DIMETHYL FUMARATE MYLAN 240 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DIMETHYL 240 MG
A Dimethyl fumarate Mylan a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott.
A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos felügyelete mellett kell megkezdeni.
Adagolás
A kezdő dózis naponta kétszer 120 mg. Hét nap után a dózist a naponta kétszer 240 mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont).
Ha a beteg kihagy egy dózist, nem szabad kétszeres dózist bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott dózist, ha a dózisok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő dózis esedékes időpontját.
A dózis naponta kétszer 120 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 240 mg-os fenntartó dózisra 1 hónapon belül vissza kell állni.
A Dimethyl fumarate Mylan-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy az emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, a Dimethyl fumarate Mylan étkezés közben történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt az 55 éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65 éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél.
Vese- és májkárosodás
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges
(lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adagolás felnőtteknél és 13 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél azonos.
A 10–12 éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
A Dimethyl fumarate Mylan biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, szétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a pelletek gyomornedv-ellenálló bevonata védi az emésztőrendszert a készítmény irritáló hatásaitól.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).
Vér-/laboratóriumi vizsgálatok
Vesefunkció
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér urea nitrogén (BUN), vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, ezt követően 6-12 havonta, valamint ha klinikailag indokolt.
Májfunkció
A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3-szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ez néhány nap alatt is kialakulhat, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a
mellékhatások elmúlását figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (pl. glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjét és az összbilirubinszintet javasolt meghatározni a kezelés megkezdése előtt, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelés alatt.
Lymphocyták
A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.
Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumarátot nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb,
mint 0,5 × 109/l).
A kezelés megkezdése után 3 havonta a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.
A PML megnövekedett kockázata miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott odafigyelés javasolt, az alábbiak szerint:
-
A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6 hónapon keresztül súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 109/l).
-
Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6 hónapon keresztül mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 109/l értéket, de alacsonyabb, mint
0,8 × 109/l), a dimetil-fumaráttal történő kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni.
-
Azoknál a beteknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi referenciatartomány által meghatározott normál érték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres monitorozása javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd alább a PML-re vonatkozó alfejezetet).
A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a dimatil-fumarát alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni.
Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat)
A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MR-vizsgálatot kell végezni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat.
PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumarát-tartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (LLN-nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem.
Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:
-
A dimetil-fumarát-kezelés időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5 év kezelés után fordultak
elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.
-
Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek
számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8 pont.).
-
Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).
Az orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML-re utalnak.
A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a dimetil-fumarát-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban. A PML tünetei hasonlóak lehetnek a sclerosis multiplex relapszusához. A PML-lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem.
PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitestvizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitestvizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét.
Ha a betegnél PML alakul ki, a dimetil-fumarát-kezelést végleg le kell állítani. Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával
Nem végeztek vizsgálatokat a dimetil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a
betegek más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra történő átállítása során. Lehetséges, hogy
a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszupresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához.
PML-esetekről számoltak be olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a natalizumab-kezelés közelmúltbeli abbahagyását követően fellépő PML-esetekben előfordulhat, hogy nincs lymphopenia.
Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél
fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak.
Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot).
Súlyos vese- vagy májkárosodás
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor (lásd 4.2 pont).
Súlyos aktív emésztőrendszeri betegség
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek esetében.
Kipirulás
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 34%-ánál jelentkezett kipirulás. A kipirulás az azt tapasztaló betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75 mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt.
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegből 3 főnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylaxiás reakció okozott. Ezek a mellékhatások nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakciók esetében ilyen lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).
Anaphylaxiás reakciók
A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoe, a hypoxia, a hypotensio, angiooedema, a bőrkiütés vagy az urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első dózis után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a dimetil-fumarát alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8 pont).
Fertőzések
III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Ugyanakkor, tekintettel a dimetil-fumarát immunomoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1 pont), ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a dimetil-fumarát-kezelés felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a dimetil-fumarát-kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak).
A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma 0,8 × 109/l alatt vagy 0,5 × 109/l alatt volt (lásd 4.8 pont). Ha a Dimethyl fumarate Mylan-kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd 4.4 pont, PML-ről szóló alpont).
Herpes zoster-fertőzések
A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster esetekről számoltak be (4.8 pont). Az esetek többsége nem volt súlyos; azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek a mellékhatások a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A betegeket monitorozni kell a herpes zoster jelei és tünetei tekintetében, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont).
A kezelés elkezdése
A kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében
fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2 pont). Fanconi-szindróma
Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetil-fumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a dimetil-fumarát-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Daganatellenes, immunszuppresszív vagy kortikoszteroid terápiák
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével.
Védőoltások
A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a dimetil-fumarát-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, RRSM-ben szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább 2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23-valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára.
Dimetil-fumarátot szedő betegeknél az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható dimetil-fumaráttal kezelt betegnek, azokat a ritka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása olyan nagy kockázattal járna, amely felülmúlja a vakcina és a dimetil-fumarát együttes alkalmazásának kockázatát.
Egyéb fumársav-származékok
A dimetil-fumaráttal történő kezelés során kerülni kell más fumársav-származékok egyidejű (topikális
vagy szisztémás) alkalmazását.
Embereknél az észterázok nagy arányban metabolizálják a dimetil-fumarátot, mielőtt az elérné a szisztémás keringést, és további metabolizáció zajlik le a trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Az in vitro CYP-inhibiciós és -indukciós vizsgálatokban, a p-glikoprotein vizsgálatban vagy a dimetil-fumarát és a monometil-fumarát
(a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődésére irányuló vizsgálatokban kölcsönhatásra
vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak. Más hatóanyagok hatása a dimetil-fumarátra
A sclerosis multiplexben szenvedő betegek által általánosan használt gyógyszereket (intramuszkulárisan beadott béta-1a interferon és glatiramer-acetát) klinikailag tesztelték a dimetil-fumaráttal adott lehetséges kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosították a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját.
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű), gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása
előtt. RRSM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés lehetséges kockázatait a dimetil-fumaráttal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (> 4 hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a dimetil-fumarátot szedő betegeknél (lásd 4.4 pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok).
A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a mellékhatások előfordulását. Erős, 30 térfogatszázalékot meghaladó alkoholtartalmú italok nagy mennyiségben történő fogyasztása a dimetil-fumarát bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet.
A dimetil-fumarát hatása más hatóanyagokra
In vitro CYP-indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozícióban. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a dimetil-fumarát befolyásolná ezek expozícióját.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A dimetil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazásáról közepes mennyiségű adat (300–1000 terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre, amelyek egy terhességi nyilvántartásból és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből származnak. A dimetil-fumarát terhességi nyilvántartásában 289 terhesség kimenetelének prospektívan gyűjtött adatait dokumentálták olyan SM-es betegeknél, akik dimetil-fumarátot szedtek. A dimetil-fumarát-expozíció medián időtartama 4,6 gesztációs hét volt, a hatodik gesztációs hét után korlátozott expozíció mellett (44 terhesség kimenetele). Ilyen korai terhességben a dimetil-fumarát-expozíció nem igazolt malformatív vagy föto/neonatalis toxicitást az általános populációhoz képest. A hosszabb ideig tartó dimetil-fumarát-expozíció, vagy a terhesség későbbi szakaszaiban történő expozíció kockázata nem ismert.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A dimetil-fumarát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. A dimetil-fumarátot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök felülmúlják a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatát.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a dimetil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a dimetil-fumarát-kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a dimetil-fumarát milyen hatással van a humán termékenységre. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok szerint a dimetil-fumarát nem jár a fertilitás csökkenésének emelkedett kockázatával (lásd 5.3 pont).
A dimetil-fumarát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonsági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a kipirulás [35%] és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés [14%], a hányinger [12%], a hasi fájdalom [10%], a gyomortáji fájdalom [10%]). Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán is. A kezelés abbahagyását eredményező leggyakoribb mellékhatások, melyekről beszámoltak, a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak.
A II. és III. fázisú placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513 beteg kapott dimetil-fumarátot legfeljebb 12 évig, az összesített expozíció pedig 11 318 személyévet tett ki. Összesen 1169 beteg részesült legalább 5 éves, míg 426 beteg legalább 10 éves dimetil-fumarát-kezelésben. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán
jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be.
A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra:
- Nagyon gyakori (≥ 1/10)
- Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
- Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
- Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)
-
Nagyon ritka (< 1/10 000)
-
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzések | Gyomor- és bélhurut | Gyakori |
| Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) | Nem ismert | |
| Herpes zoster | Nem ismert | |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Lymphopenia | Gyakori |
| Leukopenia | Gyakori | |
| Thrombocytopenia | Nem gyakori | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | Nem gyakori |
| Anaphylaxia | Nem ismert | |
| Dyspnoe | Nem ismert | |
| Hypoxia | Nem ismert |
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakorisági kategória |
| Hypotensio | Nem ismert | |
| Angiooedema | Nem ismert | |
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | Égő érzés | Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | Kipirulás | Nagyon gyakori |
| Hőhullám | Gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek éstünetek | Rhinorrhoea | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | Hasmenés | Nagyon gyakori |
| Hányinger | Nagyon gyakori | |
| Gyomortáji fájdalom | Nagyon gyakori | |
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori | |
| Hányás | Gyakori | |
| Dyspepsia | Gyakori | |
| Gastritis | Gyakori | |
| Emésztőrendszeri zavar | Gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetvetünetek | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, más néven aszpartát-aminotranszferáz-szint | Gyakori |
| Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, más néven alanin-aminotranszferáz-szint | Gyakori | |
| Gyógyszer okozta májkárosodás | Ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Bőrviszketés | Gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori | |
| Erythema | Gyakori | |
| Alopecia | Gyakori | |
| Vese- és húgyúti betegségek éstünetek | Proteinuria | Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók | Forróság érzése | Gyakori |
| Laboratóriumi és egyébvizsgálatok eredményei | Ketonok a vizeletben | Nagyon gyakori |
| Albumin jelenléte a vizeletben | Gyakori | |
| Csökkent fehérvérsejtszám | Gyakori |
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Kipirulás
A placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás (34% a 4%-kal szemben) és a hőhullámok (7% a 2%-kal szemben) gyakorisága megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a kipirulás a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését a kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb, mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4. és 4.5 pont).
Emésztőrendszeri mellékhatások
Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% a 10%-kal szemben], hányinger [12% a 9%-kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%-kal szemben], hasi fájdalom [9% a 4%-
kal szemben], hányás [8% az 5%-kal szemben] és emésztési zavar [5% a 3%-kal szemben]) megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri mellékhatások a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.2 pont).
Májműködés
Placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a hepatikus transzaminázszintek, az értékek alacsonyabbak voltak az ULN háromszorosánál. Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg.
A forgalomba hoztalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek.
Lymphopenia
A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocytaszáma normális volt a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok átlag- és mediánértékei a normál határértékeken belül maradtak. 0,5 × 109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg a placebóval kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál. 0,2 × 109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem volt ilyen eredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem.
Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91 × 109/l alatti lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 109/l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb, mint 0,91 × 109/l ) a betegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, közepesen súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5 × 109/l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb, mint 0,8 × 109/l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 109/l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire
0,5 × 109/l alatt maradt a kezelés folytatása során is.
Továbbá, egy nem kontrollos, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarát-kezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a betegek 37%-ánál mérsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,4 × 109/l, de eléri vagy meghaladja a 0,2 × 109/l értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,2 × 109/l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljebb 59%-ánál 0,2 × 109/l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 109/l-nél alacsonyabb volt a sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-
fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN-nél alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont).
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
PML-t okozó John–Cunningham-vírus (JCV) okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban 1 dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám túlnyomórészt 0,5 × 109/l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és enyhe lymphopenia mellett is előfordult PLM (0,5 × 109/l és LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint).
Számos olyan PML-esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T-sejtek alcsoportjai meghatározásra kerültek, a CD8+ T-sejtek száma 0,1 × 109/l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése változó volt (tartomány: < 0,05 – 0,5 × 109/l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia általános súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 109/l és < LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt.
Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő PML kockázatát. A PML azonban enyhe lymphopeniában szenvedő betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége 50 évesnél idősebb betegeknél fordult elő.
Herpes zoster fertőzések
A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezelnek, a betegek körülbelül 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyeknek 42%-a volt enyhe, 55%-a volt közepesen súlyos és 3%-a volt súlyos fokú. Az első dimetil-fumarát dózis beadásától a kialakulásáig eltelt idő körülbelül 3 hónap és 10 évig között változott. Négy betegnél fordult elő súlyos esemény, amelyek mindegyike rendeződött. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepesen súlyos (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 109/l– < 0,8 × 109/l) vagy súlyos (lymphocytaszám < 0,5 × 109/l – 0,2 × 109/l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi eltérések
A placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket.
Az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a mediánérték százalékos csökkenése a dimetil-fumarát-kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% a 15%-kal szemben), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a mediánérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2. évig 29% a 15%-kal szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva. Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak.
Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés első 2 hónapjában.
Gyermekek és serdülők
Egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban RRSM-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket (7 beteg volt 10–< 13 éves, 71 beteg pedig 13–< 18 éves) kezeltek 120 mg–
-os dózissalnaponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg-os dózissal naponta kétszer. A gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez.
A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőttek placebokontrollos klinikai vizsgálataitól, ezért nem zárható ki, hogy a vizsgálati elrendezés hozzájárult a nemkívánatos események gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél észlelt számszerű eltéréséhez. Emésztőrendszeri, valamint légzőszervi, mellkasi és mediastinális betegségekről és tünetekről, illetve a fejfájás és dysmenorrhea mellékhatásokról gyakrabban (≥ 10%) számoltak be gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. Ezeket a nemkívánatos eseményeket az alábbi arányban jelentették gyermekeknél és serdülőknél:
-
Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 36%-ával.
-
Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 31%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimethyl-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be.
-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 32%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 11%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.
-
Dysmenorrhoeát a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 7%-ával.
Egy kis esetszámú, 24 hetes, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, RRSM-ben szenvedő, 13-17 éves gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120 mg naponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg naponta kétszer; n = 22), amelyet egy 96 hetes kiterjesztéses vizsgálat követett (240 mg naponta kétszer; n = 20), a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Beszámoltak a dimetil-fumaráttal történő túladagolás eseteiről. Az ezekben az esetekben leírt tünetek megfeleltek a dimetil-fumarát ismert biztonságossági profiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma.
Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javallott.
Farmakológiai tulajdonságok - DIMETHYL 240 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AX07
Hatásmechanizmus
Még nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a dimetil-fumarát milyen mechanizmusokkal fejti ki terápiás hatását sclerosis multiplexben. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dimetil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinámiás hatások
Az immunrendszerre kifejtett hatások
A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH2) termelése felé billentette a folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil-fumaráttal történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (0,9 × 109/l) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre.
Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 109/l), az 1. táblázat, a
2. táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.
-
ábra: Kaplan–Meier-módszer; azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a kiindulási
értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm3 (0,9 × 109/l)) LLN-szintre
Megjegyzés: 500 sejt/mm3 = 0,5 × 109/l; 800 sejt/mm3 = 0,8 × 109/l; 910 sejt/mm3 = 0,9 × 109/l.
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Enyhe lymphopeniáta mutató,kockázatnak kitett betegek száma KiindulásN = 86 12. hétN = 12 24. hétN = 4 LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) 0,81(0,71–0,89) 0,90(0,81–0,96) a Kiinduláskor (RBL) < 0,9 × 109/l – ≥ 0,8 × 109/l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos
lymphopeniában szenvedő betegeket.
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Közepesen súlyos lymphopeniátamutató, kockázatnak kitett betegek száma KiindulásN = 124 12. hétN = 33 24. hétN = 17 LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) 0,57(0,46–0,67) 0,70(0,60–0,80) a Kiinduláskor (RBL) < 0,8 × 109/l – ≥ 0,5 × 109/l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos
lymphopeniában szenvedő betegeket.
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Súlyos lymphopeniáta mutató,kockázatnak kitett betegek száma KiindulásN = 18 12. hétN = 6 24. hétN = 4 LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) 0,43(0,20–0,75) 0,62(0,35–0,88) a Kiinduláskor (RBL) < 0.5 × 109/l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában
szenvedő betegeket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE, 1234 beteggel, és CONFIRM, 1417 beteggel) végeztek RRSM-ben (RRSM) szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.
A hatásosságot (lásd a 4. táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a kiterjesztett rokkantsági állapotskálán (expanded disability status scale – EDSS) 0 és 5 közötti pontszáma volt, és akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy pedig a randomizálás előtti 6 hétben készült róluk olyan koponya MR-vizsgálat, amin látható volt legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát.
A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek mediánértékei a következők voltak: 39 éves életkor, 7,0 éve fennálló betegség, és 2,0-es EDSS pontszám. Továbbá a betegek 16%-ának az EDSS pontszáma >3,5 volt, 28%-uknál következett be ≥2 relapszus az előző évben és 42%-uk kapott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4).
A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek mediánértékei a következők voltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS pontszám. Továbbá a betegek 17%-ának az EDSS pontszáma >3,5 volt, 32%-uknál következett be ≥2 relapszus az előző évben és 30%-uk kapott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4).
A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak: a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló betegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített relapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2 év alatt.
-
táblázat: Klinikai és MR-végpontok a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetil-fumarát 240 mg napontakétszer | Placebo | Dimetil-fumarát 240 mg napontakétszer | Glatiramer-acetát | |
| Klinikai végpontoka | |||||
| Betegek száma | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Éves relapszusráta | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Arányhányados (95%-os CI) | 0,47(0,37–0,61) | 0,56(0,42–0,74) | 0,71(0,55–0,93) | ||
| Relapszálók aránya | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Kockázati arány(95%-os CI) | 0,51(0,40–0,66) | 0,66(0,51–0,86) | 0,71(0,55–0,92) | ||
| Megerősített, 12 hétigfennálló funkciózavar progressziót mutatók aránya | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,62(0,44–0,87) | 0,79(0,52–1,19) | 0,93(0,63–1,37) | ||
| Megerősített, 24 hétigfennálló funkciózavar progressziót mutatók aránya | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetil-fumarát 240 mgnaponta kétszer | Placebo | Dimetil-fumarát 240 mgnaponta kétszer | Glatiramer-acetát | |
| Kockázati arány(95%-os CI) | 0,77(0,52–1,14) | 0,62(0,37–1,03) | 0,87(0,55–1,38) | ||
| MR-végpontokb | |||||
| Betegek száma | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Új vagy újonnan növekvőT2-léziók számának átlaga(középértéke) 2 év alatt | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Léziók arányának átlaga (95%-os CI) | 0,15(0,10–0,23) | 0,29(0,21–0,41) | 0,46(0,33–0,63) | ||
| A Gd léziók számának átlaga (mediánértéke) a 2 év alatt | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Esélyhányados(95%-os CI) | 0,10(0,05–0,22) | 0,26(0,15–0,46) | 0,39(0,24–0,65) | ||
| A 2 év alatt újonnan kialakulthypointenzív T1-léziókszámának átlaga (mediánértéke) | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5(2,0)** |
| Léziók arányának átlaga(95%-os CI) | 0,28(0,20–0,39) | 0,43(0,30–0,61) | 0,59(0,42–0,82) | ||
a A klinikai végpontok összes analízise ITT (intention-to-treat, beválasztás szerinti) populációban történt; b Az MR-analízis MR-kohorsz alkalmazásával történt
*P-érték < 0,05; **P-érték < 0,01; ***P-érték < 0,0001; #statisztikailag nem szignifikáns
A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSM-ben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A
3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték.
Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156–0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119–0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: [0,266–0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116–0,190]) az ENDORSE
vizsgálatban.
Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavar-progresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga alacsony maradt.
Hatásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél:
A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavar-progresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:
-
a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik egy év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó lézió látható az agyról készített MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy
-
a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább egy évig tartó) béta-interferon kezelésre, legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzív lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest
(n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban).
Gyermekek és serdülők
A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10–< 18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és serdülők vettek részt. Százötven beteget randomizáltak dimetil-fumarát-kezelésre (240 mg per os, naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30 mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten nem találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziókat az agyi MR-felvételeken. A fő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziók száma volt az agyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásra, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist.
Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott -léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulási T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel nem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferon-csoportban.
A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetil-fumarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt.
A dimetil-fumaráttal kezelt (13–< 18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).
A szájon át alkalmazott dimetil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors, észterázok általi hidrolízisen esik át, majd az elsődleges metabolitjává, monometil-fumaráttá alakul, ami szintén aktív anyag. A dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a dimetil-fumarát mennyisége a plazmában. Ezért a dimetil-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazmában levő monometil-fumaráttal végezték. A farmakokinetikai adatokat sclerosis multiplexes betegektől és egészséges önkéntesektől nyerték.
Felszívódás
A monometil-fumarát tmax-értéke 2-2,5 óra. Mivel a dimethyl fumarate kemény kapszulák gyomornedv-ellenálló bevonattal védett, bélben oldódó pelleteket tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez általában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). Naponta kétszer 240 mg étkezés közben történő bevételét követően a csúcsérték mediánértéke (Cmax) 1,72 mg/l, a görbe alatti terület (AUC, area under the curve) expozíció pedig 8,02 óra×mg/l volt a sclerosis multiplexes betegek esetében. A dózistartomány-vizsgálatokban (120–
360 mg) a Cmax és az AUC általánosságban körülbelül a dózis emelésével arányosan emelkedett. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a napi háromszori adagolási rendben 4 órás kihagyás volt két 240 mg-os dózis beadása között. Ez az expozíció minimális mértékű felhalmozódását eredményezte, aminek következtében a Cmax mediánértéke 12%-kal emelkedett a napi kétszeri adagoláshoz képest (1,72 mg/l a napi kétszeri adagolás esetében, a napi háromszori adagolás
1,93 mg/l-es értékével szemben), és ez nem befolyásolta a biztonságosságot.
Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a dimetil-fumarát expozíciójára. Azonban a dimetil-fumarátot a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az emésztőrendszeri nemkívánatos eseményekre étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
240 mg dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően a látszólagos eloszlási térfogat 60 l és 90 l között változik. A monometil-fumarát humán plazmafehérjéhez történő kötődése általában 27% és 40% közé esik.
Biotranszformáció
Az emberi szervezetben a dimetil-fumarát nagymértékben metabolizálódik, a bevett adag kevesebb, mint 0,1%-a választódik ki a vizeletben változatlan dimetil-fumarát formában. A szisztémás keringésbe jutása előtt a vegyületet először észterázok metabolizálják, melyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. További metabolizáción esik át trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Egy egyszeri 240 mg-os 14C-dimetil-fumarát adagolást elemző vizsgálatban az emberi plazmából a glükózt azonosították, mint predomináns metabolitot. A keringésben levő többi metabolit közé tartozik a fumársav, a citromsav és a monometil-fumarát. A fumársav további (downstream) metabolizációja a trikarboxilsav-cikluson keresztül történik, és a CO2 kilélegzése szolgál az elimináció elsődleges módjául.
Elimináció
A CO2 kilélegzése a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala, mely módon a bevitt adag 60%-a távozik. A vesén keresztül és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, melyeken keresztül a bevitt adag 15,5%-a (vese) és 0,9%-a (széklet) távozik.
A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24 óra elteltével az emberek többségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen. Terápiás adagolási rend esetén a dimetil-fumarát vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a dimetil-fumarát több dózisának bevétele esetén sem.
Linearitás
A vizsgált 120-360 mg-os dózistartományban egy vagy több dózis esetén a dimetil-fumarát-expozíció a bevett dózissal megközelítőleg arányosan emelkedik.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
A variancia-analízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg az expozíció (Cmax és AUC) fő kovariánsa RRSM-ben szenvedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatásossági eredményeket.
A nem és az életkor nem volt klinikailag jelentős hatással a dimetil-fumarát farmakokinetikájára. A farmakokinetikát 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Mivel a vese a dimetil-fumarát eliminációjának másodlagos útvonala, és a bevitt dózis kevesebb, mint 16%-ának eltávolításáért felel, a farmakokinetikát nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő egyéneknél.
Májkárosodás
Mivel a dimetil-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer
részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél.
Gyermekek és serdülők
A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13-17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezeknél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 mg×óra/l, ami 7,24 mg×óra/l-es napi össz AUC-nek felel meg).
Gyógyszerészeti jellemzők - DIMETHYL 240 MG
A kapszula tartalma (bélben oldódó bevonattal ellátott pelletek)
mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium
vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:1)
metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1), 30%-os diszperzió trietil-citrát
talkum Kapszulahéj
zselatin
titán-dioxid (E171) FD&C kék No 2 (E132) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
tisztított víz (csak a 240 mg-os kapszulában) Kapszula felirat (fekete tinta)
sellak
propilén-glikol ammónium-hidroxid fekete vas-oxid (E172)
120 mg-os gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
14 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszula PVC/PE/PVdC alumínium buborékcsomagolásban és adagonként perforált buborékcsomagolásban, valamint 14 vagy 60 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó, fehér, átlátszatlan polipropilén csavaros kupakkal és alumínium indukciós záróbetéttel ellátott, fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.
240 mg-os gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
56 vagy 168 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszula PVC/PE/PVdC alumínium buborékcsomagolásban és adagonként perforált buborékcsomagolásban, valamint 56 vagy
168 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó, fehér, átlátszatlan polipropilén csavaros
kupakkal és alumínium indukciós záróbetéttel ellátott, fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE)
tartályban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.