HETRONIFLY 10 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- serplulimab
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - HETRONIFLY 10 MG/ML
Kissejtes tüdőrák (SCLC)
A HETRONIFLY a karboplatinnal és etopoziddal együtt a kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban
(ES-SCLC) szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC)
A HETRONIFLY karboplatinnal és pemetrexeddel együtt nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél nem áll fent EGFR, ALK, illetve ROS1 pozitív mutáció és akik:
-
lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvednek és akiknél nem alkalmazható sem műtéti beavatkozás, sem sugárterápia, vagy
-
metasztatikus NSCLC-ben szenvednek.
A HETRONIFLY karboplatinnal és nab-paklitaxellel együtt nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus laphámsejtes nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.
Laphámsejtes nyelőcsőcarcinoma (OSCC)
A HETRONIFLY fluoropirimidin- és platinaalapú kemoterápiával együtt a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, kiújult vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél a tumor PD-L1-et expresszál CPS > 5 érték mellett.
A kezelést a daganatos betegségek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
PD-L1 vizsgálat
Ha a javallatban szerepel, a HETRONIFLY-jal végzett kezelésre szoruló betegek a tumor PD-L1 expressziója alapján történő kiválasztását egy rendeltetésnek megfelelő, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai eszközzel (IVD) kell értékelni. Ha CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, akkor egy másik, validált vizsgálatot kell használni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pontok).
Adagolás
Kissejtes tüdőrák (SCLC)
A javasolt dózis mind az indukciós, mind a fenntartó fázisban 4,5 mg/testtömegkilogramm szerplulimab 3 hetente, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az indukciós fázis (4 ciklus) során minden 3 hetes ciklus 1. napján karboplatint és 1., 2., és 3. napján etopozidot alkalmaznak.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC)
A nem laphámsejtes NSCLC kezelésekor a javasolt dózis mind az indukciós, mind a fenntartó fázisban 4,5 mg/testtömegkilogramm szerplulimab 3 hetente, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az indukciós fázis (4 ciklus) során minden 3 hetes ciklus 1. napján karboplatint és pemetrexedet alkalmaznak. A fenntartó fázis során a kezelőorvos megítélése alapján folytatják a pemetrexed alkalmazását.
A laphámsejtes NSCLC kezelésekor a javasolt dózis mind az indukciós, mind a fenntartó fázisban 4,5 mg/testtömegkilogramm szerplulimab 3 hetente, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az indukciós fázis (4–6 ciklus) során minden 3 hetes ciklus 1. napján karboplatint, valamint az 1., 8. és 15. napján nab-paklitaxelt alkalmaznak.
Laphámsejtes nyelőcsőcarcinoma (OSCC)
A javasolt dózis mind az indukciós, mind a fenntartó fázisban 3,0 mg/testtömegkilogramm szerplulimab 2 hetente, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az indukciós fázis során minden 2 hetes ciklus 1. napján ciszplatint alkalmaznak legfeljebb a 8. ciklusig és minden
2 hetes ciklus 1. napján 5-fluorouracilt alkalmaznak legfeljebb a 12. ciklusig.
A kombinációban történő alkalmazás esetében lásd az egyidejűleg alkalmazott terápiák alkalmazási előírásait.
Az adagolás késleltetése vagy leállítása (lásd a 4.4 pontot is).
A HETRONIFLY adagjának növelése vagy csökkentése nem ajánlott. Az adag felfüggesztésére vagy leállítására lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. Elfogadható az adag 12 hetes felfüggesztése tolerálhatóság miatt (lásd a 4.4 pont).
Az immunrendszer által közvetített mellékhatások kezelésének leírása az 1. táblázatban található.
-
táblázat: Javasolt kezelésmódosítások
Mellékhatások Súlyosság Kezelésmódosítás# Immunrendszer által közvetített tüdőbetegség 2. fokozatú Fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások elmúlnak vagy 1. fokozatúrajavulnak 3. vagy 4. fokozatú vagy ismétlődő 2. fokozatú Véglegesen leállítani Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás 2. vagy 3. fokozatú Fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások elmúlnak vagy 1. fokozatúrajavulnak 4. fokozatú vagy ismétlődő 3. fokozatú Véglegesen leállítani Immunrendszer által közvetített hepatitis 2. fokozatú, az ULN 3-5-szörösére emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel, vagy az ULN 1,5-3-szorosáraemelkedett össz bilirubinszinttel Fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások elmúlnak vagy 1. fokozatúrajavulnak 3. vagy 4. fokozatú, az ULN több mint 5-szörösére emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel, vagy az ULN több mint 3-szorosára emelkedett összbilirubinszinttel† Véglegesen leállítani Immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség 2. fokozatú szérum kreatininszint-emelkedés Fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások elmúlnak vagy 1. fokozatúrajavulnak 3. vagy 4. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés Véglegesen leállítani Immunrendszer által közvetített endocrinopathiák Tüneti2. vagy 3. fokozatú hypothyreosis,2. vagy 3. fokozatú hyperthyreosis,2. vagy 3. fokozatú hypophysitis,2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség,3. fokozatú hyperglykaemia vagy 1-estípusú cukorbetegség Fel kell függeszteni, amíg a tünetek rendeződnek és véget ér a kortikoszteroid kezelés.A kezelést folytatni kell hormonpótló terápiajelenlétében, amíg nincsenek tünetek 4. fokozatú hypothyreosis4. fokozatú hyperthyreosis4. fokozatú hypophysitis3. vagy 4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség4. fokozatú hyperglykaemia Véglegesen leállítani Immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások 3. fokozatú Fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások elmúlnak vagy 1. fokozatúrajavulnak 4. fokozatú Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicusepidermalis necrolysis (TEN) Véglegesen leállítani Mellékhatások Súlyosság Kezelésmódosítás# Egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások 2. fokozatú myasthenia gravis/myastheniás szindróma*a szérum amiláz- vagy lipázszintjének3. vagy 4. fokozatú emelkedése2. vagy 3. fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás2. fokozatú szívizomgyulladás*2. vagy 3. fokozatú, először jelentkező egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások3. fokozatú csökkent vérlemezkeszám(thrombocytopenia) vagyfehérvérsejtszám Fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások elmúlnak vagy 1. fokozatúra javulnak 3. vagy 4. fokozatú myasthenia gravis/myastheniás szindróma4. fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás vagy ismétlődő, bármilyen fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás3. vagy 4. fokozatú szívizomgyulladás3. vagy 4. fokozatú encephalitis4. fokozatú, először jelentkező egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások4. fokozatú vagy ismétlődő 3. fokozatú csökkent vérlemezkeszám (thrombocytopenia) vagyfehérvérsejtszám Véglegesen leállítani Infúzióval kapcsolatosmellékhatások 2. fokozatú Csökkentse az infúzió sebességét a felére, vagy állítsa le. A kezelés folytatható, ha azeseményt megoldották 3. vagy 4. fokozatú Véglegesen leállítani Megjegyzés: A toxicitási fokozatok összhangban vannak a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) (Közös terminológiai kritériumok nemkívánatos eseményekhez 5.0) dokumentumával.
#: A szerplulimabot véglegesen le kell állítani bármely 3. fokozatú, ismétlődő, immunrendszer által közvetített mellékhatás és bármely 4. fokozatú, immunrendszer által közvetített mellékhatás esetén, a hormonpótló szerekkel szabályozott endocrinopathiák kivételével (lásd 4.4 és 4.8 pont).
†: GPT: glutamát-piruvát-transzamináz; GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz; ULN: a normálérték felső határa.
*: A szerplulimabbal végzett ismételt kezelés biztonságossága immunrendszer által közvetített myasthenia gravison/myastheniás szindrómán vagy szívizomgyulladáson átesett betegeknél nem egyértelmű.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem kell módosítani az adagot idős betegek (≥ 65 év) esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem kell módosítani az adagot enyhe (CRCL=60-89 ml/perc) vagy közepesen súlyos
(CRCL=30-59 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat és az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás a súlyos vesekárosodásban (CRCL=15-29 ml/perc) szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nem kell módosítani az adagot enyhe (bilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy bilirubin az ULN 1 - 1,5-szerese és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat közepesen súlyos (bilirubin az ULN 1,5 – 3-szorosa és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegek és súlyos (bilirubin az ULN több mint 3-szorosa és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A szerplulimabnak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja
A HETRONIFLY intravénásan alkalmazandó.
A kezdeti infúziós sebességet 100 ml/órára kell beállítani. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálja, minden további infúzió lerövidíthető 30 percre (± 10 perc).
Amikor kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, először a HETRONIFLY készítményt kell alkalmazni, amit a kemoterápia követ ugyanazon a napon. Használjon külön infúziós tasakot minden infúzióhoz.
A HETRONIFLY nem adható be intravénás lökés vagy bolus injekció formájában.
A HETRONIFLY szükséges teljes adagját 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani (lásd a 6.6 pontot).
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A PD-L1 státusz értékelése
A tumor PD-L1 státuszának értékelésekor fontos a jól validált módszerek kiválasztása a fals negatív és a fals pozitív meghatározások minimalizálása érdekében.
Immunrendszer által közvetített mellékhatások
Immunrendszer által közvetített mellékhatásokat, ideértve a súlyos és halálos eseteket is, tapasztaltak szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt bekövetkezett legtöbb immunrendszer által közvetített mellékhatás visszafordítható és kezelhető volt a kezelés felfüggesztésével, kortikoszteroidok adásával és/vagy támogató kezeléssel (lásd 4.2 pont). Az immunrendszer által közvetített mellékhatások az utolsó adag után 3,6 hónappal is jelentkeztek. Az egynél több szervrendszert érintő, az immunrendszer által közvetített mellékhatások egyidejűleg jelentkezhetnek.
A feltételezett immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén megfelelő értékelést kell végezni az etiológia megerősítésére vagy más okok kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően fel kell függeszteni a kezelést, és kortikoszteroidot kell adni. A legtöbb 2. fokozatú, és néhány speciális 3. vagy 4. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatás esetén az adagolást fel kell függeszteni a felépülésig, vagy az 1. fokozatúra javulásig. A szerplulimabot véglegesen le kell állítani bármely 4. fokozatú, és néhány speciális 3. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatás esetén. A 3. és
4. fokozatú, és néhány speciális 2. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatás (pl. immunrendszer által közvetített pneumonitis, immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás) esetén kortikoszteroidot (1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) kell adni, és más tüneti kezeléseket kell alkalmazni a klinikai tüneteknek megfelelően a felépülésig, vagy az 1. fokozatúra javulásig. ≤ 1. fokozatra történő javulás esetén el kell kezdeni a kortikoszteroidok adagjának fokozatos csökkentését, amit legalább 1 hónapig folytatni kell. A gyors csökkentés a mellékhatás rosszabbodásához vagy kiújulásához vezethet. Nem-kortikoszteroid immunszupresszív terápiát (pl. infliximab) kell alkalmazni, ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére rosszabbodás észlelhető, vagy ha nincs javulás.
Immunrendszer által közvetített tüdőbetegség
Immunrendszer által közvetített pneumonitist, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek HETRONIFLY készítményt kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az immunrendszer által közvetített pneumonitis jeleit és tüneteit, mint például radiográfiai változások (pl. fokális tejüvegszerű homály, foltszerű infiltrátumok), nehézlégzés és hypoxia. A feltételezett immunrendszer által közvetített pneumonitist röntgenfelvétellel kell igazolni, és ki kell zárni az egyéb okokat. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot.
Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás
Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladást, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás jeleit és tüneteit, mint például hasfájás, hasmenés, nyálka vagy vér a székletben. Ki kell zárni a fertőzést és más, a betegséggel kapcsolatos etiológiákat. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Figyelembe kell venni a gasztrointesztinális perforáció lehetséges veszélyét, melyet szükség esetén röntgenfelvétellel és/vagy endoszkópiával kell igazolni.
Immunrendszer által közvetített hepatitis
Immunrendszer által közvetített hepatitist, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél rendszeresen (havonta) figyelni kell a májfunkció változásait, valamint az immunrendszer által közvetített hepatitis klinikai jeleit és tüneteit, mint például a transzamináz és az összbilirubinszint emelkedését. Ki kell zárni a fertőzést és a betegséggel kapcsolatos etiológiákat. A májfunkciós vizsgálat gyakoriságát növelni kell, ha az immunrendszer által közvetített hepatitis bekövetkezik. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot.
Immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség
Immunrendszer által közvetített nephritist és veseelégtelenséget jelentettek a szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél rendszeresen (havonta) figyelni kell a vesefunkció változásait, valamint az immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség klinikai jeleit és tüneteit. A vesefunkciós vizsgálat gyakoriságát növelni kell, ha az immunrendszer által közvetített nephritis bekövetkezik. A legtöbb betegnél a szérum kreatininszintje tünetmentesen emelkedik. Ki kell zárni a betegséggel kapcsolatos etiológiákat. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot.
Immunrendszer által közvetített endocrinopathiák
Pajzsmirigybetegségek
Pajzsmirigybetegségeket, ideértve a hyperthyreosist, hypothyreosist és a pajzsmirigygyulladást,
jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a
pajzsmirigyfunkció változásait, valamint a pajzsmirigybetegség klinikai jeleit és tüneteit. A 2. vagy 3. fokozatú tünetekkel járó hypothyreosis esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni a pajzsmirigyhormon pótlását. 2. vagy 3. fokozatú tünetekkel járó hyperthyreosis esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni pajzsmirigygátló gyógyszer adagolását. Feltételezett akut pajzsmirigygyulladás esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a hormonterápiát. A kezelés folytatható, amikor a hypothyreosis vagy a hyperthyreosis tüneteit kontrollálják, és javul a pajzsmirigyfunkció. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani. A pajzsmirigyfunkciót folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében (lásd a 4.2 pontot).
Az agyalapi mirigy betegségei
A szerplulimabot kapó betegeknél hypophysitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a hypophysitis jeleit és tüneteit, és ki kell zárni az egyéb okokat. 2. vagy 3. fokozatú tünetekkel járó hypophysitis esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni a hormonpótló kezelést. Feltételezett akut hypophysitis esetén el kell kezdeni a kortikoszteroidok adását. Életveszélyes, 4. fokozatú hypophysitis esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Mellékvesekéreg-elégtelenség
A szerplulimabot kapó betegeknél mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség jeleit és tüneteit, és ki kell zárni az egyéb okokat. 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni a hormonpótlást. Életveszélyes 3. vagy 4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani. A mellékvese-funkciót és a hormonszinteket folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében (lásd 4.2 pont).
Hyperglykaemia
A szerplulimabot kapó betegeknél hyperglykaemiát vagy 1. típusú cukorbetegséget jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a vércukorszintet, valamint a kapcsolódó klinikai jeleket és tüneteket. Szükség esetén el kell kezdeni az inzulinpótló kezelést. 1. típusú cukorbetegség esetén, rossz vércukorszint szabályozásnál a szerplulimabot fel kell függeszteni, és el kell kezdeni az inzulinpótló kezelést, amíg a tünetek javulnak. Életveszélyes 4. fokozatú 1. típusú cukorbetegség esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani. A vércukorszintet folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő inzulinpótlás biztosítása érdekében (lásd 4.2 pont).
Immunrendszer által közvetített bőrreakciók
A szerplulimabot kapó betegeknél immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek (lásd 4.8 pont). 1. vagy 2. fokozatú bőrkiütések esetén a szerplulimab folytatható, és tüneti kezelés vagy helyi kortikoszteroidos kezelés alkalmazható. 3. fokozatú bőrkiütések esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és tüneti kezelést vagy helyi kortikoszteroidos kezelést kell alkalmazni. 4. fokozatú bőrkiütések, Stevens-Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN) esetén a szerplulimabot véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás
Immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladást, ideértve a szérum amiláz és lipáz enzimszintjének emelkedését, valamint a halálos eseteket, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a szérum amiláz és lipáz enzimszintjének változásait (a kezelés elején, rendszeresen a kezelés alatt, és a klinikai értékelés alapján szükség szerint), valamint a hasnyálmirigy-gyulladás klinikai jeleit és tüneteit. A szerplulimabot fel kell függeszteni 3. vagy 4. fokozatú szérum amiláz és lipáz enzimszint emelkedés esetén, valamint 2. vagy 3. fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás esetén. A 4. fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás vagy ismétlődő, bármilyen fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás esetén a szerplulimabot véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás
Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladást, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a szívizomgyulladás klinikai jeleit és tüneteit. A feltételezett immunrendszer által közvetített szívizomgyulladást szívizom-enzim vizsgálatokkal kell igazolni, és ki kell zárni az egyéb okokat. 2. fokozatú szívizomgyulladás esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és kortikoszteroidos kezelést kell alkalmazni. A szerplulimab-kezelés újrakezdésének biztonságossága immunrendszer által közvetített szívizomgyulladáson átesett betegeknél nem egyértelmű. Multidiszciplináris konzultáció javasolt a szerplulimab újrakezdése előtt korábban 2-es fokozatú szívizomgyulladáson átesett betegek esetén, és a döntésnek különféle klinikai tényezőkön kell alapulnia, beleértve a szív gyógyulásának mértékét, a kezelésre adott onkológiai reakciót, a rendelkezésre álló alternatív onkológiai kezeléseket és a prognózist. 3. vagy 4. fokozatú szívizomgyulladás esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani, és el kell kezdeni a kortikoszteroid terápiát. A szívizomgyulladás diagnosztizálása után a szerplulimabot fel kell függeszteni, vagy véglegesen le kell állítani. A szívizom-enzimeket és a szívfunkciót szorosan monitorozni kell bármely fokozatú szívizomgyulladás esetén (lásd 4.2 pont).
Immunrendszer által közvetített uveitis
Ha az uveitis és más immunrendszer által közvetített mellékhatások egyszerre jelentkeznek, mint például a Vogt-Koyanagi-Harada-szindróma, szisztémás kortikoszteroidokat kell adni a maradandó vakság megelőzésére.
Egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások
A szerplulimab hatásmechanizmusából adódóan előfordulhatnak más, lehetséges immunrendszer által közvetített mellékhatások. Más halálos és életveszélyes immunrendszer által közvetített mellékhatásokat is megfigyeltek szerplulimabbal kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban, különböző dózisoknál és tumor típusoknál: thrombocytopenia, akut koronária-szindróma, myocardialis infarctus, immunrendszer által közvetített agyvelőgyulladás, myasthenia gravis, valamint myastheniás szindróma (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell a myasthenia gravis és a myastheniás szindrómák tüneteiről (pl. izomgyengeség és fáradékonyság), és a tünetek megjelenésekor javasolt, hogy azonnal forduljanak orvoshoz.
Egyéb feltételezett immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén megfelelő értékelést kell végezni az etiológia megerősítésére vagy más okok kizárására. A mellékhatások súlyossága alapján a szerplulimabot fel kell függeszteni a 2. vagy 3. fokozatú, első alkalommal bekövetkező, immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén. Ismétlődő 3. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatások (az endocrinopathiák kivételével), és 4. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén a szerplulimabot véglegesen le kell állítani. El kell kezdeni a kortikoszteroidok adását, a klinikai előírások szerint (lásd 4.2 pont).
Infúzióval kapcsolatos mellékhatások
A szerplulimabot kapó betegeknél infúzióval kapcsolatos reakciókat jelentettek. A betegeknél figyelni kell az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai jeleit és tüneteit. Az adagolás szoros megfigyelés mellett folytatható azoknál a betegeknél, akiknél 1. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeznek. Az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy a kezelést meg kell szakítani olyan betegeknél, akiknél 2. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeznek. Lázcsillapító és antihisztaminok alkalmazása megfontolandó. A szerplulimab-kezelés szoros megfigyelés mellett folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a 2. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakciók kontrolláltak.
3. fokozatú vagy súlyosabb infúzióval kapcsolatos reakciók esetén az infúziót azonnal le kell állítani, a kezelést véglegesen fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).
A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek
Az alábbi betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban: aktív, vagy korábban dokumentált autoimmun betegségek, aktív tuberkulózis, hepatitis B- vagy C-, vagy HIV-fertőzésben szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akik a szerplulimab adagolás előtt 28 napon belül élő, gyengített vakcinát kaptak, olyan aktív fertőzésben szenvedő betegek, akiknek a fertőzés szisztémás kezelésére van szükségük az első adag beadását megelőző 14 napon belül, az anamnézisben pneumonitis vagy intersticialis tüdőbetegség szerepel, aktív agyi áttétes betegek, az anamnézisben szereplő jelentős szív- és érrendszeri betegség (pl. miokardiális infarktus fél éven belül), az anamnézisben egy másik monoklonális antitesttel szembeni túlérzékenység szerepel, szisztémás immunszupresszív gyógyszerek szedése a szerplulimab adását megelőző 2 héten belül.
Ismert hatású segédanyagok
Ez a gyógyszer 0,98 mmol (vagy 22,5 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,1%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 2,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
A gyógyszer alkalmazás előtti higítására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Betegkártya
A kezelést felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a szerplulimab-kezelés kockázatait. A beteg
minden gyógyszerrendeléskor megkapja a betegkártyát.
Nem végeztek gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a monoklonális antitesteket nem a citokróm P450 (CYP) enzimek vagy más gyógyszer-metabolizáló enzimek metabolizálják, az ilyen enzimeknek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek általi gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja a HETRONIFLY farmakokinetikáját.
Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy az immunszupresszánsok használatát a szerplulimab alkalmazásának elkezdése előtt, mivel befolyásolhatják a farmakodinamikai aktivitást és hatékonyságot. Azonban szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszupresszánsok alkalmazhatók az immunrendszer által közvetített mellékhatások kezelésére a szerplulimab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és legalább 6 hónapig az utolsó szerplulimab adag után.
Terhesség
Nincs adat a szerplulimab terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek kimutatták, hogy a PD-1 út gátlása embriofoetalis toxicitást okoz (lásd az 5.3 pontot). Ismert, hogy a humán IgG átjut a placenta gáton, a szerplulimab pedig egy IgG4, ezért átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. A
szerplulimab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem
alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás
Nem ismert, hogy a szerplulimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe a szülést követő első néhány napban, és rövid idő alatt alacsony koncentrációra csökkennek, ezért a szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki ez alatt a rövid időszak alatt. Ezt követően a szerplulimab a szoptatás alatt is alkalmazható, ha az klinikailag szükséges.
Termékenység
Nem végeztek tanulmányokat a termékenység értékelésére, ezért nem ismert a szerplulimab hatása a férfi nemzőképességre és női termékenységre.
A szerplulimab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lehetséges mellékhatások miatt, mint például fáradtság (lásd a 4.8 pontot), a betegeket figyelmeztetni kell, hogy óvatosan járjanak el gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben, amíg meg nem győződnek arról, hogy a szerplulimab nem okoz káros hatást.
A biztonságossági profil összefoglalása
A kemoterápiával kombinált szerplulimab biztonságossága 1343 beteg összevont adatain alapul. A leggyakoribb mellékhatások az anaemia (80,2%), a neutropenia (74,5%), a leukopenia (71,6%), a thrombocytopenia (53,8%), a hányinger (44,4%), a csökkent étvágy (36,0%), alopecia (33,6%), a hypoproteinaemia (31,3%), az asthenia (29,9%) és a hányás (28,2%) voltak.
A leggyakoribb 3. fokozatú vagy súlyosabb mellékhatások a neutropenia (46,2%), a leukopenia (27,3%), az anaemia (25,8%), a thrombocytopenia (15,3%), a hyponatraemia (6,9%) és a pneumonia
(5,6%) voltak.
A leggyakoribb súlyos mellékhatások a thrombocytopenia (8,4), pneumonia (6,6%), a neutropenia (6,0%), a leukopenia (5,9%), az anaemia (4,5%) és a pneumonitis (3,3%) voltak.
A leggyakoribb immunrendszer által közvetített mellékhatások a hypothyreosis (11,5%), az immunrendszer által közvetített bőrt érintő hatások (7,6%), a hyperthyreosis (7,1%), az immunrendszer által közvetített tüdőbetegség (5,5%), a rendellenes májfunkció (3,2%), az immunrendszer által közvetített nephritis és a veseelégtelenség (3,1%) és az immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás (1,6%) voltak.
A szerplulimabot a mellékhatások miatt a betegek 8,1%-ánál kellett leállítani. A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a pneumonitis (1,6%) és a pneumonia (1,3%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján bejelentett mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint soroltuk fel (lásd a 2. táblázatot). Eltérő megjegyzés hiányában, a mellékhatások gyakorisága azon vizsgálatokban azonosított összes nemkívánatos eseményen alapult, amelyben 1343 beteg kapott kemoterápiával kombinált szerplulimabot. A pivotális klinikai vizsgálatok betegeinek fő jellemzőire vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban.
A meghatározott gyakoriságok a következők voltak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 –
< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroljuk fel.
-
táblázat: Szerplulimabbal kezelt betegeknél jelentkező mellékhatások*
| Szerplulimab kemoterápiával együtt | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori | pneumonia a |
| Gyakori | húgyúti fertőzés b, légúti fertőzés c, bőrfertőzés |
| Nem gyakori | szeptikus sokk |
| Ritka | gastrointestinalis fertőzés, herpes meningoencephalitis |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, lymphopenia |
| Gyakori | rendellenes véralvadási teszt d, granulocytopenia, lázas neutropenia |
| Ritka | nyirokcsomó-gyulladás |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | infúzióval kapcsolatos reakció e |
| Nem gyakori | anafilaxiás reakció |
| Endokrin betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | hypothyreosis f, hyperthyreosis g, hyperglykaemia vagy 1. típusú cukorbetegség h |
| Gyakori | pajzsmirigygyulladási |
| Nem gyakori | mellékvesekéreg-elégtelenség j, egyéb pajzsmirigy betegségek k, hypophysitis, rendellenes pajzsmirigyfunkciós vizsgálati eredmény l, hypoparathyreosis |
| Ritka | Cushing-kór |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | hyperlipidaemia, csökkent étvágy, hypoproteinaemia, magas húgysavszint a vérben, az elektrolit-egyensúly zavara m, súlycsökkenés |
| Gyakori | hypoglykaemia |
| Nem gyakori | rendellenes lipoprotein |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Nagyon gyakori | álmatlanság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | paraesztézia, fejfájás, szédülés, perifériás neuropátia n |
| Nem gyakori | vertigo, immunmediált agyvelőgyulladás o, neurotoxicitás, agyi infarktus, ízérzészavar, memóriazavar |
| Ritka | motoros diszfunkció, myasthenia gravis, myastheniás szindróma |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem gyakori | homályos látás, keratitis, conjuctivitis |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Nagyon gyakori | aritmia p |
| Gyakori | sinus tachycardia, ingerületvezetési rendellenességek q, sinus bradycardia, szívelégtelenség r, emelkedett troponin, szívizomkárosodás |
| Nem gyakori | myocardialis ischaemia, pericardialis folyadékgyülem, szívizomgyulladás |
| Ritka | cardiomyopathia |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori | hypertensio, érgyulladás, hypotensio |
| Nem gyakori | vénás thrombosis |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | köhögés, mellkasi fájdalom |
| Gyakori | pneumonitis s, nehézlégzés, dysphonia, tüdőembólia |
| Nem gyakori | légzési elégtelenség |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | hányinger, székrekedés, hasmenés, hányás |
| Gyakori | dysphagia, hasfájás, puffadás, gyomor-bélrendszeri rendellenesség t, szájnyálkahártya-gyulladás, emésztési zavar, szájszárazság, gyomorhurut |
| Nem gyakori | bélhurut u, immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás, ínyvérzés, oesophagitis, gyomorfekély |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nagyon gyakori | megnövekedett glutamát-piruvát-transzamináz, megnövekedett glutamát-oxálacetát-transzamináz |
| Gyakori | megnövekedett gamma-glutamil-transzferáz, hyperbilirubinaemia, májkárosodás v |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | bőrkiütés w, alopecia |
| Gyakori | viszketés, bőrgyulladás x |
| Nem gyakori | pigmentációs zavarok, pikkelysömör, száraz bőr, hyperhidrosis |
| Ritka | toxicus epidermalis necrolysis |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | mozgásszervi fájdalom |
| Gyakori | artritis |
| Ritka | myositis y |
| Vese - és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | fehérje jelenléte a vizeletben, megnövekedett vér-kreatininszint |
| Gyakori | megnövekedett vér-karbamidszint, hematuria, vesekárosodás z |
| Nem gyakori | dysuria, pollakiuria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | láz, gyengeség |
| Gyakori | rossz közérzet, ödéma |
| Nem gyakori | hidegrázás |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori | megnövekedett vér alkalikus foszfatázszint, megnövekedett vér-myoglobinszint, megnövekedett vér kreatin-foszfokinázszint, megemelkedettamilázszint |
| Nem gyakori | megemelkedett lipázszint |
* A 2. táblázatban feltüntetett mellékhatás gyakoriságok nem tulajdoníthatók teljesen csak a szerplulimabnak, hanem kialakulásukhoz hozzájárulhat az alapbetegség, vagy a kombinációban használt más gyógyszerkészítmény.
A következő kifejezések olyan kapcsolódó események csoportját jelölik, melyek egészségügyi
állapotot írnak le, nem pedig egyetlen eseményt:
a. Ide tartozik a pneumonia, a tüdőtályog.
b. Ide tartozik a húgyúti fertőzés, tünetmentes bakteriuria, fehérvérsejtek a vizeletben.
c. Ide tartozik a felső légúti fertőzés, pharyngotonsillitis, mandulagyulladás, influenzaszerű megbetegedés, alsó légúti fertőzés.
d. Ide tartozik az aktivált parciális tromboplasztinidő meghosszabbodása, az aktivált parciális tromboplasztinidő, az aktivált parciális tromboplasztinidő lerövidülése, a nemzetközi normalizált arány csökkenése, a protrombinszint emelkedése, coagulopathia, hypercoagulatio.
e. Ide tartozik a gyógyszer-túlérzékenység, az infúzióval kapcsolatos reakciók.
f. Ide tartozik a hypothyreosis, a vér pajzsmirigystimuláló hormon szintjének emelkedése, a szabad tiroxinszint csökkenése, a tiroxinszint csökkenése, központi hypothyreosis, a csökkent trijódtironin-szint, a csökkent szabad trijódtironin-szint, immunrendszer által közvetített hypothyreosis
g. Ide tartozik a hyperthyreosis, vér pajzsmirigystimuláló hormon szintjének csökkenése, a tiroxinszint növekedése, az emelkedett trijódtironin-szint, az emelkedett szabad trijódtironin-szint, a szabad tiroxinszint növekedése, immunrendszer által közvetített hyperthyreosis.
h. Ide tartozik a hyperglykaemia, 1. típusú cukorbetegség, emelkedett vércukorszint, 2. típusú cukorbetegség, emelkedett éhomi glükózszint, diabéteszes ketoacidózis, megnövekedett vér ketontest, csökkent glükóztolerancia, ketoacidózis, glucosuria.
i. Ide tartozik a pajzsmirigybetegség, pajzsmirigygyulladás.
-
Ide tartozik a mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent kortizol.
-
Ide tartozik az euthyroid betegség szindróma, rendellenes pajzsmirigy ultrahang.
l. Ide tartozik a pozitív antithyroid antitest, az emelkedett tireoglobulin.
m. Ide tartozik a hyponatraemia, hypocalcaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypochloraemia, hyperphosphataemia, hyperkalaemia, hypermagnesaemia, hypercalcaemia.
n. Ide tartozik a perifériás neuropátia, perifériás szenzomotoros neuropátia, immunmediált neuropátia.
-
Ide tartozik az immunmediált agyvelőgyulladás, autoimmun agyvelőgyulladás.
-
Ide tartozik a szupraventrikuláris extrasystole, szupraventrikuláris tachycardia, aritmia, kamrai extrasystole, szupraventrikuláris aritmia, pitvarfibrilláció, pitvari tachycardia, bradyarrhythmia, korai repolarizációs szindróma, kamrai aritmia, szívdobogásérzés, kóros elektrokardiogram.
-
Ide tartozik az elsőfokú atrioventricularis blokk, jobb oldali Tawara-szár blokk, pitvari vezetési idő megnyúlása, bal oldali Tawara-szár blokk, intraventrikuláris vezetési zavar.
-
Ide tartozik a szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, bal kamrai elégtelenség, cardiopulmonaris elégtelenség, az agyi natriuretikus peptid N-terminális prohormonja szintjének az emelkedése.
s. Ide tartozik az immunmediált tüdőbetegség, pneumonitis, interstitialis tüdőbetegség.
-
Ide tartozik a szerzett légcső-nyelőcső sipoly, a gyomor-bélrendszeri vérzés, gyomor-bélrendszeri betegség, bélelzáródás.
-
Ide tartozik a bélhurut, fertőzéses enteritis, az immunrendszer által közvetített enterocolitis, colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis, duodenitis.
v. Ide tartozik a rendellenes májfunkció, a gyógyszer okozta májkárosodás, májkárosodás, immunrendszer által közvetített hepatitis, immunrendszer által közvetített májbetegség **, májelégtelenség **.
w. Ide tartozik a bőrkiütés, maculopapuláris bőrkiütések, ekcéma, gyógyszer okozta bőrkiütések, bőrpír, bőrtoxicitás, tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma.
x. Ide tartozik az autoimmun bőrgyulladás, bőrgyulladás, allergiás bőrgyulladás, bullosus dermatitis, seborrhoás bőrgyulladás.
y. Ide tartozik a myositis **, immunrendszer által közvetített myositis.
z. Ide tartozik az akut vesekárosodás, veseelégtelenség, vesefunkció csökkenése, vesekárosodás, krónikus vesebetegség, a kreatin veseclearance csökkenése, az immunrendszer által közvetített nephritis.
** Forgalomba hozatal utáni esemény.
A kiválasztott mellékhatások leírása
A szerplulimab alkalmazása immunrendszer által közvetített mellékhatásokkal járhat. A következő immunrendszer által közvetített mellékhatásokra vonatkozó adatok 2086 betegtől származnak, akik csak szerplulimab terápiát kaptak (n=292), vagy más gyógyszerkészítményekkel együtt kapták (n=1794) kilenc dózisban (0,3, 1, 3, 10 mg/ttkg 2 hetente, 4,5 mg/ttkg 3 hetente, 200 mg 2 hetente,
300 mg 3 hetente, 400 mg 4 hetente vagy 600 mg 6 hetente), tíz klinikai vizsgálatban. Az ilyen mellékhatások kezelésére vonatkozó iránymutatások leírása a 4.2 és a 4.4 pontban található.
Immunrendszer által közvetített tüdőbetegség
Immunrendszer által közvetített tüdőbetegség a betegek 4,9%-ánál fordult elő, ideértve a 3., 4. vagy 5. fokozatot is, melyek előfordulása sorrendben 1,2%, 0,2% és 0,3% volt. A kialakulás idejének mediánja 4,40 hónap volt (tartomány: 0,03-34,53 hónap). Az időtartam mediánja 1,76 hónap volt (tartomány: 0,10-13,34 hónap). A betegek 2,5%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített tüdőbetegség a betegek 1,3%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás
Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás a betegek 2,0%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,6%-ánál, és az 5. fokozatot, mely a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 3,35 hónap volt (tartomány: 0,03-30,55 hónap). Az időtartam mediánja 0,43 hónap volt (tartomány: 0,03-8,94 hónap). A betegek 0,7%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás a betegek 0,2%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített hepatitis
A hepatitis a betegek 0,8%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,3%-ánál, a 4. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál és az 5. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,48 hónap volt (tartomány: 0,36-26,78 hónap). Az időtartam mediánja 0,95 hónap volt (tartomány: 0,10-8,48 hónap). A betegek 0,4%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. A hepatitis a betegek 0,3%-ánál vezetett a kezelés leállításához. A rendellenes májfunkció a betegek 3,7%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,8%-ánál fordult elő és a
4. fokozatot, amely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,30 hónap volt (tartomány: 0,07-45,31 hónap). Az időtartam mediánja 1,31 hónap volt (tartomány: 0,26-17,54 hónap). A betegek 0,5%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. A rendellenes májfunkció a betegek 0,2%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség
Immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség a betegek 3,0%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,3%-ánál, és a 4. fokozatot, mely a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,83 hónap volt (tartomány: 0,23-17,77 hónap). Az időtartam mediánja 1,48 hónap volt (tartomány: 0,13-17,94 hónap). A betegek 0,4%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség a betegek 0,2%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített endocrinopathiák
Hypothyreosis
A hypothyreosis a betegek 11,7%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 3,83 hónap volt (tartomány: 0,46-34,10 hónap). Az időtartam mediánja 2,73 hónap volt (tartomány: 0,13-29,08 hónap). A betegek 6,7%-a kapott magas dózisú pajzsmirigy hormonpótló kezelést. A hypothyreosis miatt a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál kellett leállítani a szerplulimab-kezelést.
Hyperthyreosis
A hyperthyreosis a betegek 6,7%-ánál fordult elő, és nem volt 3. fokozatú vagy súlyosabb hyperthyreosis. A kialakulás idejének mediánja 2,73 hónap volt (tartomány: 0,62-31,18 hónap). Az időtartam mediánja 1,45 hónap volt (tartomány: 0,07-17,77 hónap). A hyperthyreosis miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab-kezelést.
Pajzsmirigygyulladás
A pajzsmirigygyulladás a betegek 0,7%-ánál fordult elő, és nem volt 3. fokozatú vagy súlyosabb pajzsmirigygyulladás. A kialakulás idejének mediánja 6,64 hónap volt (tartomány: 0,99-13,50 hónap). Az időtartam mediánja 1,30 hónap volt (tartomány: 0,56-11,30 hónap). A betegek 0,2%-a kapott magasdózisú pajzsmirigy hormonpótló kezelést. A pajzsmirigygyulladás miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab-kezelést.
Mellékvese-rendellenességek
A mellékvese-rendellenesség a betegek 0,5%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, amely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 6,24 hónap volt (tartomány: 3,55-21,45 hónap). Az időtartam mediánja 4,60 hónap volt. A betegek kevesebb mint 0,1%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. A mellékvese-rendellenesség miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab-kezelést.
Az agyalapi mirigy betegségei
Az agyalapi mirigy betegségei a betegek 0,8%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 6,72 hónap volt (tartomány: 1,41-20,53 hónap). Az időtartam mediánja 3,25 hónap volt. A betegek 0,2%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az agyalapi mirigy betegségei a betegek 0,1%-ánál vezettek a kezelés leállításához.
1. típusú cukorbetegség/hyperglykaemia
Az 1. típusú cukorbetegség/hyperglykaemia a betegek 0,9%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,4%-ánál, és a 4. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 4,34 hónap volt (tartomány: 0,69-40,28 hónap). Az időtartam mediánja 3,48 hónap volt (tartomány: 0,53–10,68). A betegek 0,5%-a kapott magas dózisú inzulinpótló kezelést. A 1. típusú cukorbetegség/hyperglykaemia a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások
Az immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások a betegek 7,8%-ánál fordultak elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,8%-ánál fordult elő, a 4. fokozatot, mely a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő és az 5. fokozatot, mely a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,96 hónap volt (tartomány: 0,03-30,52 hónap). Az átlagos időtartam 1,56 hónap volt (tartomány: 0,07-19,06 hónap). A betegek 1,2%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások a betegek 0,5%-ánál vezettek a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás
Az immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás a betegek 1,0%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,3%-ánál, a 4. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál és az 5. fokozatot, mely a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,86 hónap volt (tartomány: 0,23-13,67 hónap). Az időtartam mediánja 0,76 hónap volt (tartomány: 0,16-10,12 hónap). A betegek 0,1%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás a betegek 0,2%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás
Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás a betegek 0,7%-ánál fordult elő, ideértve a 3.
fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál, a 4. fokozatot, mely a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál és az 5.
fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 1,71 hónap volt (tartomány: 0,26-20,70 hónap). Az időtartam mediánja 0,79 hónap volt (tartomány: 0,30-5,72 hónap). A betegek 0,5%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás a betegek 0,3%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Immunrendszer által közvetített uveitis
Az immunrendszer által közvetített uveitis a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő, és mindegyik 1. fokozatú volt. A kialakulás idejének mediánja 6,90 hónap volt. Az immunrendszer által közvetített uveitis időtartama 1,35 hónap volt. A beteg számára az esemény megoldódott.
Egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások
A szerplulimabot kapó betegeknél jelentett egyéb, klinikailag jelentős, immunrendszer által közvetített mellékhatások a következők voltak. Néhány ilyen mellékhatással kapcsolatban súlyos vagy halálos eseteket jelentettek.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia.
Idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés, immunmediált agyvelőgyulladás, perifériás neuropátia, epilepszia, encephalopathia, perifériás szenzomotoros neuropathia.
Szembetegségek és szemészeti tünetek: homályos látás.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: akut koronária szindróma, miokardiális infarktus, akut szívelégtelenség, kardiotoxicitás, megnövekedett troponinszint, kóros szívfunkciós teszt.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: nehézlégzés, krónikus obstruktív tüdőbetegség, légzési elégtelenség.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: szájfekély, hányás, proctitis, felső gastrointestinalis vérzés.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: gyengeség, fáradtság, láz.
Egyéb: pánikbetegség, kóros viselkedés, akut cholangitis, szepszis, peritonitis, a vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben, emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben, az agyi natriuretikus peptid N-terminális prohormonja szintjének az emelkedése, a vér koleszterin szintjének emelkedése, az elektrolit-egyensúly zavara, krónikus vesebetegség, húgyúti fertőzés.
Infúzióval kapcsolatos mellékhatások
Infúzióval kapcsolatos mellékhatások a betegek 1,7%-ánál fordultak elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál, és a 4. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 1,74 hónap volt (tartomány: 0,03-34,04 hónap). Az időtartam mediánja 0,07 hónap volt (tartomány: 0,03-6,7 hónap). Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab kezelést.
Laboratóriumi eltérések
Azon betegek aránya, akiknél a kiindulási értéktől való eltérés elérte a 3. fokozatú laboratóriumi eltérést, a következő volt: 0,5% csökkent vérlemezkeszám, 0,3% csökkent neutrofilszám, 0,2% megnövekedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben, 0,1% csökkent fehérvérsejtszám, és 0,1% megnövekedett troponin I-szint.
Idősek
Az idős (≥ 65 éves) és a fiatalabb betegek között nem jelentettek különbséget a biztonságosságra vonatkozóan. A ≥ 75 év feletti betegekre vonatkozó adatok túl korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket vonhassunk le erre a populációra nézve.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - HETRONIFLY 10 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes készítmények, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, PD-1/PD-L1 (programozott sejthalál-1/sejthalál ligand 1) gátlók.
ATC kód: L01FF12.
Hatásmechanizmus
A szerplulimab (HLX10) humanizált monoklonális IgG4 antitest, mely a programozott sejthalál-1
(PD-1) receptorhoz kötődik és blokkolja annak a PD-L1 és PD-L2 ligandumokkal való kölcsönhatását. A PD-1 receptor a T-sejtaktivitás negatív szabályozója, melyről kimutatták, hogy részt vesz a T-sejtes immunválasz szabályozásában. A PD-1 összekapcsolódása a PD-L1 és PD-L2 ligandumokkal, melyek antigénprezentáló sejtekben expresszálódnak, és a tumorok vagy a tumor mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatják, a T-sejt-proliferáció és a citokin-szekréció gátlását eredményezi. A szerplulimab a PD-1 PD-L1 és PD-L2 ligandumokhoz való kötődésének blokkolásával fokozza a
T-sejt-válaszokat, ideértve a daganat-ellenes válaszokat is.
A perifériás T-sejtek PD-1 receptor elfoglalását és az interleukin-2 (IL-2) in vitro felszabadulási képességét tanulmányozták az 1. fázisú vizsgálatban, amelyben 29, előrehaladott szolid daganatos kínai beteg vett részt, akiknek egyszeri és többszöri szerplulimab dózist (0,3 mg/ttkg, 1 mg/ttkg,
3 mg/ttkg, 10 mg/ttkg) fecskendeztek be. Az eredmény kimutatta, hogy a szerplulimab stabilan fenn tudja tartani a receptor elfoglalás telítettségét és a tartós funkcionális blokkolást 0,3 mg/ttkg - 10 mg/ttkg dózistól, 2 hetes időközzel adagolva.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kissejtes tüdőrák (SCLC)
ASTRUM-005: Randomizált, III. fázisú vizsgálat kemoterápiában nem részesülő, kiterjedt stádiumú
SCLC-ben szenvedő betegeknél, karboplatinnal és etopoziddal kombinációban
A szerplulimab hatásosságát kemoterápiával kombinálva (karboplatin és etopozid) az ES-SCLC elsővonalbeli kezelésében az ASTRUM-005 vizsgálatban (NCT04063163), egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, többrégiós klinikai vizsgálatban értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS), az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DOR) voltak, melyet a Független Radiológiai Felülvizsgálati Bizottság (IRRC) és a klinikai monitor értékelt a RECIST 1.1 alapján. Az
elsődleges végpont elemzését a klinikai vizsgálat kezdete után 25 és 33 hónappal végezték el. A
vizsgálat kezelési protokolljait felfedték az elsődleges elemzést követően.
A vizsgálatban felnőtt (18 éves vagy idősebb) ES-SCLC betegek vettek részt (a Veterans Administration Lung Study Group [VALG] stádiumrendszere szerint), akiket nem kezeltek szisztémás terápiával, és ECOG teljesítmény-státusz pontszámuk 0 vagy 1 volt. Azokat a betegeket kizárták, akiknél aktív vagy nem kezelt központi idegrendszeri áttét; aktív autoimmun betegség állt fenn; akiknek szisztémás immunszupresszív gyógyszerkészítményt adtak az első dózist megelőző 14 napon belül.
Összesen 585 beteget vontak be és randomizálással (2:1) besoroltak a 3. táblázatban leírt kezelési protokollok valamelyikébe. A randomizálást a PD-L1 expressziós szintje (negatív: tumorarány pontszámok [TPS] < 1%, pozitív: TPS ≥ 1%, vagy nem értékelhető/nem elérhető, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kittel mérve), az agyi metasztázis (igen versus nem), és az életkor (≥ 65 év versus < 65 év) alapján rétegezték.
-
táblázat: Intravénás kezelési protokollok
Kezelési protokoll Bevezetés(négy 21-napos ciklus) Fenntartás(21-napos ciklusok) A Szerplulimab (4,5 mg/ttkg) a + karboplatin (AUC=5, 750 mg-ig) b + etopozid (100 mg/m2)b,c Szerplulimab (4,5 mg/ttkg)a B Placebo + karboplatin (AUC=5, 750 mg-ig) b + etopozid (100 mg/m2) b,c Placebo -
A szerplulimabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig adták.
-
A karboplatint és etopozidot 4 ciklus befejezéséig, vagy a betegség progressziójáig, vagy
elfogadhatatlan toxicitásig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
-
Az etopozidot minden ciklus 1., 2. és 3. napján adták be.
A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a két kezelési csoport között. A kezelésbe bevont betegek 68,5%-a volt ázsiai (401 beteg) és 31,5% volt nem ázsiai (184 beteg), akik közül mindenki fehér volt. Az életkor mediánja 62 év volt (tartomány: 28-83), a betegek 39.3%-a volt 65 év feletti, és 1,9%-uk volt 75 év feletti. A betegek 82,2%-a volt férfi. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (17,6%) vagy 1 (82,4%) volt. A betegek 16,9%-a volt PD-L1 pozitív (TPS ≥ 1%). A betegek 13,3%-ának az anamnézisében szerepeltek agyi áttétek.
Az időközi elemzés 2021. október 22-i záródátuma idején, amikor az előre meghatározott OS események (teljes túlélés) 66%-át észlelték (hozzávetőlegesen meghatározva 226, ténylegesen 246 OS esemény), a betegek túlélésének medián nyomonkövetési ideje 12,3 hónap volt. Az időközi elemzés OS, PFS és ORR eredményeit a 4. táblázat foglalja össze.
-
-
táblázat: Hatásossági adatok az elsődleges elemzéskor (adatlezárás dátuma: 2021. október 22.)
A kar(szerplulimab + karboplatin + etopozid) B kar(Placebo + karboplatin + etopozid) Betegek száma 389 196 Elsődleges végpont OS Az eseményekkel érintett betegek száma, n (%) 146 (37,5%) 100 (51,0%) Medián OS (hónap) 15,4 10,9 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,63 (0,49-0,82) p-érték < 0,001 Másodlagos végpont PFS-IRRC RECIST1.1 szerint Medián PFS (hónap) 5,7 4,3 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,38-0,59) MegerősítettORR (%) 67,4% 58,7% Medián DOR Hónapok (95%-os CI) 5,8 (5,2-7,5) 4,1 (3,0-4,2) A protokollok felfedését követően frissített elemzést végeztek hosszabb nyomonkövetési idővel (medián: 19,7 hónap), a lezárás ideje 2022. június 13. volt, amikor az előre meghatározott OS események 100%-át észlelték (hozzávetőlegesen meghatározva 342, ténylegesen 363 OS esemény volt). A túlélés időtartamának mediánja a szerplulimab csoportban 15,8 hónap volt, a placebo csoportban pedig 11,1 hónap. A rétegzett relatív hazárd (95%-os CI) 0,62 volt (0,50; 0,76). A PFS mediánja a RECIST 1.1 alapján végzett IRRC értékelés szerint 5,7 hónap és 4,3 hónap volt, a rétegzett relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 volt (0,38; 0,58). A végleges elemzés hatásossági eredményei összhangban voltak az elsődleges elemzéssel. A Kaplan-Meier görbék a végső elemzés OS-ére és
PFS-ére az 1. és 2. ábrán láthatók.
-
ábra: Kaplan-Meier görbe a teljes túlélésre a teljes populációban (ITT) a frissített elemzéskor
(adatlezárás ideje: 2022. június 13.)
-
ábra: Kaplan-Meier görbe a progressziómentes túlélésre (RECIST 1.1) az IRRC szerint a
teljes populációban a frissített elemzéskor (ITT) (adatlezárás ideje: 2022. június 13.)
Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC)
ASTRUM-002: Randomizált, III. fázisú vizsgálat kemoterápiában nem részesülő, lokálisan előrehaladt vagy metasztatikus nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban
Az ASTRUM-002 vizsgálatnak két szakasza volt. Az I. szakasz egy egykaros, biztonságossági, bevezető felépítésű vizsgálat volt, a bevacizumabbal és kemoterápiával (karboplatin + pemetrexed) kombinációban, az előrehaladott nem laphámsejtes NSCLC első vonalbeli kezelésére alkalmazott szerplulimab biztonságosságának, tolerálhatóságának és elsődleges hatásosságának értékelésére. A
II. szakasz egy háromkaros, randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálat volt. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, melyet a Független Radiológiai Felülvizsgálati Bizottság (IRRC) értékelt, a másodlagos végpont pedig a teljes túlélés (OS) volt. További másodlagos végpontok a klinikai monitor által értékelt PFS, az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DOR) voltak, melyeket a Független Radiológiai Felülvizsgálati Bizottság (IRRC) és a klinikai monitor értékelt a RECIST 1.1 alapján.
A vizsgálatban felnőtt (18 éves vagy idősebb és 75 éves vagy fiatalabb), szövettanilag vagy citológialiag igazolt nem reszekálható vagy radiográfiai szempontból nem alkalmas, IIIB, IIIC, vagy
IV. stádiumú nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél nem álltak fenn EGFR szenzitizáló mutációk vagy ALK/ROS1-átrendeződések, és akiket az előrehaladott betegségre korábban nem kezeltek szisztémás terápiával. A betegeknek az IRCC által értékelt RECIST 1.1 szerinti egy vagy több mérhető lézióval kellett rendelkezniük és az ECOG teljesítmény-státusz (PS) pontszámuk 0 vagy 1 volt.
Azokat a betegeket kizárták, akiknek aktív/gyanítható autoimmun betegségük, aktív központi idegrendszeri áttéteik és/vagy carcinomás meningitisük volt, illetve akiket immunellenőrzőpont-inhibitorokkal (pl. PD-1, PD-L1, CTLA-4 antitestek) kezeltek korábban.
A vizsgálat I. szakaszába 6 alanyt vontak be. A II. szakaszba összesen 636 beteget vontak be és randomizáltak (1:1:1). Az „A” karon a betegek 4,5 mg/ttkg szerplulimabot, 15 mg/ttkg bevacizumabot, karboplatint (AUC = 5; 800 mg-ig, legfeljebb négy ciklusig) és pemetrexedet
(500 mg/m2) kaptak háromhetente a betegség proressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig. A „B” és a „C” karra randomizált betegek az 5. táblázatban megtalálható kezeléseket kapták. A randomizálást a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kittel mért PD-L1 expresszió (negatív [CPS < 1], pozitív [CPS ≥ 1], vagy nem értékelhető), az anamnézisben lévő dohányzás (igen versus nem) és az agyi metasztázis (igen versus nem) alapján rétegezték.
-
-
táblázat: Intravénás kezelési protokollok
Kezelési protokoll Bevezetés (négy 21 napos ciklus) Fenntartás(21 napos ciklusok) B Szerplulimab (4,5 mg/ttkg) a + placebo(15 mg/ttkg) a + karboplatin (AUC=5, 800 mg-ig)b + pemetrexed (500 mg/m2) a Szerplulimab (4,5 mg/ttkg) a +placebo (15 mg/ttkg) a + pemetrexed (500 mg/m2) a C Placebo (4,5 mg/ttkg) a + placebo (15 mg/ttkg) a +karboplatin (AUC=5, 800 mg-ig) b + pemetrexed (500 mg/m2) a Placebo (4,5 mg/ttkg) a + placebo (15 mg/ttkg) a + pemetrexed(500 mg/m2) a,c -
A szerplulimabot és a pemetrexedet a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig adták.
-
A karboplatint 4 ciklus befejezéséig, vagy a betegség progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan
toxicitásig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
-
A „C” karról az átkeresztezés (crossover) megengedett volt a 3 hetente 4,5 mg/ttkg szerplulimab és
3 hetente 15 mg/ttkg bevacizumab adására.
A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A kezelésbe bevont betegek 100%-a volt ázsiai (636 beteg). Az életkor mediánja 61 év volt (tartomány: 27-75), és a betegek 73,1%-a volt férfi, valamint a betegek többsége jelenleg vagy korábban dohányzott (66,8%). A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (26,9%) vagy 1 (73,0%) volt. A betegek 39%-ánál volt a tumor PD-L1 expressziója TPS < 1% értékű [negatív], 31%-ánál volt a TPS 1-49% értékű és 28%-ánál volt a TPS ≥ 50% értékű. Összesen a betegek 78,0%-ánál volt a tumor PD-L1 expressziója pozitív (CPS ≥ 1) és 18,7%-ánál volt kiinduláskor agyi áttét. A „C” kar 79 alanya (37,6%) kapott szerplulimab és bevacizumab kombinációs kezelést a betegség alátámasztott progresszióját követően.
A betegek túlélésének medián nyomonkövetési ideje 23,1 hónap volt az elsődleges elemzéskor (adatlezárás ideje: 2023. június 15.) és 45,4 hónap a frissített elemzéskor (adatlezárás ideje: 2025. augusztus 7.). Az elsődleges elemzésből származó PFS, ORR és a DOR eredményeit és a frissített elemzésből származó OS eredményeit a 6. táblázat foglalja össze. A Kaplan-Meier görbék az elsődleges elemzés PFS-ére és a frissített elemzés OS-ére a 3. és 4. ábrán láthatók.
-
táblázat: Az ASTRUM-002 vizsgálatból származó hatásossági adatok
| „B” kar | „C” kar |
| (szerplulimab + karboplatin + pemetrexed) | (Placebo + karboplatin + pemetrexed) | ||
| Betegek száma | 214 | 210 | |
| Elsődleges végpont | |||
| PFS 1-IRRC RECIST 1.1szerint | Az eseményekkel érintett betegek száma, n (%) | 130 (60,7%) | 156 (74,3%) |
| Medián PFS (hónap,95%-os CI) | 11,0 (8,4; 12,7) | 5,6 (4,8; 6,8) | |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,55 (0,43-0,69) | ||
| p-érték | < 0,0001 | ||
| Másodlagos végpontok | |||
| OS 2 | Az eseményekkel érintett betegek száma,n (%) | 132 (61,7%) | 162 (77,1%) |
| Medián OS (hónap, 95%-os CI) | 26,8 (21,2; 30,9) | 20,3 (16,2; 24,6) | |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,66 (0,52-0,83) | ||
| MegerősítettORR 1 | (%; 95%-os CI) | 52,8% (45,9%-59,7%) | 27,6% (21,7%-34,2%) |
1 A PFS és az ORR eredményei az előre meghatározott időközi elemzésen (adatlezárás ideje: 2023.
június 15.) alapulnak.
2 Az OS eredményei a végső elemzésen (adatlezárás ideje: 2025. augusztus 07.) alapulnak.
-
ábra: A PFS (RECIST 1.1) IRRC szerinti Kaplan-Meier görbéje a teljes populációban az
N, kockázatnak kitett betegek száma (cenzorált)
Idő (Hónap)
HLX10
- Placebo
+ Cenzorált
Progressziómentesség valószínűsége (%)
elsődleges elemzéskor (adatlezárás ideje: 2023. június 15.)
| HLX10 | 214 (0) | 170 (18) 129 (24) | 99 (29) | 72 (36) | 55 (47) | 41 (56) | 32 (60) | 22 (65) | 14 (71) | 9 (75) | 2 (82) | 0 (84) |
| Placebo | 210 (0) | 140 (19) 81 (31) | 54 (33) | 36 (37) | 26 (40) | 21 (42) | 9 (47) | 8 (47) | 5 (50) | 3 (51) | 0 (54) |
-
ábra: Az OS Kaplan-Meier görbéje a teljes populációban a frissített elemzéskor (adatlezárás
Teljes túlélés valószínűsége (%)
ideje: 2025. augusztus 07.)
HLX10
- Placebo
+ Cenzorált
Idő (Hónap)
N, kockázatnak kitett betegek száma (cenzorált)
| HLX10 | 214 (0) 197 (5) 160 (7) 143 (7) 125 (7) | 107 (8) 88 (10) 82 (10) 65 (24) 41 (45) 25 (57) 14 (68) | 1 (81) | 0 (82) |
| Placebo | 210 (0) 180 (4) 141 (7) 117 (8) 97 (12) | 82 (12) 68 (13) 62 (13) 43 (17) 26 (30) 15 (34) 8 (40) | 1 (47) | 0 (48) |
A 7. táblázat foglalja össze a PFS PD-L1 alcsoportokra vonatkozó, frissített elemzésből származó hatásossági eredményeit (TPS < 1%, 1% ≤ TPS < 50%, és TPS ≥ 50%).
-
táblázat: A PD-L1 expresszió szerint, az IRRC alapján értékelt PFS (adatlezárás ideje:
2025. augusztus 7.)
„B” kar(szerplulimab + karboplatin + pemetrexed) „C” kar(placebo + karboplatin + pemetrexed) PD-L1expresszió Események/N (%) Medián (hónap,95%-os CI) Események/N (%) Medián (hónap,95%-os CI) Rétegzett relatívhazárd (95%-os CI) TPS < 1% 59/84 8,5 (5,6; 13,9) 51/68 6,8 (4,6; 9,8) 0,83 (0,55; 1,26) (70,2%) (75,0%) 1% ≤ TPS < 50% 45/64 10,3 (8,1; 15,5) 62/73 6,9 (5,1; 8,4) 0,63 (0,43; 0,94) (70,3%) (84,9%) TPS ≥ 50% 37/62 12,1 (9,5; 45,4) 51/62 4,4 (4,0; 5,8) 0,36 (0,23; 0,57) (59,7%) (82,3%) ASTRUM-004: Randomizált, III. fázisú vizsgálat kemoterápiában nem részesülő, lokálisan előrehaladt vagy metasztatikus laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél, karboplatinnal és nab-paklitaxellel kombinációban
A szerplulimab hatásosságát kemoterápiával (karboplatin plusz nab-paklitaxel) kombinálva laphámsejtes NSCLC elsővonalbeli kezelésében az ASTRUM-004 vizsgálatban (NCT04033354), egy
III. fázisú, randomizált, kettős vak, multiregionális klinikai vizsgálatban értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, melyet a Független Radiológiai Felülvizsgálati Bizottság (IRRC) értékelt. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (OS), a klinikai monitor által értékelt PFS, az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DOR) voltak, melyet az IRRC és a klinikai monitor értékelt a RECIST 1.1 alapján.
A vizsgálatban felnőtt (18 éves vagy idősebb), IIIB, IIIC, vagy IV. stádiumú (Amerikai Egyesült Rákbizottság 8. kiadás) laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél nem álltak fenn EGFR szenzitizáló mutációk vagy ALK/ROS1-átrendeződések, és akiket az előrehaladott betegségre korábban nem kezeltek szisztémás terápiával. A betegeknek az IRCC által értékelt RECIST 1.1 szerinti egy vagy több mérhető céllézióval kellett rendelkezniük és az ECOG teljesítmény-státusz (PS) pontszámuk 0 vagy 1 volt. Azokat a betegeket kizárták, akiknek aktív vagy
kezeletlen központi idegrendszeri áttéteik, aktív autoimmun betegségük volt, illetve akiket szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel kezeltek az első adagot megelőző 14 napban.
Összesen 537 beteget vontak be és randomizáltak (2:1 arányban) a 8. táblázatban ismertetett kezelési protokollok egyikére. A randomizálást a PD-L1 expressziós szintje (tumorarány pontszámok [TPS] ≥ 50%, 50% > TPS ≥ 1%, TPS < 1%, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kittel mérve), az ázsiai populáció (igen vagy nem), és a laphámsejtes NSCLC stádiuma (IIIB/IIIC, vagy IV. stádiumú) alapján rétegezték.
-
táblázat: Intravénás kezelési protokollok
| Kezelési protokoll | Bevezetés(négy 21 napos ciklus) | Fenntartás(21 napos ciklusok) |
| A | Szerplulimab (4,5 mg/ttkg) a + Nab-paklitaxel(100 mg/m2) b,c + karboplatin (AUC=5, 750 mg-ig vagy AUC=6, 900 mg-ig) b | Szerplulimab (4,5 mg/ttkg) a |
| B | Placebo + Nab-paklitaxel (100 mg/m2) b,c + karboplatin (AUC=5, 750 mg-ig vagy AUC=6, 900 mg-ig) b | Placebo d |
-
A szerplulimabot a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig vagy legfeljebb 2 évig adták.
-
A Nab-paklitaxelt és a karboplatint 4–6 ciklus befejezéséig, vagy a betegség progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan toxicitásig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
-
A Nab-paklitaxelt minden ciklus 1., 8. és 15. napján adták.
-
A „B” karról az átkeresztezés (crossover) megengedett volt a 3 hetente 4,5 mg/ttkg szerplulimab monoterápia adására, miután a betegek az első betegségprogressziót tapasztalták a RECIST 1.1 alapján értékelve.
A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A kezelésbe bevont betegek 66,9%-a volt ázsiai (359 beteg), 33,1%-a pedig nem ázsiai (178 beteg) volt, közülük mind fehér. Az életkor mediánja 63 év volt (tartomány: 35-86), és a betegek 42,3%-a 65 éves vagy idősebb, és 5,2%-a 75 éves vagy idősebb volt. A betegek 90,9%-a férfi volt. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (16,9%) vagy 1 (83,1%) volt. A betegek 62,2%-a volt PD-L1 pozitív (TPS ≥ 1%). A betegek 71,7%-a IV. stádiumú volt. A betegek 13%-a sohasem dohányzott, és 87%-uk korábban dohányzott/jelenleg dohányzik; 7,1%-uknak agyi áttéte van.
A betegek túlélésének medián nyomonkövetési ideje 8,9 hónap volt a köztes elemzéskor (adatlezárás ideje: 2021. március 30.). Hosszabb utánkövetéssel (medián: 31,1 hónap) frissített elemzést végeztek (adatlezárás ideje: 2023. január 31.).
A köztes elemzésből (elsődleges elemzés) származó PFS és ORR és a végső elemzésből származó OS eredményeit a 9. táblázat foglalja össze. A Kaplan-Meier görbék az elsődleges elemzés PFS-ére és a végső elemzés OS-ére az 5. és 6. ábrán láthatók.
9 táblázat. Az ASTRUM-004 vizsgálatból származó hatásossági adatok
| „A” kar(szerplulimab + Nab-paklitaxel+ karboplatin) | „B” kar(placebo + Nab-paklitaxel + karboplatin) | ||
| Betegek száma | 358 | 179 | |
| Elsődleges végpont | |||
| PFS 1 | Az eseményekkel érintett betegekszáma, n (%) | 146 (40,8%) | 93 (52,0%) |
| - IRRC RECIST1.1 szerint | Medián PFS (hónap,95%-os CI) | 8,3 (6,9; 10,4) | 5,7 (5,2; 6,8) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,55 (0,42; 0,73) | ||
| p-érték | < 0,001 | ||
| Másodlagos végpontok | |||
| OS 2 | Az eseményekkel érintett betegek száma, n (%) | 196 (54,7%) | 116 (64,8%) |
| Medián OS (hónap, 95%-os CI) | 22,7 (18,6; 27,4) | 18,2 (14,1; 20,6) | |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,73 (0.58; 0,93) | ||
| Megerősített ORR 1 | (%, 95%-os CI) | 52,8% (47,5; 58,1) | 34,6% (27,7; 42,1) |
1 A PFS és az ORR eredményei az előre meghatározott elsődleges elemzésen (adatlezárás ideje:
2021. március 30.) alapulnak.
2 Az OS eredményei a végső elemzésen (adatlezárás ideje: 2023. január 31.) alapulnak.
-
ábra: A PFS (RECIST 1.1) IRRC szerinti Kaplan-Meier görbéje a teljes populációban az
N, kockázatnak kitett betegek száma (cenzorált)
Progressziómentes túlélési idő (Hónap)
HLX10
- Placebo
+ Cenzorált
Progressziómentesség valószínűsége (%)
elsődleges elemzéskor (adatlezárás ideje: 2021. március 30.)
ideje: 2023. január 31.)
N, kockázatnak kitett betegek száma (cenzorált)
Teljes túlélési idő (Hónap)
HLX10
- Placebo
+ Cenzorált
Teljes túlélés valószínűsége (%)
-
ábra: Az OS Kaplan-Meier görbéje a teljes populációban a végső elemzéskor (adatlezárás
A PFS kiindulási elemzésben végzett alcsoportelemzését és OS frissített elemzésben végzett alcsoportelemzését rasszonként végezték.
A nem ázsiai betegeknél a medián PFS 4,21 hónap volt (95%-os CI: 4,11; 5,55) a szerplulimab karon vs. 6,41 hónap (95%-os CI: 6,41; 6,83) a placebo karon, 1,10-os rétegzett HR-rel (95%-os CI: 0,64; 1,91). A medián OS 16,30 hónap volt (95%-os CI: 10,64; 19,78) a szerplulimab karon vs. 15,41 hónap (95%-os CI: 9,56; 23,29) a placebo karon, 1,04-os rétegzett HR-rel (95%-os CI: 0,68; 1,60).
Az ázsiai betegeknél a medián PFS 9,79 hónap volt (95%-os CI: 8,28; 13,63) a szerplulimab karon vs. 5,72 hónap (95%-os CI: 5,22; 6,90) a placebo karon, 0,44-os rétegzett HR-rel (95%-os CI: 0,32; 0,59). A medián OS 27,40 hónap volt (95%-os CI: 21,82; 31,41) a szerplulimab karon versus 18,37 hónap (95%-os CI: 14,49; 21,26) a placebo karon, 0,62-os rétegzett HR-rel (95%-os CI: 0,47; 0,82).
Laphámsejtes nyelőcsőcarcinoma (OSCC)
ASTRUM-007: Randomizált, III. fázisú vizsgálat a laphámsejtes nyelőcsőcarcinómában szenvedő betegek kombinációs kezelésére
A szerplulimab hatásosságát kemoterápiával kombinálva nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, kiújult vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőcarcinomában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében az ASTRUM-007 vizsgálatban (NCT03958890), egy multicentrikus, randomizált,
kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A két elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS), melyet a Független Radiológiai Felülvizsgálati Bizottság (IRRC) értékelt a RECIST 1.1 alapján, és a teljes túlélés (OS) volt a beválasztás szerinti (ITT) populációban. A másodlagos hatásossági végpontok a klinikai monitor által értékelt PFS, az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DOR) voltak, melyet az IRRC és a klinikai monitor értékelt. A vizsgálat kezelési protokolljait felfedték az elsődleges elemzést követően.
A vizsgálatban felnőtt (18 éves vagy idősebb és 75 éves vagy fiatalabb), szövettanilag diagnosztizált, lokálisan előrehaladott, kiújult vagy távoli metasztázisos laphámsejtes nyelőcsőcarcinómában (beleértve a gastrooesophagealis junctiót) szenvedő betegek vettek részt. Azok a kiújult OSCC-s betegek, akik neoadjuváns/adjuváns kezelést vagy egyidejű kuratív kemoterápiát vagy sugárterápiát kaptak, bevonhatók voltak, ha az utolsó kezelés a relapszustól vagy a betegség progressziójától számítva több mint 6 hónapja történt. A betegeknek az IRCC által értékelt RECIST 1.1 szerinti egy vagy több mérhető lézióval, CPS ≥ 1 értékű pozitív, IHC 22C3 pharmDx kittel mért PD-L1 expresszióval és 0 vagy 1 ECOG teljesítmény-státusz (PS) pontszámmal kellett rendelkezniük. Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati készítmény első dózisát megelőző 6 hónapon belüli gastrointestinalis perforatio és/vagy fistula állt fenn, aktív autoimmun betegségük, központi idegrendszeri áttéteik vagy a kezelést megelőzően anti-PD vagy anti-PD-L1 antitestjeik vannak, kizárták a vizsgálatból.
Összesen 551 beteget vontak be és randomizálással (2:1) besoroltak a 10. táblázatban leírt kezelési protokollok valamelyikébe. A randomizálást a PD-L1 expressziós szintje (1 ≤ CPS < 10 versus CPS ≥ 10), az életkor (≥ 65 év versus < 65 év) és a tumor státusza (lokálisan előrehaladott versus távoli metasztázisos) alapján rétegezték.
10. táblázat: Intravénás kezelési protokollok
Kezelési protokoll Bevezetés(14 napos ciklusok) Fenntartás(14 napos ciklusok) A Szerplulimab (3,0 mg/ttkg) a + ciszplatin (50 mg/m2) b + 5-fluorouracil (5-FU; 2400 mg/m2) c Szerplulimab (3,0 mg/ttkg)a B Placebo + ciszplatin (50 mg/m2) b + 5-FU (2400 mg/m2) c Placebo -
A szerplulimabot a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb 2 évig adták.
-
A ciszplatint 8 ciklus befejezéséig, vagy a betegség progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan
toxicitásig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
-
Az 5-FU-t ciklusonként 44-48 órás folyamatos intravénás infúzióban adták a 12 ciklus befejezéséig vagy a betegség progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan toxicitásig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
A kezelésbe bevont 551 betegből 343 (62,3%) betegnél volt CPS ≥ 5 értékű PD-L1-et expresszáló tumor. Ezen 343 beteg közül mindenki ázsiai volt. Az életkor mediánja 64 év volt (tartomány: 34-75), a betegek 48,4%-a volt 65 éves vagy idősebb. A betegek 85,7%-a volt férfi. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (26,2%) vagy 1 (73,8%) volt. A betegek 70,3%-ánál volt CPS ≥ 10 érték. A betegek 14,0%-ánál volt lokálisan előrehaladott a betegség. A betegek 34,7%-a kapott korábban tumorellenes kezelést, beleértve a jelen vizsgálatba történő beválasztása előtti műtéti beavatkozást, a sugárterápiát és a szisztémás tumorellenes terápiát.
A betegek túlélésének medián nyomonkövetési ideje 14,9 hónap volt az időközi elemzés 2022. április 15-i adatlezárási idejéig. A jelen vizsgálatba bevont betegeknél az IRRC által a RECIST 1.1 alapján értékelt medián PFS 5,8 (95%-os CI: 5,7; 6,9) hónap volt a szerplulimab-csoportban és 5,3 (95%-os CI: 4,3; 5,6) hónap volt a placebocsoportban, 0,60 (0,48; 0,75) rétegzett relatív hazárd (HR; 95%-os CI) mellett. A medián OS 15,3 (95%-os CI: 14,0; 18,6) hónap volt a szerplulimab-csoportban és 11,8 (95%-os CI: 9,7; 14,0) hónap volt a placebocsoportban. A rétegzett HR (95%-os CI) 0,68 (0,53; 0,87) volt.
A vakosítás felfedését követő, hosszabb utánkövetési időtartamú (medián: 24,3 hónap) frissített elemzést 2023. január 9-i adatlezárási idővel végezték el és az időközi elemzéssel konzisztens hatásossági eredményeket mutatott. A CPS ≥ 5 értékű betegek frissített elemzésből származó hatásossági eredményeit (adatlezárás ideje: 2023. január 9.) a 11. táblázat foglalja össze. A CPS ≥ 5 értékű betegek frissített elemzésből származó PFS és az OS Kaplan-Meier görbéi a 7. és a 8. ábrán láthatók.
11. táblázat: A frissített elemzésből származó, a CPS ≥ 5 értékű betegekre vonatkozó hatásossági adatok (adatlezárás ideje: 2023. január 09.)
„A” kar(szerplulimab + ciszplatin + 5-FU) „B” kar(Placebo + ciszplatin + 5-FU) Betegek száma 230 113 Kettős elsődleges végpont PFS-IRRC RECIST 1.1szerint Az eseményekkel érintett betegek száma,n (%) 154 (67,0%) 84 (74,3%) Medián PFS (95%-os CI) (hónap) 6,9 (5,7; 8,1) 5,3 (4,1; 5,8) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,43-0,75) OS 2 Az eseményekkel érintett betegek száma,n (%) 144 (62,6%) 89 (78,8%) Medián OS (95%-os CI) (hónap) 16,5 (13,8; 19,5) 10,7 (8,7; 13,9) Relatív hazárd (95%-osCI) 0,60 (0,46-0,79) Másodlagos végpontok MegerősítettORR % (95%-os CI) 65,2% (58,7%-71,4%) 39,8% (30,7%-49,5%) -
-
ábra: A PFS (RECIST 1.1) IRRC szerinti Kaplan-Meier görbéje a CPS ≥5 értékű betegeknél
Progressziómentesség valószínűsége (%)
a frissített elemzéskor (adatlezárás ideje: 2023. január 9.)
HLX10 csoport
… Kontrollcsoport
+ Cenzorált
Idő (Hónap)
N, kockázatnak kitett betegek száma (cenzorált)
| HLX10 | 230 | 186 | 153 | 87 | 59 | 40 | 33 | 16 | 14 | 10 | 4 | 3 | 1 | 1 | 0 |
| Kontroll-csoport | 113 | 90 | 62 | 30 | 17 | 7 | 6 | 5 | 3 | 3 | 2 | 2 | 1 | 0 |
HLX10 csoport
… Kontrollcsoport
+ Cenzorált
Teljes túlélés (%)
-
ábra: Az OS Kaplan-Meier görbéje a CPS ≥5 értékű betegeknél az frissített elemzéskor (adatlezárás ideje: 2023. január 9.)
N, kockázatnak kitett betegek száma (cenzorált)
Idő (Hónap)
| HLX10 | 230 | 224 211 | 176 | 144 | 118 | 99 | 78 | 56 | 46 | 27 | 16 | 9 | 7 | 5 | 3 | 2 | 0 |
| Kontroll-csoport | 113 | 109 98 | 75 | 60 | 43 | 38 | 25 | 19 | 15 | 9 | 7 | 4 | 2 | 1 | 0 |
Immunogenitás
A szerplulimab immunogenitását 1795 értékelhető betegnél vizsgálták 5 klinikai vizsgálatban, kéthetente 0,3-10 mg/ttkg dózisban, beleértve a jóváhagyott és javasolt monoterápiás vagy más rákellenes szerekkel történő kombinációs kezelési protokollokat is.
Az összes értékelhető beteg közül 82 beteg (4,6%) volt gyógyszer elleni antitestre pozitív (ADA-pozitív) valamelyik vizit alkalmával és 70 beteg (3,9%) mutatott a kezelés során kialakult ADA-választ (TE-ADA), legalább egy kiindulás utáni ADA-pozitívként definiálva. A szerplulimab elleni neutralizáló antitesteket (NAbs) a betegek 0,2%-ánál (3/1795) igazolták.
Nem figyeltek meg arra utaló bizonyítékot, hogy az ADA hatással lenne a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra.
Idősek
Az ASTRUM-005, az ASTRUM-002, az ASTRUM-007 és az ASTRUM-004 vizsgálatban, a teljes populációban a szerplulimab-csoport 1343 betegéből 637 (47,4%) volt 65 évesnél idősebb. Az idős és a fiatalabb betegek között nem észleltek általános különbséget a hatásosságra vonatkozóan. A 75 éves vagy idősebb betegekre vonatkozó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni ebben a populációban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szerplulimab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a rosszindulatú daganatok (kivéve a haemopoieticus és limfoid szövetet) esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A szerplulimab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai (popPK) elemzéssel vizsgálták,
2110 rákban szenvedő (OSCC-t, SCLC-t és NSCLC-t is beleértve) és más szolid daganattípusban
szenvedő beteg bevonásával, 11 vizsgálat keretében. A betegek szerplulimabot kaptak intravénásan monoterápiaként vagy kombinált terápiaként, kéthetente 0,3 – 10 mg/ttkg dózistartományban, háromhetente 4,5 mg/ttkg, kéthetente 200 mg, háromhetente 300 mg és háromhetente 400 mg dózisban. A PK-t kétkompartmentes modellel, időfüggő clearance-szel (CL) írták le. Az interindividuális variabilitás (variációs együttható, CV) 16,3%-54,3% volt. Az egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos (CV) mélyponti koncentráció 44,2 μg/ml (34,7%) és 60,7 μg/ml (30,3%) volt minden daganattípus esetében.
Felszívódás
A szerplulimabot intravénás infúzióban adagolják, ezért biológiailag azonnal és teljesen hasznosítható. Más adagolási utakat nem vizsgáltak.
Eloszlás
A popPK elemzés alapján a szerplulimab eloszlási térfogata körülbelül 6,17-6,46 l.
Biotranszformáció
A szerplulimab metabolikus útját nem jellemezték. A szerplulimab várhatóan kis peptidekké és aminosavakká katabolizálódik általános fehérjedegradációs folyamatok során.
Elimináció
A popPK elemzés alapján a szerplulimab clearance (CL) az első dózis után 0,171-0,211 l/nap. A clearance idővel legfeljebb 8,8%-kal csökken (CV 34,1%) 221 nap alatt, hogy elérje a maximális hatás felét. A felezési idő egyensúlyi állapotban körülbelül 25,0-31,2 nap.
Linearitás/nonlinearitás
A szerplulimab lineáris farmakokinetikát mutatott a kéthetente adott 0,3 – 10 mg/ttkg dózistartományban (beleértve a kéthetente adott 200 mg, a háromhetente adott 300 mg és a négyhetente adott 400 mg egységes dózisokat), az egyszeri és többszöri adagolás után is.
Különleges betegcsoportok
Nem végeztek speciális vizsgálatokat különleges betegcsoportokban. A popPK elemzés nem mutatott különbséget a szerplulimab teljes szisztémás clearance értékében az életkor (23-83 év), a rassz (n=265 fehér és n=1845 ázsiai) és ECOG teljesítmény-státusz pontszám (0 vagy 1) alapján. A szerplulimab clearance értéke a testsúly növekedésével nőtt.
Vesekárosodás
A kreatinin vagy a kreatinin-clearance (CRCL) (Cockcroft-Gault) nem volt hatással a szerplulimab-clearence-re a popPK elemzés alapján, enyhe (CRCL=60-89 ml/perc; n=917), közepesen súlyos (CRCL=30-59 ml/perc; n=216), és súlyos (CRCL=15-29 ml/perc; n=1) vesekárosodásban szenvedő és normál vesefunkcióval (CRCL≥ 90 ml/perc, n=973) rendelkező betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolásra vonatkozó ajánláshoz súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A GPT, GOT vagy az összbilirubin nem volt hatással a szerplulimab-clearence-re a popPK elemzés alapján, enyhe (bilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy bilirubin az ULN 1 – 1,5-szerese és bármilyen GOT-szint; n=279) és közepesen súlyos (bilirubin az ULN 1,5 – 3-szorosa és bármilyen GOT-szint; n=4) májkárosodásban szenvedő és normál májfunkcióval (bilirubin ≤ ULN és GOT ≤ ULN; n=1819) rendelkező betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolásra vonatkozó ajánláshoz
közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A szerplulimabot nem vizsgálták súlyos (bilirubin az ULN több mint 3-szorosa és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - HETRONIFLY 10 MG/ML
citromsav-monohidrát (a pH beállításához) nátrium-citrát (E331) (a pH beállításához) nátrium-klorid
mannit (E421) poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a
6.6 pontban felsoroltakat. A HETRONIFLY nem adható be egyidejűleg más gyógyszerkészítményekkel ugyanazon az intravénás szereléken keresztül.
Bontatlan injekciós üveg
3 év.
Higított oldat
Mikrobiológiai szempontból a készítményt a hígítás után azonnal fel kell használni. A hígított oldatot nem szabad lefagyasztani. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig eltelt tárolási idő és a felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb 24 óránál
2 °C – 8 °C között. A 24 órás tárolási időből legfeljebb 6 órán keresztül szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) is tárolható. Ha hűtőszekrényben tárolják, az injekciós üveget és/vagy az intravénás infúziós zacskókat alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
10 ml koncentrátum 10 ml-es I típusú, átlátszó, klórbutil gumidugóval és alumínium-műanyag kombinált kupakkal lezárt injekciós üvegben, ami 100 mg szerplulimabot tartalmaz.
Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
Előkészítés és adagolás
-
Az infúzió előkészítése során a készítményt aszeptikusan kell kezelni.
-
Ne rázza fel az injekciós üveget.
-
Hagyja felmelegedni az injekciós üveget szobahőmérsékletre (25 °C-ra vagy az alá).
-
A készítményt beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket és elszíneződést. A koncentrátum színtelen vagy enyhén sárgás, tiszta vagy enyhén opálos oldat. Ha látható részecskéket észlel, dobja ki az injekciós üveget.
-
Ellenőrizze a készítmény dózisát, és számolja ki a HETRONIFLY szükséges térfogatát.
-
Szívjon fel a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatból annyit, amennyi megfelel a beadott készítmény térfogatának a beadásra szánt intravénás zsákból, steril fecskendő segítségével, és dobja ki.
-
Fecskendő segítségével szívja fel a HETRONIFLY szükséges térfogatát az injekciós üvegből, és fecskendezze bele a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatba, elkészítve a hígított oldatot, melynek végső koncentrációja 1,0 - 8,0 mg/ml között van. Óvatosan megfordítva keverje össze a hígított oldatot.
-
Adja be intravénásan az infúziós oldatot steril, nem-pirogén, alacsony fehérjekötésű 0,2 - 5,0 μm-es beépített vagy behelyezett szűrőt használva.
-
Állítsa be a kezdeti infúziós sebességet 100 ml/órára (az ajánlott sebesség 25 csepp percenként). Ez az infúziós sebesség módosítható, ha az infúzióval kapcsolatos reakció lép fel (lásd 4.2 pont). Ha nincs infúzióval kapcsolatos mellékhatás az első infúzió után, a további adagolás időtartama lerövidíthető 30 percre (± 10 perc).
-
Mikrobiológiai szempontból a készítményt a hígítás után azonnal fel kell használni. A hígított oldatot nem szabad lefagyasztani. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig eltelt tárolási idő és a felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C – 8 °C között. A 24 órás tárolási időből legfeljebb 6 órán keresztül
szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) is tárolható. Ha hűtőszekrényben tárolják, az injekciós üveget és/vagy az intravénás infúziós zacskókat alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni (lásd 6.3 pont).
-
Az infúzió végén az infúziós csövet át kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal, a
kórház szokásos operatív eljárásának megfelelően.
-
Ne adagoljon egyszerre más gyógyszerkészítményeket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
-
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.