AGARTHA DUO 50 MG/850 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AGARTHA 50 MG/850 MG
Az AGARTHA Duo a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
- Olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin nem biztosít megfelelő kontrollt.
- Olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin kombinációval kezelnek.
- Más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).
Adagolás
Normál veseműködésű felnőttek (GFR≥90ml/perc)
Az AGARTHA Duo-val végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni, úgy, hogy eközben a vildagliptin ne haladja meg a javasolt 100mg-os maximális napi dózist. Az AGARTHA Duo adagolása vagy az 50mg/850mg-os vagy az 50mg/1000mg-os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, egyik tabletta reggel és a másik este.
- A metformin monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:
Az AGARTHA Duo kezdő dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania.
- A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek:
Az AGARTHA Duo adását a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.
- A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:
AGARTHA Duo dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha az AGARTHA Duo-t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni.
- Az inzulin és a metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:
Az AGARTHA Duo dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.
A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65év)
Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, az AGARTHA Duo-t szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás
A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6havonta történő ellenőrzése szükséges.
A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR<60ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4pont) felül kell vizsgálni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.
Amennyiben nem áll rendelkezésre az AGARTHA Duo megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.
| GFRml/perc | Metformin | Vildagliptin |
| 60‑89 | A maximális napi dózis 3000mg. A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. | A dózis módosítása nem szükséges. |
| 45‑59 | A maximális napi dózis 2000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | A maximális teljes napi dózis 50mg. |
| 30‑44 | A maximális napi dózis 1000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | |
| <30 | A metformin ellenjavallt. |
Májkárosodás
Az AGARTHA Duo-t nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
Az AGARTHA Duo nem javasolt gyermekek és serdülők (<18év) számára. Az AGARTHA Duo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (<18év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Az AGARTHA Duo étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2pont).
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).
-
Diabéteszes prekóma.
-
Súlyos vesekárosodás (GRF<30ml/perc) (lásd 4.4pont).
-
Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:
-
dehidráció,
-
súlyos infekció,
-
sokk,
-
jódozott kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4pont).
-
-
Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:
-
keringési vagy légzési elégtelenség,
-
szívinfarktus a közelmúltban,
-
sokk.
-
-
Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.
-
Szoptatás (lásd 4.6pont).
Általánosságban
Az AGARTHA Duo az inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az inzulint, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
Laktátacidózis
A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.
Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a nem megfelelően kontrollált diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5pont).
A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:
A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.
Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.
Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5pont).
Veseműködés
A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR<30ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3pont).
Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegeket beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát nem szabad AGARTHA Duo-val kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8pont).
A májenzimek ellenőrzése
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében az AGARTHA Duo-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót az AGARTHA Duo-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszint emelkedik, egy második, ellenőrző májfunkciós vizsgálattal meg kell erősíteni az eredményeket, majd a továbbiakban a rendellenesség(ek) rendeződéséig gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben a GOT (ASAT) vagy a GPT (ALAT) értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, az AGARTHA Duo-kezelés megszakítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, az AGARTHA Duo adását abba kell hagyni.
Az AGARTHA Duo-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően az AGARTHA Duo-kezelést nem szabad újra elkezdeni.
Bőrbetegségek
A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a betegek diabéteszes bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozásával összhangban, a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.
Akut pancreatitis
A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteit.
Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis bizonyított, a vildagliptint nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia
Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.
Sebészeti beavatkozások
A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.
Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek az AGARTHA Duo-val. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.
Vildagliptin
A vildagliptin esetében kicsi a kölcsönhatások valószínűsége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.
A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.
A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.
Egészséges önkéntesekkel interakciós vizsgálatokat végeztek amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.
Kombináció ACE-gátlókkal
Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8pont).
Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.
Metformin
Együttadása nem ajánlott
Alkohol
Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.
Jódtartalmú kontrasztanyagok
A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4pont).
Elővigyázatossággal adható kombinációk
Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok vesekárosodást okozhatnak, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
A glükokortikoidok, béta-2-agonisták és diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, az AGARTHA Duo adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.
Terhesség
Az AGARTHA Duo terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reproduktív toxicitást igazoltak. A metforminnal végzett állatkísérletek során nem igazoltak reproduktív toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3pont). Ember esetében a potenciális kockázat nem ismert. Az AGARTHA Duo alkalmazása nem alkalmazható terhesség alatt.
Szoptatás
Állatkísérletek során, mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt az AGARTHA Duo alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3pont).
Termékenység
Nem végeztek az AGARTHA Duo-val a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegek kerüljék a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
Összesen 6197 olyan betegről gyűjtöttek gyógyszerbiztonsági adatokat, akik vildagliptint és metformint kaptak egyidejűleg randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 3698 beteg kapott vildagliptin/metformint és 2499 beteg kapott placebo/metformint.
Bár a vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációjával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a fixdózisú kombinációs termék, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2pont).
A nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. A vildagliptin alkalmazása pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. Beszámoltak laktátacidózisról metformin alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél alapbetegségként vesekárosodás áll fenn (lásd 4.4. pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában és kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be.
A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat Klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint és metformint (monokomponensű készítmények formájában vagy fix kombinációban) kapó betegeknél, illetve vildagliptint és metformint egyéb antidiabetikumokkal kombinációban kapó betegeknél
| Szervrendszer – mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Felső légúti fertőzés | Gyakori |
| Nasopharyngitis | Gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Hypoglykaemia | Nem gyakori |
| Étvágytalanság | Nem gyakori |
| A B12-vitamin csökkent felszívódása és laktátacidózis | Nagyon ritka* |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Szédülés | Gyakori |
| Fejfájás | Gyakori |
| Remegés | Gyakori |
| Fémes szájíz | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Hányás | Gyakori |
| Hasmenés | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Gyakori |
| Flatulencia | Gyakori |
| Székrekedés | Gyakori |
| Hasi fájdalom, beleértve a has felső részén fellépő fájdalmat is | Gyakori |
| Pancreatitis | Nem gyakori |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Hepatitis | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Hyperhidrosis | Gyakori |
| Pruritus | Gyakori |
| Kiütés | Gyakori |
| Dermatitis | Gyakori |
| Erythema | Nem gyakori |
| Urticaria | Nem gyakori |
| Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve | Nem ismert† |
| Cutan vasculitis | Nem ismert† |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Arthalgia | Gyakori |
| Myalgia | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Asthenia | Gyakori |
| Kimerültség | Nem gyakori |
| Hidegrázás | Nem gyakori |
| Perifériás oedema | Nem gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem gyakori |
| * Ezeket a mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik a metformint monoterápiában kapták, továbbá nem észlelték olyan betegeknél, akik vildagliptin és metformin fix kombinációját kapták. További információkért olvassa el a metformin alkalmazási előírását. † A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. | |
Egyes mellékhatások leírása
Vildagliptin
Májkárosodás
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- (ALAT) vagy GOT- (ASAT) szint emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.
Angiooedema
Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint egy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt.
Hypoglykaemia
A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin és 16% placebo esetében.
Metformin
A B12-vitamin felszívódásának csökkenése
Nagyon ritkán a B12-vitamin-felszívódás csökkenését és emellett a szérumszintek csökkenését figyelték meg a hosszú ideig metforminnal kezelt betegeknél. A megaloblastos anaemiával jelentkező betegnél ennek az etiológiának a megfontolása is javasolt.
Májműködés
A kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy a hepatitis egyedülálló eseteinek a metformin abbahagyását követő megszűnéséről számoltak be.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gastrointestinalis mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor fordulnak elő és az esetek többségében spontán elmúlnak. Megelőzésük érdekében ajánlott a metformin napi dózisát 2 részre osztva bevenni étkezés közben vagy azt követően. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri tolerabilitást.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az AGARTHA Duo túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.
Vildagliptin
A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.
Tünetek
A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, oedema, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és láboedema, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT (ASAT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel láboedema, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.
Metformin
A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és amit kórházban kell kezelni.
Kezelés
A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.
Farmakológiai tulajdonságok - AGARTHA 50 MG/850 MG
Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, oralis vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08
Hatásmechanizmus
Az AGARTHA Duo a 2-es típusú dibéteszes betegek vércukorszint-beállításának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformint, a biguanidok osztályának egyik tagját.
A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.
Farmakodinámiás hatások
Vildagliptin
A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, ami a GLP-1 (glükagon-szerű fehérje) és GIP (glükóz-dependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.
A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását okozza, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükóz-dependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin– inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési toleranciavizsgálattal mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.
Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glukagonelválasztást.
A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhgyomri és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.
Metformin
Metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.
A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:
- a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;
- az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és -hasznosítást;
- a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.
A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását.
Emberekben, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.
A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:
- a diabétesz okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8esemény/1000betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3esemény/1000betegév), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1esemény/1000betegév), p=0,0034;
- a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5esemény/1000betegév, csak diéta 12,7esemény/1000betegév, p=0,017;
- az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5esemény/1000betegév, a csak diétával szemben, 20,6esemény/1000betegév, (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben, 18,9esemény/1000betegév (p=0,021);
- a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11esemény/1000betegév, csak diéta 18esemény/1000betegév (p=0,01).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az, 6hónapos kezelés után a placebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közti különbség 50mg vildagliptin esetén -0,7% és 100mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin+placebocsoportban (20%).
Egy 24hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9ttkg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3ttkg-os volt a testtömeg-növekedés.
Egy 2évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6mg- átlagos dózis a két év alatt: 4,6mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömeg-változás a vildagliptin mellett -0,2ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.
Egy 52hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI -0,11 – 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4ttkg volt.
Egy 24hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50mg/500mg-ra vagy naponta kétszer 50mg/1000mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50mg/1000mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50mg/500mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1000mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500mg) és glimepiriddel (naponta ≥4mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.
A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7ttkg).
Egy másik 24hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).
Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50hetes, a komparátorok esetében átlag 49hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI 0,61-1,11]). A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
AGARTHA Duo
Felszívódás
A vildagliptin és metformin-hidroklorid fixdózisú kombináció három dóziserőssége (50mg/500mg, 50mg/850mg és 50mg/1000mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közti bioekvivalenciáját bizonyították.
A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin/metformin kombinációban lévő vildagliptin felszívódásának sem a mértékét, sem a sebességét. A vildagliptin/metformin kombináció 50mg/1000mg-ban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%-os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0-4,0óra) tükröz.
Az alábbi megállapítások az AGARTHA Duo-ban lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.
Vildagliptin
Felszívódás
Éhomra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax-érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.
Eloszlás
A vildagliptin kis mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.
Biotranszformáció
Emberek esetében a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%-a). Egy, DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.
Elimináció
14C-gyel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz plazma- és renális clearance-értéke rendre 41, illetve 13l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3óra.
Linearitás/nem linearitás
A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.
A betegek jellemzői
Nem: Széles életkor- és BMI (testtömegindex) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a nem.
Életkor: Egészséges idős egyéneknél (≥70év), a teljes vildagliptin-expozíció (100mg naponta egyszer) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.
Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A-C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).
Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), és a teljestest-clearance csökkent a normális vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva.
Etnikum: A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs semmilyen jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.
Metformin
Felszívódás
Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt.
Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4μg/ml-t, még maximális dózisoknál sem.
A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos megoszlási volumen (Vd) a 63-276l közti tartományba esik.
Biotranszformáció
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat.
Elimináció
A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance értéke >400ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulárisfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5óra. Ha vesekárosodás áll fenn, a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
Gyógyszerészeti jellemzők - AGARTHA 50 MG/850 MG
Tablettamag:
hidroxipropilcellulóz
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
AGARTHA Duo 50mg/850mg filmtabletta:
hipromellóz 2910
titán-dioxid (E 171)
sárga vas-oxid (E 172)
makrogol 4000
talkum
AGARTHA Duo 50mg/1000mg filmtabletta:
hipromellóz 2910
titán-dioxid (E 171)
sárga vas-oxid (E 172)
vörös vas-oxid (E 172)
fekete vas-oxid (E 172)
makrogol 4000
talkum
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
