OGSIVEO 50 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OGSIVEO 50 MG
Az Ogsiveo progresszív desmoid tumorban szenvedő, szisztémás kezelést igénylő felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként javallt.
Az Ogsiveo-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie.
Adagolás
A javasolt adag 150 mg Ogsiveo naponta kétszer, egy adagot reggel és egy adagot este bevéve. Ezt az adagot nem szabad túllépni.
A kezelés időtartama
Az Ogsiveo-kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
Kimaradt adag
Ha kimaradt az Ogsiveo egy adagja, a betegnek nem szabad egynél több adagot bevennie. A betegnek a következő előírt adagot kell bevennie.
Mellékhatások miatti dózismódosítás
Az egyes kiválasztott mellékhatások esetén javasolt dózismódosítást az 1. táblázat tartalmazza.
Egyéb súlyos mellékhatások vagy életveszélyes mellékhatások esetén az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll. Az Ogsiveo-kezelést csak naponta kétszer 100 mg-os adaggal szabad újraindítani, és csak a lehetséges előnyök és a mellékhatás kiújulási valószínűségének gondos mérlegelése után. Az Ogsiveo-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a súlyos vagy életveszélyes mellékhatás kiújul a csökkentett adaggal történő ismételt kezelés során.
A dózist módosítani kell, ha a beteg a következő mellékhatásokat tapasztalja (a súlyossági fokozatok a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for Adverse Events] szerint kerültek meghatározásra):
-
táblázat: Mellékhatások miatti javasolt dózismódosítás Ogsiveo-val kezelt betegeknél
Mellékhatás Javasolt eljárás Hasmenés 3. fokozatú hasmenés, amely legalább 3 napig fennáll minden orvosi kezelés ellenére Az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer100 mg-os adaggal. Bőrreakciók 3. fokozatú folliculitis Az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer100 mg-os adaggal. 3. fokozatú maculopapularis bőrkiütés Az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nemáll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal. 3. fokozatú hidradenitis Az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nemáll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal. Az elektrolit-háztartás zavarai 3. fokozatú hypophosphataemia, amely legalább 7 napig fennáll a maximális mértékű foszfátpótlás ellenére Az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer100 mg-os adaggal. 3. fokozatú hypokalaemia a maximális mértékű káliumpótlás ellenére Az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nemáll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal. Májműködési zavarok A glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) a normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy meghaladó, de legfeljebb 5-szörös szintje Az Ogsiveo adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a GPT, a GOT, vagy mindkettő szintje a normálérték felső határértékének 3-szorosa alá nem csökken, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer100 mg-os adaggal. A GPT vagy a GOT a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó szintje Az Ogsiveo-kezelést véglegesen le kell állítani. További mellékhatások Anaphylaxia vagy más súlyos túlérzékenységi reakció Az Ogsiveo-kezelést véglegesen le kell állítani. Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem javasolt dózismódosítás a 65 éves és idősebb betegeknél.
A 65 éves és idősebb betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.
Vesekárosodás
Nem javasolt dózismódosítás enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A készítmény alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nem javasolt dózismódosítás enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A készítmény alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Ogsiveo biztonságosságát és hatásosságát a 2–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az Ogsiveo nem alkalmazható betöltött 2 éves életkor alatti gyermekeknél a szervezet strukturális és funkcionális fejlődésével kapcsolatos esetleges biztonságossági aggályok miatt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
Az Ogsiveo szájon át történő alkalmazásra szolgál.
A tabletta bevehető akár étkezéskor, akár étkezéstől függetlenül is. A tablettákat nem szabad kettétörni, szétrágni vagy porrá törni, mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alátámasztják az egyéb adagolási módokat.
A betegeknek kerülniük kell a grépfrút és a grépfrútlé fogyasztását az Ogsiveo szedése alatt (lásd 4.5 pont).
Hasmenés
Hasmenésről számoltak be nirogacesztátot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél a nirogacesztát-kezelés alatt hasmenés jelentkezik, monitorozni kell, és hasmenés elleni gyógyszerekkel kell kezelni. A legalább 3 napja, minden orvosi kezelés ellenére fennálló 3. fokozatú hasmenés esetén a nirogacesztát adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a hasmenés 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal (lásd 4.2 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrgyógyászati reakciókról, köztük maculopapularis bőrkiütésről, folliculitisről és hidradenitisről számoltak be nirogacesztátot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket a kezelés ideje alatt monitorozni kell a bőrgyógyászati reakciók észlelése érdekében, és kezelni kell, amikor az klinikailag indokolt. 3. fokozatú bőrgyógyászati reakciók esetén a nirogacesztát adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal (lásd 4.2 pont).
A petefészekre gyakorolt toxikus hatások
A petefészekre gyakorolt toxikus hatásokról számoltak be nirogacesztátot kapó fogamzóképes nőknél (lásd 4.8 pont). A DeFi vizsgálatban a rendellenes reproduktívhormon-szint vagy perimenopausalis tünetek alapján azonosított petefészek-toxicitásról a nirogacesztátot kapó fogamzóképes nők 75%-ánál számoltak be. A fogamzóképes nőknél az esetek 79%-ában a kezelés alatt megszűntek a petefészekre gyakorolt toxikus hatások, a jelentések szerint. A 27 betegből kettő kivételével az összesnél elérhetők utánkövetési információk: a kezelés leállítása után a petefészek-toxicitás minden olyan fogamzóképes nő esetében megszűnt, akiről rendelkezésre állnak adatok (lásd 4.8 pont). A nirogacesztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. Állatkísérletes vizsgálatok eredményei alapján a kezelés károsíthatja a női termékenységet. A fogamzóképes nőket a nirogacesztát-kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a petefészekre gyakorolt toxikus hatások kockázatáról. A betegeket monitorozni kell a menstruációs ciklus rendszerességében bekövetkező változások, illetve az ösztrogénhiány tüneteinek (így a hőhullámok, az éjszakai verejtékezés és a hüvelyszárazság kialakulásának) észlelése érdekében.
Az elektrolit-háztartás zavarai
Az elektrolit-háztartás zavarairól, köztük hypophosphataemiáról és hypokalaemiáról számoltak be nirogacesztátot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A foszfát- és káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség szerint pótlásról kell gondoskodni. A legalább 7 napja, maximális mértékű foszfátpótlás ellenére fennálló, 3. fokozatú hypophospataemia esetén a nirogacesztát adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal (lásd 4.2 pont). A bármilyen hosszú ideje, maximális mértékű káliumpótlás ellenére fennálló
3. fokozatú hypokalaemia esetén a nirogacesztát adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy az alá nem mérséklődik, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal (lásd 4.2 pont).
Májműködési zavarok
A GPT- vagy a GOT-szint emelkedéséről számoltak be nirogacesztátot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A májfunkciós értékeket rendszeresen ellenőrizni kell. A normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy azt meghaladó, de legfeljebb 5-szörös GPT- vagy GOT-szint esetén a
nirogacesztát adását fel kell függeszteni mindaddig, amíg a GPT, a GOT, vagy mindkettő szintje a normálérték felső határának 3-szorosa alá nem csökken, vagy a kiindulási állapot vissza nem áll, majd újra kell kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os adaggal. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó GPT- vagy GOT-szint esetén a nirogacesztát-kezelést véglegesen le kell állítani (lásd
4.2 pont).
Nem melanoma típusú bőrrák
Nem melanoma típusú bőrrák (bazálsejtes carcinoma és laphámsejtes carcinoma) kialakulásáról számoltak be nirogacesztátot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). El kell végezni a bőr vizsgálatát a nirogacesztát-kezelés megkezdése előtt és rutinszerűen a nirogacesztát-kezelés alatt. Az eseteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni, és a betegek dózismódosítás nélkül folytathatják a nirogacesztát-kezelést.
Embrionális/magzati toxicitás – Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A nirogacesztát terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat (lásd 4.6 és 5.3 pont). A betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a nirogacesztát-kezelés megkezdése előtt. A nirogacesztát-kezelés alatt megfontolandó a terhességi teszt elvégzése azoknál a fogamzóképes nőknél, akiknél amenorrhoea jelentkezik. A nirogacesztátot kapó fogamzóképes nőknek kiemelkedően hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a nirogacesztát utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig (lásd 4.6 pont). A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra,
hogy azonnal tájékoztatniuk kell a kezelőorvost az ismert vagy feltételezett terhességükről, és abba kell hagyniuk a nirogacesztát szedését, ha teherbe esnek.
A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak kiemelkedően hatékony fogamzásgátló módszereket a nirogacesztát-kezelés alatt, valamint a nirogacesztát utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig (lásd 4.6 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz (lásd 2 és 6.1 pont). Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer Sunset yellow FCF-et (E110) tartalmaz (lásd 2 és 6.1 pont), amely allergiás reakciókat okozhat.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes” (lásd 6.1 pont).
Kölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A nirogacesztátot elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A nirogacesztát a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja.
Hatóanyagok, amelyek növelhetik a nirogacesztát szérumkoncentrációját
Közepesen erős és erős CYP3A4-inhibitorok hatása
Egy klinikai vizsgálatban a készítmény itrakonazollal (erős CYP3A4-gátló és P-gp-gátló) történő egyidejű alkalmazása a nirogacesztát Cmax-értékét 2,5-szeresére, AUC-értékét pedig 8,2-szeresére növelte. A közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás is várhatóan az expozíció klinikailag jelentős növekedéséhez vezet.
Emiatt a készítmény erős CYP3A4-inhibitorral (pl. klaritromicin, orálisan alkalmazott ketokonazol, itrakonazol) és közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (pl. eritromicin és flukonazol) történő egyidejű alkalmazása kerülendő.
Megfontolandó más – a CYP3A4 enzimet nem, vagy csak minimális mértékben gátló – gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Ha terápiás alternatívák nem állnak rendelkezésre, az Ogsiveo alkalmazását azonnal fel kell függeszteni az erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátló adásának időtartamára.
A betegeknek kerülniük kell a grépfrút és a grépfrútlé fogyasztását az Ogsiveo szedése alatt, mivel ezek CYP3A4-inhibitor anyagokat tartalmaznak (lásd 4.2 pont).
Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a nirogacesztát szérumkoncentrációját
Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok hatása
A CYP3A4-induktoroknak a nirogacesztát expozíciójára gyakorolt hatását nem értékelték klinikai vizsgálatban. A közepesen erős és erős induktorok várhatóan a nirogacesztát-expozíció klinikailag jelentős csökkenését idézik elő, amely csökkent hatásosságot okozhat. Emiatt erős CYP3A4-induktorral (például karbamazepinnel, fenitoinnal, rifampicinnel, fenobarbitállal és orbáncfűvel) és közepesen erős CYP3A-induktorral (például efavirenzzel és etravirinnel) történő egyidejű kezelés kerülendő. Azoknál a betegeknél, akiknél CYP3A4-induktor alkalmazása indokolt, olyan más gyógyszert kell választani, amely kisebb enzimindukciós potenciállal rendelkezik.
Savcsökkentő gyógyszerek hatása
A nirogacesztát oldhatósága pH-függő: 6,0 feletti pH-értéknél az oldhatóság jelentősen csökkent. A savcsökkentő szereknek (azaz a H2-receptor-antagonistáknak, protonpumpa-gátlóknak és antacidumoknak) a nirogacesztát expozíciójára gyakorolt hatását klinikai vizsgálatban nem értékelték; ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása azonban csökkentheti a nirogacesztát biohasznosulását. Az Ogsiveo protonpumpa-gátlóval és H2-blokkolóval történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha azonban a savcsökkentővel történő egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, az Ogsiveo és az antacidum bevételére időben eltolva kerülhet sor, azaz az Ogsiveo 2 órával az antacidum alkalmazása előtt vagy 2 órával utána vehető be.
A nirogacesztát hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
CYP-szubsztrátok
Egy egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban, amelyben a napi egyszeri 95 mg-os dózisú nirogacesztát többszöri dózisának egy érzékeny CYP3A4-szubsztrát, a midazolám expozíciójára gyakorolt hatását vizsgálták, a készítmény alkalmazása a midazolám Cmax-értékét
1,3-szeresére növelte, AUC-értékét pedig 1,6-szeresére növelte. A nirogacesztát klinikai dózisának (naponta kétszer 150 mg) a midazolám expozíciójára gyakorolt hatását nem vizsgálták, és az ettől eltérő lehet. Az Ogsiveo nem alkalmazható egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporinnal, takrolimusszal, digitoxinnal, warfarinnal és karbamazepinnel).
Mivel nem végeztek vizsgálatot a nirogacesztát szisztémás fogamzásgátló szteroidok expozíciójára gyakorolt hatásával kapcsolatban, nem ismert, hogy a nirogacesztát csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A fogamzóképes nőknek kiemelkedően hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a nirogacesztát indukálni képes a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2B6 enzimet, így fennáll annak a kockázata, hogy a nirogacesztát ezen enzimek szubsztrátjainak expozícióját csökkentheti. Amikor a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2B6 szubsztrátjait Ogsiveo-val együtt alkalmazzák, vizsgálni kell a szubsztrát hatásosságának csökkenését, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.
Gyógyszertranszporter-rendszerek
Egy egyszeri dózisú gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat kimutatta, hogy a nirogacesztát nem befolyásolja egy P-gp-szubsztrát, a dabigatrán expozícióját: ez azt igazolja, hogy a nirogacesztátnak nincs klinikailag jelentős P-gp-gátló hatása.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy az Ogsiveo szedése alatt tegyenek óvintézkedéseket a terhesség elkerülése érdekében (lásd
4.4 pont).
A fogamzóképes nőknek kiemelkedően hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az Ogsiveo-kezelés alatt, valamint az Ogsiveo utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig (lásd 4.4 pont). Nem ismert, hogy a nirogacesztát csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak legalább egy kiemelkedően hatékony fogamzásgátló módszert (pl. méhen belüli eszközt) vagy két egymást kiegészítő fogamzásgátló módszert, köztük egy barrier módszert, az Ogsiveo-kezelés alatt, valamint az Ogsiveo utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal tájékoztatniuk kell a kezelőorvost az ismert vagy feltételezett terhességükről, és abba kell hagyniuk az Ogsiveo szedését, ha teherbe esnek. A fogamzóképes nők nem adományozhatnak petesejtet az Ogsiveo-kezelés alatt, valamint az Ogsiveo utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig.
A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek kiemelkedően hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az Ogsiveo-kezelés alatt, valamint az Ogsiveo utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig (lásd 4.4 pont). A férfi betegek nem adományozhatnak spermát az Ogsiveo-kezelés alatt, valamint az Ogsiveo utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig.
Terhesség
Állatkísérletek eredményei, valamint a gyógyszer hatásmechanizmusa alapján az Ogsiveo terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Az Ogsiveo alkalmazása ellenjavallt terhes nőknél (lásd 4.3 és 5.3 pont) Fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük az Ogsiveo-kezelés megkezdése előtt. Az Ogsiveo-kezelés alatt megfontolandó a terhességi teszt elvégzése azoknál a fogamzóképes nőknél, akiknél amenorrhoea jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Ha egy beteg az Ogsiveo szedése alatt teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni. A DeFi vizsgálatban egy nő, aki nirogacesztát szedése alatt esett teherbe, spontán vetélésről számolt be.
Szoptatás
A nirogacesztátnak vagy metabolitjainak az emberi vagy az állati anyatejbe történő kiválasztódásával, illetve a szoptatott gyermekre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szoptatott gyermeknél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának lehetősége, a nőknek tilos szoptatniuk az Ogsiveo-kezelés alatt, valamint az Ogsiveo utolsó adagjának bevétele után még 1 hétig (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Nem végeztek termékenységi vizsgálatokat embernél. Az Ogsiveo humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. Állatkísérletes vizsgálatok eredményei alapján a kezelés károsíthatja a férfi és a női termékenységet (lásd 5.3 pont).
Az Ogsiveo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a nirogacesztátot szedő betegeknél fáradtság és szédülés fordulhat elő (lásd 4.8 pont), körültekintéssel kell eljárniuk azoknak a betegeknek, akik gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben tapasztalják ezeket a mellékhatásokat.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások: hasmenés (85%), bőrkiütés (65%), a petefészekre gyakorolt toxikus hatások fogamzóképes nőknél (60%), hányinger (59%), fáradtság (50%), hypophosphataemia (50%),
fejfájás (40%) és stomatitis (40%).
A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a petefészek-toxicitás (korai menopauza, 3%) volt. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a hasmenés (16%) és a hypophosphataemia (13%) volt.
A nirogacesztát-kezelés nemkívánatos esemény miatti végleges leállítására a betegek 19%-ánál került sor. A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (5%), a petefészek-toxicitás (5%) és a GPT-szint emelkedése (3%) volt.
A nirogacesztát-kezelés mellékhatások miatti felfüggesztésének gyakorisága 59% volt. A kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (11%), a maculopapularis bőrkiütés (10%), a hypophosphataemia (6%) és a hányinger (5%) volt.
A nirogacesztát mellékhatások miatti dóziscsökkentésének gyakorisága 44% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (9%), a maculopapularis bőrkiütés (6%), a stomatitis (3%) és a hypophosphataemia (3%) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Ha másként nem jelezzük, a mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatok során 88 – 21,5 hónapos medián időtartam alatt naponta kétszer 150 mg nirogacesztátot kapó – betegnél
azonosított, bármely okból bekövetkező nemkívánatos esemény gyakorisága alapján állapítottuk meg.
A mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra, a következő egyezményes jelölésnek megfelelően: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori
(≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek.
-
táblázat: Jelentett mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás Bármely fokozat 3–4. fokozat Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Gyakori Stomatitisa Nagyon gyakori Gyakori Szájszárazság Nagyon gyakori -- A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütésb Nagyon gyakori Gyakori Alopecia Nagyon gyakori -- Folliculitis Nagyon gyakori Gyakori Hidradenitis Gyakori Gyakori Száraz bőr Nagyon gyakori -- Pruritus Nagyon gyakori -- Jó-, rosszindulatú és nem meghatározottdaganatok Bazálsejtes carcinoma Gyakori -- Laphámsejtesc carcinoma Gyakori -- Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypokalaemia Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori -- Szédülés Nagyon gyakori -- Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Proteinuria Nagyon gyakori -- Glycosuria Nagyon gyakori -- Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek Eosinophiliad Nagyon gyakori -- Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A renalis tubulus működészavarai Gyakori -- Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények Csonttörésd Gyakori -- Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GPT-szint emelkedett Nagyon gyakori Gyakori GOT-szint emelkedett Nagyon gyakori Gyakori A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A petefészkekre gyakorolt toxikus hatásoke Nagyon gyakori -- Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nagyon gyakori -- Felső légúti fertőzésf Nagyon gyakori -- Dyspnoe Nagyon gyakori -- Orrvérzés Nagyon gyakori -- Szervrendszer Mellékhatás Bármely fokozat 3–4. fokozat Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Nagyon gyakori Gyakori Influenzaszerű betegség Nagyon gyakori -- Szembetegségek és szemészeti tünetek Photopsia Gyakori -- Üvegtesti homály Gyakori -- Szemszárazság Gyakori -- Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység* Nem ismert aA stomatitis magában foglalja a stomatitist, a szájüregi fekélyt, a szájüregi fájdalmat és az oropharyngealis fájdalmat.
b A bőrkiütés magában foglalja a maculopapularis bőrkiütést, az acneiform dermatitist, a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést és a papularis bőrkiütést.
cA laphámsejtes carcinoma magában foglalja a bőr laphámsejtes carcinomáját és a laphámsejtes carcinomát. dA csonttörés magában foglalja a csonttörést, a lábfej csonttörését, a kézfej csonttörését, az orsócsonttörést, a csípőcsonttörést és a bordatörést.
eA petefészek-toxicitás magában foglalja a petefészek-elégtelenséget, a korai menopauzát, az amenorrhoeát, az oligomenorrhoeát, a rendszertelen menstruációt, a dysmenorrhoeát, az erős menstruációs vérzést, a vulvovaginalis szárazságot, a hőhullámot, az anti-Müller-hormon (AMH) szintjének csökkenését és a folliculusstimuláló hormon (FSH) szintjének emelkedését.
fA felső légúti fertőzés magában foglalja a felső légúti fertőzést, a vírusos felső légúti fertőzést, az akut sinusitist és a sinusitist.
-- Azt jelenti, hogy nem jelentettek ilyen esetet.
*Forgalomba hozatal utáni esetek kapcsán.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az alábbiakban ismertetett adatok a randomizált, kettős vak, III. fázisú DeFi vizsgálat azoknál a desmoid tumorban szenvedő betegeknél kapott eredményeit tükrözik, akiket naponta kétszer 150 mg nirogacesztáttal (N = 69) vagy placebóval (N = 72) kezeltek.
Hasmenés
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában hasmenést a nirogacesztátot kapó betegek 84%-ánál jelentettek, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 35% volt. 3. fokozatú események a betegek 16%-ánál, illetve 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.4 pont). A legfeljebb 2. fokozatú hasmenés a nirogacetát-kezelést folytató betegek 74%-ánál megszűnt. A nirogacesztátot kapó betegeknél a hasmenés első megjelenéséig eltelt medián idő 9 nap volt (tartomány: 2–44 nap). A nirogacesztátot kapó betegek 10%-ánál kellett csökkenteni a dózist, és 7%-uknál kellett megszakítani a kezelést hasmenés miatt.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában gyakrabban jelentettek bőrgyógyászati vonatkozású reakciókat a nirogacesztátot kapó betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél; a reakciók a maculopapularis bőrkiütést (32% vs. 6%), a hidradenitist (9% vs. 0) és a folliculitist (13% vs. 0) foglalták magukban (lásd 4.4 pont). A bőrkiütéses események megjelenéséig eltelt medián idő 22 nap volt (tartomány: 2–603 nap). A nirogacesztátot kapó betegek 9%-ánál kellett csökkenteni a dózist a bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő rendellenességek, köztük a betegek 4%-ánál jelentkező maculopapularis bőrkiütés és 3%-uknál jelentkező hidradenitis miatt. A maculopapularis bőrkiütés a betegek 1%-ánál vezetett a kezelés megszakításához.
A petefészekre gyakorolt toxikus hatások
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában petefészek-toxicitást (amely definíció szerint: petefészek-elégtelenség, korai menopauza, amenorrhoea, oligomenorrhoea, menopauza) a nirogacesztátot kapó fogamzóképes nők 75%-ánál jelentettek, míg a placebót kapó betegek közül egynél sem. Három betegnél fordult elő súlyos petefészek-toxicitást jelentő mellékhatás, ez minden esetben a korai menopauza volt, és ezek a betegek a petefészek-toxicitásról beszámoló összes résztvevő 11%-át tették ki. A petefészekre gyakorolt toxikus hatások első megjelenéséig eltelt medián idő 8,9 hét (tartomány: 1 nap–54 hét), teljes medián időtartamuk pedig 18,9 hét (tartomány: 11 nap – 215 hét) volt. A
fogamzóképes nőknél az esetek 79%-ában a kezelés alatt megszűntek a petefészekre gyakorolt toxikus hatások, a jelentések szerint. A 27 betegből kettő kivételével az összesnél elérhetők utánkövetési információk: a kezelés leállítása után a petefészek-toxicitás minden olyan fogamzóképes nő esetében megszűnt, akiről rendelkezésre állnak adatok. A nirogacesztát-kezelés leállításától a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő 10,9 hét volt (tartomány: 4–18 hét). A nirogacesztát termékenységre gyakorolt hatása nem ismert (lásd 4.4 pont). Expozíció–válasz összefüggést azonosítottak a nirogacesztát és a szérum folliculusstimulálóhormon- (FSH-) szintje között, ahol az FSH-szint a nirogacesztát szérumkoncentrációjának növekedésével lineárisan nőtt.
Az elektrolit-háztartás zavarai
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában az elektrolit-háztartás zavarait jelentették, köztük a nirogacesztátot kapó betegek 43%-ánál hypophosphataemiát, illetve 12%-ánál hypokalaemiát, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 7%, illetve 1% volt. A mellékhatás első megjelenéséig eltelt medián idő a hypophosphataemia esetében 15 nap (tartomány: 1–833 nap), a hypokalaemia esetében szintén 15 nap (tartomány: 1–57 nap) volt. 3. fokozatú hypophosphataemia és hypokalaemia a nirogacesztátot kapó betegek 3%-ánál fordult elő, míg a placebót kapó betegek közül egynél sem (lásd 4.4 pont). A nirogacesztátot kapó betegek 4%-ánál, illetve 1%-ánál kellett csökkenteni a dózist hypophosphataemia, illetve hypokalaemia miatt. A nirogacesztátot kapó betegek 1%-ánál kellett megszakítani a kezelést hypophosphataemia miatt.
Májműködési zavarok
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában a nirogacesztátot kapó betegek 19%-ánál jelentettek GOT-szint emelkedést, illetve 17%-ánál GPT-szint emelkedést, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 8%, illetve 11% volt. A GOT- és GPT-szint emelkedésének első megjelenéséig eltelt medián idő
22 nap (tartomány [GOT]: 8–924 nap, tartomány [GPT]: 1–1023 nap) volt. A GPT- és GOT-szint
-
fokozatú (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) emelkedése a nirogacesztáttal kezelt betegek 3%-ánál fordult elő, míg a placebokaron ez az arány 1% volt (lásd 4.4 pont). A nirogacesztátot kapó betegek 1-1%-ánál kellett csökkenteni a dózist a GOT- és GPT-szint emelkedése miatt. A nirogacesztátot kapó betegek 4%-ánál, illetve 3%-ánál kellett megszakítani a kezelést a
GOT-, illetve a GPT-szint emelkedése miatt.
Nem melanoma típusú bőrrák
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában gyakrabban jelentették nem melanoma típusú bőrrák előfordulását a nirogacesztátot kapó betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél; a bőrrák a laphámsejtes carcinomát (3% vs. 0) és a bazálsejtes carcinomát (1% vs. 0) foglalta magában, egy beteg esetében pedig mindkét fajta nem melanoma típusú bőrrákról beszámoltak (lásd 4.4 pont). További két nem melanoma típusú bőrrákos esetet jelentettek a DeFi vizsgálat kettős vak szakaszán kívül.
A proximalis vesetubulusra gyakorolt hatás
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában a nirogacesztátot kapó betegek 52%-ánál figyeltek meg glycosuriát, illetve 46%-ánál proteinuriát, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 1%, illetve 39% volt. A mellékhatások megjelenéséig eltelt medián idő a glycosuria esetében 85 nap (tartomány: 55–600 nap), a proteinuria esetében 72 nap (tartomány: 38–937 nap) volt. Egy betegnél a DeFi vizsgálatban a renalis tubulus működészavaráról számoltak be, amely a vizeletben fokozott húgysav-, glükóz- és foszfátürítéssel járt, de nem járt a kis molekulatömegű fehérjék (béta-2-mikroglobulin) fokozott kiválasztásával, sem a vesefunkcióban történt bármilyen változással. Az eseményt a dózis csökkentésével kezelték.
Csonttörés
A DeFi vizsgálat kettős vak szakaszában csonttörést a nirogacesztátot kapó betegek 6%-ánál jelentettek, míg a placebót kapó betegek közül egynél sem. Az összes jelentett csonttörés nem volt súlyos, és 1. vagy 2. fokozatú volt. A nirogacesztátot kapó betegeknél a csonttöréses események első megjelenéséig eltelt medián idő 125 nap volt (tartomány: 1–739 nap). A csonttöréses események egyetlen nirogacesztátot kapó betegnél sem vezettek dóziscsökkentéshez vagy a kezelés leállításához.
Gyermekek és serdülők
Az epiphysis lemez (növekedési lemez) megvastagodásában megnyilvánuló epiphysis-rendellenességet a 26 – a DeFi vizsgálaton kívül nirogacesztáttal kezelt – még el nem csontosodott epiphysisű gyermek és serdülő beteg közül 4-nél (15%) jelentettek. Az események epiphysiolysist, csípőcsonttörést, epiphysis-rendellenességet és osteonecrosist foglaltak magukban. Mind a 4 gyermek életkora 11 és 12 év közötti volt. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd a
4.2 pontot.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Jelek és tünetek
Az Ogsiveo túladagolásának tünetei várhatóan a készítmény fokozott farmakológiai hatásaiként jelentkeznek, és többek között hasmenés, hányinger, hányás, hypophosphataemia, emelkedett transzaminázszintek és orrvérzés jelentkezhetnek.
A túladagolás kezelése
A nagymértékű fehérjekötődés miatt az Ogsiveo várhatóan nem dializálható normál szérumfehérje-szintű betegeknél. Túladagolás esetén az Ogsiveo-kezelést le kell állítani és általános szupportív kezelést kell kezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - OGSIVEO 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek; ATC-kód: L01XX81 Hatásmechanizmus
A nirogacesztát a gamma-szekretáz reverzibilis és nem kompetitív inhibitora, amely gátolja a Notch-receptor proteolitikus aktivációját.
A szív elektrofiziológiája
A nirogacesztát koncentrációjának a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását modellalapú elemzéssel jelezték előre. A QTcF előre jelzett átlagos változásának 90%-os konfidenciaintervalluma 10 ms alatti érték volt a szupraterápiás dózisok mellett várható Cmax mellett. Ezért a terápiás dózisú Ogsiveo-kezelés nem jár együtt a QTcF-intervallum klinikailag jelentős megnyúlásával.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A DeFi vizsgálat egy – progresszív desmoid tumorban szenvedő felnőtt betegek részvételével végzett – nemzetközi, multicentrikus, (1 : 1 arányban) randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat volt. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akik szövettanilag igazolt desmoid tumorban szenvedtek, amely a szűrést megelőző 12 hónapon belül a RECIST v1.1 kritériumok alapján legalább 20%-os mértékű progressziót mutatott, és akiknél a folyamatosan progrediáló betegség nem okozott jelentős közvetlen kockázatot. A randomizálást a célzott daganat(ok) elhelyezkedése (intraabdominalis vagy extraabdominalis) szerint rétegezték. Azokat a betegeket, akiknél több céltumor is volt található intra- és extraabdominális helyzetben egyaránt, intraabdominalisként osztályozták. A betegek 28 napos ciklusokban naponta kétszer 150 mg nirogacesztátot vagy placebót kaptak szájon át, a betegség progressziójáig, a halálozásig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. Az elsődleges hatásossági mutató a progressziómentes túlélés (PFS) volt. A progressziót vagy a RECIST v1.1 kritériumok szerint, radiológiai vizsgálat segítségével állapította meg a vizsgálati elrendezést nem ismerő, független, központi képalkotóvizsgálat-értékelés; vagy a vizsgálóorvos állapította meg klinikai tünetek alapján (és ezt az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi vizsgálat megerősítette); illetve progressziónak minősült a bármilyen okból bekövetkezett halál. A további hatásossági mutatók a következők voltak: az objektív válaszarány (ORR), a fájdalomban bekövetkezett változás a kiindulási állapothoz képest a
10. ciklusban, a desmoidtumor-specifikus tünetek súlyosságának változása a kiindulási állapothoz képest a 10. ciklusban, a feladatellátási képességben és a fizikai funkciókban bekövetkezett változás a kiindulási értékhez képest a 10. ciklusban, valamint az életminőségben bekövetkezett változás a kiindulási értékhez képest a 10. ciklusban. A fájdalom mértékét a fájdalomfelmérő rövid kérdőív (Brief Pain Inventory, BPI) rövidített űrlapja 3. kérdésének (azaz a legsúlyosabb fájdalomnak) a
7 napos átlagával határozták meg. A desmoidtumor-specifikus tünetek súlyosságát és a fizikai funkciókat a GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS) alapján határozták meg.
Összesen 142 beteget randomizáltak: 70-et a nirogacesztátot és 72-t a placebót kapó csoportba. Összességében a medián életkor 34 év volt (tartomány: 18–76); a betegek 4%-a 65 éves vagy idősebb volt; a nők aránya 65%; rassz: a betegek 83%-a fehér bőrű, 6%-a fekete bőrű, 3%-a ázsiai és 8%-a egyéb; az ECOG-teljesítménystátusz a résztvevők 73%-ánál 0; 27%-ánál 1; és kevesebb mint 1%-ánál 2 volt. A betegek 23%-ánál intraabdominalis betegség vagy mind intra-, mind extraabdominalis betegség, 77%-uknál pedig csak extraabdominalis betegség állt fenn. A betegek 41%-ának a betegsége multifokális, 59%-uké pedig monofokális volt. Százöt betegnél ismert volt a tumor
szomatikusmutáció-státusza: 81%-uknál CTNNB1 mutáció, 21%-ánál pedig APC mutáció volt jelen. A betegek 17%-ának családi kórtörténetében előfordult familiaris adenomatosus polyposis (FAP). A betegek 23%-a korábban nem részesült kezelésben, és 44%-uk legalább 3 korábbi terápiát kapott. A korábbi terápiák a szisztémás terápiát (61%), műtétet (53%) és sugárterápiát (23%) foglalták magukban. A betegek 36%-át korábban kemoterápiával, 33%-ukat pedig tirozin-kináz-inhibitorral kezelték. A betegek 50%-ánál a BPI-SF 3. kérdésére (legsúlyosabb fájdalom) adott pontszám a kiindulási állapotban legalább 2 volt.
Az ITT populáció – amely magában foglalta az összes randomizált beteget – hatásossági eredményei az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A PFS és az ORR javulása a nirogacesztát előnyét mutatta függetlenül a kiindulási jellemzőktől, beleértve a daganat elhelyezkedését és a korábbi terápiák típusát.
3. táblázat: Hatásossági eredmények a RECIST 1.1 kritériumok szerinti progressziót mutató desmoid tumoros betegeknél
| Nirogacesztát N = 70 | Placebo N = 72 | |
| Progressziómentes túlélés | ||
| Eseményt tapasztaló betegek száma (%) | 12 (17) | 37 (51) |
| Radiológiai progresszió a | 11 (16) | 30 (42) |
| Klinikai progresszió a | 1 (1) | 6 (8) |
| Halál | 0 | 1 (1) |
| Medián (hónap) (95%-os CI) b | NR (NR, NR) | 15,1 (8,4, NR) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,29 (0,15; 0,55) | |
| p-érték c | <0,001 | |
| Objektív válaszarány a | ||
| ORR, n (%)95%-os CI d | 29 (41)(29,8; 53,8) | 6 (8)(3,1; 17,3) |
| CR | 5 (7) | 0 |
| PR | 24 (34) | 6 (8) |
| p-érték e | <0,001 | |
Rövidítések: CI: konfidenciaintervallum; CR: teljes válasz; ORR: objektív válaszarány; PR: részleges válasz;
NR: nem érte el
a Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés szerint.
b Kaplan–Meier-módszerrel kapott érték.
c A p-érték egyoldalú, rétegzett log-rank próbából származik.
d Binomiális eloszláson alapuló egzakt módszerrel kapott érték.
e A p-érték kétoldalas Cochran–Mantel–Haenszel-próbából származik.
1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéje
Megjegyzés: A mediánt és a 95%-os konfidenciaintervallumot a Kaplan–Meier-módszerrel becsülték. A nirogacesztát-karon bekövetkezett kis számú esemény miatt a progresszióig eltelt medián idő Kaplan–Meier-módszerrel becsült értékét nem lehetett megadni.
Betegek által jelentett eredmények
A PFS eredményét alátámasztotta a beteg által jelentett legsúlyosabb fájdalomban bekövetkezett változás a kiindulási állapothoz képest, amely a nirogacesztát-kar előnyét mutatta a 10. ciklusban (-1,6 vs. -0,2; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: -1,3; 95%-os
konfidenciaintervallum: -2,1 – -0,6; p<0,001).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ogsiveo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a lágyrész-sarcoma kezelése tekintetében. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd a 4.2 pontot.
Felszívódás
A nirogacesztát körülbelül 1,5 órával az orális alkalmazást követően éri el a csúcskoncentrációját. A nirogacesztát abszolút biohasznosulása orális alkalmazást követően körülbelül 19,2% (tartomány: 16,2–24,3%).
Eloszlás
A nirogacesztát vér/plazma aránya ember esetén körülbelül 0,5. A szérumfehérje-kötődés in vitro körülbelül 99,6%-os. A nirogacesztát nagymértékben kötődik mind a humán szérumalbuminhoz, mind az α1 savas glikoproteinhez, de az α1 savas glikoprotein iránti affinitása nagyobb. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nirogacesztát becsült látszólagos orális eloszlási térfogata desmoid tumoros betegeknél 1430 l.
Biotranszformáció
A nirogacesztát nagymértékben metabolizálódik, elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül. A főbb vagy aktív metabolitokkal kapcsolatos in vivo ismeretek hiányosak, mivel a radioaktívan nem jelölt metabolitok kimutathatósága korlátozott. Számos kevésbé jelentős metabolitot mutattak ki a keringésben, valamint a vizeletben és székletben.
Elimináció
Egészséges személyeknél radioaktív izotóppal jelölt nirogacesztát egyszeri orális dózisának beadása után a dózis körülbelül 65%-a nyerhető vissza a beadást követő 13 napon belül; a visszanyert jelölőanyag 38%-a a székletben, 17%-a a vizeletben, 10%-a pedig a kilélegzett levegőben található. A vizeletben található nirogacesztát változatlan formája a beadott dózis kevesebb mint 0,01%-át teszi ki, a székletben található pedig kevesebb mint 0,5%-át.
A desmoid tumoros populációban végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a becsült látszólagos terminális eliminációs felezési idő körülbelül 23 óra. A látszólagos orális szisztémás clearance körülbelül 45 l/óra.
Linearitás/nonlinearitás
A nirogacesztát-expozíció az egyszeri és ismétlődő dózisok emelésével növekszik, az 50–150 mg-os dózistartományban részarányos növekedést mutat.
A dinamikus egyensúlyi állapot az ismétlődő adagolást követően körülbelül 7 nap alatt alakul ki. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a becsült akkumulációs arány a desmoid tumoros betegeknél körülbelül 1,5.
Különleges betegcsoportok
A májkárosodás hatása
A nirogacesztát farmakokinetikáját – a Child–Pugh-féle stádiumbesorolás szerint – közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél értékelték. A közepesen súlyos májkárosodás a teljes nirogacesztát-expozíciót (AUC) nem befolyásolta, de a csúcskoncentráció (Cmax) 28%-kal csökkent, nagyobb eloszlási térfogat és hosszabb felezési idő mellett.
A vesekárosodás hatása
A vesekárosodásnak a nirogacesztát expozíciójára gyakorolt hatását nem értékelték célzott klinikai vizsgálatban. Egy populációs farmakokinetikai modellben nem figyeltek meg klinikailag jelentős összefüggést a vesefunkciós vizsgálatok és a nirogacetát farmakokinetikája között. A populációs farmakokinetikai elemzésbe bevont 335 személy közül két személy enyhe, illetve kettő közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedett. A populációs farmakokinetikai elemzésbe nem vontak be súlyos vesekárosodásban szenvedő személyeket.
Gyógyszerészeti jellemzők - OGSIVEO 50 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát
karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát
Tablettabevonat
makrogol–poli(vinil-alkohol) graft kopolimer (E1209) talkum (E553b)
titán-dioxid (E171)
glicerin-mono- és dikaprilokaprát, 1. típusú glicerin-monokaprilokaprát (E471) poli(vinil-alkohol), részben hidrolizált (E1203)
Sunset yellow FCF (E110) sárga vas-oxid (E172)
Ogsiveo 50 mg filmtabletta
120 vagy 180 tabletta, gyermekbiztos kupakkal és indukciós záróbetéttel ellátott HDPE tartályban. Ogsiveo 100 mg filmtabletta
Ogsiveo 150 mg filmtabletta
56 (4 × 14) tabletta, átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.