PARICALCITOL TEVA 1 MIKROGRAMM LÁGY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PARICALCITOL 1 MIKROGRAMM
A Paricalcitol Teva a krónikus vesebetegség 3. és 4.stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott felnőtteknél és 10–16 éves gyermekeknél és serdülőknél.
A Paricalcitol Teva a krónikus vesebetegség 5. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik haemo- ill. peritoneális dialízisben részesülnek.
Adagolás
Krónikus vesebetegség 3. és 4.stádiuma
A Paricalcitol Teva-t naponta egyszer kell alkalmazni minden nap, vagy hetente háromszor, minden második napon bevéve.
Kezdő dózis
A kezdő dózist a kiindulási intakt mellékpajzsmirigy-hormon (iPTH) szintje alapján kell meghatározni.
| 1.táblázat: Kezdő dózis | ||
| Kiindulási iPTH szint | Napi dózis mindennapi adagolás esetén | Heti háromszori adagolás esetén* |
| <500pg/ml (56pmol/l) | 1mikrogramm | 2mikrogramm |
| >500pg/ml (56pmol/l) | 2mikrogramm | 4mikrogramm |
| * Másnaponkéntinál gyakrabban nem szabad alkalmazni. | ||
Dózistitrálás
A gyógyszerdózist egyedileg, a szérum vagy a vérplazma iPTH-szintje alapján, a szérum kalcium- és foszforszintek monitorozása mellett kell beállítani. A dózistitrálás javasolt menetét lásd 2.táblázatban.
| 2.táblázat: Dózistitrálás | ||
| Kiinduláshoz viszonyított iPTH szint | Dózismódosítás mértéke 2-4hetes időközönként | |
| Napi adagolás esetén | Heti háromszori adagolás esetén(1) | |
| Változatlan vagy emelkedett | Dózis emelés 1mikrogramm | Dózis emelés 2mikrogramm |
| <30%-kal csökkent | ||
| >30%-kal, de <60%-kal csökkent | Változatlan adagolás | Változatlan adagolás |
| >60%-kal csökkent | Dózis csökkentés (2) 1mikrogramm | Dózis csökkentés (2) 2mikrogramm |
| iPTH <60pg/ml (7pmol/l) | ||
| (1) Az adagolás maximális gyakorisága: másnaponta. (2) Ha a beteg a napi, vagy heti háromszori adagolási rend esetében megállapított legalacsonyabb dózist kapja és dóziscsökkentés szükséges, akkor az adagolás gyakorisága csökkenthető. | ||
A kezelés elkezdése után és a dózistitrálás ideje alatt gondosan monitorozni kell a szérum kalciumszintet. Hypercalcaemia esetén, vagy ha a kalcium×foszfát szorzat értéke tartósan 55mg²/dl² (4,4mmol²/l²) felett van, csökkenteni kell a kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerek dózisát, vagy szüneteltetni kell az adásukat. Alternatív megoldásként csökkenthető a Paricalcitol Teva dózisa, ill. átmenetileg szüneteltethető az adása. Az utóbbi esetben adagolását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, amikor a szérum kalciumszintje, továbbá a kalcium× foszfát szorzat értéke a céltartományba süllyedt.
Krónikus vesebetegség 5.stádiuma
A Paricalcitol Teva-t hetente háromszor kell alkalmazni, minden második napon bevéve.
Kezdő dózis
A Paricalcitol Teva mikrogrammban megadott kezdő dózisának kiszámítási módja: kiindulási iPTH szint (pg/ml)/60 vagy [pmol/l)/7], legfeljebb 32mikrogrammos maximális kezdő dózisig.
Dózis titrálása
A további adagolást egyedileg kell meghatározni, valamint az iPTH és a szérumkalcium- és foszforszintek alapján kell beállítani. A parikalcitol kapszula javasolt dózistitrálása az alábbi képleten alapul:
a legfrissebb iPTH szint (pg/ml)
Titrált dózis (mikrogramm) = ---------------------------------------------
60
Vagy
a legfrissebb iPTH szint (pmol/l)
Titrált dózis (mikrogramm) = ---------------------------------------------
7
A kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint az erős P450 CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása során gondosan monitorozni kell a szérum kalcium- és foszforszintjét. Emelkedett szérum kalciumszint, ill. kalcium-foszfát szorzat (Ca×P szorzat) észlelésekor, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő gyógyszert is szed, az utóbbi dózisa csökkenthető vagy adagolása szüneteltethető, ill. a beteg más, nem kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerre állítható át.
Ha a szérumkalciumszint >11,0mg/dl (2,8mmol/l), vagy a Ca × P >70mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2), vagy az iPTH szint <150pg/ml, akkor a dózist 2–4mikrogrammal kell csökkenteni a legfrissebben mért iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)] alapján kiszámított dózishoz viszonyítva. Ha további dózismódosítás szükséges, akkor átmenetileg – az előbbi paraméterek normalizálódásáig – a parikalcitol kapszula dózisát csökkenteni kell, ill. átmenetileg szüneteltetni az adását.
Amikor az iPTH-szint a céltartományhoz (150‑300pg/ml) közelít, a stabil iPTH-szint beállításához kis, egyénre szabott dózismódosításokra lehet szükség. Ha az iPTH, a szérum Ca- és P-szinteket heti egy alkalomnál ritkábban ellenőrzik, kisebb kezdő dózist célszerű alkalmazni, ill. mértéktartóbban végezni a dózistitrálást.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Enyhe és mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs tapasztalat (lásd 5.2pont).
Vesetranszplantált betegek
Vesetranszplantációt követő krónikus veseelégtelenség 3.‑4.stádiumában és másodlagos hyperparathyreoidismusban nem végeztek 3.fázisú klinikai vizsgálatokat. Irodalmi adatok alapján a kezdő dózis és a dózistitrálás folyamata a transzplantációt követő veseelégtelenség 3.‑4.stádiumában és másodlagos hyperparathyreoidismusban megegyezik a natív krónikus vesebetegség 3.‑4.stádiumában és másodlagos hyperparathyreoidismusban. A szérum kalcium‑és foszforszintjét a kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint erős citokróm P4503A-inhibitorok egyidejű alkalmazása során szorosan monitorozni kell.
Gyermekek és serdülők
A Paricalcitol Teva lágy kapszula biztonságosságát és hatékonyságát 10évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma (10–16éves kor között)
Kezdő dózis
A parikalcitol kapszula ajánlott kezdő dózisa 1mikrogramm hetente háromszor alkalmazva, de nem gyakrabban, mint minden második napon.
Dózistitrálás
A további dózisok nagyságát az iPTH-, szérum kalcium- és foszforszint alapján egyénileg kell meghatározni az iPTH-szint 35–69pg/ml (3.stádium) vagy 70–110pg/ml (4.stádium) tartományban tartásához.
A parikalcitol dózisát 4hetente 1mikrogrammal lehet emelni, fenntartva a hetente háromszori adagolást. Az dózist bármikor lehet 1mikrogrammal csökkenteni, illetve szinten tartani, amennyiben a beteg 1mikrogrammos dózist szed. A parikalcitol adását abba lehet hagyni, ha a heti háromszor 1mikrogramm alkalmazása esetén a beteg állapota dóziscsökkentést igényel, majd folytatni lehet, amikor megfelelő. A legnagyobb alkalmazott dózis adagonként 7mikrogramm volt klinikai vizsgálat során.
Krónikus vesebetegség 5.stádiuma
A paricalcitol hatásosságát krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő beteg gyermekek esetén nem igazolták.
Idősek
Bár a gyógyszer idős (65–75éves), ill. fiatalabb betegek esetében megfigyelt biztonságossága és hatékonysága összességében nem különbözött, de nem zárható ki a lehetőség, hogy egyes idős személyek érzékenyebben reagálnak a készítményre.
Az alkalmazás módja
A készítmény étkezéstől függetlenül, szájon át alkalmazandó.
A parikalcitol nem adható igazolt D-vitamin toxicitás, valamint hypercalcaemia és a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
A parathormon-elválasztás túlzott mértékű visszaszorítása esetén megemelkedhet a szérumkalciumszint, és a csontanyagcsere lelassulása miatt metabolikus csontbetegség alakulhat ki. A megfelelő élettani végpontok elérése érdekében követni kell a beteg állapotát és egyedileg kell beállítani a parikalcitol adagolását.
Ha klinikailag jelentős hypercalcaemia alakul ki, és a beteg kalcium alapú foszfátkötőt kap, akkor az utóbbi dózisát csökkenteni kell vagy adagolását szüneteltetni kell.
A krónikus hypercalcaemia generalizált érelmeszesedéssel és egyéb lágyszöveti elmeszesedéssel járhat.
Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú gyógyszerek nem szedhetők egyidejűleg parikalcitollal a hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedésének fokozott kockázata miatt (lásd 4.5pont).
A digitálisz toxicitását potencírozza a bármilyen okból kialakult hypercalcaemia, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor parikalcitollal egyidejűleg digitáliszt rendelnek (lásd 4.5pont).
Pre-dialízis stádiumában lévő begekeknél a paricalcitol más D-vitamin aktivátorokhoz hasonlóan megemelheti a szérum-kreatininszintet (és ezért csökken a számított GFR [eGFR]) anélkül, hogy megváltoztatná a tényleges glomeruláris filtrációs rátát (GFR).
Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a parikalcitolt ketokonazollal együtt alkalmazzák (lásd 4.5pont).
Segédanyag(ok)
Ethanol
A gyógyszerben lévő kis mennyiségű alkoholnak nincs észrevehető hatása.
.
A ketokonazol számos citokróm P450 enzim nemspecifikus gátlószere. A rendelkezésre álló in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy a ketokonazol kölcsönhatásba léphet a parikalcitol és más D-vitamin-analógok metabolizmusáért felelős enzimekkel. Fokozott körültekintés szükséges, amíg a parikalcitolt ketokonazollal együtt alkalmazzák. Egészséges önkénteseknél értékelték az 5napon át naponta 2×200mg-os dózisban alkalmazott ketokonazol ismételt adagjainak hatását a parikalcitol kapszula farmakokinetikájára. A parikalcitol Cmax értéke minimális mértékben változott, de AUC0-∞ értéke kb. kétszeresére emelkedett a ketokonazol jelenlétében. A parikalcitol átlagos felezési ideje 17,0óra volt a ketokonazol jelenlétében, ezzel szemben 9,8óra volt, amikor a parikalcitolt önmagában alkalmazták (lásd 4.4pont). E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a parikalcitol orális vagy intravénás alkalmazása után nem valószínű, hogy a parikalcitol AUCINF értékének a ketokonazollal való gyógyszerkölcsönhatásból eredő maximális növekedése kb. kétszeresnél nagyobb mértékű lenne.
Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A digitálisz toxicitását potencírozza a bármilyen okból kialakult hypercalcaemia, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor parikalcitollal egyidejűleg digitáliszt rendelnek.
Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú készítmények egyidejű szedése parikalcitollal együtt nem javasolt, mert ez hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedéséhez vezethet (lásd a 4.4pontban).
Kalciumtartalmú készítmények vagy tiazid típusú vízhajtók nagy dózisa növelhetik a hypercalcaemia kockázatát.
Magnéziumtartalmú készítményeket (pl. savközömbösítőket) nem szabad együtt szedni D-vitamin készítményekkel, mert hypermagnesaemia fordulhat elő.
Alumíniumtartalmú készítmények (pl. savlekötők, foszfátkötők) tartósan nem adhatók D-vitamin-tartalmú gyógyszerekkel, mert emelkedett alumínium-vérszint és alumínium okozta csonttoxicitás fordulhat elő.
Azok a készítmények, amelyek a zsírban oldódó vitaminok felszívódását csökkentik, mint pl. a kolesztiramin, befolyásolja a parikalcitol tartalmú kapszula felszívódását.
4.6Terhesség és szoptatás
Terhesség
Nem áll rendelkezésre elegendő adat a parikalcitol terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletes vizsgálatokban reprodukciós toxicitást észleltek (lásd 5.3pont). Az embernél történő alkalmazáshoz kapcsolódó potenciális kockázat nem ismert, ezért a parikalcitolt terhes nőknél nem szabad alkalmazni, kivéve, ha feltétlenül szükséges.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a parikalcitol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták a parikalcitol, ill. metabolitjai kis mennyiségekben történő kiválasztódását az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról, ill. a Paricalcitol Teva-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést, a szoptatás előnyeit (csecsemő számára), ill. a Paricalcitol Teva-kezelés előnyeit (az anya számára) figyelembe véve kell meghozni.
A Paricalcitol Teva elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása
A parikalcitol kapszula biztonságosságát három 24hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték 220, a krónikus vesebetegség 3.és 4.stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával és egy 12hetes, kettősvak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatsorán 88, a krónikus vesebetegség 5.stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával értékelték. Ezen felül három további parikalcitollal végzett postmarketing vizsgálat eredményei, valamint két vizsgálatból származó gyermekgyógyászati tapasztalatok állnak rendelkezésre. A parikalcitollal kezelt betegeknél leggyakrabban észlelt mellékhatás a hypercalcaemia és az emelkedett Ca×foszfát szorzat volt.
A 3., 4. és 5.stádiumú vizsgálatokban a hypercalcaemia előfordulási gyakorisága a parikalcitol kapszulánál 2% volt (3/167), szemben a placebóval, ahol 0% volt (0/137). Az emelkedett Ca×foszfát szorzat előfordulási gyakorisága parikalcitol kapszulánál 11% volt (19/167) szemben a placebóval, ahol 6% volt (8/137).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A parikalcitol adásával legalább is potenciálisan összefüggő klinikai és laboratóriumi mellékhatásokat a 3.táblázat összegzi a MedDRA szerinti szervrendszeri ketegóriák és egységesített terminológia alapján. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori: ≥1/10; gyakori: ≥1/100‑<1/10; nem gyakori: ≥1/1000‑≤1/100; ritka: ≥1/10000‑≤1/1000; és nagyon ritka:≤1/10000; nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3.táblázat: Mellékhatások összefoglalása a parikalcitol alkalmazása során klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követően
| Szervrendszeri kategória | Gyakorisági kategóriák | A tünet megnevezése |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nem gyakori | Tüdőgyulladás |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Túlérzékenység |
| Nem ismert | Angiooedema, gége oedema | |
| Endokrin betegségek | Nem gyakori | Hypoparathyreoidismus |
| Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori | Hypercalcaemia, hyperphosphataemia |
| Nem gyakori | Csökkent étvágy, hypocalcaemia | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Szédülés, ízérzés zavar, fejfájás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem gyakori | Palpitáció |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Hasi diszkomfort érzés, felső hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, szájszárazság, gastro-oesophagealis refluxbetegség, hányinger, hányás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem gyakori | Acne, viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nem gyakori | Izomgörcsök, izomfájdalom |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nem gyakori | Emlőérzékenység |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nem gyakori | Gyengeség, rossz közérzet, perifériás oedema, fájdalom |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Emelkedett kalcium‑foszfát szorzat |
| Nem gyakori | Emelkedett vérkreatinin‑szint†, kóros májenzim értékek |
* A mellékhatás a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származik, így a gyakorisága nem megbecsülhető, ezért „Nem ismert” kategóriába került besorolásra.
† Ezt a mellékhatást dialízis előtt álló betegek vizsgálataiban figyelték meg (lásd még 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
A 10éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil természete hasonló a felnőtteknél megfigyelthez. A parikalcitollal kezelt betegek mellékhatásai a hypercalcaemia (4/47, 9%), a hyperphosphataemia (2/47, 4%), a fejfájás (1/47, 2%) és a hányinger (1/47, 2%) voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Paricalcitol Teva lágy kapszula túladagolása hypercalcaemiát, hypercalciuriát, hyperphosphataemiát és a mellékpajzsmirigy-hormon túlzott mértékű csökkenését okozhatja. A Paricalcitol Teva lágy kapszulával egyidejűleg jelentős kalcium és foszfát bevitele hasonló kóros elváltozásokhoz vezethet.
Klinikailag jelentős hypercalcaemiában szenvedő betegek kezelésének lépései: a parikalcitol dózisának azonnali csökkentése vagy a parikalcitol-kezelés megszakítása, valamint kalciumszegény étrend, kalciumpótlók elhagyása, a beteg mobilizálása, a folyadék- és elektrolit-egyensúly zavarainak kezelése, kóros EKG rendellenességek értékelése (digitáliszt szedő betegeknél ez kritikus fontosságú), ill. szükség szerint hemodialízis vagy peritonealis dialízis kalciummentes dializátummal szemben.
A hypercalcaemiához társuló D-vitaminmérgezés jelei és tünetei az alábbiak:
Korai jelek: gyengeség, fejfájás, aluszékonyság, hányinger, hányás, szájszárazság, székrekedés, izomfájdalom, csontfájdalom és fémes íz érzése.
Késői jelek: étvágytalanság, fogyás, conjunctivitis (kalcifikáló), pancreatitis, photophobia, orrfolyás, viszketés, hyperthermia, csökkent libidó, emelkedett BUN (vér karbamid-nitrogén), hypercholesterinaemia, emelkedett GOT (más néven AST) és GPT (más néven ALT), ektópiás kalcifikáció, magas vérnyomás, szívritmuszavarok, aluszékonyság, halálozás, és ritkán manifeszt pszichózis.
A szérumkalciumszintet normocalcaemia eléréséig gyakran kell monitorozni.
A parikalcitolt dialízissel nem lehet érdemben eltávolítani.
Farmakológiai tulajdonságok - PARICALCITOL 1 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-parathyroid készítmények, – ATC kód: H05BX02.
Hatásmechanizmus
A parikalcitol a kalcitriol szintetikus, biológiailag aktív D-vitamin analógja, az oldalláncon (D2) és az A (19-nor) gyűrűn található módosításokkal. A kalcitrioltól eltérően a parikalcitol szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktiváló szer. A parikalcitol szelektíven fokozza a VDR receptor expresszióját a mellékpajzsmirigyben, de nem növeli a bélben levő VDR-t, és kevésbé hat a csontreszorpcióra. Ezen kívül a parikalcitol fokozza a kalcium-érzékelő receptor expresszióját a mellékpajzsmirigyben. Ennek eredményeként a parikalcitol csökkenti a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) szintjét a mellékpajzsmirigy proliferációjának gátlása és a PTH szintézisének és szekréciójának csökkentése révén, de csak minimálisan hat a kalcium- és foszforszintre, és közvetlenül hatva a csontsejtekre elősegíti a csonttérfogat megőrzését és a mineralizációs felszín növekedését. A kórosan magas PTH-szintek korrigálásával – a kalcium és a foszfor homeosztázisának normalizálásával – megelőzhető vagy kezelhető a krónikus vesebetegséghez társuló metabolikus csontbetegség.
Klinikai hatékonyság
A krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma
Felnőtt kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok
A parikalcitol kapszulát szedő betegek 91%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p<0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt ≥30%-os csökkenése.
A placebocsoporthoz viszonyítva, a parikalcitollal kezelt csoportban szignifikánsan (p<0,001) csökkent a csontspecifikus alkalikus foszfatáz aktivitása a szérumban és az oszteokalcin szérumszintje – ezek a változások a csontanyagcsere szekunder hyperparathyreosis miatt felgyorsult ütemének normalizálódását tükrözik. A placebokezelésben részesülőkkel összevetve, a parikalcitol kapszulát szedő betegeknél nem észlelték a vesefunkciós paraméterek hanyatlását, a (MDRD képlet alapján) becsült glomeruláris filtrációs ráta csökkenését, vagy a szérum-kreatininszint emelkedését. A placebo kezelésben részesülőkhöz képest szignifikánsan nagyobb volt azoknak a parikalcitollal kezelt betegeknek a száma, akik esetében – félkvantitatív tesztpapírcsíkos módszerrel mérve – csökkent a vizeletben ürülő fehérje mennyisége.
A krónikus vesebetegség 5.stádiuma
A parikalcitol kapszulát szedő betegek 88%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p<0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt ≥30%-os csökkenése.
Gyermekek és serdülők
A parikalcitol kapszulák biztonságosságát és hatásosságát egy 12hetes, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték 10–16éves, krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Összesen 18beteg kapott parikalcitol kapszulát és 18beteg kapott placebót a vizsgálat vak szakasza során. A betegek átlagéletkora 13,6év volt, 69% férfi, 86% kaukázusi és 8% ázsiai. A parikalcitollal kezelt betegek 72%-a, és a placebót kapó betegek 89%-a fejezte be a 12hetes vak kezelési periódust.
A parikalcitol tabletták kezdő dózisa hetente háromszor 1mikrogramm volt. Az iPTH-, a kalcium- és a foszforszinteket minden 2-4.héten monitorozták azzal a céllal, hogy szintjeiket a krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában a KDOQI céltartományon belül tartsák. A 4.kezelési héttől kezdve a dózist 1mikrogrammal lehetett emelni minden 4.héten, biztonságossági megfigyelések és laborvizsgálati eredmények alapján. A dózist bármikor lehetett 1mikrogrammal csökkenteni vagy fenntartani abban az esetben, ha a beteg 1mikrogrammnak megfelelő dózist kapott. A maximálisan megengedett adag hetente háromszor 3mikrogramm volt.
A 12hetes vak kezelési időszakot követően 13parikalcitol- és 16placebokezelést kapó beteget kezeltek tovább nyílt vizsgálatban parikalcitollal. Habár a maximális megengedett dózis hetente háromszor 16mikrogramm volt, a legmagasabb alkalmazott dózis hetente háromszor 7mikrogramm volt.
Az elsődleges hatásossági végpont azon krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő betegek aránya volt, akiknek a kiindulási iPTH-szintje kétszer egymást követően ≥30%-kal csökkent. Szintén értékelték a KDOQI céltartományon belüli végső iPTH-szinteket. Az eredményeket a 4.táblázat mutatja be.
4.táblázat: Az iPTH-szint változása a kiinduláshoz képest a 3. és 4.stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek és serdülők klinikai vizsgálatában
| Szakasz/Kezelés | Két egymást követő ≥30%‑os csökkenés a kiindulási iPTH- szintjében | Végső iPTH-szintek a KDOQI céltartományon belül* |
| Vak szakasz | ||
| Placebo | 0/18 (0%) | 2/18 (11,1%) |
| Parikalcitol | 5/18 (27,8%)** | 6/18 (33,3%)*** |
| Nyílt szakasz | ||
| Placebót követően parikalcitol | 7/16 (43,8%) | 6/16 (37,5%) |
| Parikalcitolt követően paricalcitol | 5/13 (38,5%) | 2/13 (15,4%) |
| * CKD 3. stádium: 35–69pg/ml; CKD 4:stádium:70–110pg/ml. ** p<0,05 a placebóhoz képest *** p=0,128 a placebóhoz képest | ||
A kezelés vak szakasza során a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05) a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért iPTH-szintekben történt átlagos változások vonatkozásában. Hasonlóképp, a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns (p<0,05) volt a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért átlagos százalékos változás tekintetében. Semelyik egyéb másodlagos hatásossági elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns csoportok közötti különbséget.
A krónikus vesebetegség 5. stádiuma
Kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat felnőtteknél
A parikalcitol kapszulát szedő betegek 88%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p<0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt ≥ 30%-os csökkenése.
Parikalcitol injekcióval (iv.) kapott gyermekgyógyászati klinikai adatok
Az i.v. parikalcitol biztonságosságát és hatásosságát egy 12hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 29fő 5‑19éves gyermeknél, akik végstádiumú vesebetegségben szenvedtek és hemodialízisben részesültek. A vizsgálatban az iv. parikalcitollal kezelt hat legfiatalabb beteg 5‑12éves volt. Az iv. parikalcitol kezdő dózisa hetente 3×0,04mikrogramm/ttkg, ha a kiindulási iPTH-szint kevesebb, mint 500pg/ml volt, ill. hetente 3‑0,08mikrogramm/ttkg amennyiben a kiindulási iPTH-szint ≥500pg/ml volt. Az iv. parikalcitol dózisát 0,04mikrogramm/ttkg-os részletekkel fokozatosan növelték a szérum iPTH, kalcium és Ca×P szintek alapján. Az iv. parikalcitollal kezelt, ill. placebót szedő betegek 67%-a, ill. 14%-a fejezte be a vizsgálatot. Az iv. parikalcitol csoportban, ill. a placebocsoportban a betegek 60%-ánál, ill. 21%-ánál mértek két egymást követő 30%-os csökkenést a kiindulási iPTH-szinthez viszonyítva. A placebót szedő betegek 71%-a megszakította a vizsgálatot az iPTH-szintek túlzott emelkedése miatt. Sem az iv. parikalcitol, sem a placebocsoportban egyetlen betegnél sem alakult ki hypercalcaemia. 5év alatti betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.
Felszívódás
A parikalcitol jól felszívódik. Egészséges önkénteseknél 0,24mikrogramm/ttkg parikalcitol orális alkalmazása után a közepes abszolút biohasznosulás kb. 72% volt; a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 3óra múlva 0,630ng/ml (1,512pmol/ml) volt, a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) pedig 5,25ng•óra/ml volt (12,60pmol•óra/ml). A parikalcitol közepes abszolút biohasznosulása hemodializált, ill. peritonealis dialízissel kezelt betegeknél 79%, ill. 86% volt, ahol a 95%-os konfidencia-intervallum felső határa 93%, ill. 112% volt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett táplálék-kölcsönhatási vizsgálat azt mutatta, hogy a Cmax és az AUC0-∞ változatlan maradt, amikor a parikalcitolt zsírdús étkezéssel együtt alkalmazták, éhgyomri alkalmazáshoz viszonyítva. Ezért a parikalcitol kapszula étkezéstől függetlenül is szedhető.
A parikalcitol Cmax és AUC0-∞ értéke egészséges önkénteseknél 0,06 és 0,48mikrogramm/ttkg dózistartományban a dózissal arányosan nőtt. Többszöri (ismételt) – mindennapi vagy hetente háromszori – adagolást követően egészséges önkénteseknél a steady state (dinamikus egyensúlyi) expozíció 7napon belül alakult ki.
Eloszlás
A parikalcitol nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (>99%-ban). A vér parikalcitol / plazma parikalcitol koncentráció hányadosa átlagosan 0,54 volt a 0,01 és 10ng/ml közötti koncentráció-tartományban (0,024-24pmol/ml), ami azt mutatja, hogy nagyon kevés gyógyszer kötődött a vérsejtekhez. Egészséges önkénteseknél a parikalcitol 0,24mikrogramm/ttkg-os adagja után a közepes látszólagos megoszlási térfogat 34liter volt.
Biotranszformáció
3H-parikalcitol 0,48mikrogramm/ttkg-os adagjának orális alkalmazása után a natív gyógyszer jelentős mértékben metabolizálódott, és az adagnak csupán kb. 2%-a ürült változatlan formában a széklettel, és a vizeletben nem volt kimutatható a natív parikalcitol. A radioaktív anyagnak kb. 70%-a ürült a széklettel és 18%-a a vizelettel. A szisztémás expozíció nagy része a natív gyógyszerből származott. Két, a parikalcitolhoz viszonyítva kisebb jelentőségű metabolitot mutattak ki emberi plazmában. Az egyik metabolitot 24(R)-hidroxi-parikalcitolként azonosították, míg a másik metabolitot nem sikerült azonosítani. A 24(R)-hidroxi-parikalcitol a parikalcitolnál kevésbé volt aktív a PTH szuppresszió in vivo patkánymodelljében.
In vitro adatok arra utalnak, hogy a parikalcitolt több enzim metabolizálja a májban és a májon kívül, köztük a mitokondriális CYP24, valamint a CYP3A4 és az UGT1A4. Az azonosított metabolitok között szerepel a 24(R)-hidroxilálás terméke, valamint a 24,26- és a 24,28-dihidroxilálás és a direkt glükuronidálás terméke.
Elimináció
A parikalcitol kiválasztása elsősorban hepatobiliáris úton történik.
Egészséges önkénteseknél a parikalcitol közepes eliminációs felezési ideje a 0,06 és 0,48mikrogramm/ttkg közötti vizsgált dózistartományban 5‑7óra. A kumuláció mértéke összhangban volt a felezési idővel és az adagolási gyakorisággal. A hemodialízis eljárása lényegében nem befolyásolta a parikalcitol eliminációját.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A parikalcitol farmakokinetikáját 65év feletti betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
Az egyszeri 3mikrogrammos parikalcitol dózis farmakokinetikáját 10–16éves, krónikus vesebetegség 3. (n=6) és 4. (n=6) stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél jellemezték. A krónikus vesebetegség 3. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,12 ± 0,06ng/ml és az AUC0-∞-érték 2,63 ± 0,76ng×óra/ml volt. A krónikus vesebetegség 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,14 ± 0,05ng/ml és az AUC0-∞-érték 3,12 ± 0,91ng×óra/ml volt. A parikalcitol felezési ideje krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekek és serdülők esetében rendre 13,3±4,3óra és 15,2 ± 4,4óra volt.
A parikalcitol cmax-, AUC-értéke és felezési ideje hasonló volt a krónikus vesebetegség 3. és 4.stádiumában szenvedő 10–16éves gyermekek és serdülők esetén.
.
Nem
A 0,06‑0,48mikrogramm/ttkg dózisban, egyszeri alkalommal adott parikalcitol farmakokinetikai jellemzőit nem befolyásolta a kísérleti személyek neme.
Májkárosodás
Az egyik, intravénás alkalmazással végzett vizsgálatban, a parikalcitol (0,24mikrogramm/ttkg) eliminációját a következő csoportokban hasonlították össze: enyhe (n=5) és mérsékelt (n=5) májkárosodásban szenvedő betegek (a Child-Pugh osztályozás szerint), és normál májműködésű egyének (n=10). A szabadon keringő parikalcitol farmakokinetikája a májműködés minden, a vizsgálat során értékelt tartományában hasonló volt. Enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A súlyos májkárosodás parikalcitol farmakokinetikájára kifejtett hatásait nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A parikalcitol farmakokinetikáját egyszeri adag alkalmazása után vizsgálták 3.stádiumú krónikus vesebetegségben vagy mérsékelt vesekárosodásban (n=15, GFR = 36,9‑59,1ml/perc/1,73m2), 4.stádiumú krónikus vesebetegségben vagy súlyos vesekárosodásban (n=14, GFR=13,1‑29,4ml/perc/1,73m2), és 5.vagy végstádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél [n=14 hemodialízissel és n = 8 peritonealis dialízissel kezelt beteg]. Az endogén kalcitriolhoz (1,25 (OH)2 D3 vitamin) hasonlóan, a vesekárosodás számottevően befolyásolta a parikalcitol per os bevételt követő farmakokinetikáját (lásd 5.táblázat). Az egészséges önkénteseknél kapott eredményekhez viszonyítva a 3., 4. és 5.stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél csökkent a CL/F (egésztest-clearance/biohasznosulás hányadosa) és nőtt a felezési idő.
5.táblázat:A farmakokinetikai paraméterek átlagértékeinek (±SD) összehasonlítása a vesekárosodás különböző stádiumaiban az egészségesekhez képest
| Farmakokinetikai paraméter | Egészséges önkéntesek | 3.stádiumú krónikus vesebetegség | 4.stádiumú krónikus vesebetegség | 5.stádiumú krónikus vesebetegség | |
| Hemodialízis | Peritonealis dialízis | ||||
| N | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
| Dózis (mikrogramm/ttkg) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (l/óra) | 3,6 +/- 1,0 | 1,8 +/- 0,5 | 1,5 +/- 0,4 | 1,8 +/- 0,8 | 1,8 +/- 0,8 |
| t1/2 (óra) | 5,9 +/- 2,8 | 16,8 +/- 2,6 | 19,7 +/- 7,2 | 13,9 +/- 5,1 | 17,7 +/- 9,6 |
| fu* (%) | 0,06 +/- 0,01 | 0,06 +/- 0,01 | 0,07 +/- 0,02 | 0,09 +/- 0,04 | 0,13 +/- 0,08 |
| * 15nM-os parikalcitol-koncentrációnál mérték. | |||||
Parikalcitol kapszula orális alkalmazása után a parikalcitol farmakokinetikai profilja 3‑5.stádiumú krónikus vesebetegségben hasonló volt. Ezért a javasoltakon kívül nincs szükség más speciális dózismódosításokra (lásd 4.2pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - PARICALCITOL 1 MIKROGRAMM
Kapszulatöltet
trigliceridek, közepes szénláncúak
vízmentes etanol
butil-hidroxi-toluol (E321)
Kapszulahéj
Paricalcitol Teva 1mikrogramm lágy kapszula:
zselatin
glicerin
tisztított víz
titán-dioxid (E171)
fekete vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
Paricalcitol Teva 2mikrogramm lágy kapszula:
zselatin
glicerin
tisztított víz
titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
fekete vasoxid (E172)
