Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC)

A monoterápiában adott LENVIMA radioaktív jódra refrakter (refractory to radioactive iodine, RAI), progresszív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, differenciált

(papillaris/follicularis/Hürthle-sejtes) pajzsmirigy-carcinoma (differentiated thyroid carcinoma, DTC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

Hepatocellularis carcinoma (HCC)

A monoterápiában adott LENVIMA előrehaladott vagy nem reszekálható hepatocellularis carcinoma (HCC) kezelésére javallott korábbi szisztémás kezelést nem kapott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Endometrium-carcinoma (EC)

A pembrolizumabbal együtt adott LENVIMA előrehaladott vagy kiújuló endometrium-carcinoma (EC) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, bármilyen protokoll szerint adott platinatartalmú terápia alatt vagy után a betegség progressziója lépett fel, és nem alkalmasok kuratív műtétre vagy sugárkezelésre.

A LENVIMA-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és felügyelnie.

Hányinger, hányás és hasmenés esetén a lenvatinib adagolásának megszakítása vagy csökkentése előtt optimális orvosi kezelést kell megkezdeni. A gastrointestinalis toxicitást a beszűkült veseműködés, illetve veseelégtelenség kockázatának csökkentése érdekében aktívan kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Ha a beteg kihagy egy adagot, és nem tudja 12 órán belül bevenni, akkor az adott adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokásos időben kell bevenni.

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny figyelhető meg, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel.

Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC)

A lenvatinib ajánlott napi dózisa 24 mg (két 10 mg-os kapszula és egy 4 mg-os kapszula), naponta egyszer bevéve. A napi dózist a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.

Dózismódosítás és az adagolás leállítása DTC esetén

A mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását (lásd 4.4 pont). Az enyhe–közepesen súlyos mellékhatások (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára. A súlyos (például 3. súlyossági fokú) vagy tűrhetetlen mellékhatások a lenvatinib alkalmazásának megszakítását teszik szükségessé a reakció 0. vagy 1. súlyossági fokúra vagy a kiindulási állapotra történő enyhüléséig.

Lenvatinib okozta toxicitások esetén (lásd 4. táblázat) a mellékhatás 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor a kezelést az 1. táblázatban javasolt csökkentett lenvatinib-dózissal kell folytatni.

A kezelést le kell állítani életveszélyes (például 4. súlyossági fokú) reakciók fellépése esetén, kivéve az életveszélyesnek nem ítélhető laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakciókként kell kezelni.

Hepatocellularis carcinoma

A lenvatinib ajánlott napi dózisa naponta egyszer 8 mg (két 4 mg-os kapszula) a 60 kg alatti testtömegű betegek számára, illetve naponta egyszer 12 mg (három 4 mg-os kapszula) a ≥ 60 kg testtömegű betegek számára. A dózis módosításai kizárólag a megfigyelt toxicitásokon alapulnak, nem pedig a testtömeg kezelés alatti változásain. A napi dózist szükség szerint módosítani kell az adagolás/toxicitáskezelési tervnek megfelelően.

Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása HCC esetén

Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását. Az enyhe-közepes fokú mellékhatások (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára. A lenvatinib okozta toxicitásokról lásd 4. táblázatot. A monitorozás, a dózis módosításának és leállításának részleteit a 2. táblázat tartalmazza.

A súlyossági fokok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapulnak.

Endometrium carcinoma (EC)

A LENVIMA ajánlott dózisa naponta egyszer 20 mg, szájon át, kombinációban 3 hetente 200 mg vagy 6 hetente 400 mg pembrolizumab adagolásával, amelyet intravénás infúzióban adnak be 30 perc alatt, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig (lásd 5.1 pont).

Az adagolás további részleteiről olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.

Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása EC esetén

A lenvatinib adagolásával összefüggő toxicitásokat lásd a 4. táblázatban. A LENVIMA pembrolizumabbal történő együttes adásakor szükség esetén a LENVIMA-kezelés megszakítható, a dózis módosítható vagy a LENVIMA-kezelés leállítható (lásd 3. táblázat). A pembrolizumab-kezelés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában található utasításoknak megfelelően kell végezni. A pembrolizumab dóziscsökkentése nem javasolt.

Különleges betegcsoportok

DTC

75 éves és idősebb, ázsiai rasszba tartozó, társbetegségekben szenvedő (például hypertoniás és máj- vagy vesekárosodásban szenvedő), illetve 60 kg alatti testtömegű betegeknél a lenvatinibbel szembeni tolerancia kisebb mértékűnek tűnik (lásd 4.8 pont). A súlyos fokú máj- vagy

vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél az ajánlott 24 mg-os dózissal kell megkezdeni a kezelést, és ezután a továbbiakban az egyéni tolerancia alapján kell módosítani az adagot.

HCC

Úgy tűnik, hogy a 75 éves és idősebb, fehér bőrű rasszba tartozó vagy a nőnemű betegek, vagy akiknél súlyosabb a kiindulási májkárosodás (6-os Child–Pugh A pontszám, az 5-öshöz képest), kevésbé tolerálják a lenvatinibet.

Azok a HCC-s betegek, akik nem szenvednek közepes vagy súlyos fokú máj- vagy súlyos fokú vesekárosodásban, a javasolt 8 mg-os kezdő dózissal (két 4 mg-os kapszula) kezdjék meg a kezelést, ha a testtömegük < 60 kg, illetve 12 mg-os kezdő dózissal (három 4 mg-os kapszula), ha a testtömegük

≥ 60 kg. Ezt követően az egyéni tolerálhatóság alapján a dózis további módosítása szükséges.

Hypertoniás betegek

A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

DTC

Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepes fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 14 mg, naponta egyszer bevéve. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Lásd még 4.8 pont.

HCC

A HCC-vizsgálatba bevont betegpopulációkban nem volt szükség a májfunkció miatti dózismódosításra enyhe (Child–Pugh A) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló, igen korlátozott mennyiségű adat nem elegendő ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a közepes fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára. Ezeknél a betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). A

lenvatinibet nem vizsgálták súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért náluk nem ajánlott az alkalmazása.

EC

A lenvatinib pembrolizumabbal történő kombinálásáról májkárosodásban szenvedő betegeknél csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok. Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kombináció kezdődózisának módosítása. Súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdődózisa 10 mg, naponta egyszer bevéve. A májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé.

Vesekárosodésban szenvedő betegek

DTC

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 14 mg, naponta egyszer bevéve. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.8 pont).

HCC

Enyhe vagy közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknél nem kell módosítani a dózist a vesefunkció miatt. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a súlyos vesekárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára.

EC

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdődózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdődózis 10 mg lenvatinib, naponta egyszer bevéve. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában.

Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott.

Idősek

Az életkor alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A 75 éves és idősebb betegek esetében a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A lenvatinib biztonságosságát és hatásosságát 2 éves és <18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető ajánlás.

Az állatkísérletek során észlelt biztonságossági problémák miatt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a lenvatinib nem alkalmazható (lásd 5.3 pont).

Rassz

A rassz alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Olyan betegek esetében, akik nem a fehér bőrű vagy az ázsiai rasszba tartoznak, a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd

4.8 pont).

Az alkalmazás módja

A lenvatinib oralisan alkalmazandó. A kapszulákat minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közben, vagy anélkül (lásd 5.2 pont). A kapszula tartalmával való ismételt érintkezés elkerülése érdekében a gondozóknak nem szabad felnyitniuk a kapszulát.

A lenvatinib-kapszulák lenyelhetők egészben, vízzel vagy szuszpenzió formájában, ami az egész kapszula/kapszulák vízben, almalében vagy tejben történő diszpergálásával állítható elő. A szuszpenzió szájon át vagy tápszondán keresztül adható be. Ha tápszondán keresztül adják be, akkor a szuszpenziót vízzel kell elkészíteni (a szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozóan lásd a

6.6 pontot).

Ha az elkészítéskor nem használják fel, a lenvatinib-szuszpenzió fedett tartályban tárolható, és hűtőszekrényben, 2 ºC és 8 ºC közötti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán keresztül tartható el. A hűtőszekrényből való kivételt követően a szuszpenziót felhasználás előtt kb. 30 másodpercig fel kell rázni. Ha 24 órán belül nem adják be, a szuszpenziót ki kell önteni.

A pembrolizumabbal való együttes alkalmazásáról olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Hypertonia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél hypertoniáról számoltak be, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és amennyiben a beteg ismerten hypertoniás, a lenvatinib-kezelés megkezdése előtt legalább egy héten át stabil dózisú antihipertenzív terápiában kell részesülnie. Jelentések érkeztek rosszul kontrollált hypertonia súlyos szövődményeiről, köztük aorta dissectióról is. Fontos a hypertonia korai felismerése és hatékony kezelése, hogy a lenvatinib adagolásának megszakítása és csökkentése az esetek minimális részében váljon szükségessé. Emelkedett vérnyomás igazolásakor az antihipertenzív szerek alkalmazását azonnal meg kell kezdeni. A vérnyomást ellenőrizni kell 1 hetes

lenvatinib-kezelés után, majd az első 2 hónapban kéthetente, azután pedig havonta. Az antihipertenzív kezelést egyénileg, a betegnél fennálló klinikai körülményekre szabva kell kiválasztani, és a szokásos orvosi gyakorlatot követve kell végezni. A korábban normotenzív betegeknél emelkedett vérnyomás észlelésekor monoterápiát kell kezdteni az antihipertenzív szerek egyik gyógyszercsoportjával.

Azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak antihipertenzív gyógyszert, növelni lehet az aktuálisan szedett szer dózisát, amennyiben ez megfelelő megoldás, vagy ki kell egészíteni a terápiát az antihipertenzív szerek más csoportjába tartozó egy vagy több szerrel. Szükség esetén a hypertoniát az

5. táblázatban ajánlottak szerint kell kezelni.

1. A lenvatinib alkalmazását fel kell függeszteni.

2. Ha a szisztolés vérnyomás ≤150 Hgmm, a diasztolés vérnyomás ≤95 Hgmm és a beteg legalább 48 órája stabil dózisú antihipertenzív terápiát kap, újra kell kezdeni a lenvatinib alkalmazását, csökkentett dózissal (lásd

Aneurysmák és arteriadissectiók

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Proteinuria

Lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak proteinuriáról, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A vizelet proteinkoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha vizelet gyorsteszttel legalább 2+ mértékű proteinuria észlelhető, az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Lenvatinibbel kezelt betegeknél néhány esetben nephrosis szindrómáról számoltak be. Nephrosis szindróma esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Hepatotoxicitás

DTC esetében a lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, hepaticus mellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (GPT/ALAT), aszpartát-aminotranszferázszint (GOT/ASAT) és bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt DTC-s betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív metasztatikus májbetegség állt fenn.

A REFLECT vizsgálatban lenvatinibbel kezelt HCC-s betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be a májjal kapcsolatos mellékhatásokról, például hepaticus encephalopathiáról és májelégtelenségről (beleértve a végzetes kimenetelű reakciókat is) (lásd 4.8 pont), mint a szorafenibbel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor súlyosabb volt a májkárosodás és/vagy nagyobb volt a májdaganat tömege, magasabb volt a hepaticus encephalopathia és a májelégtelenség kialakulásának kockázata. A hepaticus encephalopathia gyakrabban fordult elő 75 éves és idősebb betegeknél is. Körülbelül a májelégtelenség események felét, valamint a hepaticus encephalopathiás esetek egyharmadát olyan betegeknél jelentették, akiknek a betegsége progrediált.

A közepes fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek adatainak mennyisége igen korlátozott, és jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegektől. Mivel a lenvatinib elsősorban a hepaticus

metabolizmussal eliminálódik, közepesen súlyos - súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció emelkedésére lehet számítani.

EC esetében a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (GPT) és aszpartát-aminotranszferázszint (GOT). Lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt EC-s betegeknél májelégtelenségről és hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont).

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt az első 2 hónapban 2 hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell. A HCC-s betegeknél monitorozni kell a májfunkció rosszabbodását, beleértve a hepaticus encephalopathiát is.

Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont).

Veseelégtelenség és vesekárosodás

Lenvatinibbel kezelt betegeknél vesekárosodásról és veseelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont). A megállapított elsődleges kockázati tényező a gastrointestinalis toxicitás következtében fellépő dehidráció és/vagy hypovolaemia volt. A vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kialakulása kockázatának csökkentése érdekében a gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell. Szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont).

Amennyiben a betegnél súlyos vesekárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hasmenés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gyakran számoltak be hasmenésről, amely általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A kiszáradás megelőzése érdekében a hasmenés azonnali gyógyszeres kezelését kell megkezdeni. Gyógyszeres kezelés ellenére tartósan fennálló, 4. súlyossági fokú hasmenés esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Szívműködési zavar

A lenvatinibbel kezelt betegeknél szívelégtelenségről (<1%) és csökkent bal kamrai ejekciós frakcióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknél ellenőrizni kell a cardialis dekompenzáció okozta panaszok és tünetek fennállását, mivel az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

A lenvatinibbel kezelt betegeknél PRES-ról, más néven RPLS-ról számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). A PRES egy neurológiai kórkép, amely fejfájás, görcsroham, letargia, zavartság, megváltozott szellemi képességek, vakság vagy egyéb vizuális vagy neurológiai rendellenességek tüneteivel jelentkezhet. Enyhe–súlyos fokú hypertonia állhat fenn. A PRES diagnózisának igazolására mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat szükséges. A vérnyomás beállítása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.4 pont). PRES okozta panaszokat vagy tüneteket mutató betegeknél az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Artériás thromboembolia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak artériás thromboemboliáról (cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak és myocardialis infarctus) (lásd 4.8 pont). A lenvatinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az előző 6 hónapon belül artériás thromboembolia lépett fel, ezért ilyen betegeknél óvatosan alkalmazandó. A kezelésre vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni

előny/kockázat felmérése alapján kell meghozni. Artériás thrombosis fellépése esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és egy hónapig a kezelés leállítását követően (lásd 4.6 pont). Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib oralis fogamzásgátlókkal kombinációban alkalmazva növeli-e a thromboemboliás események kockázatát.

Vérzés

Tumor okozta súlyos vérzésekről, köztük végzetes kimenetelű vérzések fellépéséről számoltak be klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő surveillance során súlyos és végzetes kimenetelű arteria carotis vérzéseket gyakrabban észleltek anaplasticus pajzsmirigy-carcinomában (anaplastic thyroid carcinoma, ATC), mint DTC-ban vagy más típusú tumorban szenvedő betegeknél. A nagyerek (például arteria carotis) tumoros inváziójának/infiltrációjának mértékét a tumor lenvatinib-terápiát követő zsugorodásával/nekrózisával járó súlyos vérzések potenciális kockázata miatt figyelembe kell venni. A vérzés néhány esetben a tumor zsugorodása, illetve fistulaképződés, például

tracheo-oesophagealis fistula kialakulása következtében lépett fel. Végzetes kimenetelű intracranialis vérzésről számoltak be néhány betegnél, köztük olyan betegeknél, akiknek agyi metasztázisaik voltak, és olyanoknál is, akiknek nem. Az agyon kívül egyéb lokalizációkban is beszámoltak vérzésről (például trachea-, hasűri, tüdővérzés). Egy esetben számoltak be végzetes májtumorvérzésről egy HCC-s betegnél.

A májcirrhosisos betegeknél szűrést kell végezni az ooesophagealis varixok megállapítására, majd ezeket a szokásos standardok szerint kezelni kell a lenvatinib-kezelés megindítása előtt.

Vérzés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont, 3. táblázat).

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról, illetve fistulaképződésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés a legtöbb esetben olyan betegeknél lépett fel, akiknél kockázati tényezők álltak fenn, például korábbi műtét vagy sugárkezelés.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont).

Nem gastrointestinalis típusú fistula

Lenvatinibbel történő kezeléskor fokozott lehet a betegeknél a fistulák kialakulásának kockázata. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződés, illetve fistula-megnagyobbodás eseteit figyelték meg klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (például trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, cutan és a női genitalis tractust érintő fistulák).

Ezenkívül pneumothorax kialakulásáról is beszámoltak, egyértelmű bronchopleuralis fistula nélkül és azzal együtt is. Egyes esetekben összefüggést mutattak ki a fistula és a pneumothorax jelentkezése és a tumor zsugorodása, illetve nekrózisa között. A korábbi műtét és sugárkezelés járulékos kockázati tényező lehet. A tüdőmetasztázisok szintén fokozhatják a pneumothorax kialakulásának kockázatát. A lenvatinib-kezelés a fistula súlyosbodásának elkerülése érdekében nem kezdhető meg olyan betegnél, akinél fistula áll fenn, és a lenvatinib alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akinél oesophagealis vagy tracheobronchialis tractus érintettséggel járó fistula, illetve bármilyen,

4. súlyossági fokú fistula alakul ki (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre egyéb eseményeknek az adagolás megszakításával vagy csökkentésével végzett kezeléséről, ugyanakkor néhány esetben súlyosbodást figyeltek meg, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni. A lenvatinib az ugyanezen gyógyszercsoportba tartozó egyéb szerekhez hasonlóan károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást.

A QT-intervallum megnyúlása

A QT/QTc-intervallum megnyúlásáról nagyobb incidenciával számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az elektrokardiogramot a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeres időközönként minden betegnél ellenőrizni kell, kiemelt figyelemmel eljárva a congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhytmiában szenvedő betegeknél, illetve a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket, köztük az Ia és III. csoportba tartozó antiarritmiás szereket szedő betegeknél. A lenvatinib adását 500 ms-nál nagyobb QT-intervallum megnyúlás esetén el kell halasztani. A lenvatinib adását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, miután a megnyúlt QTc-intervallum < 480 ms-ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződött.

Az elektrolitzavarok, például a hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia fokozza a QT-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért a kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarok

fennállását az összes betegnél ellenőrizni és korrigálni kell. A kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell az elektrolitszinteket (magnézium, kálium és kalcium). A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizni kell, és a kalciumot szükség szerint pótolni kell a lenvatinib-kezelés alatt. A lenvatinib adagolását szükség szerint meg kell szakítani, vagy dózisát módosítani kell a hypocalcaemia súlyosságától, EKG-elváltozások jelenlététől és a hypocalcaemia fennállásának időtartamától függően.

A thyroidea stimuláló hormon szuppressziójának csökkenése/a pajzsmirigyműködés zavara

Lenvatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt mindvégig időnként ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist az euthyreoid állapot fenntartása érdekében a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelni kell.

A lenvatinib csökkenti az exogén pajzsmirigy szuppressziót (lásd 4.8 pont). A thyroidea stimuláló hormon- (TSH-) szinteket rendszeresen ellenőrizni kell, és a pajzsmirigy-hormon alkalmazását a megfelelő TSH-szintek elérése érdekében módosítani kell a beteg terápiás célértékének megfelelően.

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai vizsgálatokat a lenvatinibnek a sebgyógyulásra kifejtett hatásaira vonatkozóan. Lenvatinibet kapó betegeknél sebgyógyulási zavarokról számoltak be. Nagyobb műtéti beavatkozás esetén fontolóra kell venni a lenvatinib átmeneti szüneteltetését. Csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat van arra vonatkozóan, hogy ilyen esetben mikor lehet újrakezdeni a lenvatinib adását. Ezért nagyobb műtéti beavatkozás után a lenvatinib folytatására irányuló döntést a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésére kell alapozni.

Az állcsont osteonecrosisa (ONJ)

Lenvatinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Egyes esetekben olyan betegekről jelentettek, akik korábban vagy egyidejű kezelésként antireszorptív csontterápiát és/vagy más angiogenesis-gátlót (pl. bevacizumabot, tirozin-kináz gátlókat, mTOR gátlókat) kaptak. Ezért antireszorptív kezelés és/vagy más angiogenesist gátló hatóanyag és a lenvatinib egyidejű vagy egymást követő alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni.

Az invazív fogászati beavatkozás ismert kockázati tényező. A lenvatinib-kezelés előtt megfontolandó a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A lenvatinib TLS-t okozhat, amely halálos kimenetelű lehet. A TLS kockázati tényezői közé tartozik többek között a nagy tumorterhelés, a már fennálló vesekárosodás és a dehidratáció. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai előírásoknak megfelelően kell kezelni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus hidratálást.

Különleges betegcsoportok

A nem fehér bőrű vagy ázsiai rasszba tartozó, illetve a 75 éves vagy idősebb betegek vonatkozásában kevés adat áll rendelkezésre. Ilyen betegeknél a lenvatinib óvatosan alkalmazandó, tekintve, hogy ázsiai rasszba tartozó és idősebb betegeknél a lenvatinib tolerálhatósága csökkent. (lásd 4.8 pont).

A lenvatinib közvetlenül szorafenib vagy egyéb antineopláziás kezelések után történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és fennállhat az additív toxicitás potencális kockázata, ha nem telik el elegendő kiürülési idő a kezelések között. Klinikai vizsgálatokban a minimális kiürülési idő 4 hét volt.

Az ECOG PS ≥ 2 értékkel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (kivéve pajzsmirigyrák esetén).

Egyéb gyógyszerek hatása a lenvatinibre

Kemoterápiás szerek

Lenvatinib, karboplatin és paklitaxel egyidejű alkalmazása a három anyag egyikének esetében sem gyakorol jelentős hatást a farmakokinetikára.

A lenvatinib hatása más gyógyszerekre

Egy gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálat során daganatos betegeknél a lenvatinib jelenléte nem változtatta meg a midazolám (egy szenzitív CYP3A4- és Pgp-szubsztrát) plazmakoncentrációját. Ezért a lenvatinib és más CYP3A4-/Pgp-szubsztrátok között jelentős kölcsönhatás nem várható.

Oralis fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek el kell kerülniük a teherbeesést, és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és legalább egy hónapig a kezelés befejezését követően.

Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az oralis hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

A lenvatinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Patkányoknál és nyulaknál alkalmazva a lenvatinib embriotoxikus és teratogén hatású volt (lásd 5.3 pont).

A lenvatinib terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges, az anya igényeinek és a magzatra nézve fennálló kockázat gondos mérlegelése után.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenvatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a lenvatinib alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Emberben a termékenységre kifejtett hatás nem ismert. Ugyanakkor patkányoknál, kutyáknál és majmoknál a herére és a petefészekre gyakorolt toxikus hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

A lenvatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a nemkívánatos hatások, például fáradékonyság és szédülés miatt. Azoknak a betegeknek, akik tapasztalják ezeket a tüneteket, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük.

A biztonságossági profil összefoglalása

DTC

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%-ánál lépnek fel) a hypertonia (68,6%), hasmenés (62,8%), csökkent étvágy (51,5%), csökkent testtömeg (49,1%), fáradékonyság

(45,8%), hányinger (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatitis (35,8%), hányás (34,5%), dysphonia (34,1%), fejfájás (34,1%) és palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (32,7%). A hypertonia és a proteinuria inkább a lenvatinib-kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-4. súlyossági fokú mellékhatások többsége a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett,

kivéve a hasmenést, ami a kezelés teljes időtartama alatt előfordult, valamint a testtömeg-csökkenést, ami inkább kumulatív volt az idő múlásával.

A legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: veseelégtelenség és vesekárosodás (2,4%), artériás thromboembolia (3,9%), szívelégtelenség (0,7%), intracranialis tumorvérzés (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), májelégtelenség (0,2%), artériás thromboemboliák (cerebrovascularis történés (1,1%), tranziens ischaemiás attak (0,7%) és myocardialis infarctus (0,9%)).

Négyszázötvenkét, RAI-refrakter DTC-ben szenvedő betegnél a mellékhatás miatt történt intézkedés a betegek 63,1%-ánál dóziscsökkentés, míg 19,5%-ánál a kezelés leállítása volt. A leggyakrabban dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások (a betegek ≥5%-ánál) a következők voltak: hypertonia, proteinuria, hasmenés, fáradékonyság, palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma, csökkent testtömeg és csökkent étvágy. A lenvatinib-kezelés abbahagyásához leggyakrabban vezető mellékhatások a következők voltak: proteinuria, gyengeség, hypertonia, cerebrovascularis történés, hasmenés és pulmonalis embolia.

HCC

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%-ánál lépnek fel) a hypertonia (44,0%), hasmenés (38,1%), étvágycsökkenés (34,9%), fáradtság (30,6%) és a csökkent testtömeg

(30,4%).

A legfontosabb súlyos mellékhatások a májelégtelenség (2,8%), hepaticus encephalopathia (4,6%), oesophagus varixok vérzése (1,4%), cerebralis vérzés (0,6%), artériás thromboemboliás események (2,0%) beleértve myocardialis infarctust (0,8%), cerebralis infarctust (0,4%) és cerebrovascularis történést is (0,4%), valamint veseelégtelenség/-károsodás események (1,4%). A csökkent neutrofilszám incidenciája nagyobb volt HCC-s betegeknél (8,7% lenvatinib mellett, míg más nem HCC daganattípusoknál 1,4%), amely nem járt infekcióval, szepszissel vagy bacterialis peritonitisszel.

496 HCC-s beteg közül mellékhatás jelentkezése esetén a betegek 62,3%-ánál a dózist módosították (megszakították vagy csökkentették), 20,2%-ánál pedig abbahagyták a kezelést. A leggyakrabban (a betegek ≥ 5%-ánál) dózismódosításhoz vezető mellékhatások az étvágycsökkenés, hasmenés, proteinuria, hypertonia, fáradtság, palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma és csökkent vérlemezkeszám voltak. A leggyakrabban a lenvatinib abbahagyásához vezető mellékhatások a hepaticus encephalopathia, fáradtság, emelkedett bilirubinszint a vérben, proteinuria és májelégtelenség voltak.

EC

A pembrolizumabbal együttesen adagolt lenvatinib biztonságosságát vizsgálták 530 előrehaladott EC-s betegnél, akik naponta egyszer kaptak 20 mg lenvatinibet és 3 hetente 200 mg pembrolizumabot. A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥20%-ánál) mellékhatások hypertonia (63%), hasmenés (57%), hypothyreosis (56%), hányinger (51%), csökkent étvágy (47%), hányás (39%), fáradékonyság (38%),

csökkent testtömeg (35%), arthralgia (33%), proteinuria (29%), székrekedés (27%), fejfájás (27%),

húgyúti fertőzés (27%), dysphonia (25%), hasi fájdalom (23%), gyengeség (23%), palmo-plantaris

erythrodysaesthesia szindróma (23%), stomatitis (23%), anaemia (22%) és hypomagnesaemia (20%) voltak.

A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥5%-ánál) súlyos (≥3. súlyossági fokú) mellékhatások hypertonia (37,2%), csökkent testtömeg (9,1%), hasmenés (8,1%), megnövekedett lipázszint (7,7%),

csökkent étvágy (6,4%), gyengeség (6%), fáradékonyság (6%), hypokalaemia (5,7%), anaemia (5,3%) és proteinuria (5,1%) voltak.

A lenvatinib-kezelés leállítása a betegek 30,6%-ánál fordult elő, és a betegek 15,3%-ánál kellett a lenvatinib és a pembrolizumab adagolását egyaránt leállítani mellékhatások miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥1%-ánál), a lenvatinib-kezelés leállításához vezető mellékhatások hypertonia (1,9%), hasmenés (1,3%), gyengeség (1,3%), csökkent étvágy (1,3%), proteinuria (1,3%) és csökkent

testtömeg (1,1%) voltak.

A lenvatinib adagolását a betegek 63,2%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A lenvatinib és a pembrolizumab adagolását a betegek 34,3%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥5%-ánál), a lenvatinib adagolásának megszakításához vezető mellékhatások hypertonia (12,6%), hasmenés (11,5%), proteinuria (7,2%), hányás (7%), fáradékonyság (5,7%) és csökkent étvágy (5,7%) voltak.

A lenvatinib dózisát a betegek 67,0%-ánál kellett csökkenteni mellékhatás miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥5%-ánál), a lenvatinib dózisának csökkentéséhez vezető mellékhatások hypertonia (16,2%), hasmenés (12,5%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,1%),

fáradékonyság (8,7%), proteinuria (7,7%), csökkent étvágy (6,6%), hányinger (5,5%), gyengeség

(5,1%) és csökkent testtömeg (5,1%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A monoterápiaként alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 452 DTC-ban és 496 HCC-ban szenvedő beteg adatain alapul. Ez csupán a gyakori gyógyszermellékhatások jellemzését teszi lehetővé a DTC-s és HCC-s betegeknél. Az ebben a pontban bemutatott mellékhatások a DTC-s és a HCC-s betegek biztonságossági adatain alapulnak (lásd 5.1 pont).

A kombinált terápiában alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 530 EC-ban szenvedő beteg adatain alapul, akik a lenvatinib-kezelést pembrolizumabbal kombinálva kapták (lásd 5.1 pont).

A 6. táblázat a DTC-ben, HCC-ben és EC-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások gyakorisági kategóriája a gyakoriság legkonzervatívabb becslését mutatja az egyedi populáció alapján. A lenvatinibbel vagy a kombinációs terápia részét képező egyes készítményekkel kapcsolatban ismert mellékhatások a készítmények kombináltan történő alkalmazása során is előfordulhatnak, még ha ezeket a mellékhatásokat nem is jelentették a kombinációs terápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban.

A lenvatinib kombinációs terápiában történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonságossági információkért olvassa el a kombinációs terápiában alkalmazott készítmény (pembrolizumab) alkalmazási előírását.

A gyakoriságok meghatározása a következő:

• Nagyon gyakori (≥1/10)

• Gyakori (≥1/100 – <1/10)

• Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

• Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

• Nagyon ritka (< 1/10 000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

§: A 6. táblázatban közölt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható csupán a lenvatinib egyedüli hatásának, hanem az alapbetegség vagy más, együttesen szedett gyógyszerek hatásai is hozzájárulhatnak.

*: A további jellemzőkről olvassa el a 4.8 Kiválasztott mellékhatások ismertetése című pontot.

†: Köztük halálos kimenetelű esetek.

‡: A gyakorisági adatok laboratóriumi adatokra épülnek.

A következő kifejezéseket összevonták:

a: A thrombocytopeniába beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent thrombocytaszám. A neutropeniába beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrophilszám. A leukopeniába beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám. A lymphopeniába beletartozik a lymphopenia és a csökkent lymphocytaszám.

b: A hypomagnesaemiába beletartozik a hypomagnesaemia és a vér csökkent magnéziumszintje. A hypercholesterinaemiába beletartozik a hypercholesterinaemia és a vér emelkedett koleszterinszintje.

c: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus. d: Mindegyik vérzéssel kapcsolatos kifejezés beleértendő.

A legalább 5 DTC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haemoptysis, haematuria, contusio, haematochezia, fogínyvérzés, petechiák, pulmonalis vérzés, végbélvérzés, vér megjelenése a vizeletben, haematoma és hüvelyi vérzés.

A legalább 5 HCC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haematuria, fogínyvérzés, haemoptysis, oesophagus varixok vérzése, aranyeres vérzés, szájüregi vérzés, végbélvérzés és felső gastrointestinalis vérzés.

A legalább 5 EC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: hüvelyi vérzés.

e: A hypertoniába beletartozik: hypertonia, hypertensiv krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, orthostaticus hypertonia és emelkedett vérnyomás.

f: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom.

g: A szájüregi gyulladásba beletartozik: stomatitis aphtosa, aphthás fekély, fogíny erosio, fogíny ulceratio, szájnyálkahártya-hólyagosodás, stomatitis, glossitis, szájfekélyek és nyálkahártya-gyulladás.

h: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, fogínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, fájdalom és nyelv-diszkomfortérzés.

i: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis.

j: Az emelkedett bilirubinszintbe beletartozik: hyperbilirubinaemia, emelkedett bilirubinszint a vérben, sárgaság, valamint emelkedett konjugált bilirubinszint. A hypoalbuminaemiába beletartozik a hypoalbuminaemia és a vér csökkent albuminszintje.

k: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség. l: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus

encephalopathia és encephalopathia.

m: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszer indukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás.

n: A veseelégtelenség esetei közé tartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, akut vesekárosodás és renalis tubularis necrosis.

o: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, úgymint trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, a női genitalis tractus érintő, valamint cutan fistulák.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Hypertonia (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 72,8%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 16,0%-ánál jelentettek hypertoniát (beleértve a hypertoniát, a hipertenzív krízist, az emelkedett diasztolés vérnyomást és az emelkedett vérnyomást). A hypertonia fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 16 nap volt.

3. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók (köztük egy 4. súlyossági fokú) a lenvatinibbel kezelt betegek 44,4%-ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt betegek 3,8%-os arányával. A hypertonia az adagolás megszakítását vagy csökkentését követően az esetek többségében megszűnt (a betegek 13,0%-ánál) vagy rendeződött (a betegek 13,4%-ánál). A hypertonia a betegek 1,1%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypertoniáról (beleértve a hypertoniát, emelkedett vérnyomást, emelkedett diasztolés vérnyomást és az orthostaticus hypertoniát is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 44,5%-ánál, valamint 23,5%-uknál fordult elő 3. fokú hypertonia. A kialakulásig eltelt idő mediánja 26 nap volt. Az esetek többsége az adagolás megszakítása vagy csökkentése után rendeződött, amelyek a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordultak elő. Egy vizsgálati alany (0,2%) hypertonia miatt hagyta abba a lenvatinib alkalmazását.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 65%-ánál jelentettek hypertoniát a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 38,4%-ánál fordultak elő a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. A hypertonia fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban 15 nap volt. A lenvatinib-kezelés

megszakítása betegek 11,6%-ánál, a dózis csökkentése 17,7%-ánál, és a kezelés leállítása 2,0%-ánál fordult elő.

Proteinuria (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 33,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 3,1%-ánál jelentettek proteinuriát. A proteinuria fellépéséig eltelt idő mediánja 6,7 hét volt. 3. súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 10,7%-ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A proteinuria az adagolás megszakítását vagy csökkentését követően az esetek többségében megszűnt (a betegek 16,9%-ánál) vagy rendeződött (a betegek 10,7%-ánál). A proteinuria a betegek 0,8%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) proteinuriáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 26,3%-ánál, valamint 5,9%-uknál fordultak elő 3. fokú reakciók. A kialakulásig eltelt idő mediánja 6,1 hét volt. Az esetek többsége az adagolás megszakítása vagy csökkentése után rendeződött, amelyek a betegek 6,9%-ánál, illetve 2,5%-ánál fordultak elő. A proteinuria a betegek 0,6%-ánál vezetett a kezelés tartós abbahagyásához.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 29,6%-ánál jelentettek proteinuriát, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 5,4%-ánál fordultak elő. A proteinuria fellépéséig eltelt idő medián értéke 34,5 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 6,2%-ánál, a dózis csökkentése 7,9%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.

Veseelégtelenség és vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 5,0%-ánál alakult ki veseelégtelenség és 1,9%-ánál vesekárosodás (a betegek 3,1%-ának volt ≥ 3. súlyossági fokú veseelégtelensége vagy vesekárosodása). A placebo-csoportban a betegek 0,8%-ánál alakult ki veseelégtelenség (0,8% volt ≥ 3. súlyossági fokú).

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 7,1%-ánál alakult ki veseelégtelenség vagy vesekárosodás. A lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál fordultak elő

3. fokú vagy súlyosabb reakciók.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 18,2%-ánál alakult ki veseelégtelenséggel/vesekárosodással összefüggő esemény. 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 4,2%-ánál fordultak elő. Az esemény fellépéséig eltelt idő medián értéke 86,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 3,0%-ánál, a dózis csökkentése 1,7%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.

Szívműködési zavar (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt csoport betegeinek 6,5%-ánál számoltak be csökkent ejekciós frakcióról/szívelégtelenségről (1,5% volt ≥ 3. súlyossági fokú), és a betegek 2,3%-ánál a placebocsoportban (egyik sem volt ≥ 3. súlyossági fokú).

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) szívműködési zavarokról (beleértve a pangásos szívelégtelenséget, cardiogen shockot és a cardiopulmonalis elégtelenséget is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 0,6%-ánál (0,4% volt ≥ 3. fokú).

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál jelentettek szívelégtelenséget, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 0,5%-ánál fordultak elő. A szívelégtelenség fellépéséig eltelt idő medián értéke 112,0 nap volt. A lenvatinib dózisának csökkentése és a kezelés leállítása egyaránt a betegek 0,2%-ánál fordult elő.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) PRES (2. súlyossági fokú) 1 esete fordult elő a lenvatinibbel kezelt csoportban, míg a placebóval kezelt csoportban nem jelentettek ilyen esetet.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 1 PRES eseményről (2. fokú) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegcsoportban.

A klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezelt, 1823 beteg közül

5 esetben (0,3%) fordult elő PRES (0,2% volt 3. vagy 4. súlyossági fokú), amely mindegyik esetben rendeződött a kezelés és/vagy az adagolás megszakítása vagy végleges leállítása után.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek csoportjában egy PRES esemény volt (1. súlyossági fokú). Ebben az esetben a lenvatinib-kezelést megszakították.

Hepatotoxicitás (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatás a hypalbuminaemia (9,6% lenvatinib vs. 1,5% placebo mellett) és az emelkedett májenzimszintek voltak, köztük emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (7,7% lenvatinib vs. 0 placebo mellett), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint (6,9% lenvatinib vs. 1,5% placebo mellett) és emelkedett bilirubinszint (1,9% lenvatinib vs. 0 placebo mellett). A májjal kapcsolatos reakciók fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 12,1 hét volt. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb, májjal kapcsolatos reakciók (köztük egy esetben 5. súlyossági fokú májelégtelenség) a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%-ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt

betegek 0,8%-os arányával. A hepaticus reakciók a betegek 4,6%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 2,7%-uknál dóziscsökkentéshez és 0,4%-uknál a kezelés végleges leállításához.

A lenvatinibbel kezelt 1166 beteg között 3 esetben (0,3%) fordult elő májelégtelenség, ami az összes esetben halálos kimenetelű volt. Az egyik eset olyan betegnél fordult elő, akinek nem voltak májmetasztázisai. Akut hepatitises eset is előfordult egy olyan betegnél, akinek nem voltak májmetasztázisai.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a leggyakrabban jelentett hepatotoxicitási mellékhatások a vér emelkedett bilirubinszintje (14,9%), emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (13,7%), emelkedett alanin-aminotranszferázszint (11,1%), hypalbuminaemia (9,2%), hepaticus encephalopathia (8,0%), emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (7,8%) és a vér emelkedett alkalikus-foszfatázszintje (6,7%) voltak. A hepatotoxikus mellékhatások kialakulásáig eltelt idő mediánja 6,4 hét volt. A lenvatinibbel kezelt betegek 26,1%-ánál fordultak elő 3. fokú vagy súlyosabb hepatotoxikus reakciók. Májelégtelenség (beleértve végzetes kimenetelű eseményeket is 12 betegnél) a betegek 3,6%-ánál fordult elő (ezek mindegyike ≥ 3. fokú volt). Hepaticus encephalopathia (beleértve végzetes kimenetelű eseményeket is 4 betegnél) a betegek 8,4%-ánál fordult elő (ezek 5,5%-a volt ≥ 3. fokú). A lenvatinibet kapó csoportban 17 (3,6%) haláleset következett be hepatotoxicitás miatt, a szorafenibet kapó csoportban pedig 4 (0,8%). Hepatotoxicitással összefüggő mellékhatások a lenvatinibbel kezelt betegek 12,2%-ánál vezettek az adagolás megszakításához és 7,4%-uknál a dózis csökkentéséhez, és 5,5%-uknál a kezelés tartós abbahagyásához.

Több klinikai vizsgálatban, amelyekben 1327 beteg kapott lenvatinibet a HCC-től eltérő indikációkban, májelégtelenségről (végzetes kimenetelű eseményeket is beleértve) 4 betegnél (0,3%), májkárosodásról 2 betegnél (0,2%), akut hepatitisről 2 betegnél (0,2%), hepatocellularis károsodásról

1 betegnél (0,1%) számoltak be.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 33,7%-ánál jelentettek hepatotoxicitást, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 12,1%-ánál fordultak elő. A hepatotoxicitás fellépéséig eltelt idő medián értéke 56,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 5,2%-ánál, a dózis csökkentése 3,0%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.

Artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) thromboemboliát jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%-ánál és a placebocsoport betegeinek 2,3%-ánál.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 2,3%-ánál számoltak be artériás thromboemboliás eseményekről.

A klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezelt 1823 beteg körében 10 esetben (0,5%) fordult elő végzetes kimenetelű artériás thromboembolia (myocardialis infarctus 5 esete és cerebrovascularis történés 5 esete).

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,7%-ánál jelentettek artériás thromboemboliát, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a

betegek 2,2%-ánál fordultak elő. Az artériás thromboembolia fellépéséig eltelt idő medián értéke 59,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 0,2%-nál, leállítása 2,0%-ánál fordult elő.

Vérzés (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) vérzést jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 34,9%-ánál (1,9% volt ≥ 3. súlyossági fokú), míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 18,3%-ánál (3,1% volt ≥ 3. súlyossági fokú). Azok a reakciók, amelyek a placebóhoz képest legalább 0,75%-kal magasabb incidenciával fordultak elő, a következők voltak: epistaxis (11,9%), haematuria (6,5%), véraláfutás (4,6%), ínyvérzés (2,3%), haematochezia (2,3%), végbélvérzés (1,5%),

haematoma (1,1%), aranyeres vérzés (1,1%), laryngealis vérzés (1,1%), petechiák (1,1%) és intracranialis tumorból származó vérzés (0,8%). Ebben a vizsgálatban 1 esetben lépett fel fatális intracranialis vérzés 16 olyan beteg közül, akik lenvatinibet kaptak, és a vizsgálat kezdetén központi idegrendszeri metasztázisuk volt.

A vérzés első fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 10,1 hét volt. A lenvatinibbel és a placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg különbségeket a súlyos reakciók (3,4% vs. 3,8%), a kezelés idő előtti megszakításához vezető reakciók (1,1% vs. 1,5%), illetve az adagolás megszakításához (3,4% vs. 3,8%) vagy csökkentéséhez (0,4% vs. 0) vezető reakciók incidenciájában.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 24,6%-ánál számoltak be vérzésről, amelyből 5,0% volt ≥ 3. fokú. 3. fokú reakciók 3,4%-nál, 4. fokú reakciók 0,2%-nál alakultak ki, továbbá 7 betegnél (1,5%) 5. fokú reakció alakult ki, beleértve a cerebralis haemorrhagiát, a gastrointestinalis traktus felső részéből kiinduló vérzést, bélrendszeri vérzést és daganatvérzést. Az első kialakulásig eltelt idő mediánja 11,9 hét volt. Vérzéses esemény a betegek 3,2%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 0,8%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez, 1,7%-uknál pedig a kezelés abbahagyásához.

A klinikai vizsgálatokban a HCC-től eltérő indikációkban monoterápiában alkalmazott lenvatinibet kapott 1327 beteg közül a betegek 2%-ánál számoltak be 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb vérzésről, 3 betegnél (0,2%) lépett fel 4. súlyossági fokú vérzés, és 8 betegnél (0,6%) jelentkezett 5. súlyossági fokú reakció, köztük artériás vérzés, haemorrhagiás stroke, intracranialis vérzés, intracranialis tumorból származó vérzés, haematemesis, melaena, haemoptoe és tumorvérzés.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 24,4%-ánál jelentettek vérzést, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 3,0%-ánál fordultak elő. A vérzés fellépéséig eltelt idő medián értéke 65,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 1,7%-ánál, a dózis csökkentése 1,2%-ánál, és a kezelés leállítása 1,7%-ánál fordult elő.

Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 12,6%-ánál jelentettek hypocalcaemiát, ezzel szemben a placebokaron egyetlen esetben sem. A hypocalcaemia fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 11,1 hét volt. 3. vagy 4. súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 5,0%-ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A reakciók többnyire rendeződtek szupportív kezelést követően anélkül, hogy az adagolás megszakítására – erre a betegek 1,5%-ánál került sor – vagy dóziscsökkentésre –

erre a betegek 1,1%-ánál került sor – lett volna szükség; és egy, 4. súlyossági fokú hypocalcaemiában szenvedő betegnél végleg leállították a kezelést.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypocalcaemiáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, és 0,4%-nál fordultak elő 3. fokú reakciók. A lenvatinib adagolásának hypocalcaemia miatti megszakítására egy betegnél (0,2%) került sor, és nem történt dóziscsökkentés vagy az adagolás abbahagyása.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál fordult elő hypocalcaemia, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,0%-ánál fordultak elő. A hypocalcaemia fellépéséig eltelt idő medián értéke 148,0 nap volt. A lenvatinib adagolásának módosításáról nem érkezett jelentés.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1 pont) gastrointestinalis perforatióról vagy fistulaképződésről a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál, míg a placebo-csoportban a betegek 0,8%-ánál számoltak be.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál számoltak be gastrointestinalis perforatioról vagy fistulaképződésről.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek fistulaképződési eseményeket, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 2,5%-ánál fordultak elő. A fistulaképődés fellépéséig eltelt idő medián értéke 117,0 nap volt. A lenvatinib adagolásának leállítása a betegek 1,0%-ánál fordult elő.

Gastrointestinalis perforatiós eseményeket a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciókat 3,0%-ánál jelentettek. A fellépésig eltelt idő medián értéke 42 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 0,5%-ánál, a kezelés leállítása 3%-ánál fordult elő.

Nem gastrointestinalis típusú fistulák (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib alkalmazása fistulaképződés eseteivel járt, köztük halált eredményező reakciókkal. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződésről szóló jelentéseket észleltek különféle javallatokban. A reakciókról különböző időpontokban számoltak be a kezelés során, a lenvatinib alkalmazásának megkezdése után eltelt idő két hét és több mint 1 év között mozgott, az eltelt idő mediánja körülbelül 3 hónap volt.

A QT-intervallum megnyúlása (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a QT/QTc-intervallum megnyúlásáról a lenvatinibbel kezelt betegek 8,8%-ánál, míg a placebo-csoportban a betegek 1,5%-ánál számoltak be. Az 500 ms-ot meghaladó QTc-intervallum megnyúlás incidenciája 2% volt a lenvatinibbel kezelt betegeknél, ezzel szemben a placebo-csoportban nem számoltak be ilyen esetről.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 6,9%-ánál számoltak be a QT/QTc intervallum megnyúlásáról. Az 500 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlás incidenciája 2,4% volt.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál jelentették a QT-intervallum megnyúlását, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 0,5%-ánál fordultak elő. A QT-intervallum megnyúlásának fellépéséig eltelt idő medián értéke 115,5 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 0,2%-ánál, a dózis csökkentése 0,5%-ánál fordult elő.

A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az összes beteg 88%-ánál volt a kiindulási TSH-szint 0,5 mU/l vagy ennél kevesebb. Azoknál a betegeknél, akiknél normális volt a kiindulási TSH-szint, a vizsgálat kezdetét követően a TSH 0,5 mU/l fölé emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 57%-ánál figyelték meg, szemben a placebóval kezelt betegek 14%-os arányával.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 89,6%-ának volt a kiindulási

TSH-szintje a normálérték felső határa alatt. A TSH szintjének a normálérték felső határa fölé történő emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 69,6%-ánál figyelték meg a vizsgálat megkezdését követően.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 68,2%-ánál jelentettek hypothyreosist, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,2%-ánál fordultak elő. A hypothyreosis fellépéséig eltelt idő medián értéke 62,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 2,2%-ánál, a dózis csökkentése 0,7%-ánál fordult elő.

A vér emelkedett TSH-szintjét a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 12,8%-ánál jelentették, és egyetlen betegnél sem jelentettek 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciót. A kezelés felfüggesztése a betegek 0,2%-ánál fordult elő.

Hasmenés (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hasmenésről a betegek 67,4%-ánál számoltak be a lenvatinibbel kezelt csoportban (9,2% volt ≥ 3. súlyossági fokú), és a betegek 16,8%-ánál (egyetlen esetben sem volt ≥ 3. súlyossági fokú) a placebóval kezelt csoportban.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 38,7%-ánál számoltak be hasmenésről (4,2% volt ≥ 3. fokú).

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 54,2%-ánál jelentettek hasmenést (7,6% volt 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb). A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 10,6%-ánál, a dózis csökkentése 11,1%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A 207-es, 216-os, 230-as és 231-es gyermekgyógyászati vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib monoterápiaként vagy akár ifoszfamiddal és etopoziddal, akár everolimusszal kombinációban való alkalmazásának általános biztonságossági profilja megegyezett a lenvatinibbel kezelt felnőtteknél megfigyeltekkel.

A relabáló/refrakter osteosarcomában szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentették pneumothorax előfordulását, mint a DTC-ben, HCC-ben, RCC-ben és EC-ben szenvedő felnőtteknél. A 207-es vizsgálatban a 6, lenvatinib-monoterápiában részesülő betegnél (10,9%) és 7, ifoszfamiddal és etopoziddal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő betegnél (16,7%) fordult elő pneumothorax. Összességében 2 beteg hagyta abba a vizsgálatot pneumothorax miatt. A 230-as vizsgálatban összesen 14 betegnél számoltak be pneumothorax előfordulásáról (11 beteg [28,2%] lenvatinib plusz ifoszfamid és etopozid-kezelésben részesült, 3 beteg [7,7%] pedig ifoszfamid- és etopozid-kezelést kapott). A 216-os vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 3 olyan betegnél (4,7%), akik Ewing-sarcomában, rhabdomyosarcomában (RMS) és Wilms-tumorban szenvedtek; mindhárom betegnél

tüdőmetasztázis állt fenn kiinduláskor. A 231-es vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 8 olyan betegnél (6,3%), akik orsósejtes sarcomában, differenciálatlan sarcomában, RMS-ben, malignus perifériás ideghüvelytumorban, synovialis sarcomában, orsósejtes carcinomában, illetve malignus fibromixoid osszifikáló tumorban szenvedtek; mind a 8 betegnél tüdőmetasztázis, illetve a mellkasfalban vagy a pleuralis üregben fennálló primer betegség volt jelen a kiinduláskor. A 216-os és 230-as vizsgálatban egyetlen beteg sem, a 231-es vizsgálatban pedig egy beteg hagyta abba a vizsgálati kezelést pneumothorax miatt. Úgy tűnt, hogy a pneumothorax előfordulása elsősorban a tüdőáttétekhez és az alapbetegséghez kapcsolódott.

A 207-es vizsgálat monoterápiás dóziskereső a leggyakrabban (≥ 40%) jelentett mellékhatások az étvágycsökkenés, a hasmenés, a hypothyreosis, a hányás, a hasi fájdalom, a láz, a magas vérnyomás és a testtömegcsökkenés volt; a relabáló vagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegek kiterjesztett monoterápiás kohorszában pedig a leggyakrabban (≥ 40%) jelentett mellékhatások az étvágycsökkenés, a fejfájás, a hányás, a hypothyreosis és a proteinuria volt.

A 207-es vizsgálat kombinációs dóziskereső a leggyakrabban (≥ 50%) jelentett mellékhatások a hányás, az anaemia, a hányinger, a hasmenés, a hypothyreosis, a hasi fájdalom, az arthralgia, az epistaxis, a neutropenia, a székrekedés, a fejfájás és a végtagfájdalom volt; a kombinációs kiterjesztett pedig a leggyakrabban (≥ 50%) jelentett mellékhatások az anaemia, a hányinger, a csökkent fehérvérsejtszám, a hasmenés, a hányás és a csökkent vérlemezkeszám volt.

A 216-os vizsgálat 1. fázisában (kombinációs dóziskereső kohorsz) a leggyakrabban (≥ 40%) jelentett mellékhatás a hypertonia, a hypothyreosis, a hypertriglyceridemia, a hasi fájdalom és a hasmenés volt; a 2. fázisban (kiterjesztett kombinációs kohorsz) pedig a leggyakrabban (≥ 35%) jelentett mellékhatás a hypertriglyceridemia, a proteinuria, a hasmenés, a csökkent limfocitaszám, a csökkent fehérvérsejszám, a megemelkedett vérkoleszterinszint, a kimerültség és a csökkent vérlemezkeszám volt.

Az OLIE vizsgálatban (230-as vizsgálat) a leggyakrabban (≥ 35%) jelentett mellékhatások a hypothyreosis, az anaemia, a hányinger, a csökkent vérlemezkeszám, a proteinuria, a hányás, a hátfájás, a lázas neutropenia, a magas vérnyomás, a székrekedés, a hasmenés, a csökkent neutrofilszám és a láz volt.

A 231-es vizsgálatban a leggyakrabban (≥ 15%) jelentett mellékhatás a hypothyreosis, a hypertonia, a proteinuria, a csökkent étvágy, a hasmenés és a csökkent vérlemezkeszám volt.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

DTC

A 75 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, étvágycsökkenés és dehidráció.

HCC

A 75 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki hypertonia, proteinuria, étvágycsökkenés, asthenia, kiszáradás, szédülés, rossz közérzet, perifériás ödéma, pruritus és hepaticus encephalopathia. Hepaticus encephalopathia több mint kétszer nagyobb gyakorisággal fordult elő a

≥75 éves betegeknél (17,2%), mint a <75 éveseknél (7,1%). A hepaticus encephalopathia esetében összefüggést lehetett felfedezni a vizsgálat elkezdésekor észlelt nemkívánatos betegségjellemzőkkel, vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek alkalmazásával. Ebben a korcsoportban artériás thromboemboliás események is nagyobb incidenciával fordultak elő.

EC

A 75 éves vagy idősebb betegeknél valószínűbb volt a húgyúti fertőzés és a 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb hypertonia kialakulása (≥10%-os növekedés a 65 év alattiakhoz képest).

Nem

DTC

Nőknél magasabb volt a hypertonia (köztük a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia), a proteinuria és a PPE incidenciája, míg férfiaknál magasabb volt a csökkent ejekciós frakció, a gastrointestinalis perforatio és a fistulaképződés incidenciája.

HCC

Nőknél magasabb volt a hypertonia, fáradtság, EKG-n észlelt QT-megnyúlás és alopecia előfordulási gyakorisága. A férfiaknál gyakoribb volt a dysphonia (26,5%), mint nőknél (12,3%), valamint a testtömegcsökkenés és a vérlemezkeszám csökkenése is. Májelégtelenség eseményeket kizárólag férfi betegeknél figyeltek meg.

Etnikai hovatartozás

DTC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb (≥ 10% különbség) incidenciával lépett fel perifériás oedema, hypertonia, fáradékonyság, PPE, proteinuria, stomatitis, thrombocytopenia és myalgia; míg a fehér bőrű betegek esetében magasabb incidenciával lépett fel hasmenés, testtömegcsökkenés, hányinger, hányás, székrekedés, gyengeség, hasi fájdalom, végtagfájdalom és szájszárazság. A fehér bőrű betegekhez képest az ázsiai betegek nagyobb hányadánál kellett csökkenteni a lenvatinib dózisát; az első dóziscsökkentésig eltelő idő medián értéke és a szedett átlagos napi dózis is kisebb volt az ázsiai betegek esetében, mint a fehér bőrű betegeknél.

HCC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb incidenciával lépett fel proteinuria, csökkent neutrofilszám, csökkent vérlemezkeszám, csökkent fehérvérsejtszám és PPE, míg a fehér bőrű betegeknél magasabb incidenciával lépett fel fáradtság, hepaticus encephalopathia, akut vesekárosodás, szorongás, asthenia, hányinger, thrombocytopenia és hányás.

EC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb (≥ 10% különbség) incidenciával lépett fel anaemia, rossz közérzet, neutrofilszám-csökkenés, stomatitis, vérlemezkeszám-csökkenés, proteinuria és PPE; míg a fehér bőrű betegek esetében magasabb incidenciával lépett fel nyálkahártya-gyulladás, hasi fájdalom, hasmenés, húgyúti fertőzés, testtömegcsökkenés, hypomagnesaemia, szédülés, gyengeség és fáradékonyság.

A vizsgálat kezdetén fennálló hypertonia

DTC

A vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, hasmenés és dehidráció incidenciája, és esetükben súlyosabb formában jelentkezett a dehidráció, hypotonia, pulmonalis embolia, malignus pleuralis folyadékgyülem, pitvarfibrilláció és gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, hasmenés, hányás).

Májkárosodás

DTC

A vizsgálat kezdetén beszűkült májműködésű betegeknél magasabb volt a hypertonia és a PPE incidenciája, és magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, gyengeség, fáradékonyság és hypocalcaemia incidenciája, mint normál májműködésű betegeknél.

HCC

A vizsgálat megkezdésekor 6-os Child–Pugh pontszámú betegeknél (a REFLECT vizsgálat résztvevői mintegy 20%-ánál) magasabb incidenciával lépett fel étvágycsökkenés, fáradtság, proteinuria, hepaticus encephalopathia és májelégtelenség, mint azoknál, akiknél a kiindulási Child–Pugh pontszám 5 volt. Hepatotoxicitás események és vérzéses események szintén magasabb incidenciával léptek fel 6-os Child–Pugh pontszámú betegeknél, mint akiknek a Child–Pugh pontszáma 5 volt.

Vesekárosodás

DTC

A vizsgálat kezdetén a vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, fáradékonyság, stomatitis, perifériás oedema, thrombocytopenia, dehidráció, megnyúlt QT-intervallum, a hypothyreosis, a hyponatraemia, a thyreoidea stimuláló hormon emelkedett vérszintje és a pneumonia incidenciája, mint a normál veseműködésű vizsgálati alanyoknál. Ezeknél a betegeknél a vesét érintő reakciók is nagyobb gyakorisággal fordultak elő, és a májat érintő reakciók incidenciája tendenciózusan szintén magasabb volt.

HCC

A vizsgálat megkezdésekor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb incidenciával lépett fel fáradtság, hypothyreosis, kiszáradás, hasmenés, étvágycsökkenés, proteinuria és hepaticus encephalopathia. Ezeknél a betegeknél magasabb volt a renalis reakciók és az artériás thromboemboliás események incidenciája is.

60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek

DTC

Az alacsony testtömegű (<60 kg) betegeknél magasabb volt a PPE, a proteinuria, a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypocalcaemia és hyponatraemia előfordulási gyakorisága, valamint tendenciózusan magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú étvágycsökkenés előfordulási gyakorisága.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A lenvatinib klinikailag vizsgált legmagasabb dózisa napi 32 mg és 40 mg volt. Klinikai vizsgálatok során előfordultak véletlen gyógyszerelési hibák, melyek 40-48 mg-os egyszeri dózisok beadásához vezettek. Ezen dózisok mellett a leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a következők voltak: hypertonia, hányinger, hasmenés, fáradékonyság, stomatitis, proteinuria, fejfájás és a PPE súlyosbodása. Az ajánlott napi dózis 6-10-szeresének megfelelő egyszeri dózissal történt

lenvatinib-túladagolás eseteiről is beszámoltak. Ezekben az esetekben a lenvatinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások jelentkeztek (vagyis vese- és szívelégtelenség), vagy nem jelentkezett mellékhatás.

Tünetek és kezelés

A lenvatinib túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. Feltételezhető túladagolás esetén a lenvatinib adagolását fel kell függeszteni, és szükség szerint megfelelő szupportív ellátást kell biztosítani.