RIULVY 348 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ KEMÉNY KAPSZULA
- tegomil fumarate
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RIULVY 348 MG
A RIULVY a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott.
A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell
megkezdeni. Adagolás
A kezdő dózis naponta kétszer 174 mg. 7 nap után a dózist a naponta kétszer 348 mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont).
Ha a beteg kihagy egy dózist, nem szabad kétszeres dózist bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kimaradt dózist, ha a dózisok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő dózis esedékes időpontját.
A dózis naponta kétszer 174 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 348 mg-os fenntartó dózisra 1 hónapon belül vissza kell állni.
A tegomil-fumarátot étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy az emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, a tegomil-fumarát étkezés közben történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A tegomil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt az 55 éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65 éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél.
Vese- és májkárosodás
A tegomil-fumarátot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adagolás felnőtteknél és 13 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél azonos. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontok ismertetik.
A biztonságosságot és hatásosságot 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók
Szájon át történő alkalmazásra.
A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, szétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a minitabletták gyomornedv-ellenálló bevonata védi a belet a készítmény irritáló hatásaitól.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
Feltételezett vagy igazolt progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML).
A tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát oralis alkalmazás után monometil-fumaráttá metabolizálódik (lásd 5.2 pont). A tegomil-fumaráttal kapcsolatos kockázatok várhatóan hasonlóak a dimetil-fumaráttal kapcsolatos kockázatokhoz, még akkor is, ha az alábbiakban felsorolt kockázatok mindegyikét nem figyelték meg kifejezetten a tegomil-fumarát esetében.
Vér-/laboratóriumi vizsgálatok
Veseműködés
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér urea nitrogén (BUN), vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, ezt követően 6–12 havonta, valamint ha klinikailag indokolt.
Májműködés
A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ≥ 3- szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ez néhány nap alatt is kialakulhat, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások elmúlását figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (pl. glutamát- piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát- oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjének és a teljes bilirubinszint felmérése javasolt a kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt, ha klinikailag indokolt.
Lymphocyták
A tegomil-fumaráttal kezelt betegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.
Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a kezelés megkezdése előtt. A tegomil-fumarátot nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A tegomil-fumarát- kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 109/l).
A kezelés megkezdése után 3 havonta a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell
végezni.
A progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázata miatt a
lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint:
-
A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6 hónapon keresztül súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám <0,5 × 109/l).
-
Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6 hónapon keresztül mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 109/l értéket, de alacsonyabb mint 0,8 × 109/l), a kezelés előny/kockázat egyensúlyát újra kell értékelni.
-
Azoknál a beteknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi referenciatartomány által meghatározott normálérték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd alább a PML-re vonatkozó alfejezetet).
A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a tegomil-fumarát alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni.
Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat)
A kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MR-vizsgálatot kell végezni.
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML)
Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat.
PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumaráttartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (LLN-nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem.
Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:
-
A tegomil-fumarát-terápia időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5 év kezelés után fordultak elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.
-
Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8 pont.).
-
Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).
Az orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML-re utalnak.
A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a tegomil-fumarát-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban. A PML tünetei hasonlóak lehetnek az SM kiújulásához. A PML-lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem.
PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitestvizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitestvizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét.
Ha a betegnél PML alakul ki, a tegomil-fumarát-kezelést végleg le kell állítani. Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával
Nem végeztek vizsgálatokat a tegomil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a betegek más betegségmódosító kezelésről történő átállítása során. Lehetséges, hogy a tegomil- fumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához.
PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML-eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, lymphopenia nem feltétlenül állt fenn.
Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak.
Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről tegomil-fumarátra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A tegomil-fumarát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot).
Súlyos vese- vagy májkárosodás
A tegomil-fumarátot nem vizsgálták súlyos vese- vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell megfontolni a kezelést (lásd 4.2 pont).
Súlyos aktív emésztőrendszeri betegség
A tegomil-fumarátot nem vizsgálták súlyos aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni.
Kipirulás
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 34%-ánál jelentkezett kipirulás. A kipirulás az azt tapasztaló betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75 mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt.
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegből 3 betegnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylactoid reakció okozott. Ezek a mellékhatások nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakciók esetében ilyen lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).
Anaphylaxiás reakciók
A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoe, a hypoxia, a hypotensio, az angiooedema, a bőrkiütés vagy az urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert.
Ezek a reakciók általában az első dózis után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a tegomil-fumarát alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8 pont).
Fertőzések
III. fázisú, placebokontrollos dimetil-fumarát-vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél.
Ugyanakkor, tekintettel a tegomil-fumarát immunmoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1 pont), ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a tegomil-fumarát felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. A tegomil-fumaráttal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a tegomil-fumarát-kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak).
A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma
< 0,8 x 109/l vagy < 0,5 x 109/l (lásd 4.8 pont). Ha a kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd 4.4 pont, PML-ről szóló alpont).
Herpes zoster-fertőzések
Herpes zoster esetek fordultak elő dimetil-fumarát-kezelés mellett. Az esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az események a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A dimetil-fumarátot szedő betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzéses betegeknél mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont).
A kezelés elkezdése
A kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében
fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2 pont). Fanconi-szindróma
Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetil- fumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a tegomil-fumarát-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő.
Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat.
Gyermekek és serdülők
A biztonságossági profil minőségileg hasonló a gyermek és serdülő betegeknél és a felnőtteknél, ezért a figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznak. A biztonságossági profil mennyiségi különbségeit lásd a 4.8 pontban.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Daganatellenes, immunszuppresszív vagy kortikoszteroid-terápiák
A tegomil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével.
Védőoltások
A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a tegomil-fumarát-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relapszáló-remittáló szklerózis multiplexben (RRSM) szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest ≥2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23- valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára.
Tegomil-fumarátot szedő betegeknél az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható tegomil-fumaráttal kezelt betegnek, kivéve, ha kivételes esetekben úgy ítélik meg, hogy ez a potenciális kockázat ellensúlyozza az oltás elmaradásának az egyénre gyakorolt kockázatát.
Egyéb fumársav-származékok
A kezelés során kerülni kell más fumársav-származékok egyidejű (topikális vagy szisztémás, pl.
dimetil-fumarát) alkalmazását.
Embereknél az észterázok nagy arányban metabolizálják a dimetil-fumarátot, mielőtt az elérné a szisztémás keringést, és további metabolizáció zajlik le a trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. In vitro CYP-inhibiciós és -indukciós vizsgálatokban, p-glikoprotein vizsgálatban vagy a dimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődésére irányuló vizsgálatokban gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak.
Más hatóanyagok hatása a dimetil-fumarátra
Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél gyakran használt gyógyszereket, intramuszkulárisan
beadott interferon
béta-1a-t és glatiramer-acetátot klinikailag tesztelték a dimetil-fumaráttal adott lehetséges
kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosították a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját.
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyíték arra utal, hogy a dimetil- fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű) gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása előtt. Relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés lehetséges kockázatait a tegomil-fumaráttal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (> 4 hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a tegomil- fumarátot szedő betegeknél (lásd 4.4 pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok).
A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a mellékhatások számát. Erős, 30 térfogatszázalékot meghaladó mennyiségű alkoholtartalmú italok nagy
mennyiségben történő fogyasztása a dimetil-fumarát bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet.
A dimetil-fumarát hatása más hatóanyagokra
Bár nem vizsgálták tegomil-fumaráttal, in vitro CYP-indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozícióban. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a tegomil- fumarát befolyásolná ezek expozícióját.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat dimetil-fumaráttal csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A tegomil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Terhes nőkről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egy másik anyagról, a dimetil-fumarátról (300–1000 terhesség kimenetelének eredménye), amelyek egy terhességi nyilvántartásból és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből származnak. A dimetil-fumarát terhességi nyilvántartásában 289 terhesség kimenetelének prospektívan gyűjtött adatait dokumentálták olyan SM-es betegeknél, akik dimetil- fumarátot szedtek. A dimetil-fumarát-expozíció medián időtartama 4,6 gesztációs hét volt, a hatodik gesztációs hét után korlátozott expozíció mellett (44 terhesség kimenetele). Ilyen korai terhességben a dimetil-fumarát-expozíció nem igazolt malformatív vagy föto/neonatalis toxicitást az általános populációhoz képest. A hosszabb ideig tartó dimetil-fumarát-expozíció, vagy a terhesség későbbi szakaszaiban történő expozíció kockázata nem ismert.
Az állatokkal végzett vizsgálatok dimetil-fumaráttal reproduktív toxicitást jeleztek (lásd 5.3 pont). A tegomil-fumarát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. A tegomil-fumarátot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök felülmúlják a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatát.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tegomil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozóan a kockázatot nem lehet kizárni. A tegomil-fumarát alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg
/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya
szempontjából.
Termékenység
Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a tegomil-fumarát milyen hatással van a humán termékenységre. Egy másik anyaggal, a dimetil-fumaráttal végzett preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak a fertilitás csökkenésének emelkedett kockázatára (lásd 5.3 pont).
A tegomil-fumarát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Oralis alkalmazás esetén a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát gyorsan metabolizálódik monometil- fumarátra, mielőtt eljutna a szisztémás keringésbe. A metabolizmust követően a mellékhatások hasonlóak.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a kipirulás (35%) és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés [14%], a hányinger [12%], a hasi fájdalom [10%], a felhasi fájdalom [10%]) voltak. Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán is. A leggyakoribb abbahagyáshoz vezető mellékhatások (incidencia > 1%), melyekről beszámoltak dimetil- fumaráttal kezelt betegeknél, a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak.
Placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513 beteg kapott dimetil- fumarátot legfeljebb 12 évig, az összesített expozíció pedig 11 318 személyévet tett ki. Összesen
1169 beteg részesült legalább 5 éves dimetil-fumarát-kezelésben, és 426 beteg kapott legalább 10 éves dimetil-fumarát-kezelést. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán
jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be.
A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra:
- Nagyon gyakori (≥ 1/10)
- Gyakori (≥ 1/100–< 1/10)
- Nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100)
- Ritka (≥ 1/10 000-ig < 1/1000)
-
Nagyon ritka (< 1/10 000)
-
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
| MedDRA szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gyomor- és bélhurut | Gyakori |
| Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) | Nem ismert | |
| Herpes zoster | Nem ismert | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Lymphopenia | Gyakori |
| Leukopenia | Gyakori | |
| Thrombocytopenia | Nem gyakori | |
| Immunrendszeri betegségek éstünetek | Túlérzékenység | Nem gyakori |
| Anaphylaxia | Nem ismert | |
| Dyspnoe | Nem ismert | |
| Hypoxia | Nem ismert | |
| Hypotensio | Nem ismert | |
| Angiooedema | Nem ismert | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Égő érzés | Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | Kipirulás | Nagyon gyakori |
| Hőhullám | Gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Rhinorrhoea | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | Nagyon gyakori |
| Hányinger | Nagyon gyakori | |
| Gyomortáji fájdalom | Nagyon gyakori | |
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori | |
| Hányás | Gyakori | |
| Dyspepsia | Gyakori | |
| Gastritis | Gyakori | |
| Emésztőrendszeri rendellenesség | Gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetvetünetek | Emelkedett glutamát- oxálacetáttranszamináz-szint, más néven aszpartát-aminotranszferáz-szint | Gyakori |
| Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, más néven alanin-aminotranszferáz-szint | Gyakori | |
| Gyógyszer okozta májkárosodás | Ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrviszketés | Gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori | |
| Erythema | Gyakori | |
| Alopecia | Gyakori | |
| Vese- és húgyúti betegségek éstünetek | Proteinuria | Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Forróság érzése | Gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Ketonok a vizeletben | Nagyon gyakori |
| Albumin jelenléte a vizeletben | Gyakori | |
| Csökkent fehérvérsejtszám | Gyakori |
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Kipirulás
A placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás előfordulása (34% versus 4%) és a hőhullám előfordulása
(7% versus 2%) rendre nőtt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóhoz képest. A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a kipirulás a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését a kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
Emésztőrendszer
Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% a 10%-kal szemben], hányinger [12% a 9%-kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%-kal szemben], hasi fájdalom [9% a 4%-kal szemben], hányás [8% az 5%-kal szemben] és dyspepsia [5% a 3%-kal szemben]) megemelkedett a dimetil-fumatáttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri mellékhatások a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események
miatt. Súlyos emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil- fumaráttal kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.2 pont).
Májműködés
Placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedett a hepatikus transzaminázok szintje, az értékek alacsonyabbak voltak a normálérték felső határának (ULN) háromszorosánál. Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil- fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázok szintje emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alanin- aminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal vagy a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg.
A forgalomba hoztalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek.
Lymphopenia
A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocytaértéke normális volt a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg
30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. Az átlagos és medián lymphocytaszám a normál határokon belül maradt. 0,5 × 109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg a placebóval kezelt betegek < 1%-a és a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-a esetében. 0,2 × 109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem volt ilyen eredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem.
Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91 × 109/l alatti lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 109/l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb mint 0,91 × 109/l) a betegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, közepesen súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5 × 109/l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb mint 0,8 × 109/l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 109/l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire < 0,5 × 109/l maradt a kezelés folytatása során is.
Továbbá, egy nem kontrollos, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarát- kezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a betegek 37%-ánál mérsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,4 × 109/l, de eléri vagy meghaladja a 0,2 × 109/l értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,2 × 109/l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljebb 59%- ánál 0,2 × 109/l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 109/l-nél alacsonyabb volt a sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil- fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám a normálérték alsó határánál (LLN) alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont).
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML)
Progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) okozó, John–Cunningham-vírus (JCV) okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám túlnyomórészt 0,5 × 109/l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és enyhe lymphopenia mellett is előfordult PLM (> 0,5 × 109/l és < LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint).
Számos PML-esetben a T-sejt-alcsoportok meghatározásával a PML diagnosztizálásakor, a CD8+ T- sejtek száma 0,1 × 109/l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése változó volt (tartomány: < 0,05–0,5 × 109/l), és erősebb összefüggést mutatott a lymphopenia általános súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 109/l és < LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt.
Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil- fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a PML előfordult enyhe lymphopeniát mutató betegeknél is. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége > 50 éves betegeknél fordult elő.
Herpes zoster-fertőzések
A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. Egy folyamatban lévő kiterjesztett vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek dimetil-fumaráttal, a betegek körülbelül 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyeknek 42%-a volt enyhe, 55%-a volt közepesen súlyos és 3%-a volt súlyos fokú. Az első dimetil-fumarát-dózis beadásától a kialakulásig eltelt idő körülbelül 3 hónap és 10 év között változott. Négy betegnél fordultak elő súlyos események, amelyek mindegyike megszűnt. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN-érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster-fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster- fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepesen súlyos (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 109/l – < 0,8 × 109/l) vagy súlyos (lymphocytaszám < 0,5 × 109/l – 0,2 × 109/l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi eltérések
A placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket.
Az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a középérték százalékos csökkenése a dimetil- fumaráttal kezelt betegeknél a kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% a 15%-kal szemben), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2. évig 29% a 15%-kal szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva. Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak.
Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés első 2 hónapjában.
Gyermekek és serdülők
Egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban RRSM-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket (7 beteg volt 10–< 13 éves, 71 beteg pedig 13–< 18 éves) kezeltek 120 mg- os dózissal naponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg-os dózissal naponta kétszer. A gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez.
A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatoktól. Ezért nem zárható ki, hogy a klinikai vizsgálat elrendezése hozzájárul a mellékhatások számszerű különbségéhez a gyermek- és felnőttpopuláció között.
A következő nemkívánatos eseményeket gyakrabban jelentették (≥ 10%) a gyermekeknél és
serdülőknél, mint a felnőtteknél:
-
Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 36%-ával.
-
Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 31%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be.
-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 32%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 11%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.
-
Dysmenorrhoeát a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 7%-ával.
Egy kisméretű, 24 hetes, nyílt, nem kontrollos vizsgálatban, amelyet RRMS-ben szenvedő, 13–<18 éves gyermekek körében végeztek (120 mg naponta kétszer 7 napon keresztül, majd napi kétszer 240 mg a kezelés hátralévő részében; biztonságossági populáció, n=22), és egy ezt követő 96 hetes kiterjesztett vizsgálatban (240 mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n=20) a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A jelentett túladagolási esetekben a leírt tünetek összhangban voltak a gyógyszer ismert mellékhatás- profiljával. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javallott.
Farmakológiai tulajdonságok - RIULVY 348 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód:
L04AX10
Hatásmechanizmus
Még nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a tegomil-fumarát milyen mechanizmusokkal fejti ki terápiás hatását sclerosis multiplexben. A tegomil-fumarát fő aktív metabolitján, a monometil- fumaráton keresztül fejti ki hatását. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a monometil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinámiás hatások
Az immunrendszerre kifejtett hatások
A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát és a tegomil-fumarát elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH 1, TH 17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH 2) termelése felé billentette a folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil- fumaráttal történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (910 sejt/mm3) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre.
Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a kezelés leállítását megelőzően, a dimetil-fumarát-kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 109/l), az 1. táblázat, a
2. táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési
függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.
-
ábra: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a helyreállási
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
-
RBL ALC < 500 (n = 18)
-
500<= RBL ALC < 800 (n = 124)
-
800<= RBL ALC < 910 (n = 86)
RBL
Hét
Kockázatnak kitett betegek számaRBL: ALC < 500 sejt/mm3 18
RBL: ALC ≥ 500 és < 800 sejt/mm3 között 124
RBL: ALC ≥ 800 és < 910 sejt/mm3 között 86
Azon betegek aránya, akiknél az ALC visszatért az LLN-szintre
kiindulási értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm3 LLN-szintre
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és helyreállási kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Enyhe lymphopeniáta mutató,kockázatnak kitett betegek száma Kiindulás N=86 12. hét N=12 24. hét N=4 Elérési arány 0,81 0,90 LLN (95%-os CI) (0,71–0,89) (0,81–0,96) a Kiinduláskor (RBL) < 910 és ≥800 sejt/mm3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos
lymphopeniában szenvedő betegeket.
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és helyreállási kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Közepesen súlyos lymphopeniátamutató, kockázatnak kitett betegekszáma Kiindulás N=124 12. hét N=33 24. hét N=17 Elérési arány 0,57 0,70 LLN (95%-os CI) (0,46–0,67) (0,60–0,80) a Kiinduláskor (RBL) < 800 és ≥ 500 sejt/mm3ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos
lymphopeniában szenvedő betegeket.
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és a helyreállási kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Súlyos lymphopeniáta mutató,kockázatnak kitett betegek száma Kiindulás N=18 12. hét N=6 24. hét N=4 Elérési arány 0,43 0,62 LLN (95%-os CI) (0,20–0,75) (0,35–0,88) a Kiinduláskor (RBL) < 500 sejt/mm 3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos
lymphopeniában szenvedő betegeket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tegomil-fumarátot és a dimetil-fumarátot az észterázok gyorsan metabolizálják, mielőtt a szisztémás keringésbe jutnának, és ugyanarra az aktív metabolitra, monometil-fumarátra alakulnak át oralis alkalmazás után. A tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát farmakokinetikai összehasonlíthatósága a monometil-fumarát-expozíció elemzése révén bizonyított (lásd 5.2 pont), így a hatásossági profilok várhatóan hasonlóak lesznek. Ezenkívül a mindkét kulcsfontosságú bioekvivalencia vizsgálatból jelentett mellékhatások jellege, mintázata és gyakorisága hasonló volt a tegomil-fumarát és a dimetil- fumarát esetében.
Klinikai vizsgálatok dimetil-fumaráttal
Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE, 1234 beteggel, és CONFIRM, 1417 beteggel) végeztek relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.
A hatásosságot (lásd a 4. táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a kiterjesztett rokkantsági állapotskálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) 0 és 5 közötti pontszáma volt, és akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy pedig a randomizálás előtti 6 hétben készült róluk olyan koponya mágneses rezonanciás (MR-) felvétel, amin látható volt legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát.
A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 39 éves életkor, a betegség fennállásának ideje 7,0 év, az EDSS pontszám 2,0. Ezenkívül a betegek 16%-ának az EDSS pontszáma > 3,5 volt, 28%-ának volt ≥ 2 relapszusa az előző évben és 42%-uk kapott már más, jóváhagyott SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4).
A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség és 2,5-es EDSS-pontszám. Ezenkívül a betegek 17%-ának az EDSS pontszáma > 3,5 volt, 32%-ának volt ≥ 2 relapszusa az előző évben és 30%-uk kapott már más, jóváhagyott SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4).
A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló betegek arányában, valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített relapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2 év alatt.
A glatiramer-acetát ARR-értéke 0,286, és a placebo ARR-értéke 0,401 volt a CONFIRM vizsgálatban, ami 29%-os csökkenésnek felel meg (p=0,013), amely összhangban van a jóváhagyott felírási információkkal.
-
táblázat: Klinikai és MR-végpontok a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetil-fumarát 240 mgnaponta kétszer | Placebo | Dimetil-fumarát 240 mgnaponta kétszer | Glatiramer- acetát | |
| Klinikai végpontoka | |||||
| Betegek száma | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Éves relapszusráta | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Incidenciaráta-hányados(95%-os CI) | 0,47(0,37–0,61) | 0,56(0,42–0,74) | 0,71(0,55–0,93) | ||
| Relapszálók aránya | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,51(0,40–0,66) | 0,66(0,51–0,86) | 0,71(0,55–0,92) | ||
| A 12 hetes megerősítettrokkantsági progressziót mutató betegek aránya | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156 |
| Kockázati arány (95%-osCI) | 0,62(0,44–0,87) | 0,79(0,52–1,19) | 0,93(0,63–1,37) | ||
| Megerősített, 24 hétigfennálló funkciózavar- progressziót mutatók aránya | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,77(0,52–1,14) | 0,62(0,37–1,03) | 0,87(0,55–1,38) | ||
| MR-végpontokb | |||||
| Betegek száma | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Új vagy újonnan növekvőT2-léziók számának átlaga (mediánja) 2 év alatt | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Léziók arányának átlaga(95%-os CI) | 0,15(0,10–0,23) | 0,29(0,21–0,41) | 0,46(0,33–0,63) | ||
| Gd-léziók számánakátlaga (mediánja) 2 év alatt | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Esélyhányados (95%-os CI) | 0,10(0,05–0,22) | 0,26(0,15–0,46) | 0,39(0,24–0,65) | ||
| Új, hipointenzívT1-léziók számának átlaga (mediánja) 2 év alatt | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Léziók arányának átlaga(95%-os CI) | 0,28(0,20–0,39) | 0,43(0,30–0,61) | 0,59(0,42–0,82) | ||
aA klinikai végpontok minden elemzése a kezelési szándéknak megfelelő volt; bMR-elemzés MR- kohorsz alkalmazásával
* P-érték < 0,05; ** P-érték < 0,01; *** P-érték < 0,0001; # statisztikailag nem szignifikáns
A pivotális vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSM-ben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg körülbelül felét (909,52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték.
Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156–0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95% CI: 0,119, 0,167) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: 0,266; 0,408) 0,149-re (95%-os CI: 0,116; 0,190) csökkent az ENDORSE vizsgálatban.
Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavar- progresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS-pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az
új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga
(középértéke) alacsony maradt.
Hatásosság a nagy aktivitású betegségben szenvedő betegeknél:
A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavar- progresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:
-
a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik 1 év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó lézió látható az agyról készített MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy
-
a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább 1 évig tartó) béta-interferon kezelésre, legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzív lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest (n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban).
Gyermekek és serdülők
A tegomil-fumarát hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Azonban, mivel a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát bioekvivalenciáját felnőtteknél kimutatták, ezen eredmények alapján várható, hogy a tegomil-fumarát ekvimoláris dózisai hasonló monometil-fumarát-expozíciós szinteket eredményeznek RRMS-ben szenvedő, 13–17 éves kor közötti serdülő betegeknél, mint ebben a populációban dimetil-fumaráttal.
A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10–<18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és serdülők vettek részt. Százötven beteget randomizáltak dimetil-fumarát-kezelésre (240 mg per os, naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30 mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten nem találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziókat az agyi MR-felvételeken. A fő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziók száma volt az agyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásra, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist.
Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott T2-lézió az MR-felvételen, 12,8% volt a dimetil-fumarát-csoportban és 2,8% a béta-1a interferon-csoportban. A kiinduláshoz viszonyítva az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulási T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel nem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferon- csoportban.
A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetil- fumarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt.
A dimetil-fumaráttal kezelt (13–<18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).
Klinikai vizsgálatok tegomil-fumaráttal
A tegomil-fumarát kemény kapszulákkal végzett klinikai fejlesztési program négy, egészséges felnőtt
alanyokon végzett farmakokinetikai vizsgálatot tartalmaz.
A kezdeti vizsgálat lehetővé tette a tegomil-fumarát biztonságos dózistartományának jellemzését, a humán metabolizmus leírását, valamint a végső gyógyszerforma kiválasztását a következő kulcsfontosságú bioekvivalencia vizsgálatokhoz.
A három kulcsfontosságú bioekvivalencia vizsgálatot különféle étkezési körülmények között végezték. Mindhárom vizsgálat hasonló elrendezésű volt, és egészséges férfi és női alanyok hasonló vizsgálati populációiban végezték.
A szájon át alkalmazott tegomil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi hidrolízisen esik át, és az elsődleges aktív metabolitjává, monometil-fumaráttá, valamint inaktív metabolitokká alakul. A tegomil-fumarát szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a mennyisége a plazmában. Ezért a tegomil-fumaráttal végzett összes bioekvivalencia-felmérést plazma monometil-fumarát-koncentrációval végezték.
A farmakokinetikai felmérés mérte fel a monometil-fumarát expozícióját 348 mg tegomil-fumarát és 240 mg dimetil-fumarát oralis alkalmazás után. A bioekvivalencia vizsgálatokat tegomil-fumaráttal végezték éhgyomorra, alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú körülmények között (egyenértékű egy könnyű étkezés vagy snack fogyasztásával), valamint magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú körülmények között. A tegomil-fumarát várhatóan hasonló általános hatásossági és biztonságossági profilt mutat, mint a dimetil-fumarát.
Felszívódás
Mivel a tegomil-fumarát kemény kapszulák gyomornedv-ellenálló bevonattal védett minitablettákat tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez általában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). A monometil-fumarát medián tmax-értéke tegomil-fumarát kemény kapszulák beadásakor 2,0 óra (0,75–5,0 óra), ha a tegomil-fumarátot éhgyomorra adják, és 4,67 óra (0,67–9,0 óra), ha a tegomil-fumarátot táplált állapotban adják. Egyszeri 348 mg-os adag éhgyomorra történő beadása után az átlagos monometil-fumarát csúcskoncentráció (Cmax) 2846,12 ng/ml, táplált állapotban pedig 1443,49 ng/ml volt. A monometil-fumarát expozíció teljes mértéke (azaz AUC0-inf) éhgyomorra 3693,05 ng/ml×óra, és táplált állapotban 3086,56 ng/ml×óra volt egészséges alanyokban. Összességében a monometil-fumarát Cmax- és AUC-értékei körülbelül dózisarányosan nőttek a vizsgált dózistartományban (174,2 mg és 348,4 mg tegomil-fumarát egyszeri adagoknál).
Azonban a tegomil-fumarátot a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az
emésztőrendszeri nemkívánatos eseményekre étellel kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
240 mg dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően a monometil-fumarát látszólagos eloszlási térfogata 60 l és 90 l között változik. A monometil-fumarát emberi plazmafehérjéhez történő kötődése általában 25% alatt volt és nem függött a koncentrációtól.
Biotranszformáció
Emberekben a szisztémás keringésbe jutás előtt a tegomil-fumarátot nagymértékben észterázok metabolizálják, melyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. A tegomil-fumarát észteráz metabolizmusa monometil-fumarátot, az aktív metabolitot és fő inaktív metabolitként tetraetilénglikolt eredményez. A tetraetilénglikol (TTEG; AUC0-t-értékkel mérve) átlagos expozíciója kismértékben, körülbelül 22%-kal meghaladja az átlagos monometil-fumarát- expozíciót. Emberben a fumársav monometil-fumaril-tetraetilénglikol-észterét (FA-TTEG-MMF) és a fumaril-tetraetilén-glikolt (FA-TTEG) átmeneti kisebb metabolitokként azonosították a plazmában a ng/ml tartományban. Az emberi máj S9-frakcióival végzett in vitro adatok fumársavvá, tetraetilénglikollá és monometil-fumaráttá történő gyors metabolizmusra utalnak.
A monometil-fumarát további metabolizáción esik át észterázokon keresztül, majd a trikarboxilsav- ciklus következik, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. A fumársav és a citromsav, valamint a glükóz a monometil-fumarátból képződő metabolitok a plazmában.
Elimináció
A monometil-fumarát főként szén-dioxidként ürül ki a kilélegzett levegővel, és csak nyomokban nyerhető vissza a vizeletből. A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24 óra elteltével az emberek többségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen.
Terápiás adagolási rend esetén az anyavegyület vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a tegomil-fumarát több dózisának bevétele esetén sem.
A tetraetilénglikol (TTEG) 1,18 ± 0,12 óra átlag ± szórás terminális felezési idővel eliminálódik a plazmából. A tetraetilénglikol főként a vizelettel ürül.
Linearitás
A monometil-fumarát-expozíció megközelítőleg dózisarányosan növekszik a tegomil-fumarát egyszeri adagjaival a 174,2 mg és 348,4 mg közötti vizsgált dózistartományban, ami a 120 mg és 240 mg közötti dimetil-fumarát dózistartománynak felel meg.
Az oralis dimetil-fumarát-tartalmú gyógyszerformákkal végzett dózislinearitás mutatta, hogy a kapcsolódó monometil-fumarát-expozició a vizsgált 49–980 mg-os dózistartományban egy vagy több dózis esetén a bevett dózissal megközelítőleg arányosan emelkedik.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
A varianciaanalízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg a monometil-fumarát-expozíció (Cmax és AUC) fő kovariánsa RRSM-ben szenvedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatásossági eredményeket.
A nem és az életkor nem volt klinikailag jelentős hatással a monometil-fumarát farmakokinetikájára.
A farmakokinetikát 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
A monometil-fumarát farmakokinetikai profilját a tegomil-fumarát beadása után nem vizsgálták. A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13–17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezeknél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0– 12h: 3,62 ± 1,16 mg × óra/l, ami 7,24 mg × óra/l-es napi össz AUC-nek felel meg).
Mivel a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát bioekvivalenciáját felnőtteknél igazolták, ezen eredmények alapján várható, hogy a tegomil-fumarát ekvimoláris dózisai hasonló monometil-fumarát- expozíciós szinteket eredményeznek a 13–17 éves kor közötti serdülő, RRMS-ben szenvedő betegeknél, mint ebben a populációban dimetil-fumaráttal megfigyelt szintek esetén.
Vesekárosodás
A vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a farmakokinetikát nem értékelték.
Májkárosodás
Mivel a tegomil-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem értékelték májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - RIULVY 348 MG
A kapszula tartalma (gyomornedv-ellenálló bevonattal ellátott minitabletták)
mikrokristályos cellulóz (E460i) kroszkarmellóz-nátrium (E466) talkum
vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát (E470b) hipromellóz (E464) hidroxipropilcellulóz (E463)
titán-dioxid (E171)
trietil-citrát (E1505)
metakrilsav – etil-akrilát kopolimer (1:1), 30%-os diszperzió polivinil-alkohol (E1203)
makrogol
sárga vas-oxid (E172)
Kapszulahéj
zselatin (E428)
titán-dioxid (E171)
brillantkék FCF (E133)
Kapszula felirat (fehér tinta)
sellak
kálium-hidroxid titán-dioxid (E171)
propilénglikol (E1520)
HDPE tartályok
30 hónap
oPA/Aumínium/PVC-Alumínium buborékcsomagolások
2 év
HDPE tartályok
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
oPA/Aumínium/PVC-Alumínium buborékcsomagolások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
HDPE tartályok
Tartályok gyermekbiztos polipropilén kupakkal és szárítószer-betéttel (egy betét a 174 mg-os és két betét a 348 mg-os hatáserősséghez).
174 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 14 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó tartály
348 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 56 vagy 168 (3×56) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó tartály
Ne nyelje le a szárítószer-betét(eke)t. oPA/Aumínium/PVC-Alumínium buborékcsomagolás
174 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 14 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó csomagolás.
348 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 56 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó csomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható