JOENJA 70 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JOENJA 70 MG
A Joenja az aktivált foszfoinozitid-3-kináz delta szindróma (APDS) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél, akiknek a testtömege 45 kg vagy nagyobb.
A terápiát az elsődleges immundeficienciák kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás
Az ajánlott dózis 70 mg leniolizib naponta kétszer, körülbelül 12 órás eltéréssel alkalmazva. A Joenja olyan felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek számára javallott, akiknek a testtömege legalább 45 kg.
A kezelést addig kell folytatni, amíg előnyös hatása megfigyelhető, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.
Kihagyott dózis
Ha egy kihagyott dózis bevétele több mint 6 órája lett volna esedékes, a betegnek nem szabad bevennie a kimaradt dózist, hanem a következő tervezett időpontban kell bevennie a következő dózist.
Ha a leniolizib bevétele után 1 órán belül hányás jelentkezik, a beteg a lehető leghamarabb vegyen be egy másik leniolizib-tablettát. Ha a hányás a bevétel után több mint 1 órával jelentkezik, a beteg ne vegyen be további dózist.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A leniolizib biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 45 kg-nál alacsonyabb
testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Idősek
65 éves vagy idősebb betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Idős betegek esetében nem ajánlott a dózis módosítása.
Vesekárosodás
A leniolizibet nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCL] 15–89 ml/perc). Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem ajánlott a dózis módosítása.
Májkárosodás
A leniolizibet nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A leniolizib alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C osztály) szenvedő betegeknél nem ajánlott.
Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazás.
A Joenja bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettákat egészben kell lenyelni. Ne törje félbe, ne törje össze és ne rágja szét a tablettákat.
Gyomorsavcsökkentő szerek
Helyileg ható antacidumokat hosszú távon szedő betegek esetében az antacidumot 2 órával a leniolizib alkalmazása előtt vagy után kell bevenni (lásd 4.5 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események
Súlyos, esetenként halálos kimenetelű, immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események, így például súlyos fertőzések, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR, severe cutaneous adverse reactions), pneumonitis, súlyos hasmenés/colitis és hepatotoxicitás fordult elő olyan betegeknél, akik más foszfoinozitid-3-kináz-delta- (PI3Kδ-) gátlókat kaptak hematológiai vagy szolid tumorok kezelésére. A Joenja APDS-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásához nem társultak ezek a súlyos nemkívánatos események. A Joenja-t nem engedélyezték hematológiai vagy szolid tumorok kezelésére.
CYP3A4-gátlókkal való együttes alkalmazás
Az erős citokróm P450 (CYP)3A4-gátlóval történő együttes kezelés növelte a leniolizib-expozíciót. A leniolizib és az erős CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Ha erős CYP3A4-gátlók alkalmazására van szükség, a Joenja alkalmazását ajánlott a CYP3A4-gátló
alkalmazása előtt 2 nappal abbahagyni. A CYP3A4-gátló alkalmazásának abbahagyása után 7 nappal a Joenja-kezelés újra elkezdhető.
CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás
Az együttes alkalmazás csökkent leniolizib-expozíciót és ezáltal a leniolizib csökkent hatásosságát okozhatja. Ezért a leniolizib és az erős, illetve közepesen erős CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).
BCRP-gátlókkal való együttes alkalmazás
Az együttes alkalmazás a leniolizib expozíciójának növekedéséhez vezethet, ami a mellékhatások kockázatának emelkedését okozhatja. Ezért a leniolizib és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP-) transzporter erős gátlóinak együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).
Az (OAT)P1B1, OATP1B3 szervesanion-transzporter és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaival való együttes alkalmazás
Egyidejű alkalmazás esetén a leniolizib 2-szeresére növelte a rozuvasztatin szisztémás expozícióját. A leniolizib és az említett transzporterek szubsztrátjait tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).
OAT3-szubsztrátokkal való együttes alkalmazás
A szűk terápiás indexű OAT3-szubsztrátok (pl. metotrexát) esetében monitorozni kell a betegeket az esetlegesen jelentkező nemkívánatos események észlelése érdekében, és fontolóra kell venni a dózis módosítását, ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen (lásd 4.5 pont).
Az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 szubsztrátjai
In vitro körülmények között a leniolizib az UGT1A1 gátlója, és bár releváns klinikai kölcsönhatás nem várható, a leniolizib és az UGT1A1-szubsztrát hatóanyagok együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).
Gyomorsavcsökkentő szerek
Antacidumokat hosszú távon szedő betegek esetében az antacidumot 2 órával a Joenja alkalmazása előtt vagy után kell bevenni (lásd 4.5 pont).
Reprodukcióra kifejtett toxicitás
Fogamzóképes nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a Joenja szedése alatt, valamint a gyógyszer utolsó dózisának bevételét követően további 1 hétig (lásd
4.6 pont). A Joenja alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket. A Joenja-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes nőknél, hogy nem áll-e fenn terhesség.
Ismert hatású segédanyagok
Laktóztartalom
A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A leniolizib farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek
CYP3A4-gátlók
A leniolizib eliminációja elsősorban a CYP izoenzimek (túlnyomórészt CYP3A4, 95,4%) által katalizált oxidatív metabolizmus (elsősorban hidroxiláció és dezalkiláció) révén történik. Egy egészséges felnőttekkel végzett vizsgálatban a leniolizib és az erős CYP3A4-gátló itrakonazol együttes alkalmazásakor a leniolizib-expozíció a 2-szeresére emelkedett. A leniolizib együttes alkalmazása erős CYP3A4-gátlókkal (pl. kobicisztát, danoprevir, elvitegravir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ombitaszvir, paritaprevir, pozakonazol, ritonavir, szakinavir, telitromicin, tipranavir, troleandomicin, vorikonazol) kerülendő (lásd 4.4 és 5.2 pont).
CYP3A4-induktorok
Leniolizibbel és erős, illetve közepesen erős CYP3A4-induktorokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az együttes alkalmazás csökkent leniolizib-expozíciót és ezáltal a leniolizib csökkent hatásosságát okozhatja. Ezért a leniolizib és az erős, illetve közepesen erős CYP3A4-induktorok (pl. avaszimib, karbamazepin, mitotán, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin, közönséges orbáncfű, bozentán, efavirenz, etravirin, modafenil, nafcillin) együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont).
BCRP-gátlók
A leniolizib a BCRP-transzporterek szubsztrátja. Leniolizibbel és erős BCRP-gátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az együttes alkalmazás a leniolizib expozíciójának növekedéséhez vezethet, ami a mellékhatások kockázatának növekedését okozhatja. Ezért a leniolizib és az erős BCRP-gátlók (pl. kurkumin, ciklosporin) együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont).
Gyomorsavcsökkentő szerek
A leniolizib pH-függő oldékonyságot mutat: magasabb pH-értékeknél az oldékonyság kisebb. A helyi hatású antacidumokat (pl. magnézium-, alumínium- és kalciumalapú antacidumok, nátrium-hidrogén-karbonát) 2 órával a leniolizib alkalmazása előtt vagy után kell bevenni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerek, amelyek expozícióját a leniolizib megváltoztatja
OATP1B1, OATP1B3 és BCRP szubsztrátjai
Egyidejű alkalmazás esetén a leniolizib 2-szeresére növelte a rozuvasztatin expozícióját. A leniolizib és az OATP1B1-, OATP1B3- és BCRP-szubsztrát gyógyszerek (pl. rozuvasztatin, pitavasztatin, letermovir) egyidejű alkalmazása kerülendő.
OAT3-szubsztrátok
A leniolizib egy OAT3-gátló, és növelheti az OAT3-szubsztrátok (pl. adefovir, baricitinib, bumetanid, cefaklór, ceftizoxim, ciprofloxacin, famotidin, furoszemid, metotrexát, oszeltamivir-karboxilát, benzilpenicillin [penicillin G], tenofovir) szisztémás expozícióját. Egyidejű alkalmazás esetén a leniolizib 1,4-szeresére növelte a furoszemid expozícióját. A leniolizib és a szűk terápiás indexű OAT3-szubsztrát gyógyszerek (pl. metotrexát) egyidejű alkalmazása kerülendő.
Az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 szubsztrátjai
In vitro körülmények között a leniolizib az UGT1A1 gátlója, és bár releváns klinikai kölcsönhatás nem várható, a leniolizib és az UGT1A1-szubsztrát hatóanyagok (pl. irinotekán) együttes alkalmazása kerülendő.
Hormonális fogamzásgátlók
A leniolizib együttes adása etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó, egyszeri adagolású orális fogamzásgátlóval körülbelül 30%-kal növelte az etinilösztradiol-expozíciót, viszont a levonorgesztrel-expozícióra nem volt hatással. Az etinilösztradiol-expozíció növekedése valószínűleg nem csökkenti a hatóanyagként etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló hatásosságát.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél
Fogamzóképes nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a Joenja-val történő kezelés alatt, valamint a gyógyszer utolsó dózisának bevételét követően további 1 hétig. Állatkísérletek eredményei alapján a leniolizib károsíthatja a magzatot (lásd 5.3 pont). A
Joenja-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes nőknél, hogy nem áll-e fenn terhesség.
Terhesség
A leniolizib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Joenja alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a leniolizib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakokinetikai/toxikológiai adatok a leniolizib kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Joenja alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A leniolizib termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek a hím reprodukciós szervekre gyakorolt hatást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A leniolizib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leniolizib-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (32%), a hányás (16%), a testtömeg-növekedés (13%) és az alopecia (11%) voltak. A klinikai vizsgálatok laboratóriumi adatai alapján a betegek 33%-ánál volt megfigyelhető csökkent neutrophilszám.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A leniolizib biztonságosságát 38, APDS-ben szenvedő serdülőkorú és felnőtt betegnél értékelték, akik részt vettek a 2201-es vizsgálat placebokontrollos részében és egy nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatban. A 38 közül 37 beteg legalább 60 héten keresztül naponta kétszer 70 mg leniolizibet kapott szájon át, 84%-uk esetében pedig 108 hétig vagy tovább tartott az expozíció. A leniolizib-kezelés medián időtartama körülbelül 4 év volt, és 10 betegnél több mint 5 évig tartott a leniolizib-expozíció.
A mellékhatások alábbi felsorolása klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatások szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10 között), nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100 között) és ritka (≥ 1/10 000 és
< 1/1000 között), valamint nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben kerülnek bemutatásra.
-
táblázatMellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység* Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Nagyon gyakori Dyspepsia Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Nagyon gyakori Atopiás dermatitis** Gyakori Bőrkiütés Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés Nagyon gyakori Csökkent neutrophilszám Nagyon gyakori *Túlérzékenység: beleértve a viszketést, bőrpírt, csalánkiütést, bőrkiütést, légzési vagy nyelési nehézséget (a Joenja forgalomba hozatalt követő alkalmazása során gyűjtött tapasztalok alapján)
**Atopiás dermatitis: beleértve az atopiás dermatitist és az ekcémát
Kiválasztott mellékhatások leírása
Csökkent neutrophilszám
Hét (33%) leniolizibet kapó betegnél az abszolút neutrophilszám (ANC, absolute neutrophil count) átmenetileg 500 és 1500 sejt/μl közé csökkent. Egyetlen betegnél sem alakult ki 500 sejt/μl-nél alacsonyabb értékű ANC, és nem számoltak be neutropeniával összefüggő fertőzésről. Egy olyan esetet jelentettek, amelyben a leniolizibbel összefüggésbe hozható 3. fokozatú neutrophilszám-csökkenés jelentkezett.
Túlérzékenység
A Joenja forgalomba hozatalt követő alkalmazása során túlérzékenységi reakciókat azonosítottak. Gyermekek és serdülők
A klinikai vizsgálatokban 13 fő, 12 és 17 év közötti beteg kapott leniolizib-kezelést. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt, mint a felnőtteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás jelei tekintetében (lásd 4.8 pont). A leniolizib-túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve a vitális paraméterek monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelését.
Farmakológiai tulajdonságok - JOENJA 70 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX22 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A leniolizib szelektíven gátolja a PI3Kδ működését a PI3Kδ aktív kötőhelyének blokkolásával. A p110δ katalitikus alegységet kódoló gén funkciónyerő mutációval járó (APDS1-et okozó) variánsai vagy a p85α szabályozó alegység funkcióvesztő mutációval járó (APDS2-t okozó) variánsai egyaránt hiperaktív PI3Kδ-jelátvitelhez vezetnek, ami a foszfatidil-inozitol-3,4,5-triszfoszfát és downstream irányban a foszforilált proteinkináz B (pAkt) fokozott termelését okozza. A PI3Kδ gátlásával és ezáltal a PIP3 termelésének csökkentésével mérséklődik a downstream irányú Akt/emlős rapamicin-célpont (mTOR, mammalian target of rapamycin) jelátviteli útvonal hiperaktivitása, és a B- és T-sejt-populációk ebből következő hiányosságai és diszregulációja normalizálódnak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A leniolizib hatásosságát a 2201-es vizsgálatban, egy 12 hetes, randomizált, titkosított besorolású, placebokontrollos, II/III. fázisú vizsgálatban értékelték; ebben 31 olyan beteg vett részt, akiknél vagy a PIK3CD, vagy a PIK3R1 gén – igazoltan APDS-hez társuló – kóros variánsa volt jelen. A betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta kétszer vagy 70 mg leniolizibet, vagy placebót kapó csoportokba. A betegek kiinduláskori demográfiai adatait a 2. táblázat tartalmazza.
-
táblázat Demográfiai adatok és betegségjellemzők kiinduláskor (2201-es vizsgálat)
Demográfiai adatok és betegségjellemzők Leniolizib 70 mg(N = 21) Placebo(N = 10) Demográfiai adatok Életkor1 (év), átlag (SD) 22,2 (10,00) 26,7 (13,43) Életkor-kategóriák< 18, n (%)(min., max.)≥ 18, n (%)(min., max.) 8 (38)(12, 17)13 (62)(18, 54) 4 (40)(15, 17)6 (60)(18, 48) Nem, n (%)Férfi Nő 11 (52)10 (48) 4 (40)6 (60) Rassz, n (%) Ázsiai Fekete bőrűFehér bőrű Egyéb 1 (5)1 (5)18 (86)1 (5) 1 (10)1 (10)7 (70)1 (10) Etnikai hovatartozás, n (%)Hispán vagy latino Nem hispán vagy latino Nem jelentették 014 (67)7 (33) 1 (10)7 (70)2 (20) Betegségjellemzők APDS 1 (PIK3CD variáns), n (%) 16 (76) 9 (90) APDS 2 (PIK3R1 variáns), n (%) 5 (24) 1 (10) Glükokortikoidok együttes alkalmazása, n (%) 12 (57) 6 (60) Immunglobulin G (IgG) együttesalkalmazása, n (%) 14 (67) 7 (70) Korábbi rapamicin-/szirolimusz-kezelés, n (%) 4 (19) 3 (30) SD – szórás
1A betegek életkorának felmérése a vizsgálat kezdetét megelőző 4. nap és az első dózis beadása között történt
A betegeknél nodalis és/vagy extranodalis lymphoproliferatio állt fenn a CT-n vagy MR-en Cheson-módszerrel kiválasztott nodalis indexlézió mérése, valamint az APDS-nek megfelelő klinikai leletek és megnyilvánulások (pl. ismételt oto-sino-pulmonalis fertőzések, szervi diszfunkció) alapján. Az
mTOR-gátlók és a (szelektív vagy nem szelektív) PI3Kδ-gátlók alkalmazása tilos volt a vizsgálat kezdete előtti 6 héten belül, illetve a vizsgálat során mindvégig. Ezenkívül a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket a kiindulási időpontot megelőző 6 hónapban előzőleg vagy egyidejűleg B-sejt-depletáló szerekkel (pl. rituximab) kezeltek, kivéve, ha a B-lymphocyták abszolút száma
normális volt a vérben. A B-sejt-depletáló szerek alkalmazása a vizsgálat teljes időtartama alatt tilos volt.
Az együttes elsődleges (co-primary) végpontok a lymphoproliferatio javulása – a lymphadenopathiának a log10-transzformált indexlézió-átmérők kiindulási szorzatösszegével (SPD) mért, kiinduláshoz viszonyított változásával meghatározva –, valamint az immunfenotípus normalizálódása – a naiv B-sejtek összes B-sejthez viszonyított százalékos arányával meghatározva – voltak. A 3. táblázat az együttes elsődleges végpontokra vonatkozó eredményeket mutatja be.
- táblázat A kiindulási értékhez képest a 12. hétre (85. napra) bekövetkezett változás elsődleges
| Leniolizib(N = 21) | Placebo(N = 10) | |
| Az indexléziók log10-transzformált SPD-je (kivéve azokat a betegeket, akiknél a kiinduláskor 0 lézió volt jelen)a | ||
| nb | 18 | 8 |
| Átlag (SD) kiinduláskor | 3,03 (0,42) | 3,05 (0,39) |
| Változás a kiinduláshoz képest, a legkisebb négyzetek módszerével megállapított középérték (SE) | -0,30 (0,04) | -0,06 (0,06) |
| Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) | -0,24 (-0,37, -0,11) | |
| p-érték | 0,0012 | |
| A naiv B-sejtek az összes B-sejthez viszonyított százalékos aránya (betegek, akiknél a kiinduláskor anaiv B-sejtek aránya < 48% volt)c | ||
| nd | 8 | 5 |
| Átlag (SD), kiinduláskore | 27,16 (13,16) | 30,51 (7,97) |
| Változás a kiinduláshoz képest, legkisebbnégyzetek módszerével megállapított középérték (SE) | 34,76 (3,08) | -5,37 (3,95) |
| Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) | 40,13 (28,51, 51,75) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
CI = konfidenciaintervallum; SD = szórás; SE = standard hiba; SPD = átmérők szorzatösszege
Megjegyzés: A kiinduláshoz képest bekövetkezett változás legkisebb négyzetek módszerével megállapított középértékét, e
középérték leniolizib és a placebo közötti különbségét, valamint annak p-értékét a kezelés – mint fix hatás – és a log10-transzformált kiindulási SPD – mint kovariáns – figyelembevételével végzett kovarianciaanalízis-modell
segítségével állapították meg. A kiinduláskori glükokortikoid- és IVIG-használat kategoriális (igen/nem) kovariánsként szerepelt.
aAz indexlézió méretének változását a CT-n/MR-en a Cheson-féle kritériumok szerint azonosított legnagyobb, legfeljebb 6 db nyirokcsomó log10-transzformált SPD-értékével mérték.
bAz elemzésből kizártak minden kezelési csoportból 2 beteget a vizsgálati tervtől való eltérés miatt, továbbá 1 leniolizibet kapó beteget, akinél a kiinduláskor azonosított indexlézió teljesen megszűnt.
cKizárólag azok a betegek kerültek be az elemzésbe, akiknél a kiinduláskor alacsony (vagyis a meghatározás szerint 48% alatti, amely a szakirodalomban a legalacsonyabb érték volt minden korosztályt figyelembe véve) volt a naiv B-sejtek százalékos aránya.
dAz elemzésből kizártak: minden kezelési csoportból 2 beteget a vizsgálati tervtől való eltérés miatt; 5 leniolizibet és 3 placebót kapó beteget, akiknél a kiinduláskor a naiv B-sejtek aránya 48% vagy nagyobb volt; 5 leniolizibet kapó beteget, akiknél nem történt meg a 85. napi mérés; valamint 1 leniolizibet kapó beteget, akinél nem történt meg a kiindulási mérés. eMeghatározás szerint a kiindulás a kiindulási és az 1. napi értékek számtani átlaga, ha mindkettő rendelkezésre állt; ha pedig valamelyik érték hiányzott, akkor a meglévő értéket használták.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a leniolizib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően APDS-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Kivételes körülmények
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A leniolizib farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, valamint APDS-ben szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél vizsgálták. Az egyensúlyi állapotú hatóanyag-koncentrációk várhatóan körülbelül 2–3 napos leniolizib-kezelés után érhetők el. A leniolizib farmakokinetikája hasonló az egészséges résztvevők és az APDS-betegek esetében.
Felszívódás
Egy placebokontrollos, emelkedő egyszeri és többszörös adagolású, egészséges résztvevőkkel végzett vizsgálatban a leniolizib gyorsan felszívódott éhgyomri állapotban, a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt medián idő (tmax) pedig körülbelül 1 óra volt az adagolást követően. Úgy tűnt, hogy a tmax a dózistól független, és nem változott többszöri szájon át történő adagolást követően sem.
Étkezés hatása
A leniolizib egyszeri 70 mg-os dózisának magas zsírtartalmú étkezés közben való bevétele esetén
3 órával megnyúlt a felszívódási sebesség (tmax) (0,64 óráról [éhgyomorra bevétel esetén] 3,51 órára [étkezés közbeni bevétel esetén]), és átlagosan 41%-kal csökkent a Cmax; a felszívódás mértéke (görbe alatti terület [area under the curve, AUC]) azonban nem. Az étkezésnek a leniolizib felszívódására gyakorolt hatása várhatóan klinikailag nem releváns (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A leniolizib plazmakoncentrációjának szisztémás csökkenése az idő múlásával biexponenciális, ami a perifériás szövetek felé történő késleltetett eloszlásra utal. A látszólagos terminális eliminációs t1/2 körülbelül 10 óra (becslés az egyensúlyi állapotban történő kimosódás [washout] alapján). A terminális fázisban az orális alkalmazást követő medián eloszlási térfogat 33 liter és 57 liter között volt, ami azt jelzi, hogy a leniolizib eloszlási térfogata közepes vagy alacsony. Embereknél az in vitro vér/plazma arány 0,643.
Biotranszformáció
A leniolizib 60%-ban a májban metabolizálódott. A leniolizib elsődleges oxidatív metabolizmusában a CYP3A4 volt a legdominánsabb enzim (95,4%); más enzimek kisebb mértékben (3,5% CYP3A5, 0,7% CYP1A2 és 0,4% CYP2D6) vettek részt benne. A rekombináns CYP1A1 erős aktivitása arra utal, hogy ez az enzim valószínűleg részt vesz a leniolizib extrahepatikus szövetekben történő biotranszformációjában. A BCRP és az extrahepatikus CYP1A1 általi intestinalis szekréció nem zárható ki, mint kiválasztási útvonal.
Elimináció
A 14C-leniolizib 70 mg-os szájon át adott dózisának anyagmérlege az adagolás után 168 órával (a 8. nap reggelén) 92,5% (szórás: 2,3%) volt.
A 14C-leniolizib túlnyomórészt a széklettel ürült ki (67,0%), míg a vizelettel történő kiválasztódás körülbelül 25,5% volt. A 14C-leniolizib körülbelül 70%-át 48 órán belül nyerték vissza. Napi kétszeri, körülbelül 12 órás időközzel történő adagolás során a leniolizib körülbelül 1,4-szeresére halmozódik fel az egyensúlyi állapot eléréséig (1,0–2,2 közötti tartomány), ami összhangban van a körülbelül
7 órás effektív felezési idővel (t1/2).
Linearitás/nonlinearitás
A szisztémás gyógyszer-expozíció (AUC és maximális plazmakoncentráció [Cmax]) dózisarányossági elemzése azt mutatja, hogy a leniolizib farmakokinetikája lineáris jellegű mind a dózis (napi kétszer 20-140 mg-os adagolás és napi egyszeri 10-400 mg-os dózisok), mind az idő tekintetében.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A leniolizib ex vivo farmakodinamiáját (pAkt-pozitív B-sejtek aránya) APDS-ben szenvedő betegeknél betegenként és dózisszintenként, 4 hétig naponta kétszer alkalmazott 10, 30, illetve 70 mg-os dózisok mellett értékelték. A vizsgált dózistartományon belül a magasabb leniolizib plazmakoncentráció általában a pAkt-pozitív B-sejtek nagyobb mértékű csökkenésével járt együtt, és a magasabb dózisok a csúcsérték kissé nagyobb mértékű csökkenésével, valamint tartósabb csökkenéssel függtek össze. Becslések szerint a napi kétszer 70 mg dózisú leniolizib-kezelés egyensúlyi állapotban a pAkt-pozitív B-sejtek körülbelül 80%-os időátlagolt csökkenéséhez vezet.
Gyógyszerészeti jellemzők - JOENJA 70 MG
Tablettamag
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460) Hipromellóz (E464)
Karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) Magnézium-sztearát (E572)
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Tabletta filmbevonata
Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid-monohidrát (E172) Vörös vas-oxid (E172)
Talkum (E553b) Poli(etilén-glikol) (E1521)
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály alumínium indukciós záróbetéttel és gyermekbiztos polipropilén csavaros kupakkal lezárva.
Minden csomagban 1 darab, 60 tablettát tartalmazó tartály található.