A Rubraca olyan előrehaladott (FIGO III. és IV. stádiumú), high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritoneum-carcinomában szenvedő felnőtt betegek monoterápiás fenntartó kezelésére javallott, akik az elsővonalbeli platinaalapú kemoterápia befejezését követően (teljesen vagy részlegesen) reagálnak a kezelésre.

A Rubraca a platinaalapú kemoterápiára (teljesen vagy részlegesen) reagáló, platinaszenzitív, recidiváló, high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritoneum-carcinomában szenvedő felnőtt betegek monoterápiás fenntartó kezelésére javallott.

A Rubraca-kezelést a rákellenes gyógyszerek alkalmazásában tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és

felügyelnie. Adagolás

A Rubraca ajánlott dózisa naponta kétszer 600 mg, amely napi 1200 mg-os dózisnak felel meg.

A betegnek a Rubraca-val való fenntartó kezelést az utolsó dózis platinaalapú kezelés befejezését

követő 8 héten belül kell elkezdenie.

A kezelés időtartama

Előrehaladott petefészek-daganat elsővonalbeli fenntartó kezelése:

A betegek a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a kétéves kezelés befejezéséig folytathatják a kezelést.

Platinaérzékeny, recidiváló petefészek-daganat fenntartó kezelése:

A betegek a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytathatják a kezelést.

Ha a beteg a Rubraca bevétele után hány, nem szabad a dózist újra bevennie, hanem a következő

ütemezett dózis kell bevennie.

Kihagyott dózisok

Ha egy dózis kimarad, a betegnek a szedést a következő ütemezett dózis Rubraca-val kell folytatnia.

Dózis módosítás mellékhatások esetén

A mellékhatások kezelhetők az adagolás megszakításával és/vagy a dózis csökkentésével közepesen súlyos–súlyos reakciók esetén (azaz CTCAE [Mellékhatások közös terminológia kritériumai Common termnology criteria of adverse events] (3. vagy 4. fokozat), amilyen a neutropenia, anaemia és thrombocytopenia.

A kezelés korai szakaszában a hepaticus transzaminázok szintje (glutamát-oxálacetát-transzamináz/GOT=aszpartát-aminotranszferáz/ASAT és/vagy glutamát-piruvát-transzamináz/GPT=alanin-aminotranszferáz/ALAT) megemelkedik, és ez általában átmeneti. A GOT/GPT 1–3. fokozatú emelkedései a rukaparib dózisának változtatása nélkül vagy a kezelés módosításával (megszakítás és/vagy dóziscsökkentés) kezelhető. A 4. fokozatú reakcióknál a kezelés módosítása szükséges (lásd 2. táblázat).

Egyéb közepesen súlyos–súlyos nem hematológiai mellékhatások (például hányinger és hányás) kezelhetők az adagolás megszakításával és/vagy csökkentésével, ha a megfelelő tüneti kezeléssel nem megfelelően kontrollálhatók.

1. táblázat: Javasolt dózismódosítások

   Dóziscsökkentés	Dózis
   Kezdő dózis	600 mg naponta kétszer (két 300 mg-os tabletta naponta kétszer)
   Első dóziscsökkentés	500 mg naponta kétszer (két 250 mg-os tabletta naponta kétszer)
   Második dóziscsökkentés	400 mg naponta kétszer (két 200 mg-os tabletta naponta kétszer)
   Harmadik dóziscsökkentés	300 mg naponta kétszer (egy 300 mg-os tabletta naponta kétszer)

2. táblázat A terápia-okozta GOT/GPT-emelkedés kezelése

   A GOT/GPT-emelkedés foka	Kezelés
   3. fokozat, hepaticus dysfunctióra utaló egyéb jelek nélkül	Májfunkciósteszt-értékek heti monitorozása, ≤2 fokozat alá csökkenésigRukaparib-kezelés folytatása a bilirubin <a normál felső határ és alkalikus foszfatáz <3× a normál felső határ csökkenésigA kezelés megszakítása, amennyiben aGOT/GPT-szintek 2 héten belül nem csökkennek2. fokozat alá, majd a rukaparib-kezelés folytatásaazonos vagy csökkentett dózissal.
   4. fokozat	A rukaparib-kezelés megszakítása, amíg az értékek 2. fokozat alá csökkennek, majd a rukaparib-kezelés folytatása dóziscsökkentéssel,és az LFT-értékek monitorozása hetente, 3 hétig.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Idős betegeknél (≥65 éves) a kezdő dózis módosítása nem javasolt (lásd 4.8 és 5.2 pont). Nem zárható ki egyes 65 éves vagy idősebb betegeknél a nemkívánatos eseményekre való nagyobb fogékonyság. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a 75 éves vagy idősebb betegeknél.

   Májkárosodás

   Nincs szükség a kezdő dózis módosítására az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél gondosan monitorozni kell a májfunkciót és a mellékhatásokat. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a súlyos májkárosodásban (vagyis az összbilirubinszint nagyobb, mint a normál felső határ

   3-szorosa) szenvedő betegeknél, ezért a rukaparib alkalmazása nem javasolt a súlyos májkárosodásban

   szenvedő betegeknél.

   Vesekárosodás

   Nincs szükség a kezdő dózis módosítására az enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, ezért a rukaparib alkalmazása nem javasolt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rukaparib kizárólag akkor alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha a potenciális előnye nagyobb a kockázatnál. A közepesen súlyos–súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél gondosan monitorozni kell a vesefunkciót és a mellékhatásokmellékhatásokat.

   Gyermekek és serdülők

   A Rubraca biztonságosságát és hatásosságát gyermekek vagy 18 évesnél fiatalabb korú serdülők

   esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

   A Rubraca szájon át alkalmazandó, és étellel vagy anélkül is bevehető. A dózisokat körülbelül 12 órás

   különbséggel kell bevenni. Lásd 5.2 pont.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Hematológiai toxicitás

A rukaparib-kezelés alatt mieloszupressziós (anaemia, neutropenia, thrombocytopenia) események észlelhetők, melyeket először a rukaparib-kezelés után 8–10 héttel figyeltek meg általában. Ezek a reakciók kezelhetők rutin orvosi kezeléssel és/vagy dózismódosítással súlyosabb esetekben. Tanácsos a teljes vérkép elkészítése a Rubraca-kezelés elkezdése előtt és egy hónappal azután. A betegek nem kezdhetik el a Rubraca-kezelést, amíg nem épültek fel a korábbi kemoterápia által okozott hematológiai toxicitásokból (≤ CTCAE 1. fokozat). Szupportív kezelést kell adni, és a szokásos iránymutatásokat kell alkalmazni az alacsony vérsejtszámok kezelésére az anaemia, illetve a neutropenia terápiájában. A Rubraca alkalmazását meg kell szakítani vagy a dózist csökkenteni kell az

1. táblázat (lásd 4.2 pont) szerint, a vérképet pedig hetente monitorozni kell a felépülésig. Ha a szintek nem állnak vissza legalább a CTCAE 1. fokozatra 4 hét után, akkor a beteget hematológushoz kell küldeni további kivizsgálásra.

Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukaemia

Myelodysplasiás szindrómát/akut myeloid leukaemiát (MDS/AML), a halálos eseteket is beleértve jelentettek olyan betegeknél, akik rukaparib-kezelésben részesültek. Az olyan betegeknél, akiknél MDS/AML fejlődött ki, a rukaparib-terápia időtartama 2 hónapnál kevesebb és kb. 6 év között változott.

Ha MDS/AML gyanúja áll fenn, akkor a beteget hematológushoz kell küldeni további kivizsgálásra, beleértve a csontvelő vizsgálatát és a vérvételt citogenetikához. Ha a hosszú ideig fennálló hematológiai toxicitás kivizsgálása után az MDS/AML megerősítésre kerül, a Rubraca alkalmazását abba kell hagyni.

Fotoszenzitivitás

Fotoszenzitivitást figyeltek meg a rukaparibbal kezelt betegeknél. A betegeknek kerülniük kell a közvetlen napfényben való időtöltést, mert könnyebben leéghetnek a rukaparib-kezelés alatt; kültéri tartózkodásnál a betegek viseljenek kalapot és védelmet adó ruházatot, és használjanak napvédő krémet és ajakbalzsamot, amelyek legalább 50-es fényvédő faktorúak (sun protection factor, SPF).

Gastrointestinalis toxicitások

Gyakran jelentettek gastrointestinalis toxicitásokat (hányinger és hányás) a rukaparibbal összefüggésben, amelyek általában alacsony fokúak (CTCAE 1. vagy 2. fokozat), és amelyek dóziscsökkentéssel (lásd 1. táblázat) vagy megszakítással kezelhetők. Antiemetikumok, például 5-HT3-antagonisták, dexametazon, aprepitant és foszaprepitant használhatók a hányinger/hányás kezelésére, és megfontolandó azok profilaktikus (azaz megelőző) alkalmazása a Rubraca elkezdése előtt. Fontos ezeknek az eseményeknek a proaktív kezelése a tartós vagy sokkal súlyosabb émelygés/hányás megelőzése érdekében, amely potenciálisan olyan szövődményekhez vezethet, mint a dehidráció, vagy a hospitalizációt eredményezhet.

Intestinalis obstrukció

Intestinalis obstrukcióval járó eseteket jelentettek olyan petefészek-daganatos betegeknél, akiket klinikai vizsgálatokban rukaparibbal kezeltek. A rukaparibbal kezelt betegek 3,5%-ánál alakult ki súlyos intestinalis obstrukció, halálos kimenetel pedig 1 rukaparibbal kezelt beteg (0,1% alatt) esetén fordult elő. Petefészek-daganatos betegeknél az alapbetegség is szerepet játszhat az intestinalis obstrukció kialakulásában. Intestinalis obstrukció gyanúja esetén azonnali diagnosztikai értékelést kell végezni, és a beteget megfelelő ellátásban kell részesíteni.

Embrió–magzati toxicitás

A Rubraca magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be a hatásmechanizmusa és az állatkísérletek eredményei alapján. Reprodukciós állatkísérleteknél a rukaparib vemhes patkányoknak az organogenezis időszakában történő beadása embrió–magzati toxicitást eredményezett olyan expozíciók mellett, amely az ajánlott napi kétszeri 600 mg-os humán dózisban részesülő betegekénél kisebb volt az expozíció (lásd 5.3 pont).

Terhesség és fogamzásgátlás

A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nőbetegeket tájékoztatni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és az utolsó dózis Rubraca utáni 6 hónapig (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ajánlatos terhességi teszt végzése a reproduktív potenciállal rendelkező nőknél.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Más gyógyszerek hatása a rukaparibra

Nem azonosítottak olyan enzimeket, amelyek felelősek a rukaparib metabolizmusáért. Az in vitro adatok alapján a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP1A2 és a CYP3A4, képes volt metabolizálni a rukaparibot. Habár in vitro a CYP3A4 által közvetített rukaparib-metabolizmus lassú volt, a CYP3A4 jelentős hozzájárulása in vivo nem zárható ki. Óvatosan kell eljárni erős CYP3A4-inhibitorok vagy - induktorok egyidejű alkalmazása során.

In vitro a rukaparib a P-gp és a BCRP szubsztrátjának bizonyult. A P-gp- és BCRP-inhibitorok rukaparib PK-jára gyakorolt hatása nem zárható ki. Óvatossággal kell eljárni, ha a rukaparib-ot egyidejűleg olyan gyógyszerkészítményekkel együtt adják be, amelyek erősen gátolják a P-gp-t.

A rukaparib más gyógyszerekre gyakorolt hatásai

Daganatos betegekkel végzett, gyógyszerkészítmény-interakciós vizsgálatokban a napi kétszeri 600 mg-os egyensúlyi rukaparib CYP1A2-re, CYP2C9-re, CYP2C19-re, CYP3A-ra, BCRP-re és

P-gp-re gyakorolt hatásait egyszeri, oralis szenzitív próbák dózisaival értékelték (koffein, S-warfarin, omeprazol, midazolam, rozuvasztatin és digoxin). A rukaparib hatását a kombinált orális fogamzásgátló (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikájára ugyancsak értékelték. Az adatok szerint a rukaparib a CYP1A2 közepes inhibitora, illetve a CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A enyhe inhibitora. A rukaparib kis mértékben gátolja a P-gp-t, és gyengén gátolja a BCRP-t is a bélben.

CYP1A2-szubsztrátok

A rukaparib nem gyakorolt hatást a koffein Cmax-értékére, míg mérsékelten növelte a koffein AUCinf-értékét 2,55-szorosra (90%-os CI: 2,12–3,08). Amikor egyidejűleg CYP1A2 által metabolizált gyógyszerkészítményeket alkalmaznak, különösen olyan gyógyszereknél, melyek terápiás indexe szűk (pl.: tizanidin, theophyllin), akkor meg lehet fontolni a dózismódosítást a megfelelő klinikai monitorozás alapján.

CYP2C9-szubsztrátok

A rukaparib növelte a S-warfarin Cmax-értékét 1,05-szorosával (90%-os CI: 0,99–1,12), és az AUC0-96 óra-értékét pedig 1,49-szorosával (90%-os CI: 1,40–1,58). Amikor egyidejűleg CYP2C9-szubsztrát gyógyszerkészítményeket alkalmaznak szűk terápiás indexszel (pl.: warfarin, fenitoin), akkor meg lehet fontolni a dózismódosítást, ha klinikailag javallott. Ha a rukaparibbal egyidejűleg

alkalmazzák, akkor óvatosan kell eljárni, és meg kell fontolni a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR)

további monitorozását warfarinnal együtt adva, illetve a fenitoin terápiás gyógyszerszintje monitorozását, ha rukaparibbal együtt adják.

CYP2C19-szubsztrátok

A rukaparib növelte az omeprazol Cmax-szintjét 1,09-szorosával (90%-os CI: 0,93–1,27), illetve az AUCinf-szintjét 1,55-szorosával (90%-os CI: 1,32–1,83). Az egyidejűleg adottprotonpumpa-gátlók klinikailag releváns hatásának kockázata valószínűleg csekély (lásd 5.2 pont). Nem szükséges dózismódosítást fontolgatni egyidejűleg alkalmazott CYP2C19 szubsztrát gyógyszerkészítmények esetében.

CYP3A-szubsztrátok

A rukaparib növelte a midazolam Cmax-szintjét 1,139-szorosával (90%-os CI: 0,95–1,36), illetve az AUCinf-szintjét 1,38-szorosával (90%-os CI: 1,13–1,69). Óvatosan tanácsos eljárni, amikor CYP3A-szubsztrát, szűk terápiás indexű gyógyszerkészítményekkel alkalmazzák egyidejűleg (pl.: alfentanil, asztemizol, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz, terfenadin). Megfontolható a dózismódosítás, ha megfigyelt mellékhatások alapján klinikailag javallott.

Orális fogamzásgátlók

A rukaparib 1,09-szorosára növelte az etinilösztradiol Cmax-értékét (90%-os CI: 0,94–1,27), az AUClast értékét pedig 1,43-szorosára (90%-os CI: 1,15–1,77). A rukaparib 1,19-szorosára növelte a levonorgesztrel Cmax-értékét (90%-os CI: 1,00–1,42) és az AUClast értékét 1,56-szorosára (90%-os CI: 1,33–1,83). Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlókra vonatkozóan a dózis módosítása nem ajánlott.

BCRP-szubsztrátok

A rukaparib 1,29-szorosára növelte a rozuvasztatin Cmax értékét (90%-os CI: 1,07–1,55), az AUCinf értékét pedig 1,35-szorosára (90%-os CI: 1,17–1,57). A BCRP szubsztrátjaként egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetében a dózis módosítása nem ajánlott.

P-gp-szubsztrátok

A rukaparib nem gyakorolt hatást a digoxin Cmax-értékére, miközben csekély mértékben növelte az AUC0–72 óra-értékét 1,20-szorosával (90%-os CI: 1,12–1,29). Nem javasolt a dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott P-gp-szubsztrát gyógyszerkészítmények esetében.

A rukaparib kölcsönhatását más enzimekkel és transzporterekkel in vitro értékelték. A rukaparib a CYP2C8, CYP2D6 és az UGT1A1 gyenge inhibitora. A rukaparib lefelé szabályozta a CYP2B6-ot humán hepatocitákban klinikailag releváns expozícióknál. A rukaparib a MATE1 és a MATE2K potens inhibitora, az OCT1 közepes inhibitora, az OCT2-nek pedig gyenge inhibitora. Mivel ezen transzporterek gátlása csökkentheti a metformin vesében történő kiválasztódását, és csökkentheti a metformin máj általi felvételét, óvatosság tanácsos, amikor a metformint egyidejűleg alkalmzzák a rukaparibbal. Az UGT1A1 gátlásának klinikai jelentősége a rukaparib esetében nem egyértelmű.

Óvatosan kell eljárni, ha a rukaparib-ot UGT1A1 szubsztrátokkal (azaz irinotekánnal) együtt adagolják UGT1A1* 28 (gyengén metabolizáló) betegeknek az SN-38 (az irinotekán aktív metabolitja) expozíciója és a kapcsolódó toxikus hatások esetleges növekedése miatt.

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbe esést a rukaparib szedése alatt. A betegeket tájékoztatni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és az utolsó dózis rukaparib utáni 6 hónapig (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A rukaparib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy

korlátozott információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A hatásmechanizmusa és preklinikai adatok alapján a rukaparib okozhat károsodást a magzatban, amikor terhes nőnek adják. A Rubraca nem alkalmazható terhesség idején, kivéve, ha a nő klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a rukaparib-kezelés. A kezelés megkezdése előtt ajánlatos terhességi teszt a reproduktív potenciállal rendelkező nőknél.

Szoptatás

A rukaparib anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatban nem végeztek állatkísérleteket. Nem ismert, hogy a rukaparib és/vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Rubraca nem alkalmazható a szoptatás alatt.

A szoptatott csecsemőknél rukaparibtól kialakuló súlyos mellékhatások kockázata miatt a szoptatás ellenjavallott a Rubraca-kezelés alatt és a végső dózis után 2 hétig (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A rukaparib humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek alapján nem zárható ki a rukaparib alkalmazásával kapcsolatos hatás a termékenységre (lásd 5.3 pont). Ezenkívül, a hatásmechanizmusa alapján a rukaparib befolyásolhatja a humán termékenységet.

A Rubraca kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Óvatosan tanácsos eljárni vezetéskor vagy gépek kezelésekor azoknak a betegeknek, akik fáradtságot, hányinger vagy szédülést jelentenek a Rubraca-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A rukaparib teljes biztonságossági profilja 1594, rukaparib-monoterápiával kezelt, petefészek carcinomában szenvedő beteg klinikai vizsgálati adatain alapul. A betegek rukaparib-expozíciójának medián időtartama 7,4 hónap volt.

A rukaparibot kapó betegek ≥20%-ánál előforduló mellékhatások a hányinger, fáradtság/asthenia, hasi fájdalom, dysgeusia, anaemia, a GPT-szint megemelkedése, a GOT-szint megemelkedése, thrombocytopenia, étvágycsökkenés, hasmenés és neutropenia voltak. A mellékhatások többsége enyhe–közepes volt (1. vagy 2. fokozat).

A ≥3. fokozatú mellékhatások a betegek >5%-ánál fordultak elő, és azok az anaemia (25%), a GPT-szint megemelkedése (10%), a neutropenia (10%), a kimerültség/asthenia (9%), thrombocytopenia (7%). Az egyetlen, a betegek >2%-ánál előforduló súlyos mellékhatás az anaemia volt (5%).

A leggyakrabban dóziscsökkentéshez vagy megszakításhoz vezető mellékhatások az anaemia (23%), a kimerültség/asthenia (15%), a hányinger (14%), a thrombocytopenia (14%), a neutropenia (10%) és a megnövekedett GPT/GOT-szint (10%) voltak. Végleges abbahagyáshoz vezető mellékhatások a betegek 15%-ánál fordultak elő; a leggyakrabban jelentett mellékhatás a thrombocytopenia, a hányinger, az anaemia és az asthenia/kimerültség volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások gyakorisága a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint, preferált kifejezések szintjén kerül felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10 000–<1/1000);

nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása a MedDRA szervrendszerosztályok szerint

   	Mellékhatások
   MedDRA szervrendszerikategória	Az összes CTCAE fok gyakorisága	3-as és magasabb CTCAE-fokok gyakorisága
   Benignus, malignus és nem specifikus (például ciszta éspolip) neopláziák	GyakoriMyelodysplasiás szindróma / Akut myeloid leukaemiaa	GyakoriMyelodysplasiás szindróma / Akut myeloid leukaemiaa
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriAnaemiab, Thrombocytopeniab, Neutropeniab, Leukopeniab GyakoriLymphopeniab, Lázas neutropenia	Nagyon gyakori Anaemiab, Neutropeniab GyakoriThrombocytopeniab, Lázas neutropenia, Leukopeniab,Limfopeniab
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	GyakoriTúlérzékenységc	Nem gyakoriTúlérzékenységc
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Étvágycsökkenés, Megnövekedett vér-kreatininszintb, HypercholesterolaemiabGyakoriKiszáradás	Gyakori Étvágycsökkenés, Kiszáradás, HypercholesterinaemiabNem gyakoriMegnövekedett vér-kreatininszintb
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriDysgeusia, Szédülés	Nem gyakoriDysgeusia, Szédülés
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	Nagyon gyakoriNehézlégzés	Nem gyakoriNehézlégzés
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHányinger, Hányás, Hasmenés, Dyspepsia, Hasi fájdalom GyakoriIntestinalis obstrukciód, Stomatitis	GyakoriHányinger, HányásHasmenés, Hasi fájdalom, IntestinalisobstrukciódNem gyakoriDyspepsia, Stomatitis
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakoriMegnövekedett alanin-aminotranszferáz, Megnövekedett aszpartát-aminotranszferáz GyakoriEmelkedett transzaminázszint b	GyakoriMegnövekedett alanin-aminotranszferáz, Megnövekedett aszpartát-aminotranszferázNem gyakoriEmelkedett transzaminázszint b
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Fotoszenzitivitási reakció, BőrkiütésGyakoriMaculo-papularis kiütés, Palmo-plantaris erythrodysaesthesia-szindróma, Erythema	Nem gyakoriFotoszenzitivitási reakció, Bőrkiütés, Maculo-papularis kiütés, Palmo-plantaris erythrodysaesthesia-szindróma

   Általános tünetek,	Nagyon gyakori	Gyakori
   az alkalmazás	Kimerültsége, Láz	Kimerültsége
   helyén fellépő		Nem gyakori
   reakciók		Láz

   a Az MDS/AML-arány az egy dózis orális rukaparibot kapó, 3025 fős teljes betegpopuláción alapul.

   b Beletartoznak a laboratóriumi eredmények.

   c A leggyakrabban megfigyelt események közé tartozik a túlérzékenység, túlérzékenység gyógyszerrel szemben, valamint az arc és a szem duzzanata/ödémája.

   d Beletartozik az intestinalis obstrukció, a vastagbél-obstrukció és a vékonybél-obstrukció.

   e Beletartozik a kimerültség, az asthenia és a letargia.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Hematológiai toxicitás

   Az összes CTCAE fokú anaemia, thrombocytopenia és neutropenia hematológiai mellékhatásait jelentették a betegek 46%, 26%, illetve 21%-ánál. Az anaemia a betegek 2%-ánál, a thrombocytopenia a betegek 1%-ánál abbahagyáshoz vezetett. A betegek 25%-ánál (anaemia), 10%-ánál (neutropenia) és 7%-ánál (thrombocytopenia) fordult elő CTCAE 3. vagy magasabb fokú mellékhatás. A 3. vagy magasabb fokozatú mieloszuppresszió mellékhatásai általában később jelentkeztek a kezelés során (2 vagy több hónap után). A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont.

   Myelodysplasiás szindróma/Akut myeloid leukaemia

   Az MDS/AML olyan súlyos nemkívánatos reakciók, amelyek nem gyakoriként (0,5%) jelentkeznek a kezelést kapó betegeknél, és a 28 napos biztonságossági követés alatt, valamint gyakoriként (1,1%) az összes betegnél, beleértve a hosszú távú biztonságossági követést is (az arányt az összes klinikai vizsgálatban legalább egy dózis rukaparibot per os kapott, 3025 betegből álló teljes biztonságossági populáció alapján számolták). Az ARIEL3 és ATHENA-MONO placebokontrollált, III. fázisú vizsgálatokban az MDS/AML incidenciája a kezelés alatt a rukaparibot kapó betegeknél 1,6%, illetve 0,5% volt. Noha nem számoltak be egy esetről sem a kezelés alatt a placebót kapó betegeknél, hat esetről beszámoltak a placebóval kezelt csoportból a hosszú távú biztonságossági utánkövetés alatt.

   Minden beteg rendelkezett az MDS/AML kifejlődéséhez potenciálisan hozzájáruló tényezővel, mindegyik esetben a betegek korábban platinatartalmú kemoterápiás kezelést és/vagy DNS-károsító szereket kaptak. A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont.

   Gastrointestinalis toxicitások

   A betegek 37%-ánál hányást, 68%-ánál hányingert jelentettek, amelyek általában alacsony fokozatúak voltak (CTCAE 1-2. fok). A hasi fájdalomról (összetett kifejezés, része a hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomorfájdalom) a rukaparibbal kezelt betegek 39%-ánál számoltak be, de nagyon gyakori volt a placebóval kezelt betegeknél is (34%), ami nagy valószínűséggel az alapbetegséggel állt összefüggésben. A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont.

   Fotoszenzitivitás

   A fotoszenzitivitást a betegek 10%-ánál jelentették alacsony fokozatú bőrreakciókként (CTCAE 1. vagy 2. fokozat) és a betegek 0,2%-ánál CTCAE ≥3. fokozatúként. A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont.

   A szérum-aminotranszferázok (GOT/GPT) szintjének növekedései

   A GOT vagy a GPT szintjének növekedésével összefüggő eseményeket a betegek 39%-ánál (minden fokozat) és 10%-ánál (CTCAE ≥3. fokozat) figyeltek meg. Ezek az események a rukaparib-kezelés első néhány hetében történtek. Ezek reverzibilisek voltak, és ritkán társultak a bilirubinszint növekedésével. Emelkedett GPT-szintet a betegek 37%-ánál (minden fokozat) és 10%-ánál (≥CTCAE 3. fokozat), emelkedett GOT-szintet a betegek 33%-ánál (minden fokozat) és 3%-ánál (≥CTCAE 3. fokozat), illetve emelkedett GPT- és GOT-szintet a betegek 31%-ánál (minden fokozat) és 3%-ánál (≥CTCAE 3. fokozat) észleltek. Egyetlen esemény sem elégítette ki a gyógyszerindukálta májkárosodás Hy törvényének kritériumait. A GOT/GPT-emelkedések a 2. táblázatban összefoglaltak szerint történő kezelésére lehet szükség a kezelés megszakításával és/vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont). A legtöbb beteg folytathatja a rukaparib szedését a kezelés módosításával vagy anélkül, a ≥3

   fokozatú májfunkciósteszt-abnormalitások visszatérése nélkül.

   A szérumkreatinin szintjének emelkedései

   A szérumkreatinin-szintjének, elsősorban enyhe vagy közepes fokú emelkedését (CTCAE 1. vagy 2. fok) figyelték meg a betegek 17%-ánál a rukaparib-kezelés első néhány hetében; a betegek 0,6%-ánál jelentettek CTCAE 3. fokú reakciót. A kreatininszint emelkedése a rukaparib-kezeléssel

   köszönhető lehet a MATE1 és MATE2-K vesetranszporterek inhibíciójának (lásd 4.5 pont). A szérum

   kreatitininszintjének ezen növekedései klinikailag aszimptomatikusak voltak.

   Idősek

   A ≥75 éves betegeknél néhány mellékhatás gyakorisága megnőtt: a vér emelkedett kreatininszintje

   (33%), szédülés (19%), pruritus (16%) és a memóriaromlás (4%) gyakorisága magasabb volt, mint a

   <75 éves betegeknél (sorrendben 16%, 14%, 11% és 1%).

   Vesekárosodás

   Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr=30-59 ml/perc) néhány 3. vagy magasabb fokú mellékhatás gyakorisága megnövekedett: az anaemia (34%), neutropenia (13%), thrombocytopenia (12%), fáradtság/asthenia (12%) és a GOT- valamint a GPT-szintnövekedés (összesen 12%) gyakorisága magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegeknél

   (CLcr >90 ml/perc) (23%, 8%, 5%, 7% és 7%).

   Gyermekek és serdülők

   A rukaparib farmakokinetikájára vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat gyermekgyógyászati betegeknél.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. Függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A Rubraca túladagolása esetében nincsenek specifikus kezelések, és nem határozták meg a túladagolás tüneteit. Gyanított túladagolás esetében az orvosoknak általános szupportív intézkedéseket kell követniük, és tüneti kezelést kell adniuk.