LADEERING 0,120 MG/0,015 MG/24 ÓRA HÜVELYBEN ALKALMAZOTT GYÓGYSZERLEADÓ RENDSZER

Fogamzásgátlás.

A Ladeering fogamzóképes korban lévő nőknek készült. A biztonságosságot és hatásosságot 18‑40éves nőknél állapították meg.

A Ladeering felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösen a vénás thromboemboliás (VTE) kockázati tényezőket és hogy milyen a Ladeering VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz (CHC) képest (lásd4.3 és 4.4pont).

Adagolás

A fogamzásgátló hatás eléréséhez a Ladeeringet az utasításnak megfelelően kell használni (lásd „Hogyan kell a Ladeeringet használni?” és „Hogyan kell elkezdeni a Ladeeringet használni?”).

Gyermekek és serdülők

A Ladeering biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb serdülők esetében nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

Hogyan kell a Ladeeringet használni?

A nők saját maguk fel tudják helyezni a Ladeeringet a hüvelybe. Az orvosnak tájékoztatnia kell a nőt, miként helyezze fel és távolítsa el a Ladeeringet. A felhelyezéshez a nőnek a számára legkényelmesebb testhelyzetet kell kiválasztania, például álló helyzetben, az egyik lábat felemelve, leguggolva vagy fekve. A Ladeeringet össze kell nyomni, és addig kell a hüvelyben feltolni, amíg az kényelmes nem lesz. A Ladeering hüvelyen belüli pontos elhelyezkedése a gyűrű fogamzásgátló hatása szempontjából nem lényeges (lásd 1–4.ábra).

A hüvelybe helyezést követően (lásd „Hogyan kell elkezdeni a Ladeeringet használni?”) a gyűrű 3héten keresztül folyamatosan a hüvelyben marad. Tanácsos a nőknek rendszeresen ellenőrizi a Ladeering meglétét a hüvelyükben (például nemi érintkezés előtt és után). Ha a Ladeering véletlenül kiesik, a nőnek a 4.2pont utasításait kell követni: „Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből?” (bővebb információért lásd még 4.4pont: „Kiesés”). A Ladeeringet 3hét után kell eltávolítani a hétnek ugyanazon a napján, amelyen felhelyezésre került. Egy hét gyűrűmentes időszak után új gyűrűt kell felhelyezni (például, ha a Ladeering egy szerdai napon, 22óra körül lett felhelyezve, 3hét múlva ugyancsak szerdán, 22óra körül kell eltávolítani. A következő szerdán új gyűrűt kell felhelyezni).A Ladeering eltávolításához a mutatóujjat alulról be kell akasztani a gyűrűbe vagy a gyűrűt a mutató- és középsőujj közé kell fogni és kihúzni (5.ábra). A használt gyűrűt be kell tenni a tasakba (gyermekektől és háziállatoktól elzárni) és a 6.6pontban leírtaknak megfelelően kidobni. A megvonásos vérzés általában a Ladeering eltávolítását követő 2‑3.napon kezdődik és előfordulhat, hogy nem fejeződik be teljesen a következő gyűrű felhelyezésének esedékessége előtt.

Alkalmazás egyéb női mechanikus vaginalis fogamzásgátló módszerrel

A Ladeering akadályozhatja bizonyos női mechanikus fogamzásgátló eszköz, például a pesszárium, a nyaksapka vagy a női óvszer megfelelő felhelyezését és befolyásolhatja a helyzetét. Ezeket a fogamzásgátló módszereket nem szabad a Ladeering mellett kiegészítő módszerként alkalmazni.

1. ábra

Vegye ki a Ladeeringet a tasakból!

2. ábra

Nyomja össze a gyűrűt!

3. ábra

Válassza ki a számára legkényelmesebb testhelyzetet!

4.A ábra 4.B ábra 4.C ábra

Az egyik kezével helyezze fel a gyűrűt a hüvelyébe (4.A ábra), ha szükséges, a másik kezével húzza szét a szeméremajkakat! Tolja be a gyűrűt a hüvelybe addig, amíg kényelmesnek nem érzi (4.B ábra)! Hagyja a gyűrűt a helyén 3hétig (4.C ábra).

5. ábra

A Ladeeringet eltávolíthatja úgy, hogy mutatóujját alulról beakasztja a gyűrűbe, vagy a gyűrűt a mutató- és középsőujja közé fogja és kihúzza.

Hogyan kell elkezdeni a Ladeeringet használni?

Amennyiben a megelőző ciklusban nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlót:

A Ladeeringet a természetes női ciklus első napján kell felhelyezni (azaz a menstruációs vérzés első napján). A gyűrűt el lehet kezdeni alkalmazni a 2-5.napon is, de az első ciklus során kiegészítésként egy barriermódszert is ajánlott alkalmazni a Ladeering használatának első 7napján.

Váltás kombinált hormonális fogamzásgátlóról:

A nő legkésőbb az előzőleg használt kombinált hormonális fogamzásgátlójának szokásos tablettamentes, tapaszmentes időszakát vagy a placebo tabletta szedésének időszakát követő napon helyezze fel a Ladeeringet.

Ha a nő az előző módszert következetesen és megfelelően használta, és kellően bizonyos abban, hogy nem terhes, a ciklusának bármely napján áttérhet a korábbi kombinált hormonális fogamzásgátlóról.

Az előző módszer hormonmentes időszakát soha nem szabad a javasolt időtartamon túl meghosszabbítani.

Váltás csak progesztogén tartalmú módszerről (minipill, implantátum vagy injekció), illetve progesztogént kibocsátó intrauterin renszerről [IUS]:

A nő a minipill szedésének bármely napján áttérhet (az implantátumról vagy az IUS-ről azok eltávolítása napján, az injekcióról akkor, amikor a következő injekció esedékes lenne), de ezen esetek mindegyikénél kiegészítésként egy barriermódszert is alkalmazni kell a Ladeering alkalmazásának első 7napján.

Első trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követően:

A nő azonnal elkezdheti alkalmazni. Ha így tesz, nincs szükség további fogamzásgátló intézkedések megtételére. Ha az azonnali váltás nem kívánatos, a nő kövesse az „Amennyiben a megelőző ciklusban nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlót” című rész utasításait és tájékoztatni kell arról, hogy ez idő alatt kiegészítésként alkalmazzon alternatív fogamzásgátló módszert.

Szülést vagy második trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követően:

Szoptató nők tekintetében lásd a 4.6pontot.

A nőket tájékoztatni kell, hogy az alkalmazást a szülést vagy a második trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követő negyedik héten kezdjék el. Ha később kezdik el, a nőket tájékoztatni kell arról, hogy kiegészítésként alkalmazzanak egy barriermódszert a Ladeering alkalmazásának első 7napja során. Ugyanakkor, ha már történt szexuális érintkezés, a Ladeering alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet, vagy meg kell várni az első menstruációs periódust.

Eltérések az ajánlott adagolási rendtől

A fogamzásgátlás hatékonyságát és a ciklus szabályozását veszélyeztetheti, ha a nő eltér az ajánlott adagolási rendtől. Amennyiben a nő eltér az adagolási rendtől – annak érdekében, hogy a fogamzásgátlás hatékonyságának elvesztését elkerüljük– az alábbiakat kell tanácsolni:

• Mit kell tenni, ha a gyűrűmentes időszak meghosszabbodott?

A nő egyből helyezzen fel új gyűrűt, amint eszébe jut! A következő 7nap során kiegészítésként egy barriermódszert, például férfi óvszert kell használni. Ha a gyűrűmentes időszak alatt szexuális érintkezés történt, számolni kell a terhesség lehetőségével. Minél hosszabb a gyűrűmentes időszak, annál nagyobb a terhesség kockázata.

• Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből?

A Ladeeringet 3hétig folyamatosan a hüvelyben kell hagyni. Ha a gyűrű véletlenül kiesett, hideg vagy langyos (de nem meleg) vízzel le lehet öblíteni, és azonnal vissza kell helyezni.

Ha a Ladeering kevesebb mint 3órán át volt a hüvelyen kívül, a fogamzásgátlás hatékonysága nem csökken. A nőnek amilyen gyorsan lehet, de legkésőbb 3órán belül vissza kell helyeznie a gyűrűt.

Ha a Ladeering az alkalmazás első vagy második hete során több mint 3órán át volt a hüvelyen kívül, vagy felmerül ennek gyanúja, csökkenhet a fogamzásgátlás hatékonysága. A nőnek vissza kell helyeznie a gyűrűt, amilyen gyorsan eszébe jut. Egy barriermódszert, például óvszert kell használni addig, amíg a Ladeering 7napig folyamatosan nincs a hüvelyben. Minél hosszabb ideig volt hüvelyen kívül a gyűrű, és minél közelebb történt ez a gyűrűmentes időszakhoz, annál nagyobb a terhesség kockázata.

Ha a Ladeering a 3hetes alkalmazás harmadik hete során több mint 3órán át volt a hüvelyen kívül, vagy felmerül ennek gyanúja, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet. A nő dobja el ezt a gyűrűt, és válassza a következő két lehetőség egyikét:

1. Azonnal helyezzen fel új gyűrűt!

Megjegyzés: az új gyűrű felhelyezésével elkezdődik a következő három hetes alkalmazási időszak. Előfordulhat, hogy a nő nem tapasztal megvonásos vérzést az előző ciklusban. Ugyanakkor áttöréses vérzés vagy pecsételés előfordulhat.

2. Várja meg a megvonásos vérzést és helyezzen fel új gyűrűt, legkésőbb az előző gyűrű eltávolítását vagy kiesését követő 7napon (7×24órán) belül.

Megjegyzés: ezt a lehetőséget csak akkor válassza, ha a gyűrűt folyamatosan használta a megelőző 7nap során.

Ha a Ladeering ismeretlen ideig a hüvelyen kívül volt, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni. Új gyűrű felhelyezése előtt terhességi tesztet kell végezni.

• Mit kell tenni, ha a gyűrű használatának ideje meghosszabbodott?

Bár nem ez a javasolt adagolási rend, de amíg a Ladeeringet maximum 4hétig alkalmazzák, a fogamzásgátlás hatékonysága továbbra is megfelelő. A nő továbbra is megszakíthatja egy hétre a gyűrű alkalmazását, majd ezután felhelyez egy új gyűrűt. Ha a Ladeering több mint 4héten át bent maradt, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet, és a terhességet ki kell zárni az új Ladeering felhelyezése előtt.

Ha a nő nem tartotta magát pontosan a javasolt adagolási rendhez, és ennek következtében nem alakul ki megvonásos vérzés a gyűrűmentes időszakban, a terhességet ki kell zárni az új Ladeering felhelyezése előtt.

Hogyan kell elcsúsztatni vagy késleltetni a menstruációt?

Ha kivételesen késleltetni kell a menstruációt, a nő felhelyezhet egy új gyűrűt anélkül, hogy beiktatna egy gyűrűmentes időszakot. A következő gyűrűt ismét legfeljebb 3hétig lehet alkalmazni. A nő vérzést vagy pecsételést tapasztalhat. A szokásos egyhetes gyűrűmentes időszak után folytatható a Ladeering szabályos alkalmazása.

Annak a nőnek, aki a jelenlegi alkalmazás szerint megszokott napról egy másik napra szeretné csúsztatni a menstruációját, az tanácsolható, hogy annyi nappal rövidítse meg a következő gyűrűmentes időszakot, amennyivel szeretné. Minél rövidebb a gyűrűmentes időszak, annál nagyobb a kockázata, hogy nem lesz megvonásos vérzése, illetve, hogy áttöréses vérzést és pecsételést fog tapasztalni a következő gyűrű használata során.

A kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) a következő állapotok esetén nem alkalmazhatók. Ha bármely állapot a Ladeering alkalmazása közben jelenik meg először, a gyűrűt azonnal el kell távolítani.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE) vagy ennek kockázata.

• Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló VTE (antikoagulánssal) vagy az anamnaesisben szereplő [pl. mélyvénás thrombosis (MVT) vagy tüdőembólia (TE)].

• Ismert örökletes vagy szerzett hajlam a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, mint az APC rezisztencia (beleértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin‑III-hiány, proteinC hiánya, proteinS hiánya.

• Tartós immobilizációval járó nagyobb műtét (lásd 4.4pont).

• A vénás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező megléte miatt (lásd 4.4pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE) vagy ennek kockázata.

• Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló artériás thromboembolia, vagy artériás thromboembolia az anamnaesisben (pl. myocardialis infarctus), vagy prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

• Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló stroke, stroke előfordulása az anamnaesisben, vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attack, TIA).

• Ismert örökletes vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint a hyperhomocysteinaemia és antiphospholipid-antitestek (anticardiolipin-antitestek, lupus antikoaguláns).

• Focalis neurológiai tünetekkel kísért migrén az anamnaesisben.

• Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4pont), vagy egy súlyos kockázati tényező megléte miatt, mint:

• vascularis tünetekkel kísért diabetes mellitus

• súlyos hypertonia

• súlyos dyslipoproteinaemia.

• Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő pancreatitis, ha súlyos hypertriglyceridaemiával összefüggésben lépett fel.

• Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő súlyos májbetegség, amíg a májfunkció-értékek nem térnek vissza a normálértékre.

• Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő májtumor (jóindulatú vagy rosszindulatú).

• A nemi szervek, illetve az emlő ismert vagy feltételezhető rosszindulatú betegségei, amennyiben azok nemi hormonokra érzékenyek.

• Nem diagnosztizált hüvelyi vérzés.

• A Ladeering hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Ladeering egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike jelen van, akkor a Ladeering alkalmazhatóságát meg kell beszélni a nővel.

Ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyikének súlyosbodása, vagy első megjelenése esetén a nőnek azt kell tanácsolni, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, abba kell-e hagyni a Ladeering alkalmazását.

1. Keringési betegségek

A vénás thromboembolia (VTE) kockázata

• Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazása a nem alkalmazáshoz képest növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a legalacsonyabb VTE kockázattal. Más készítmények kockázata, így a Ladeeringé is, akár kétszerese is lehet ennek a kockázatnak. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a nővel történt megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Ladeering alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy az aktuális kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy az ő VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat emelkedik, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását –4hétig vagy tovább tartó szünet után– újrakezdik.

• Azoknál a nőknél, akik nem alkalmaznak kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) és nem terhesek, 10000-ből körülbelül 2-nél alakul ki vénás thromboembolia (VTE) egy év alatt. Azonban minden egyes nőnél a kockázat sokkal magasabb lehet a nő már fennálló kockázati tényezőitől függően (lásd alább).

• Becslések szerint 10000 levonorgesztrelt tartalmazó, alacsony dózisú kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nő közül körülbelül 6nőnél¹ alakul ki a vénás thromboembolia (VTE) egy év alatt. Ellentmondó eredményeket találtak az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű VTE kockázatának a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) kockázatához képest [a relatív kockázat becslésével az érték a „nincs növekedés”-től (RR=0,96) a majdnem kétszeres növekedésig terjed (RR=1,90)]. Ez megfelel annak, hogy 10000 etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó gyűrűt alkalmazó nő közül egy évben körülbelül 6 és 12 között van a vénás thromboemboliás esetek száma.

• Mindkét esetben az éves vénás thromboemboliák (VTE) száma kevesebb, mint a várt esetszám a terhesség alatt vagy a szülést követő időszakban.

• A vénás thromboembolia (VTE) az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet.

Vénás thromboemboliás esetek száma 10000 nő/év

VTE-események száma

CHC-t nem alkalmazók Levonorgesztrel tartalmú CHC Etonogesztrel tartalmú CHC

(2 esemény) (5-7 esemény) (6-12 esemény)

• A kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) alkalmazóknál rendkívül ritkán trombózis előfordulását jelentették más véredényekben, például máj-, mezenterikus, vese-, vagy retinavénákban és -artériákban.

A vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezői

A vénás thromboembolia szövődményeinek kockázata a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) alkalmazóknál jelentősen nőhet, ha a nő további kockázati tényezőkkel rendelkezik, különösen, ha több kockázati tényező áll fenn (lásd a táblázatot).

A Ladeering alkalmazása ellenjavallt, ha egy nőnek több olyan kockázati tényezője van, amelyek a vénás thromboembolia (VTE) magas kockázatának teszik ki (lásd 4.3pont). Ha egy nőnek több mint egy kockázati tényezője van, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata–ebben az esetben a nő teljes vénás thromboembolia (VTE) kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) nem szabad felírni (lásd 4.3pont).

Táblázat: A vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezői

• Nincs egyetértés a varicositas és a felületi thrombophlebitis lehetséges szerepét illetően a vénás thrombosis kialakulásában vagy progressziójában.

• Figyelembe kell venni a thromboembolia megnövekedett kockázatát a terhesség alatt és különösképpen a szülést követő 6-hetes időszakban (az erre vonatkozó információkat lásd 4.6pont „Termékenység, terhesség és szoptatás”).

A vénás thromboembolia (VTE) tünetei (mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia)

Tünetek jelentkezése esetén a nőknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szednek.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei lehetnek:

- a láb és/vagy a lábfej egyoldali duzzanata, vagy egy véna mentén lévő duzzanat a lábban;

- fájdalom vagy érzékenység a lábban, ami csak állás vagy séta során érezhető;

- az érintett láb fokozott melegsége; a bőr vörös vagy elszíneződött a lábon;

A tüdőembólia (TE) tünetei lehetnek:

- hirtelen fellépő megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

- hirtelen köhögés, amelyhez haemoptoe kapcsolódhat;

- éles mellkasi fájdalom;

- súlyos szédelgés vagy szédülés;

- gyors vagy szabálytalan szívverés.

Ezek közül a tünetek közül (pl. „légszomj”, „köhögés”) van néhány nem specifikus, amelyek sokkal általánosabb, vagy kevésbé súlyos esetek tüneteiként félreértelmezhetők (pl. légúti fertőzések).

Az érelzáródás egyéb jelei lehetnek: hirtelen fájdalom, duzzanat és egy végtag enyhe kék elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben lép fel, a tünetek a fájdalommentes homályos látástól a látás elvesztéséig terjedhetnek. A látásvesztés néha szinte azonnal bekövetkezik.

Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata

Epidemiológiai vizsgálatok összefüggést találtak a kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) alkalmazása és az artériás thromboembolia (myocardialis infarctus) vagy cerebrovascularis történés (pl. tranziens ischaemiás attack, stroke) kockázatának növekedése között. Az artériás thromboemboliás események halálos kimenetelűek lehetnek.

Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői

Az artériás thromboemboliás szövődmények, vagy a cerebrovascularis történés kockázata nő a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) alkalmazó, kockázati tényezőkkel (lásd táblázat) rendelkező nőknél. A Ladeering ellenjavallt, ha egy nő az artériás thromboembolia (ATE) egy súlyos, vagy több kockázati tényezőjével rendelkezik, amely(ek) a nőt az artériás thrombosis tekintetében magas kockázatnak teszi(k) ki (lásd 4.3pont). Ha egy nő több mint egy kockázati tényezővel rendelkezik, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata–ebben az esetben a nő összes kockázatát figyelembe kell venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) nem szabad felírni (lásd 4.3pont).

Táblázat: Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői

Az artériás thromboembolia (ATE) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szednek.

A cerebrovascularis történés tünetei lehetnek:

• az arc, a kar, vagy a láb hirtelen zsibbadása vagy gyengesége, főként a test egyik oldalán

• hirtelen járászavar, szédülés, az egyensúly, vagy koordináció elvesztése

• hirtelen zavar, zavaros beszéd, vagy beszédértési zavar

• hirtelen zavar a látásban egyik, vagy mindkét szemnél

• hirtelen súlyos, vagy elhúzódó fejfájás, aminek az oka nem ismert

• eszméletvesztés, vagy ájulás rohammal vagy a nélkül

Az átmeneti tünetek tranziens ischaemiás attack (TIA) eseményére utalnak.

A myocardialis infarctus (MI) tünetei lehetnek:

• fájdalom, kellemetlen érzés, nyomás, nehézség, szorító-, vagy teltségérzés a mellkasban, a karban, vagy a szegycsont alatt;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba, gyomorba sugárzó kellemetlen érzés;

• teltségérzés, mintha gyomorrontás lenne, fuldoklás;

• izzadás, hányinger, hányás, szédülés;

• rendkívüli gyengeség, szorongás vagy légszomj;

• gyors, vagy szabálytalan szívverés.

VTE vagy ATE gyanúja, vagy annak megerősítése esetén a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazását abba kell hagyni. Az antikoaguláns‑kezelés (kumarinok) teratogenitása miatt megfelelő fogamzásgátlást kell elkezdeni.

2. Tumorok

• Epidemológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az orális fogamzásgátlók hosszan tartó alkalmazása – a humán papillomavírussal (HPV) fertőzött nőknél – kockázati tényezőt jelent a méhnyakrák kialakulása szempontjából. Ugyanakkor még mindig bizonytalan, hogy ezt a megállapítást milyen mértékben befolyásolják zavaró tényezők (így pl. különbségek a szexuális partnerek számában, vagy a barrierelvű fogamzásgátlók alkalmazásában). Nem áll rendelkezésre adat a méhnyakrák kockázatára a Ladeering használói körében (lásd „Orvosi vizsgálat/konzultáció”).

• Ötvennégy (54) epidemológiai vizsgálat meta-analízise alapján kismértékben megnövekedik a relatív kockázata (RR=1,24), hogy emlőrákot diagnosztizálnak azoknál a nőknél, akik a vizsgált időszakban kombinált orális fogamzásgátlót (COC) alkalmaznak. Az emelkedett kockázat a kombinált orális fogamzásgátló (COC) alkalmazásának abbahagyását követő 10év során fokozatosan visszatér a normál mértékre. Mivel az emlőrák 40éves kor alatti nőknél ritkán fordul elő, az emlőrák összkockázatához viszonyítva a kombinált orális fogamzásgátlót (COC) jelenleg, illetve nemrégiben szedők körében csak kis mértékben emelkedett a diagnosztizált emlőrákos esetek száma. A diagnosztizált emlőrák azoknál, akik valaha alkalmaztak kombinált orális fogamzásgátlót általában kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem alkalmaztak. A megnövekedett kockázat okai lehetnek a kombinált orális fogamzásgátlót (COC) alkalmazóknál történő korábbi emlőrák-diagnosztizálás, a kombinált orális fogamzásgátlók (COC) biológiai hatásai, vagy a kettő együtt.

• Ritkán jóindulatú májdaganatot, még ritkábban rosszindulatú májdaganatot jelentettek kombinált orális fogamzásgátlókat (COC) alkalmazóknál. Ezek a daganatok elszigetelt esetekben életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Ezért a differenciáldiagnózisban számításba kell venni a májdaganat lehetőségét, amikor a nőknél a Ladeering alkalmazásakor a has felső részén észlelt erős fájdalom, a máj megnagyobbodása vagy hasűri vérzésre utaló panaszok jelentkeznek.

3. Egyéb állapotok

• Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy azoknál akiknek a családi kórtörténetében ez előfordult, nagyobb lehet a pancreatitis kockázata hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor.

• Bár sok hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőnél jelentették a vérnyomás kismértékű emelkedését, ritka a klinikailag releváns emelkedés. Nem állapítottak meg kifejezett kapcsolatot a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása és a klinikai hypertonia között. Ugyanakkor ha tartós, klinikailag jelentős hypertonia fejlődik ki a Ladeering alkalmazása közben, tanácsos, hogy az orvos függessze fel a gyűrű alkalmazását, és kezelje a hypertoniát. Adott esetben, vissza lehet térni a Ladeering alkalmazásához, ha a normotenzív értékek vérnyomáscsökkentő kezeléssel elérhetőek.

• Az alábbi állapotok megjelenését vagy rosszabbodását jelentették terhesség és hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során is, de nincs bizonyíték arra, hogy ezek összefüggésbe hozhatók-e az alkalmazással: cholestasishoz kapcsolódó sárgaság és/vagy pruritus; epekő kialakulása; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-féle chorea; herpes gestationis; otosclerosisszal összefüggő hallásvesztés.

• Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

• Akut vagy krónikus májfunkciózavarok szükségessé tehetik a Ladeering alkalmazásának felfüggesztését, amíg a májfunkció értékei vissza nem térnek a normális szintre. Cholestasis következtében kialakuló cholestaticus sárgaság és/vagy pruritus (mely előzőleg terhesség alatt, vagy szexuálszteroidok korábbi alkalmazása során jelentkezett) újbóli megjelenése szükségessé teheti a gyűrű használatának felfüggesztését.

• Bár az ösztrogének és a progesztogének hatással lehetnek a perifériás inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs olyan bizonyíték, amely miatt a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó diabéteszes nőknél szükség lenne a terápiás adagolási rend megváltoztatására. Ugyanakkor a cukorbeteg nőket gondosan ellenőrizni kell a Ladeering alkalmazásakor, különösen az alkalmazás első hónapjaiban.

• Újonnan kialakuló vagy rosszabbodó Crohn‑betegséget és colitis ulcerosát jelentettek hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor, de a bizonyítékok nem meggyőzőek arra vonatkozóan, hogy van összefüggés az alkalmazásukkal.

• Időnként előfordulhat chloasma, különösen olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nők kerüljék az erős napsugárzást és az UV-sugárzást a Ladeering alkalmazása során!

• Ha egy nőnél a következő állapotok valamelyike fennáll, lehet, hogy nem fogja tudni megfelelően felhelyezni a Ladeeringet vagy elveszíti a gyűrűt: méhnyak prolapsusa, cystokele és/vagy rectokele, súlyos vagy krónikus székrekedés.

Nagyon ritkán jelentették, hogy a Ladeeringet véletlenül a húgycsőbe helyezték fel, és előfordult, hogy a húgyhólyagba jutott. Ezért cystitis tünetei esetén a differenciáldiagnózis során számolni kell a helytelen felhelyezés lehetőségével.

• A Ladeering alkalmazása során a nők alkalmanként vaginitist tapasztalhatnak. Nincs arra utaló jel, hogy a Ladeering hatásosságát befolyásolná a vaginitis kezelése, sem arra, hogy a Ladeering alkalmazása befolyásolná a vaginitis kezelését (lásd a 4.5pontot).

• Nagyon ritkán jelentették, hogy előfordult a gyűrű odatapadása a hüvelyi szövethez. Ilyen esetben egészségügyi szakember segítsége vált szükségessé a gyűrű levételéhez. Néhány esetben, amikor a szövet ránőtt a gyűrűre, a gyűrűt az azt befedő hüvelyi szövet bemetszése nélkül, a gyűrű elvágásával távolították el.

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően, jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Orvosi vizsgálat/konzultáció

A Ladeering alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet), és a terhességet ki kell zárni. A vérnyomást meg kell mérni és fizikális vizsgálatot kell végezni az ellenjavallatok (lásd 4.3pont) és figyelmeztetések (lásd 4.4pont) alapján. Fontos felhívni a nő figyelmét a vénás és artériás thrombosisra vonatkozó információkra, beleértve a Ladeering kockázatát más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz (CHC) képest, a vénás (VTE) és az artériás thromboembolia (ATE) tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és arra, hogy mi a teendő a gyanított thrombosis esetén.

A nőt utasítani kell arra, hogy figyelmesen olvassa el a betegtájékoztatót és tartsa magát az adott tanácsokhoz. A vizsgálatok gyakoriságát és jellegét a bevált gyakorlati irányelvekre kell alapozni és azokat egyénre szabottan kell végezni.

A nőket tájékoztatni kell, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem nyújtanak védelmet a HIV‑fertőzéssel (AIDS) és más szexuális úton terjedő betegségekkel szemben.

Csökkent hatásosság

A Ladeering hatásossága csökkenhet az alkalmazási utasítások be nem tartása („non-compliance”) miatt (lásd 4.2pont), vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek csökkentik az etinilösztradiol és/vagy az etonogesztrel plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont).

Gyengébb cikluskontroll

A Ladeering alkalmazása során előfordulhat szabálytalan vérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés). Ha azután lép fel szabálytalan vérzés, hogy a Ladeering javasolt alkalmazási rend szerinti használata során a ciklusok szabályosan követték egymást, akkor nem hormonális eredetű okokra kell gondolni, és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni a rosszindulatú betegség vagy a terhesség kizárása érdekében. Ezek közé tartozhat a kürettázs is.

Néhány nőnél előfordulhat, hogy a gyűrűmentes időszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés. A Ladeering –4.2pontban leírt– utasítások szerinti alkalmazása esetén valószínűtlen, hogy a nő terhes. Ugyanakkor, ha a Ladeeringet a megvonásos vérzés első elmaradását megelőzően nem ezen utasítások szerint használták, vagy ha két megvonásos vérzés kimaradt, a Ladeering további alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet.

Férfiak etinilösztradiolnak és etonogesztrelnek való kitettsége

A férfi szexuális partnerek péniszén keresztül abszorbeált etinilösztradiol és etonogesztrel expozíciójának lehetséges farmakológiai szerepét és annak mértékét nem vizsgálták.

Eltört gyűrűk

Jelentettek eseteket, amikor a Ladeering alkalmazás közben eltört (lásd 4.5pont). Jelentettek eltört gyűrű okozta hüvelyi sérülést is. A nőnek el kell mondani, hogy távolítsa el az eltört gyűrűt, és amint lehet, helyezzen fel egy újat, és kiegészítésként használjon egy barriermódszert (pl. férfi óvszert) az elkövetkezendő 7nap során. Számolni kell a terhesség lehetőségével, és a nőnek fel kell keresnie kezelőorvosát.

Kiesés

A Ladeering kieséséről számoltak be, például ha a gyűrűt nem megfelelően helyezték fel, tampon kivétele közben, szexuális érintkezés során vagy súlyos, illetve krónikus székrekedés esetén. Amennyiben a gyűrű hosszú időre kikerül, a fogamzásgátlás hatástalanná válhat és/vagy megvonásos vérzés alakulhat ki, ezért a hatékonyság biztosítása érdekében fel kell hívni a nő figyelmét, hogy rendszeresen ellenőrizze a Ladeering meglétét (például nemi érintkezés előtt és után).

Ha a Ladeering véletlenül kiesett, és kevesebb mint 3órán át volt a hüvelyen kívül, a fogamzásgátlás hatékonysága nem csökken. A nő öblítse le a gyűrűt hideg vagy langyos (nem meleg) vízzel, és helyezze vissza, amilyen gyorsan lehet, de legkésőbb 3órán belül!

Ha a Ladeering gyaníthatóan vagy biztosan több mint 3órán át a hüvelyen kívül volt, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet. Ebben az esetben a 4.2pontban („Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből?”) található utasításokat kell követni.

Interakciók egyéb készítményekkel

Figyelmeztetés: A potenciális gyógyszerkölcsönhatások felismerése érdekében az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását el kell olvasni.

Egyéb gyógyszerek hatása a Ladeeringre

Interakciók léphetnek fel olyan gyógyszerekkel vagy gyógynövénykészítményekkel, amelyek mikroszomális enzimeket indukálnak, ami a nemi hormonok emelkedett clearance‑ét eredményezheti, valamint áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás sikertelenségéhez vezethet.

Kezelés

Az enzimindukció már néhány nappal a kezelés után megfigyelhető. Maximális enzimindukció általában néhány héten belül jön létre. A gyógyszeres kezelés abbahagyása után az enzimindukció körülbelül 4hétig tarthat.

Rövid távú kezelés

A Ladeering mellett enzimindukáló gyógyszerekkel vagy gyógynövénykészítményekkel kezelt nőknek átmenetileg mechanikus vagy egyéb fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Megjegyzés: a Ladeeringet nem szabad pesszáriummal, nyaksapkával vagy női óvszerrel együtt alkalmazni. A mechanikus fogamzásgátló módszert az egyidejű gyógyszeres kezelés teljes ideje alatt és a gyógyszeres kezelés befejezése után 28napig kell alkalmazni. Ha a 3hetes gyűrűs ciklusnál hosszabb ideig alkalmazzuk egyidejűleg a gyógyszert, a következő gyűrűt a szokásos gyűrűmentes időszakot kihagyva, azonnal fel kell helyezni.

Hosszú távú kezelés

A májenzimet indukáló hatóanyaggal hosszú távon kezelt nőknek egyéb megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer ajánlott.

A következő interakciókat írták le az irodalomban.

A kombinált hormonális fogamzásgátlók clearance‑ét emelő hatóanyagok

A mikroszomális enzimeket, különösen a citokróm P450enzimeket (CYP) indukáló gyógyszerekkel vagy gyógynövénykészítményekkel előfordulhatnak emelkedett clearance‑t eredményező kölcsönhatások, amelyek csökkentik a nemi hormonok plazmakoncentrációit és csökkenthetik a kombinált hormonális fogamzásgátlók, beleértve a Ladeering hatásosságát. E készítmények közé tartozik a fenitoin, a fenobarbitál, a primidon, a bozentán, a karbamazepin, a rifampicin és esetleg az oxkarbazepin, a topiramát, a felbamát, a grizeofulvin, néhány HIV‑proteáz-gátló (pl.a ritonavir) és a nem‑nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (pl.az efavirenz), valamint a közönséges orbáncfűből készült gyógynövénykészítmények.

A kombinált hormonális fogamzásgátlók clearance‑ét különbözőképpen befolyásoló hatóanyagok

A hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazáskor a HIV‑proteáz-gátlók (pl.nelfinavir) és a nem‑nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (pl.nevirapin) számos kombinációja, és/vagy a HepatitiszC vírus (HCV) elleni gyógyszerekkel alkalmazott kombinációk (pl.boceprevir, telaprevir) emelhetik, vagy csökkenhetik a progesztogének, beleértve az etonogesztrel, vagy az ösztrogén plazmakoncentrációit. E változások nettó hatása néhány esetben klinikailag releváns lehet.

A kombinált hormonális fogamzásgátlók clearance‑ét csökkentő hatóanyagok

Az enzim inhibitorokkal kialakuló potenciális interakciók klinikai jelentősége továbbra is ismeretlen.

Az erős (pl.ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin), vagy közepesen erős (pl.flukonazol, diltiazem, eritromicin) CYP3A4‑inhibitorok együttes alkalmazása emelheti az ösztrogének vagy a progesztogének, beleértve az etonogesztrel szérumkoncentrációit is.

Jelentették, hogy intravaginalis készítmények – beleértve az antimikotikumokat, az antibiotikum-tartalmú és a síkosító készítményeket is – egyidejű alkalmazásakor a gyűrű eltört (lásd a 4.4„Eltört gyűrűk” című részt). Farmakokinetikai adatok alapján nem valószínű, hogy a hüvelyen keresztül adott antimikotikumok és spermicidek befolyásolják a Ladeering fogamzásgátló hatásosságát és biztonságosságát.

A hormonális fogamzásgátlók befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát. Ennek megfelelően a plazma- illetve szöveti koncentráció nőhet (pl. ciklosporin ) vagy csökkenhet (pl. lamotrigin).

Farmakodinámiás interakciók

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmaztak. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat használtak (lásd 4.3 pont).

Ezért a Ladeering-felhasználóknak a fogamzásgátlás más módjára kell váltaniuk (pl. csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlásra vagy nem hormonális módszerre) mielőtt elkezdik a kombinációs kezelést ezekkel a gyógyszerekkel. A Ladeering alkalmazása újrakezdhető két héttel a kombinációs kezelés befejezését követően.

Laboratóriumi vizsgálatok

A fogamzásgátló szteroidok használata befolyásolhatja egyes laboratóriumi vizsgálatok eredményét, többek között a máj-, a pajzsmirigy-, a mellékvese- és a vese működésének biokémiai paramétereit, a transzportfehérjék plazmaszintjét (pl. kortikoszteroid-kötő globulin és nemi hormon-kötő globulin), a lipid/lipoprotein frakciókat, a szénhidrát-anyagcsere paramétereit, valamint a véralvadás és fibrinolízis paramétereit. A változások általában a normál laboratóriumi határértékek között maradnak.

Kölcsönhatás tamponnal

A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a tampon használata nincs hatással a Ladeering által kibocsátott hormonok szisztémás felszívódására. Ritkán a tampon kivételekor a Ladeering kieshet (tanácsért lásd a „Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből” című részt).

Terhesség

A Ladeering terhesség alatti alkalmazása nem javallt. Ha terhesség alakulna ki, amíg a Ladeering a helyén van, a gyűrűt el kell távolítani. Kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok nem igazoltak fokozott kockázatot a terhességet megelőzően kombinált orális fogamzásgátlót (COC) használó nők gyermekeinél a születési rendellenességek tekintetében, sem a teratogén hatás tekintetében, ha a kombinált orális fogamzásgátlót nem szándékosan, a terhesség korai szakaszában használták.

Egy kisszámú, nők körében végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az intravaginalis alkalmazás ellenére a fogamzásgátló szteroidok intrauterin koncentrációja az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrűnél hasonló, mint a kombinált orális fogamzásgátlót szedőknél (lásd5.2pont).

Az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű hatásának kitett terhességek kimeneteléről nincs klinikai tapasztalat.

A szülést követő időszakban újraindított Ladeering alkalmazásánál figyelembe kell venni a vénás thromboembolia (VTE) megnövekedett kockázatát (lásd 4.2 és 4.4pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják az ösztrogének, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. Ezért a Ladeering alkalmazását általában nem szabad javasolni, amíg az anya teljesen el nem választja a gyermeket. A fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjainak kis mennyisége kiválasztódhat az anyatejjel, de nincs bizonyíték arra, hogy ez károsan befolyásolná az újszülött egészségét.

Termékenység

A Ladeering a terhesség megelőzésére javallt. Ha a nő abba akarja hagyni a Ladeering alkalmazását, mert teherbe akar esni, akkor tanácsoljuk azt, hogy mielőtt megpróbál teherbe esni, várjon amíg lesz természetes ciklusa, mivel ez segít neki kiszámolni gyermeke várható születési idejét.

Farmakodinámiás tulajdonságai alapján a Ladeering nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrűvel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a hüvelyi fertőzések és a hüvelyi folyás volt, melyek mindegyikét a nők 5–6%-a jelentette.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az artériás és vénás thrombosis és a thromboemboliás események, beleértve a myocardiális infarctus, a stroke, tranziens ischaemiás attack, a vénás thrombosis és a pulmonalis embolia, megnövekedett kockázatát figyelték meg a kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél, amelyet részletesebben a 4.4pont tárgyal.

Egyéb nemkívánatos hatásokat jelentettek a kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél, amelyet részletesebben a 4.4pont tárgyal.

Az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrűvel végzett klinikai vizsgálatok, megfigyeléses vizsgálatok során, vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett gyógyszermellékhatásokat az alábbi táblázat tünteti fel. Az egyes nemkívánatos események a MedDRA kategóriái szerint találhatók az alábbi táblázatban.

A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

¹ A nemkívánatos események felsorolása spontán bejelentések alapján.

Hormonfüggő daganatokat (pl.: májdaganatok, emlőrák) jelentettek a CHC-alkalmazással kapcsolatban. A további információkat lásd a 4.4pontban.

Jelentettek eseteket, amikor a Ladeering alkalmazás közben eltört (lásd 4.4 és 4.5pont).

Interakciók

Egyéb gyógyszerek (enzim induktorok) és a hormonális fogamzásgátlók közötti interakciók áttöréses vérzést és/vagy a fogamzásgátlás sikertelenségét eredményezhetik (lásd 4.5pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem számoltak be hormonális fogamzásgátló túladagolásával kapcsolatban súlyos károsító hatásokról. Ilyen esetben az alábbi tünetek fordulhatnak elő: hányinger, hányás és fiatal lányoknál enyhe hüvelyi vérzés. Nincsenek antidotumok, a további kezelést tünetileg kell folytatni.