KESIMPTA 20 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KESIMPTA 20 MG
A Kesimpta a sclerosis multiplex relapszáló formáiban (RSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére
javallt, akiknél klinikailag vagy képalkotó eljárással igazolt aktív betegség áll fenn (lásd 5.1 pont).
A kezelést a neurológiai betegségek ellátásában tapasztalt szakorvosnak kell megkezdenie. Adagolás
A javasolt dózis 20 mg ofatumumab subcutan injekcióban:
-
a kezdő dózisokat a 0., 1. és 2. héten, a továbbiakban pedig
-
a 4. héttől kezdve havonkénti adagolással beadva.
Kimaradt dózisok
Ha kimarad egy injekció, a lehető leghamarabb pótolni kell a beadását, nem szabad megvárni a következő esedékes dózist. Az ezt követő dózisokat a javasolt időközönként kell beadni.
Különleges betegcsoportok 55 évesnél idősebb felnőttek
Ötvenöt évesnél idősebb, SM-ben szenvedő betegek bevonásával nem végeztek vizsgálatokat. A rendelkezésre álló, korlátozott számú adat alapján nincs szükség a dózis módosítására 55 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatólag nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegeknél várhatólag nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Kesimpta biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Ezt a gyógyszert a beteg saját magának adja be subcutan injekcióban.
A subcutan injekciót rendszerint a hasba, a combba vagy a felkar külső részébe adják be. Az első injekciót egészségügyi szakember felügyelete mellett kell beadni (lásd 4.4 pont). A beadásra vonatkozó utasítások részleteit a betegtájékoztató ismerteti.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Az injekcióval összefüggő szisztémás reakciók
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az injekció beadásával összefüggő szisztémás reakciók (systemic injection-related reaction, SIRR) alakulhatnak ki, rendszerint 24 órán belül, és főként az első injekciót követően (lásd 4.8 pont). Az RSM klinikai vizsgálataiban leggyakrabban megfigyelt tünetek – melyekbe beletartozik a láz, fejfájás, myalgia, hidegrázás, kimerültség, hányinger és hányás – túlnyomórészt (99,8%-ban) enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúak voltak. Az RSM klinikai vizsgálataiban nem számoltak be életet veszélyeztető SIRR-ek előfordulásáról (lásd 4.8 pont).
A forgalomba hozatalt követően jelentett további SIRR-ként előfordult bőrkiütés, urticaria, dyspnoe és angiooedema (például a nyelv, a garat vagy a gége duzzanata), továbbá olyan ritka esetek, amelyeket anaphylaxiaként jelentettek be. Noha előfordult néhány olyan súlyos eset, ami miatt abba kellett hagyni az ofatumumab-kezelést, voltak olyan súlyos esetek is, amelyek mellett a betegek képesek voltak további incidens nélkül folytatni az ofatumumab-kezelést.
Előfordulhat, hogy az SIRR-ek egyes tüneteit klinikailag nem lehet megkülönböztetni az 1-es típusú (IgE-mediált) akut túlérzékenységi reakciótól. Bármelyik injekció beadása esetén felléphet túlérzékenységi reakció, mindazonáltal jellemzően nem az első injekció alkalmával fordul elő ilyen jelenség. A későbbi injekciók beadásakor a korábban tapasztaltaknál súlyosabb intenzitású tünetek, illetve új, súlyos intenzitású tünetek fellépése esetén rögtön gondolni kell a túlérzékenységi reakció lehetőségére. Olyan betegeket, akiknél az ofatumumabbal szembeni, IgE-mediált, ismert túlérzékenység áll fenn, nem szabad ofatumumabbal kezelni (lásd 4.3 pont).
Az RSM klinikai vizsgálatainak tapasztalatai alapján csak korlátozott előnyöket nyújt a szteroidokkal végzett előkezelés. Az injekcióval összefüggő reakciókat – ha bekövetkeznek – tünetileg kell kezelni. Ezért nincs szükség premedikációra.
Az első injekciót megfelelően képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell beadni (lásd
4.2 pont).
Az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók
A klinikai vizsgálatokban megfigyelt, az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók között szerepelt erythema, duzzanat, viszketés és fájdalom (lásd 4.8 pont).
Fertőzések
A kezelés megkezdése előtt javasolt felmérni a beteg immunrendszerének állapotát.
Az ofatumumab – hatásmódja és a rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján – megnövelheti a
fertőzések kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont).
Az alkalmazását addig nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, amíg a fertőzés
el nem múlik.
Az ofatumumabot tilos súlyosan immunkompromittált állapotban lévő (pl. jelentős neutropeniában vagy lymphopeniában szenvedő) betegnek beadni.
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia
Mivel a CD20 elleni antitestekkel, az egyéb SM-terápiákkal, valamint az onkológiai indikációban jelentősen nagyobb dózisban alkalmazott ofatumumabbal kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) eredményező John Cunningham- (JC) vírusfertőzést figyeltek meg, ezért az orvosoknak gondosan meg kell vizsgálniuk a kórelőzményt, hogy nem szerepel-e benne PML és minden olyan klinikai tünetet vagy MR-vizsgálati leletet, ami PML-re utalhat. PML gyanúja esetén az ofatumumab-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni.
A hepatitis B-vírus reaktiválódása
A hepatitis B-vírus esetenként fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozó reaktiválódásáról számoltak be anti-CD20 antitestekkel kezelt betegek esetében.
Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegek nem kezelhetők ofatumumabbal. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. A szűrésnek legalább a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és a hepatitis B mag antitest (HBcAb) vizsgálatára ki kell terjednie. Ezek mellett a helyi irányelveknek megfelelően további alkalmas markerek is vizsgálhatók. Pozitív hepatitis B szerológiai lelettel (akár HBsAg, akár HBcAb) rendelkező betegeknek a kezelés megkezdése előtt hepatológus szakorvossal kell konzultálniuk, és ezeket a betegeket a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelően kell monitorozni és ellátni.
Súlyosan immunkompromittált betegek kezelése
A súlyosan immunkompromittált állapotban lévő betegeket tilos kezelni mindaddig, amíg ez az állapot
nem rendeződik (lásd 4.3 pont).
Nem ajánlott egyéb immunszupresszánsokat alkalmazni az ofatumumabbal együtt, leszámítva a relapszusok tüneti kezelésére alkalmazott kortikoszteroidokat.
Oltások
Minden védőoltást az immunizálásra vonatkozó irányelvek szerint kell beadni, élő vagy élő, attenuált
vakcinák esetében legalább 4 héttel, inaktivált vakcinák esetében pedig lehetőség szerint legalább
2 héttel az ofatumumab alkalmazásának megkezdése előtt.
Az ofatumumab befolyásolhatja az inaktivált vakcinák hatékonyságát.
Az élő vagy élő, attenuált vakcinákkal végzett immunizálás ofatumumab-terápia utáni biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vagy élő, attenuált oltásokkal végzett vakcinálás nem ajánlott a kezelés közben, valamint a kezelés abbahagyását követően a B-sejtek számának helyreállásáig (lásd 4.5 pont). III. fázisú vizsgálatokból származó adatok alapján a B-sejteknek a normál tartomány alsó határértékére (lower limit of normal, LLN, a meghatározott érték 40 sejt/mikroliter) vagy a kiindulási értékre történő helyreállásáig eltelt idő mediánja 24,6 hét a kezelés abbahagyását követően (lásd
5.1 pont).
A terhesség során ofatumumabbal kezelt anyák csecsemőinek vakcinálása
A terhesség során ofatumumabbal kezelt anyák csecsemői addig nem olthatóak be élő vagy élő, attenuált vakcinával, amíg meg nem erősítésették, hogy a B-sejtszám a normál tartományon belül van. A B-sejtek depléciója ezeknél a csecsemőknél növelheti az élő vagy élő, attenuált vakcinák kockázatait.
Az inaktivált vakcinák az indikációiknak megfelelően az előtt is beadhatóak, hogy megerősítették volna, hogy a B-sejtszám a normál tartományon belül van, azonban fontolóra kell venni a vakcina által kiváltott immunválaszok kiértékelését annak megállapítására, hogy kialakult-e a protektív immunválasz (lásd 4.6 pont). Ezen értékelés részeként szakorvosi konzílium is javasolt.
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Poliszorbátok
A készítmény 0,08 mg poliszorbát 80-at tartalmaz dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mivel a citokróm P450 enzimek, egyéb metabolizáló enzimek vagy transzporterek közvetítésével létrejövő kölcsönhatás nem várható.
Oltások
Az ofatumumab-kezelés során nem vizsgálták az élő, az élő, attenuált és az inaktivált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát, valamint azok elsődleges vagy anamnesztikus (memória) immunválasz kiváltása iránti képességét. A vakcinálásra adott válasz károsodhat a B-sejtek depléciója esetén. Javasolt a betegek immunizálását az ofatumumab-kezelés megkezdése előtt elvégezni (lásd 4.4 pont).
Egyéb immunszuppresszív vagy immunmódosító kezelések
Gondolni kell az additív immunrendszeri hatások kockázatára abban az esetben, ha az ofatumumabbal együtt immunszuppresszív kezeléseket is alkalmaznak.
Amikor az ofatumumab-kezelést olyan egyéb immunszupresszív kezelések után kezdik el, amelyek hosszan tartó immunrendszeri hatásokkal járnak, illetve amikor ofatumumab-kezelés után kezdenek el hosszan tartó immunrendszeri hatásokkal járó egyéb immunszuppresszív kezeléseket, a lehetséges additív immunszuppresszív hatások miatt figyelembe kell venni ezen gyógyszerek hatástartamát és hatásmechanizmusát (lásd 5.1 pont).
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást (1% alatti teherbeesési arányt biztosító módszereket) kell alkalmazniuk a Kesimpta alkalmazásának ideje alatt, valamint a Kesimpta utolsó beadását követően még 2 hónapig.
Terhesség
A fogamzást megelőző időszakban és/vagy a terhesség első trimeszterében bekövetkező ofatumumab-expozíciót követő, ismert kimenetelű terhességekről szóló körülbelül 400 prospektív jelentés adatai nem utalnak a kedvezőtlen terhességi kimenetelek fokozott kockázatára, beleértve a súlyos veleszületett rendellenességeket, valamint a magzati/újszülöttkori toxicitást. A rendelkezésre álló adatok ugyanakkor nem elegendőek ahhoz, hogy egyértelmű következtetések legyenek levonhatóak. A terhesség második és harmadik trimeszterében történő alkalmazással kapcsolatos tapasztalat korlátozott.
Állatkísérletes eredmények alapján az ofatumumab átjuthat a méhlepényen és magzati B-sejtdepléciót okozhat (lásd 5.3 pont). Nem észleltek teratogén hatást, miután vemhes majmoknak ofatumumabot adtak intravénásan az organogenezis során.
A perifériás B-sejtek átmeneti deplécióját és lymphocytopeniát figyeltek meg olyan csecsemőknél, akiknek az édesanyja más CD20 elleni antitesteket kapott a terhesség során. Az ofatumumabnak in utero kitett csecsemőknél bekövetkező B-sejtdepléció lehetséges időtartama, valamint a B-sejtdepléció által a vakcinák biztonságosságára és hatékonyságára kifejtett hatás nem ismert (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Az ofatumumab-kezelés kizárólag akkor alkalmazható terhességben, ha az anya számára várható előny nagyobb a magzatot fenyegető potenciális kockázatnál.
Az ofatumumab terhes nőkre gyakorolt hatásainak jobb megismerése érdekében az egészségügyi szakemberek számára javasolt, hogy az ofatumumab-kezelést alatt vagy az utolsó dózis alkalmazását követő 2 hónapon belül bekövetkező valamennyi terhességet és terhességi szövődményt jelentsenek a forgalombahozatali engedély jogosultjának.. Ez lehetővé teszi e terhességek kimenetelének nyomon követését a terhesség kimenetelét intenzíven monitorozó PRIM (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring) program keretében. Továbbá a terhességgel kapcsolatos összes nemkívánatos eseményt közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.
Szoptatás
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az ofatumumab szoptató nőknél történő alkalmazásáról. Az ofatumumab tejtermelésre gyakorolt hatásáról nincs adat. Emberben az IgG-antitestek a születést követő első néhány napon választódnak ki az anyatejbe, majd a koncentrációjuk nem sokkal később lecsökken. A közzétett adatok arra utalnak, hogy az anyatejben lévő antitestek nem jutnak be jelentős mennyiségben az újszülöttek és csecsemők keringésébe.
Egy megfigyeléses vizsgálat szerint az ofatumumab koncentrációja az anyatejben általában alacsony volt; az ofatumumabbal kezelt szoptató nők anyatejében mért átlagos (Cavg) és maximális (Cmax) koncentrációk egyaránt 0,02 μg/ml alattiak voltak.
Ugyanebben a megfigyeléses vizsgálatban öt, B-sejtszám-adatokkal rendelkező csecsemőnél a B-sejtszám normális értékeket mutatott. Nyolc csecsemő kapott élő vakcinát a szoptatás alatti expozíció során vagy azt követően, és nem jelentkeztek szövődmények. A csecsemőknél és
kisgyermekeknél (legfeljebb 24 hónapos életkorig) nem észleltek rendellenességet a fertőzések, az antibiotikum-használat, a kórházi kezelések vagy a fejlődési elmaradások tekintetében.
Következésképpen nem zárható ki, hogy a születést követő első néhány napban kockázatot jelent az anyatejjel táplált gyermekre nézve. Ezt követően már alkalmazhatja a szoptató anya az ofatumumabot, amennyiben ez orvosilag szükséges. Azonban ha a beteget a terhesség utolsó hónapjaiig kezelték ofatumumabbal, a szoptatást rögtön a szülés után meg lehet kezdeni.
Termékenység
Nincsenek adatok az ofatumumab emberi termékenységre gyakorolt hatásáról.
A hím és nőstény majmok termékenységi mutatóinak értékelését alapul véve a nem klinikai adatok nem jeleztek potenciális veszélyt az emberre.
A Kesimpta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A legfontosabb és gyakran jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (39,4%), az injekció beadásával összefüggő szisztémás reakciók (20,6%), az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók (10,9%) és a húgyúti fertőzések (11,9%) voltak (a további részleteket lásd a 4.4 pontban, valamint a lenti „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” c. alpontban).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat mutatja be MedDRA szervrendszeri besorolás szerint azokat a mellékhatásokat, amelyeket az RSM pivotális (kulcsfontosságú) klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követően jelentettek az ofatumumab alkalmazásával összefüggésben. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 –
<1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzések1 Húgyúti fertőzések2 Gyakori Oralis herpes Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenységi reakciók3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás4 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett májenzimszintek5 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Reakció az injekció helyén (lokális) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Az immunglobulin M csökkent vérszintje Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Az injekcióval összefüggő (szisztémás) reakciók 1 A gyógyszermellékhatások gyakoriságának meghatározásánál figyelembe vették a preferált kifejezések csoportosítását, amely a következőket foglalja magába: nasopharyngitis, felső légúti fertőzés, influenza, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, vírusos felső légúti fertőzés, tonsillitis, akut sinusitis, pharyngotonsillitis, laryngitis, Streptococcus okozta pharyngitis, vírusos rhinitis, baktérium okozta sinusitis, baktérium okozta tonsillitis, vírusos pharyngitis, vírusos tonsillitis, krónikus sinusitis, nasalis herpes, tracheitis.2 A gyógyszermellékhatások gyakoriságának meghatározásánál figyelembe vették a preferált kifejezések csoportosítását, amely a következőket foglalja magába: húgyúti fertőzés, cystitis, Escherichia coli okozta húgyúti fertőzés, tünetmentes bacteriuria, bacteriuria.3 A forgalomba hozatalt követően jelentették (lásd 4.4 pont).4 Az injekcióhoz kapcsolódó szisztémás reakciókkal összefüggésben hányingerről és hányásról számoltakbe (lásd alább, valamint a 4.4 pontban).5 A gyógyszermellékhatások gyakoriságának meghatározásánál figyelembe vették a preferált kifejezések csoportosítását, ami a következőket foglalja magába: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett májenzimszint, emelkedett transzamináz-szint, emelkedett májfunkciós teszteredményértékek, rendellenes májfunkció, rendellenes májfunkciósteszteredmény-értékek. Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Fertőzések
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban a fertőzések, valamint a súlyos fertőzések összesített aránya hasonló volt az ofatumumabbal és a teriflunomiddal kezelt betegeknél (sorrendben 51,6%, illetve 52,7%, valamint 2,5%, illetve 1,8%). Kettő beteg (0,2%) hagyta abba és 11 beteg (1,2%) szakította meg átmenetileg a vizsgálati kezelést súlyos fertőzés miatt.
Felső légúti fertőzések
Ezekben a vizsgálatokban az ofatumumabbal kezelt betegek 39,4%-a tapasztalt felső légúti fertőzést, míg ennek aránya a teriflunomiddal kezelt betegeknél 37,8% volt. A fertőzések súlyossága elsősorban enyhétől közepesig terjedt, a fertőzések között pedig főleg nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és influenza szerepelt.
Az injekcióval összefüggő szisztémás reakciók
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban az ofatumumabbal kezelt betegek 20,6%-ánál számoltak be SIRR-ek előfordulásáról.
A SIRR-ek incidenciája az első injekció esetében volt a legmagasabb (14,4%), a további injekciókkal szignifikánsan csökkent (4,4% a második injekciónál, <3% a harmadik injekciótól kezdve). A
SIRR-ek súlyossága legtöbbször (99,8%-ban) enyhe vagy közepes fokú volt. Kettő (0,2%) ofatumumabbal kezelt SM-es beteg számolt be az injekcióval összefüggő súlyos, ám az életet nem veszélyeztető reakciókról. A leggyakrabban jelentett tünetek (≥2%) között szerepelt láz, fejfájás, myalgia, hidegrázás és kimerültség. A további jelentett tünetek között szerepelt még hányinger (1,7%) és hányás (0,6%).
Az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban az ofatumumabbal kezelt betegek 10,9%-ánál számoltak be az injekció beadási helyén kialakuló lokális reakciókról.
Az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók nagyon gyakoriak voltak, súlyosságuk kivétel nélkül enyhe vagy közepesen súlyos volt, és természetüket tekintve nem voltak súlyosak. A leggyakrabban jelentett tünetek (≥2%) között szerepelt erythema, fájdalom, viszketés és duzzanat.
Laboratóriumi eltérések Immunglobulinok
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálatai során az immunglobulin M (IgM) átlagértékének csökkenését figyelték meg (30,9%-os csökkenés 48 hét után, valamint 38,8%-os csökkenés 96 hét után) és a fertőzések (beleértve a súlyos fertőzéseket is) kialakulásának kockázatával való összefüggése nem igazolódott.
A betegek 14,3%-ánál az ofatumumab-kezelés eredményeként csökkent az IgM szintje, melynek értéke 0,34 g/l alá esett.
Az ofatumumabot összefüggésbe hozták az IgG átlagos szintjének – 48 heti kezelést követően
kialakuló – átmeneti, 4,3%-os csökkenésével, míg ez az érték 96 hét után 2,2%-kal nőtt. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az SM-betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban 700 mg-ot meg nem haladó dózisokat adtak be anélkül, hogy dóziskorlátozó toxicitás lépett volna fel. Túladagolás esetén a beteget javasolt a mellékhatásokra utaló jelek vagy tünetek mielőbbi felismerése érdekében monitorozni, szükség esetén pedig megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.
Az ofatumumabot korábban már alkalmazták krónikus limfocitás leukémia (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) indikációban, 2000 mg-ot meg nem haladó dózisban, intravénás infúzióban beadva. A subcutan injekcióban beadott ofatumumabot nem értékelték és nem is engedélyezték ezekben az indikációkban, ezért tilos onkológiai javallatokban alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - KESIMPTA 20 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, monoklonális antitesek, ATC-kód: L04AG12 Hatásmechanizmus
Az ofatumumab egy teljesen humán eredetű anti-CD20 monoklonális immunglobulin G1 (IgG1) antitest. A CD20 molekula egy transzmembrán foszfoprotein, amely a pre-B és az érett B-limfociták közötti stádiumokból származó B-limfocitákon expresszálódik. Ezen kívül a CD20 molekulát az aktivált T-sejtek egy kisebb frakciója is expresszálja. Az ofatumumab subcutan alkalmazása, majd az azt követő szöveti felszabadulás/felszívódás lehetővé teszi, hogy a B-sejtekkel kialakuló kölcsönhatás fokozatosan menjen végbe.
Az ofatumumab CD20-hoz való kapcsolódása a CD20+ B-sejtek lízisét indukálja, elsősorban komplementfüggő citotoxicitás (complement-dependent cytotoxicity, CDC), kisebb mértékben pedig antitestfüggő celluláris citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) útján. Továbbá az ofatumumab igazoltan a CD20-at nagy és kis mennyiségben expresszáló sejtek lízisét is indukálja. Az ofatumumab a CD20-at expresszáló T-sejteket is depletálja.
Farmakodinámiás hatások
B-sejt-depléció
Az RSM klinikai vizsgálataiban, melyek során az ofatumumabot először egy kezdő adagolási rend szerint, 20 mg-os dózisban adták az 1., a 7. és a 14. napon, majd ezután 20 mg-ot minden 4. héten, az alkalmazás eredményeként a B-sejtek száma gyorsan és tartósan az LLN (a meghatározott érték:
40 sejt/mikroliter) alá csökkent már két héttel a kezelés megindítása után. A 4. héten kezdődő fenntartó fázis megkezdése előtt a betegek 94%-a érte el a 10 sejt/mikroliter alatti teljes B-sejtszámot, majd ez az arány 98%-ra nőtt a 12. hétre és 120 héten át (vagyis a vizsgálati kezelés során) fennmaradt.
B-sejt-repléció
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiból származó adatok alapján a B-sejtek szintjének az
LLN-értékig vagy a kiindulási értékig történő helyreállásáig eltelt idő mediánja 24,6 hét a kezelés abbahagyását követően. A B-sejtek farmakokinetikai modellezése és a B-sejt repléció szimulálása megerősítik ezeket az adatokat, 23 hetes medián időtartamot jósolva a B-sejtek szintjének LLN-értékre történő helyreállásához a kezelés abbahagyása után.
Immunogenitás
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban a kezelés indukálta gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibody, ADA) teljes incidenciája 0,2% volt (2/914) az ofatumumabbal kezelt betegeknél, és egyetlen betegnél sem azonosítottak kezelést felerősítő vagy semlegesítő ADA-t. A pozitív ADA-titernek a farmakokinetikára, a biztonságossági profilra vagy a B-sejtek kinetikájára kifejtett hatását nem lehet megállapítani, ugyanis az ofatumumabbal összefüggő ADA-k incidenciája csekély.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ofatumumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos,
III. fázisú, egyforma elrendezésű pivotális vizsgálatban (1. vizsgálat [ASCLEPIOS I] és 2. vizsgálat [ASCLEPIOS II]) értékelték az SM relapszáló formájában (RSM) szenvedő, 18–55 éves betegeknél, akiknek a rokkantsági státusza szűréskor 0–5,5 pont volt a kibővített rokkantságiállapot-skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) alapján, valamint akiknek legalább egy dokumentált relapszusa következett be az előző évben, vagy pedig két relapszusa volt az előző két évben, illetve volt pozitív gadolínium- (Gd) halmozást mutató MRI felvétele az előző évben. Egyaránt válogattak be újonnan diagnosztizált betegeket, illetve olyanokat, akik az akkori kezelésükről váltottak erre a gyógyszerre.
A két vizsgálatban 927, illetve 955 RSM-es beteget randomizáltak 1:1 arányban kétféle kezelésre: vagy 20 mg ofatumumabot kaptak subcutan injekcióban a 4. héttől kezdődően 4 hetenként, miután a kezdő adagolási rend szerint az első 14 nap során háromszor (az 1., a 7. és a 14. napon) heti 20 mg dózist kaptak, vagy pedig 14 mg-os teriflunomid kapszulát kaptak szájon át, naponta egyszer. Ezen kívül a betegek a másik kezelési karral azonos küllemű placebót is kaptak, ezzel biztosítva a vizsgálat vak („double dummy”, dupla placebós) elrendezését.
Az egyes betegek kezelésének időtartama attól függően változott, hogy mikor teljesültek a vizsgálat végének kritériumai. Mindkét vizsgálatban a kezelés medián időtartama 85 hét volt, és a teriflunomid-csoportban lévő betegek 23,2%-ához képest az ofatumumab-csoport betegeinek 33,0%-át 96 hétnél tovább kezelték.
A demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kellő egyensúlyban voltak a különböző vizsgálati karokon és mindkét vizsgálatban (lásd 2. táblázat). Az átlag életkor 38 év volt, a betegség átlagosan 8,2 éve állt fenn az első tünet kialakulásától számítva, az EDSS átlagpontszám pedig 2,9 volt; a betegek 40%-át nem kezelték korábban betegségmódosító terápiával (disease-modifying therapy, DMT) és 40%-uk kiindulási MR-felvételén látszottak gadolíniumot (Gd) halmozó T1-léziók.
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban az igazolt relapszusok éves rátája (annualised rate of confirmed relapses, ARR) volt az EDSS-skála alapján. A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt az EDSS-skálán kimutatott (3 hónapja, illetve 6 hónapja igazoltan fennálló) funkcióromlásig eltelt idő, mely funkcióromlás definíció szerint a 0 EDSS-pontszámú betegeknél ≥1,5 pontos, az 1–5 pontszámúaknál ≥1 pontos, a ≥5,5 EDSS-pontszámú betegeknél pedig ≥0,5 pontos növekedést jelent. További kulcsfontosságú másodlagos végpont volt a Gd-halmozó T1-léziók száma MRI-felvételenként, az új vagy növekvő T2-léziók éves aránya, valamint a neurofilamentum-könnyűlánc (neurofilament light chain, NfL) szérumkoncentrációja. A rokkantsággal összefüggő kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az ASCLEPIOS 1. és 2. vizsgálat összesített adatainak metaelemzésében értékelték a vizsgálati tervekben meghatározottak szerint.
-
táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők
Jellemzők 1. vizsgálat (ASCLEPIOS I) 2. vizsgálat (ASCLEPIOS II) Ofatumumab (N=465) Teriflunomid (N=462) Ofatumumab (N=481) Teriflunomid (N=474) Életkor (átlag ± szórás; év) 39±9 38±9 38±9 38±9 Nem (nő; %) 68,4 68,6 66,3 67,3 Az SM fennállásának időtartama adiagnózis óta (átlag/medián; év) 5,77/3,94 5,64/3,49 5,59/3,15 5,48/3,10 Korábban DMT-kkel kezeltek (%) 58,9 60,6 59,5 61,8 Relapszusok száma az elmúlt 12 hónapban 1,2 1,3 1,3 1,3 EDSS-pontszám (átlag/medián) 2,97/3,00 2,94/3,00 2,90/3,00 2,86/2,50 T2-léziók össztérfogatának átlaga (cm3) 13,2 13,1 14,3 12,0 Gd+ T1-léziókkal érintett betegek (%) 37,4 36,6 43,9 38,6 Gd+ T1-léziók száma (átlag) 1,7 1,2 1,6 1,5 Mindkét vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat, az 1. ábra és a 2. ábra összesíti.
Az ofatumumab, a teriflunomiddal összehasonlítva, mindkét III. fázisú vizsgálatban szignifikánsan, az egyikben 50,5%-kal, a másikban 58,4%-kal csökkentette az éves relapszusrátát.
A kombinált adatok előre meghatározott metaanalízise igazolta, hogy az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan, 34,3%-kal mérsékelte a 3 hónapos, igazolt funkcióromláshoz vezető progressziót (confirmed disability progression, CDP) és 32,4%-kal mérsékelte a 6 hónapos CDP kockázatát (lásd 1. ábra).
Az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan, 95,9%-kal csökkentette a Gd-halmozó T1-léziók számát, valamint 83,5%-kal az új vagy növekvő T2-léziók arányát (ezek az értékek az összesített vizsgálatokra vonatkozó átlagos csökkenéseket mutatják).
Az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan csökkentette az NfL koncentrációját az első méréstől kezdve, amire 3 hónap elteltével került sor (lásd 3. táblázat és 2. ábra).
A két III. fázisú vizsgálat feltáró alcsoportjaiban (amelyeket a nem, az életkor, a testtömeg, a korábbi nem szteroid SM-terápia, valamint a kiindulási rokkantság és betegségaktivitás szerint határoztak meg) azt tapasztalták, hogy az ofatumumab hasonló hatást fejtett ki a kulcsfontosságú hatásossági eredményekre, mint a teriflunomid.
-
táblázat Az RSM III. fázisú vizsgálat kulcsfontosságú eredményeinek áttekintése
| Végpontok | 1. vizsgálat (ASCLEPIOS I) | 2. vizsgálat (ASCLEPIOS II) | ||
| Ofatumumab 20 mg (n=465) | Teriflunomid 14 mg (n=462) | Ofatumumab 20 mg (n=481) | Teriflunomid 14 mg (n=474) | |
| Az egyes önálló vizsgálatokon alapuló végpontok | ||||
| Éves relapszusráta (ARR) (elsődlegesvégpont)1Aránycsökkenés | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| 50,5% (p<0,001) | 58,4% (p<0,001) | |||
| A Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma MR-felvételenkéntRelatív csökkenés | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| 97,5% (p<0,001) | 93,9% (p<0,001) | |||
| Az új vagy növekvő T2-léziók éves számaRelatív csökkenés | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| 81,9% (p<0,001) | 84,6% (p<0,001) | |||
| Az NfL 3 hónap elteltével (pg/ml)Relatív csökkenés | 8,80 | 9,41 | 8,92 | 10,02 |
| 7% (p=0,011) | 11% (p<0,001) | |||
| Az előre megállapított metaanalíziseken alapuló végpontok | ||||
| Azon betegek aránya, akiknél igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió áll fenn 3 hónap után2Kockázatcsökkenés | 10,9% ofatumumabbal és 15,0% teriflunomiddal34,3% (p=0,003) | |||
| Azon betegek aránya, akiknél igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió áll fenn 6 hónap után2 Kockázatcsökkenés | 8,1% ofatumumabbal és 12,0% teriflunomiddal32,4% (p=0,012) | |||
| 1 Igazolt relapszusok (amelyeket az EDSS klinikailag releváns változása kísér).2 A 24. havi Kaplan–Meier-becslések. A 3 hónapos és 6 hónapos CDP-t a két III. fázisú vizsgálat összevont adatainak prospektíven eltervezett elemzését alapul véve értékelték, és az EDSS klinikailag jelentős mértékű, legalább 3, illetve 6 hónapig fennálló növekedéseként definiálták. Az EDSS klinikailag jelentős növekedésének meghatározása: legalább 1,5 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 0 volt; legalább 1,0 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 1,0–5,0 pont volt; legalább 0,5 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 5,5 pont vagy annál magasabb volt. | ||||
-
ábra Ez első 3 hónapos CDP-ig eltelt idő kezelésenként (az 1. és a 2. ASCLEPIOS vizsgálat
összesítve, teljes elemzési populáció)
10,9%1 15,0%1 Kockázatcsökkenés: 34,3%, p=0,003 Teriflunomid (N=932) Ofatumumab (N=944) Az összesített eseményarány Kaplan–Meier-becslése (%)24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Vizsgálati hónapA veszélyeztetett betegek száma
Ofatumumab Teriflunomid
944
932
908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0
901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0
1 A görbéken látható számok az esemény kockázatának Kaplan–Meier-becslését mutatják a 24. hónapban (a 24. hónapot a
függőleges szaggatott vonal jelöli).
-
ábra Az NfL szérumkoncentrációja az egyes kezelések esetén (az 1. és a 2. ASCLEPIOS vizsgálat összesítve, teljes elemzési populáció)
12
Az NfL koncentrációjának mértani átlaga (pg/ml)11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 3 12 24
Idő (hónap)A görbék a korrigált mértani átlagot jelenítik meg 95%-os megbízhatósági tartománnyal, az ismételt méréses modellből származó egyes időpontokban. A kiindulásra vonatkozó mértani átlagokat az NfL-szérumkoncentráció módosítatlan értékeinek természetes logaritmusából származtatott, számtani átlagokként számították.
A III. fázisú vizsgálatokban a nemkívánatos eseményekkel (adverse event, AE) érintett betegek aránya (83,6%, illetve 84,2%), valamint a kezelés abbahagyásához vezető AE-k aránya (5,7%, illetve 5,2%) hasonló volt az ofatumumabot és a teriflunomidot kapó csoportban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kesimpta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Subcutan beadást követően az ofatumumab elhúzódó felszabadulási/felszívódási profillal rendelkezik (tmax=4,3 nap), és túlnyomórészt a nyirokrendszeren keresztül szívódik fel.
Havi 20 mg subcutan dózis alkalmazása esetén 483 mikrogramm×óra/ml értékű átlagos AUCtau és 1,43 mikrogramm/ml értékű átlagos Cmax alakul ki dinamikus egyensúlyi állapotban.
Eloszlás
A becsült eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 5,42 liter volt 20 mg ofatumumab
ismételt subcutan alkalmazását követően.
Biotranszformáció
Az ofatumumab egy fehérje, amely várhatólag kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik ubikviter proteolitikus enzimek útján.
Elimináció
Az egyéb IgG-molekulákhoz hasonlóan az ofatumumab is kétféle módon eliminálódik: egyrészt egy célpont mediálta útvonalon, ami a B-sejtekhez való kötődéssel függ össze, másrészt egy célponttól független, aspecifikus endocitózis-mediálta útvonalon, amelyet intracelluláris katabolizmus követ. A kiinduláskor jelen levő B-sejtek miatt a kezelés kezdetén hangsúlyosabb az ofatumumab célpont mediálta kiürülése. Az ofatumumab adagolása erőteljes B-sejtdeplécióhoz vezet, amely a teljes clearance csökkenését eredményezi.
A becsült felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 11 nap volt 20 mg ofatumumab
ismételt subcutan alkalmazását követően.
Linearitás/nonlinearitás
Az ofatumumab farmakokinetikája nem lineáris, ugyanis a clearance-e az idő függvényében csökken. Különleges betegcsoportok
55 évesnél idősebb felnőttek
A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt kifejezetten 55 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nem végeznek farmakokinetikai vizsgálatokat (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Nem végeztek vizsgálatokat az ofatumumab farmakokinetikájának tanulmányozására 18 évesnél
fiatalabb gyermekek és serdülők esetében.
Nem
A nem mindössze csekély mértékben (12%-ban) befolyásolta az ofatumumab centrális eloszlási térfogatát egy vizsgálatokon átívelő populációs elemzésben, amelyben magasabb Cmax és AUC értékeket figyeltek meg nőbetegeknél (az elemzésbe bevont betegek 48%-a volt férfi és 52%-a volt nő); ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak és a dózis módosítása nem ajánlott.
Testtömeg
Egy vizsgálatokon átívelő populációs elemzés eredményei alapján megállapították, hogy a testtömeg az ofatumumab-expozíció (Cmax és AUC) kovariánsa RSM-es alanyoknál. A testtömeg azonban nem befolyásolta a klinikai vizsgálatokban értékelt biztonságossági és hatásossági intézkedéseket, így nincs szükség a dózis módosítására.
Vesekárosodás
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az ofatumumabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A klinikai vizsgálatokban enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek vettek részt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Mivel azonban az ofatumumab nem a vizelettel ürül, nem várható, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra legyen szükség.
Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat az ofatumumabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Mivel a monoklonális antitestek – így az ofatumumab – májon keresztüli anyagcseréje elhanyagolható, a májkárosodás várhatólag nem befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját. Ennek következtében nem várható, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra lesz szükség.
Gyógyszerészeti jellemzők - KESIMPTA 20 MG
L-arginin
Nátrium-acetát-trihidrát Nátrium-klorid Poliszorbát 80 (E 433) Dinátrium-edetát-dihidrát Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
Amennyiben szükséges, a Kesimpta egyszeri alkalommal, legfeljebb 7 napig tárolható hűtés nélkül, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on). Ha ez alatt az idő alatt nem kerül felhasználásra, maximum 7 napra még visszatehető a hűtőszekrénybe.
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
Amennyiben szükséges, a Kesimpta egyszeri alkalommal, legfeljebb 7 napig tárolható hűtés nélkül, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on). Ha ez alatt az idő alatt nem kerül felhasználásra, maximum 7 napra még visszatehető a hűtőszekrénybe.
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában.
Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
A Kesimpta üvegből készült, rozsdamentes acél tűvel, dugattyúval és merev tűvédővel ellátott, egyszer használatos fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendő egy dugattyúrúddal és egy biztonsági tűvédő eszközzel van egybe szerelve.
A Kesimpta 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban, valamint 3 db előretöltött fecskendőt tartalmazó (3, egyenként 1-1 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagból álló) gyűjtőcsomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
A Kesimpta üvegből készült, rozsdamentes acél tűvel, dugattyúval és merev tűvédővel ellátott, egyszer használatos fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendő egy autoinjektorba szerelve helyezkedik el.
A Kesimpta 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó egységcsomagolásban, valamint 3 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó (3, egyenként 1-1 előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagból álló) gyűjtőcsomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Utasítások az előretöltött fecskendő használatához
Az injekció beadása előtt körülbelül 15–30 perccel ki kell venni az előretöltött fecskendőt a hűtőszekrényből, hogy legyen elég ideje szobahőmérsékletre melegedni. Az előretöltött fecskendőt az eredeti dobozában kell tartani addig, amíg nincs felhasználásra kész állapotban, a tűvédőt pedig csakis közvetlenül az injekció beadása előtt szabad levenni. Az oldatot felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az ellenőrző ablakon át. Az előretöltött fecskendő nem használható, ha a folyadék látható szemcséket tartalmaz vagy ha homályos.
A beadásra vonatkozó utasításokat mindenre kiterjedően tartalmazza a betegtájékoztató. Utasítások az előretöltött injekciós toll használatához
Az injekció beadása előtt körülbelül 15–30 perccel ki kell venni az előretöltött injekciós tollat a hűtőszekrényből, hogy legyen elég ideje szobahőmérsékletre melegedni. Az előretöltött injekciós tollat az eredeti dobozában kell tartani addig, amíg nincs felhasználásra kész állapotban, a védőkupakot pedig csakis közvetlenül az injekció beadása előtt szabad levenni. Az oldatot felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az ellenőrző ablakon át. Az előretöltött injekciós toll nem használható, ha a folyadék látható szemcséket tartalmaz vagy ha homályos.
A beadásra vonatkozó utasításokat mindenre kiterjedően tartalmazza a betegtájékoztató.
Ártalmatlanítás
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.