ZINPLAVA 25 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZINPLAVA 25 MG/ML
Adagolás
A ZINPLAVA-t a CDI antibakteriális kezelése alatt kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Felnőtt, illetve 1 éves és idősebb gyermek és serdülő korú betegek
A ZINPLAVA-t egyszeri, 10 mg/ttkg-os intravénás infúzió formájában kell beadni (lásd alább és a 6.6 pontot).
A ZINPLAVA betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat egyszeri CDI-epizódra és egyszeri alkalmazásra korlátozott (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A bezlotoxumab alkalmazása nem releváns 1 évnél fiatalabb csecsemőknél a CDI-prevenció indikációjában.
Az alkalmazás módja
-
A hígított oldatos infúziót intravénásan, 60 perc alatt adja be, steril, pirogénmentes, alacsony
proteinkötésű, 0,2–5 μm pórusméretű, beépített- vagy kiegészítő szűrővel ellátott infúziós
szereléket alkalmazva. A ZINPLAVA-t nem szabad intravénás lökés vagy bólus formájában adni.
-
A hígított oldat beadható centrális vénás kanülön vagy perifériás kanülön keresztül.
-
A ZINPLAVA-t tilos egyidejűleg más gyógyszerekkel azonos intravénás infúziós szerelékben alkalmazni.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A ZINPLAVA nem a CDI kezelésére szolgál, és nincs hatással a fennálló CDI epizódra. A ZINPLAVA-t a CDI antibakteriális kezelése alatt kell alkalmazni. Nincsenek adatok a ZINPLAVA
hatásosságára vonatkozóan a CDI antibakteriális kezelésének első 10-14 napját követő alkalmazása
esetén.
A ZINPLAVA-t nem szabad intravénás lökés vagy bólus formájában adni.
A CDI-ben szenvedő betegeknél nincsenek tapasztalatok a ZINPLAVA ismételt alkalmazásával kapcsolatban. Klinikai vizsgálatokban a CDI-ben szenvedő betegek csak egyszeri adag ZINPLAVA-t kaptak (lásd 5.1 pont).
Nátrium
Ez a gyógyszer legfeljebb 182,8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9,1%-ának felnőtteknél.
Nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat egyéb gyógyszerekkel. A terápiás monoklonális antitestek jellemzően nem rendelkeznek jelentős gyógyszerinterakciós potenciállal, mivel nem gyakorolnak közvetlen hatást a citokróm P450 enzimekre és nem szubsztrátjai a hepaticus vagy renalis
transzportereknek.
A bezlotoxumab-mediált gyógyszerinterakciók előfordulása nem várható, mivel a bezlotoxumab célpontja egy exogén toxin.
A CDI kezelésére standard terápiában (SoC, standard of care) adott per os antibakteriális kezelést alkalmaztak a ZINPLAVA-val egyidejűleg.
Terhesség
A bezlotoxumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A ZINPLAVA alkalmazása nem
javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bezlotoxumabbal történő
kezelést. Szoptatás
Nem ismert, hogy a bezlotoxumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel monoklonális antitestek választódhatnak ki a humán anyatejbe, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy nem
alkalmazzák a ZINPLAVA-t, figyelembe véve a ZINPLAVA-terápia jelentőségét az anyára nézve.
Termékenység
Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok a bezlotoxumab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól. Termékenységi vizsgálatokat állatokon nem végeztek. Szövetek közötti kereszt reaktivitási
vizsgálatokban a bezlotoxumab nem kötődött a reproduktív szövetekhez, és az egereken végzett
ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban nem jeleztek számottevő, a hím és nőstény szaporítószervekre
gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).
A bezlotoxumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A ZINPLAVA biztonságossági profilját két III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték felnőtteknél. A ZINPLAVA-kezelést követően (az infúzió beadását követő első 4 héten belül a betegek ≥ 4%-ánál
jelentett) leggyakrabban előforduló mellékhatások a hányinger, a hasmenés, a láz és a fejfájás voltak. Ezeket a mellékhatásokat a placebóval kezelt betegeknél hasonló gyakorisággal jelentették, mint a ZINPLAVA-val kezelt betegeknél.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az 1. táblázat a ZINPLAVA-val kezelt betegeknél, az infúzió beadását követő 4 héten belül jelentett mellékhatásokat mutatja be szervrendszerenként. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–
< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A ZINPLAVA alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások| MedDRA szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás(ok) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Fejfájás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Hányinger, hasmenés |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori | Láz |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | Gyakori | Infúzióval összefüggőreakciók† |
† Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” részt alább.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Súlyos mellékhatások
Klinikai vizsgálatokban az infúzió beadását követő 12 héten belül jelentkező súlyos mellékhatásokat
jelentettek a ZINPLAVA-val kezelt betegek 29%-ánál és a placebót kapó betegek 33%-ánál.
Infúzióval összefüggő reakciók
Összességében a ZINPLAVA-csoportban a vizsgálati alanyok 10%-ánál fordult elő egy vagy több, infúzióval összefüggő mellékhatás az infúzió beadásának napján vagy az azt követő napon a placebo-csoportban jelentett 8%-hoz képest. A ZINPLAVA-t kapó vizsgálati alanyok ≥ 0,5%-ánál
jelentett, és a placebóhoz képest gyakrabban előforduló, infúzióval összefüggő mellékhatás a hányinger (3%), a fáradtság (1%), a láz (1%), a szédülés (1%), a fejfájás (2%), a dyspnoe (1%) és a hypertensio (1%) volt. Az infúzióval összefüggő mellékhatást tapasztaló betegek többsége legfeljebb
enyhe (78%) vagy közepesen erős (20%) intenzitású mellékhatásról számolt be, és ezeknek a
mellékhatásoknak a túlnyomó többsége a jelentkezését követő 24 órán belül rendeződött.
Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások
Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban egészséges vizsgálati alanyok 12 hetes szünettel két, egymást
követő, 10 mg/ttkg-os adagban bezlotoxumabot kaptak. A második adag után jelentkező
mellékhatások nem voltak számottevően különbözőek az első adag után tapasztaltaktól, és konzisztensek a két III. fázisú vizsgálatban (MODIFY I és a MODIFY II; lásd 5.1 pont) megfigyelt mellékhatásokkal, amelyben valamennyi vizsgálati alany egyszeri adagot kapott.
Gyermekek és serdülők
A ZINPLAVA biztonságosságát egy III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték (MODIFY III), amelyben 1 és < 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők, összesen 107 fő (1 és < 2 éves kor között 4 fő, 2 és < 6 éves kor között 33 fő, 6 és < 12 éves kor között 26 fő, 12 és < 18 éves kor között 44 fő) kapott ZINPLAVA-t egyszeri 10 mg/ttkg dózisban. A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők esetében megegyezett a felnőttekével.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A ZINPLAVA túladagolásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Klinikai vizsgálatokban egészséges vizsgálati alanyok legfeljebb 20 mg/ttkg ZINPLAVA-t kaptak, amelyet általában jól toleráltak. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások okozta panaszok vagy tünetek észlelése
érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - ZINPLAVA 25 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású, fertőzés elleni szerek, antibakteriális monoklonális antitestek. ATC kód: J06BC03
Hatásmechanizmus
A bezlotoxumab egy humán monoklonális antitoxin antitest, amely nagy affinitással kötődik a
C. difficile B toxinjához, és semlegesíti annak aktivitását. A bezlotoxumab megelőzi a CDI kiújulását azáltal, hogy passzív immunitást nyújt a perzisztáló vagy újonnan szerzett C. difficile spórák túlburjánzása által termelt toxinnal szemben.
Farmakodinámiás hatások
Mikrobiológia
In vitro és in vivo aktivitás
A B toxin epitópja, amelyhez a bezlotoxumab kötődik, megmarad, bár nem azonos, valamennyi ismert toxin szekvenciánál.
Klinikai vizsgálatok
A ZINPLAVA (bezlotoxumab) hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos,
multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték (MODIFY I és MODIFY II), amelyben 810 beteget bezlotoxumabra és 803 beteget placebóra randomizáltak. A vizsgálatokat befejező és a teljes elemzési csoportban (FAS, full analysis set) szereplő betegek száma a ZINPLAVA-csoportban 781 volt, a placebo-csoportban pedig 773. Valamennyi beteg egyidejűleg standard terápiában adott antibakteriális
kezelésben is részesült a CDI kezelésére. A randomizációt a vizsgálatba való belépéskor az antibakteriális szer és a hospitalizáció státusza (járóbeteg vs. kórházban ápolt beteg) alapján
stratifikálták. A felnőtt betegeknek igazolt CDI diagnózisuk volt, amelyet hasmenéssel (a Bristol
széklet skála alapján 5–7-es típusúként meghatározott, 3 vagy több alkalommal laza széklet ürítése legfeljebb 24 órán belül) és a vizsgálatba való belépést megelőzően legfeljebb 7 nappal gyűjtött
székletmintából kimutatott, toxikus C. difficile-re pozitív széklet vizsgálati eredménnyel határoztak meg.
A betegek a CDI kezelésére alkalmazott, 10–14 napos, szájon át adagolt antibakteriális (a vizsgáló által választott metronidazol, vankomicin vagy fidaxomicin) kezelésben részesültek. A szájon át adott vankomicinnel vagy szájon át adott fidaxomicinnel kezelt betegek kaphattak metronidazolt is intravénásan.
Egyszeri ZINPLAVA- vagy placeboinfúziót alkalmaztak az antibakteriális terápia befejezése előtt és a betegeket az infúzió beadása után 12 hétig követték. A ZINPLAVA- vagy a placeboinfúzió beadásának napja az antibakteriális terápia megkezdése előttitől legfeljebb a kezelés 14. napjáig terjedt, melynek medián értéke a 3. nap volt.
A 781, ZINPLAVA-t- vagy a 773, placebót kapó beteg kiindulási jellemzői általában hasonlóak voltak az egyes kezelési csoportokban. A medián életkor 65 év volt, 85% fehérbőrű, 57% nő és 68% kórházban ápolt beteg volt. A betegek hasonló aránya kapott antibakteriális kezelésként szájon át
metronidazolt (48%) vagy szájon át vankomicint (48%), és csak 4%-uk kapott fidaxomicint a CDI kezelésére.
A CDI kiújulásának mértékét a 2. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A CDI kiújulásának mértéke az infúzió beadását követő 12 hét alatt (MODIFY I és MODIFY II vizsgálat, teljes elemzési csoport*)
ZINPLAVAstandard terápiával (SoC)† Százalék (n/N) Placebo standard terápiával (SoC)†Százalék (n/N) Korrigált különbség (95%-os CI)‡ p-érték 16,5 (129/781) 26,6 (206/773) –10,0 (–14,0; –6,0) <0,0001 n = A végpontkritériumoknak megfelelő betegek száma az elemzési populációbanN = A betegek száma az elemzési populációban* Teljes elemzési csoport = valamennyi, randomizált betegekből álló alcsoport, kivéve akik: (i) nem kaptak a vizsgálati gyógyszerből infúziós kezelést, (ii) nem volt pozitív helyi székletvizsgálati eredményük a toxikus C. difficile-re; (iii) nem részesültek a protokoll által előírt standard terápiában az infúzióhoz képest 1 napon belül; (iv) a helyes klinikai irányelveknek (GCP, good clinical practice) való nem megfelelősége† SoC = standard terápiában adott antibakteriális szer (metronidazol vagy vankomicin vagy fidaxomicin)‡ Az egy oldalú p-értéket a Miettinen- és Nurminen-módszer alapján, a protokoll (MODIFY I és MODIFY II), a standard terápiában adott antibakteriális szer (metronidazol vs. vankomicin vs. fidaxomicin) és a hospitalizáció státusza (járóbeteg vs. kórházban ápolt beteg) alapján stratifikálták. A 3. táblázat mutatja be a CDI kiújulásának magas kockázatával rendelkező betegek előre meghatározott alcsoportjaiban a CDI kiújulása mértékének prospektíven tervezett kombinált elemzéseinek eredményeit a két, III. fázisú vizsgálatban. Összesen 51% volt ≥ 65 éves, 29% volt
≥ 75 éves, és 39% kapott egy vagy több szisztémás antibakteriális szert a 12 hetes követési időszak
alatt. Az összes beteg 28%-ának volt egy vagy több CDI epizódja a kezelés alatt jelentkező epizódot megelőző hat hónapon belül (a betegek 18%-ánál egy, 7%-ánál két, és néhány betegnél 3 vagy több korábbi epizód jelentkezett). A betegek 21%-ának volt legyengült az immunrendszere, és 16%-uknál
észleltek klinikailag súlyos CDI-t. A C. difficile-re kiinduláskor pozitív széklettenyésztési eredménnyel rendelkező 976/1554 (62%) beteg közül 22%-nál (976 betegből 217) izoláltak egy hipervirulens törzset (027-es, 078-as vagy 244-es ribotípus), amely törzsek többsége (87%, a 217 törzsből 189) 027-es ribotípusú volt.
Ezeknek a betegeknek olyan kockázati tényezőik voltak, amelyek elsődlegesen, de nem kizárólagosan a CDI kiújulásának magasabb kockázatával jártak. A hatásossági eredmények nem utaltak a ZINPLAVA-kezelés előnyére ismert CDI kockázati tényezőkkel nem rendelkező betegeknél.
-
táblázat: A CDI kiújulásának mértéke kockázati tényezőkkel rendelkező alcsoportok szerint (MODIFY I és MODIFY II vizsgálat, teljes elemzési csoport*)
Jellemzők a vizsgálatbabelépéskor ZINPLAVAstandard terápiával (SoC)†Százalék (n/m) Placebo standardterápiával (SoC)†Százalék (n/m) Különbség (95%-os CI)‡ ≥ 65 éves életkor 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) –16,0 (–21,7; –10,2) Egy vagy több CDI epizód az elmúlt 6 hónap során akórtörténetben 25,0 (54/216) 41,1 (90/219) –16,1 (–24,7; –7,3) Legyengültimmunrendszerűek§ 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) –12,8 (–21,7; –4,1) Súlyos CDI¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) –11,7 (–21,1; –2,5) Hipervirulens törzzselfertőzöttek# 21,6 (22/102) 32,2 (37/115) –10,6 (–22,1; 1,3) 027-es ribotípussalfertőzöttek 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) –10,4 (–23,0; 2,6) n = A végpontkritériumoknak megfelelő betegek száma az elemzési populációbanm = Betegek száma az alcsoporton belül* Teljes elemzési csoport = valamennyi, randomizált betegekből álló alcsoport, kivéve akik: (i) nem kaptak a vizsgálati gyógyszerből infúziós kezelést, (ii) nem volt pozitív helyi székletvizsgálati eredményük a toxikus C. difficile-re; (iii) nem részesültek a protokoll által előírt standard terápiában alkalmazott kezelésben az infúzióhoz képest 1 napon belül† SoC = standard terápiában adott antibakteriális szer (metronidazol vagy vankomicin vagy fidaxomicin)‡ A Miettinen- és Nurminen-módszer alapján stratifikálás nélkül§ Olyan betegségek vagy kapott gyógyszerek alapján, amelyek immunszuppressziót erdményezhetnek¶ Zar pontszám ≥ 2# A hipervirulens törzsek közé a következők tartoztak: 027-es, 078-as vagy 244-es ribotípusok A vizsgálatokban az adott CDI-epizód klinikai gyógyulási arányai hasonlónak bizonyultak a kezelési karokon.
Gyermekek és serdülők
A ZINPLAVA-t 1 és < 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők körében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték (MODIFY III). A beválasztott betegeknél CDI-t diagnosztizáltak, és kiindulási CDI-epizód során standard terápiában adott antibakteriális kezelésben (vankomicin, metronidazol vagy fidaxomicin) részesültek. Ebben a vizsgálatban 143 beteget randomizáltak és kezeltek, akik közül 107-en kaptak egyszeri ZINPLAVA infúziót (10 mg/ttkg), 36-an pedig placeboinfúziót. A randomizált betegek 58%-a tartozott az 1 és
< 12 éves kor közötti korosztályba, 52%-uk volt fiú, 80%-uk fehér bőrű és 7%-uk volt kevert etnikai
csoportú. A betegek többségénél (94%) a CDI kiújulásának egy vagy több kockázati tényezője is fennállt. A leggyakoribb kockázati tényezők közé tartozott az immunkompromittált állapot (72,7%), illetve a CDI egy vagy több szisztémás antibakteriális szerrel történt kezelése a kiindulási CDI-epizód
során (62,6%).
A vizsgálat elsődleges célja a bezlotoxumab biztonságosságának és farmakokinetikájának felmérése volt; a hatásosság mint az egyik másodlagos leíró végpont szerepelt. A farmakokinetikát érintő eredmények az 5.2 pontban találhatók. A módosított beválasztás szerinti (mITT) populáció azon
betegei körében, akik a kiindulási epizód idején klinikai válaszreakciót mutattak, egyetlen bezlotoxumab- vagy placeboinfúzió beadását követően azon betegek százalékos aránya, akiknél
12 héten belül kiújult a CDI 12,1% (11/91) volt, akiknél pedig nagy volt a CDI kiújulásának kockázata 15,2% (5/33) volt.
Immunogenitás
A ZINPLAVA immunogenitását elektrokemilumineszcencia (ECL) -vizsgálattal értékelték a MODIFY I, MODIFY II és MODIFY III vizsgálatokban.
A MODIFY I és MODIFY II vizsgálatban a ZINPLAVA-val történő kezelést követően a 710 értékelhető beteg közül egynél sem igazolódott a kezeléssel összefüggésben jelentkező bezlotoxumab-ellenes antitest-pozitívitás. Bár a ZINPLAVA egy egyszeri adagban történő alkalmazásra szánt gyógyszer, a bezlotoxumab immunogenitását a 12 héttel az első adag után
alkalmazott, 10 mg/ttkg-os második adagot követően is értékelték 29 egészséges vizsgálati alanynál. Nem mutattak ki bezlotoxumab-ellenes antitesteket a második adag után.
A MODIFY III vizsgálatban a ZINPLAVA-kezelést követően a 100 értékelhető gyermek és serdülő korú beteg közül 2-nél mutattak ki anti-bezlotoxumab antitesteket; neutralizáló antitestek egyiküknél sem jelentek meg.
Nincsenek adatok a bezlotoxumab ismételt alkalmazásával kapcsolatban CDI-ben szenvedő
betegeknél.
Felszívódás
A bezlotoxumabot intravénásan alkalmazzák, így biohasznosulása azonnali és teljes mértékű. A
10 mg/ttkg–os, egyszeri adagolású bezlotoxumab-infúziót követően az AUC(0–∞) mértani átlaga (%CV) 53 000 µg × óra/ml (40,2%), a Cmax-érték 185 µg/ml (20,7%), a C12 hét-érték 3,23 µg/ml (120,7%) volt a CDI-ben szenvedő betegeknél. A 0,3–20 mg/ttkg dózistartományban egészséges vizsgálati
alanyoknál a bezlotoxumab-expozíciók hozzávetőleg dózisarányosan emelkedtek.
Eloszlás
A bezlotoxumab extravaszkuláris eloszlása korlátozott mértékű. A bezlotoxumab átlagos eloszlási
térfogata 7,33 l (CV: 16%) volt. Biotranszformáció
A bezlotoxumab fehérje lebomlási folyamatokkal katabolizálódik. A metabolizmus nem járul hozzá a clearance-éhez.
Elimináció
A bezlotoxumab elsősorban fehérje lebomlással ürül ki a szervezetből. A bezlotoxumab átlagos clearance-e 0,317 l/nap (CV: 41%) volt és a terminális felezési ideje (t½) hozzávetőlegesen 19 nap (28%) volt.
Különleges betegcsoportok
A különböző kovariánsoknak a bezlotoxumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték. A bezlotoxumab clearance-e emelkedett a növekvő testtömeggel. Az ebből eredő expozíció-különbségeket a testtömeg alapú adagolás megfelelően kezeli.
A következő tényezők nem gyakoroltak klinikailag jelentős hatást a bezlotoxumab expozíciójára és nem teszik szükségessé a dózismódosítást: életkor (tartomány: 18-100 év), nem, rassz, etnikai hovatartozás, vesekárosodás, májkárosodás, valamint kísérőbetegségek jelenléte.
Vesekárosodás
A vesekárosodásnak a bezlotoxumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását az enyhe (eGFR 60–
< 90 ml/perc/1,73 m2), közepesen súlyos (eGFR 30–< 60 ml/perc/1,73 m2) vagy súlyos (eGFR 15–
<30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben
(eGFR < 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél értékelték a normális vesefunkciós értékekkel
rendelkező (eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m2) betegekhez képest. A bezlotoxumab-expozíciókban nem
mutattak ki klinikailag jelentős különbségeket a vesekárosodásban szenvedő és a normális
vesefunkciójú betegek között.
Májkárosodás
A májkárosodásnak a bezlotoxumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték
májkárosodásban szenvedő betegeknél (a következők közül kettő vagy több meglétével meghatározva:
[1] albuminszint ≤ 3,1 g/dl; [2] GPT-szint a normálérték felső határának legalább 2-szerese; [3] összbilirubinszint a normálérték felső határának legalább 1,3-szerese; vagy [4] a Charlson Komorbiditási Index alapján enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májbetegség) a normális
májfunkciójú betegekhez képest. A bezlotoxumab expozíciókban nem mutattak ki klinikailag jelentős különbségeket a májkárosodásban szenvedő és a normális májfunkciójú betegek között.
Idősek
Az életkornak a bezlotoxumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték 18–100 éves betegeknél. A bezlotoxumab expozíciókban nem mutattak ki klinikailag jelentős különbségeket a 65 éves és idősebb és a 65 évesnél fiatalabb betegek között.
Gyermekek és serdülők
A 4. táblázatban látható a bezlotoxumab farmakokinetikája 1 éves és idősebb (n=91) gyermekek és serdülők esetében, akik 10 mg/ttkg dózisban egyszeri intravénás bezlotoxumab-infúziót kaptak. A bezlotoxumab-expozíció (AUC0-inf) gyermekek és serdülők esetében hasonló volt a felnőtteknél
kimutatotthoz.
-
táblázat: A bezlotoxumab farmakokinetikájának összefoglalása 10 mg/ttkg dózisú bezlotoxumab-infúzió egyszeri beadása után gyermekek és serdülők korcsoportjainál
Életkori csoportok 1 év < 4 év (n=20) 4 év < 7 év (n=13) 7 év < 12 év (n=21) 12 év < 18 év (n=37) PK-paraméter Geometriai átlag (%CV) Cmax (µg/ml) 112 (37,4%) 136 (32,2%) 143 (24,0%) 155 (28,2%) AUCinf 44 500 (33,4%) 40 400 (33,7%) 43 600 (38,5%) 56 100 (30,7%)† (µg × óra/ml) C12 hét (µg/ml) 2,70 (83,2%)‡ 1,46 (196,6%) 2,45 (88,7%)‡ 3,85 (73,0%)† Terminális felezési idő 18,4 (32,0%) 17,6 (36,6%) 18,2 (35,3%) 21,7 (22,1%)† (nap) Clearance 0,070 (33,2%) 0,116 (44,2%) 0,171 (45,0%) 0,240 (33,7%)† (l/nap) Eloszlási 1,85 (39,1%) 2,95 (36,8%) 4,51 (27,7%) 7,50 (33,3%)† volumen (l) † n=36; egy vizsgálati alanynál a Cmax kivételével a PK paramétereket a nem teljes koncentráció–idő-profil miatt nem lehetett meghatározni.
‡ n=19; a C12 hét mutatót 1 vagy 2 vizsgálati alany esetében nem lehetet meghatározni.
- táblázat: A bezlotoxumab farmakokinetikájának összefoglalása 10 mg/ttkg dózisú bezlotoxumab-infúzió egyszeri beadása után gyermekek és serdülők testtömeg alapján
| Testtömeg alapján meghatározott csoportok | |||||
| < 15 kg (n=14) | 15 kg-tól< 20 kg-ig (n=13) | 20 kg-tól< 30 kg-ig (n=17) | 30 kg-tól< 40 kg-ig (n=13) | 40 kg (n=34) | |
| PK-paraméter | Geometriai átlag (%CV) | ||||
| Cmax (µg/ml) | 123 (31,5%) | 116 (49,4%) | 130 (20,4%) | 144 (25,8%) | 160 (26,4%) |
| AUCinf | 43 400 | 44 400 | 39 000 | 44 800 | 58 900 (28,0%)† |
| (µg × óra/ml) | (35,3%) | (32,5%) | (41,1%) | (25,4%) | |
| C12 hét (µg/ml) | 2,32 | 2,81 (92,9%) | 1,84 (199,5%)§ | 2,49 (80,0%) | 3,79 (82,6%)† |
| (67,8%)‡ | |||||
| Terminális | |||||
| felezési idő | 17,3 (29,7%) | 20,3 (26,2%) | 17,7 (46,5%) | 20,2 (23,4%) | 20,9 (24,4%)† |
| (nap) | |||||
| Clearance | 0,063 | 0,093 | 0,146 (47,0%) | 0,191 | 0,250 (35,0%)† |
| (l/nap) | (29,5%) | (32,0%) | (23,8%) | ||
| Eloszlási | 1,57 (31,4%) | 2,72 (33,3%) | 3,72 (31,2%) | 5,56 (21,8%) | 7,51 (35,2%)† |
| volumen (l) | |||||
† n=33; egy vizsgálati alanynál a Cmax kivételével a PK paramétereket a nem teljes koncentráció–idő-profil miatt nem lehetett meghatározni.
‡ n=13; C12 hét 1 alanynál nincs meghatározva
§ n=15; C12 hét 2 alanynál nincs meghatározva
Nincs nyilvánvaló kapcsolat a bezlotoxumab-expozíció és a testtömeg között a bezlotoxumab testtömegalapú adagolását követően gyermek és serdülő korú betegeknél. A bezlotoxumab populációs farmakokinetikai elemzése alapján a következő tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatása a
bezlotoxumab expozíciójára: életkor, nem, vesekárosodás és rassz.
