ZYNLONTA 10 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZYNLONTA 10 MG
A Zynlonta monoterápiaként relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) és high-grade B-sejtes lymphomában (HGBL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, legalább két szisztémás terápiás vonal alkalmazása után javallott.
A Zynlonta-t kizárólag daganatos betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete alatt szabad beadni.
Adagolás
A Zynlonta ajánlott dózisa 0,15 mg/ttkg 21 naponta 2 cikluson át, majd 0,075 mg/ttkg 21 naponta további ciklusokon át, amíg a betegség rosszabbodása vagy elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel.
Premedikáció dexametazonnal
A pirrolbenzodiazepinhez (PBD) kapcsolódó toxicitások mérséklésére, amennyiben nem ellenjavallt, 4 mg-os dexametazon adandó be orálisan vagy intravénásan naponta kétszer 3 napon át, a Zynlonta beadási napját megelőző napon kezdve. Ha a dexametazon adagolását nem kezdik el a Zynlonta előtti napon, az orális vagy intravénás dexametazont legalább 2 órával a Zynlonta beadása előtt kell beadni.
Késve beadott vagy kihagyott adagok
A Zynlonta egy tervezett adagjának a kihagyása esetén azt a lehető leghamarabb kell beadni, és az adagolás ütemezését úgy kell beállítani, hogy megmaradjon az adagok közötti 21 napos időköz.
Dózismódosítás
Hematológiai és nem hematológiai mellékhatások (lásd 4.8 pont) miatti dózismódosítással kapcsolatban olvassa el az alábbi 1. táblázatot.
-
táblázat: A Zynlonta dózisának hematológiai és nem hematológiai mellékhatások miatti módosítása
Mellékhatások Súlyosság Dózismódosítás Hematológiai mellékhatások Neutropenia (lásd 4.8 pont) Abszolút neutrofilszám kisebb mint 1 × 109/l Függesszék fel a Zynlonta adagolását, amíg a neutrofilszám vissza nem áll 1 × 109/l vagynagyobb értékre Thrombocytopenia (lásd 4.8 pont) Thrombocytaszám kisebb mint 50 000/µl Függesszék fel a Zynlonta adagolását, amíg a thrombocytaszám vissza nem áll 50 000/µl vagynagyobb értékre Nem hematológiai mellékhatások Oedema vagy effusio (lásd 4.8 pont) 2-es fokú vagy nagyobb Függesszék fel a Zynlonta adagolását, amíg a toxicitás 1-es vagy az alatti fokúra nemcsillapodik Egyéb mellékhatások (lásd 4.8 pont) 3-as fokú vagy nagyobb Függesszék fel a Zynlonta adagolását, amíg a toxicitás 1-es vagy az alatti fokúra nemcsillapodik Ha az adagolást a Zynlonta kapcsán fellépő toxicitás miatt 3 hétnél hosszabb ideig halasztják, a
soron következő adagokat 50%-kal kell csökkenteni. Ha a toxicitás dóziscsökkentést tesz szükségessé a második 0,15 mg/ttkg-os adagot követően (2. ciklus), a betegnek a 3. ciklushoz való 0,075 mg/ttkg-os adagot kell kapnia.
Ha mellékhatást követő két dóziscsökkentés után a toxicitás ismét fellép, fontolóra kell venni a Zynlonta alkalmazásának a végleges abbahagyását.
Idősek
A ≥ 65 éves betegek esetében a Zynlonta dózisát nem kell módosítani (lásd 5.1 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Zynlonta dózisát nem kell módosítani (lásd 5.2 pont).
A Zynlonta-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr 15–29 ml/perc) betegeknél. A súlyos vesekárosodásnak, valamint a végstádiumú vesebetegségnek (akár hemodialízissel, akár anélkül) a lonkasztuximab-tezirin farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert. Ezen betegek esetében a lonkasztuximab-tezirin adagolásakor a mellékhatások felismerése érdekében további megfigyelés lehet indokolt.
Az SG3199-cel kapcsolatban egy állatmodell (patkány) esetében gyűjtött adatok minimális vesei kiválasztódásra utalnak. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin ≤ normálérték felső határa [ULN], és glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] > ULN, vagy összbilirubin >1 – 1,5 × ULN, valamint bármilyen GOT) dózismódosítás nem ajánlott.
A Zynlonta-t nem vizsgálták közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin >1,5 × ULN, valamint bármilyen GOT).
A májkárosodásban szenvedő betegek állapotát a mellékhatások esetleges előfordulása miatt ajánlott figyelemmel kísérni.
Gyermekek és serdülők
A lonkasztuximab-tezirin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éven aluli serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Zynlonta intravénás alkalmazásra való.
Az infúziót 30 perc alatt, intravénás vezetéken keresztül kell beadni.
A Zynlonta extravasatiója irritációval, duzzadással, fájdalommal és/vagy szövetkárosodással járhat, amely súlyos lehet (lásd 4.8 pont). Gyógyszerbeadás során az infúzió beadási helyét figyelni kell a lehetséges subcutan infiltratio miatt.
A Zynlonta feloldását és hígítását aszeptikus módszerrel, egészségügyi szakember felügyelete alatt kell végezni. Olyan, kifejezetten arra szolgáló infúziós vezeték használatával kell beadni, amely steril, nem pirogén, kis fehérjekötési hajlamú in-line vagy add-on szűrővel (0,2 vagy 0,22 mikrométeres pórusméret) és katéterrel van felszerelve.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Ez a gyógyszer egy citotoxikus összetevőt tartalmaz, amely kovalensen kötődik a monoklonális antitesthez (a különleges kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó eljárásokat lásd a 6.6 pontban).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Effusio és oedema
Zynlonta-val kezelt betegek esetében súlyos effusióról és oedemáról számoltak be (lásd 4.8 pont).
Újonnan fellépő vagy rosszabbodó oedema vagy effusiók miatt a betegek állapotát figyelemmel kell kísérni. 2-es vagy nagyobb fokú oedemánál vagy effusiónál fel kell függeszteni a Zynlonta adagolását a toxicitás megszűnéséig. Diagnosztikai képalkotó vizsgálatot célszerű fontolóra venni az olyan betegek esetében, akiknél pleuralis effusio vagy pericardialis effusio tünetei alakulnak ki, mint például az újonnan fellépő vagy rosszabbodott dyspnoe, mellkasi fájdalom és/vagy hasi duzzanattal vagy puffadással járó hasüregi folyadékgyülem. Az oedema, illetve effusiók megfelelő orvosi kezelését biztosítani kell (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az effusio vagy az oedema súlyosbodik, és akiknél súlygyarapodás, súlyos hypotensio, hypoalbuminaemia és/vagy hemokoncentráció (magas hemoglobin/hematokrit stb.) tünetei és jelei lépnek fel, célszerű fontolóra venni a kapilláris szivárgás szindróma lehetőségét, és megfelelő orvosi kezelést kell biztosítani.
Myelosuppressio
A Zynlonta-val való kezelés okozhat klinikailag súlyos vagy súlyos fokú myelosuppressiót; ideértendő a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia (lásd 4.8 pont).
A teljes vérképet a Zynlonta minden egyes adagja előtt ellenőrizni kell. A cytopeniák szükségessé tehetnek gyakoribb laboratóriumi ellenőrzést és/vagy megszakítást, dóziscsökkentést, illetve a Zynlonta adagolásának az abbahagyását. Ajánlott fontolóra venni profilaktikus granulocyta-kolóniastimuláló faktor adását, ha szükséges (lásd 4.2 pont).
Fertőzések
Zynlonta-val kezelt betegek esetében beszámoltak halálos kimenetelű és súlyos fertőzésekről, köztük opportunista fertőzésekről és szepszisről (lásd 4.8 pont).
Fertőzésre jellemző újonnan fellépő vagy rosszabbodó jelek, illetve tünetek észlelése érdekében ajánlott a betegek állapotát figyelemmel kísérni. 3-as vagy 4-es fokú fertőzésnél ajánlott felfüggeszteni a Zynlonta adagolását, amíg a fertőzés el nem múlik (lásd 4.2 pont).
Fényérzékenység és bőrreakciók
Zynlonta-val kezelt betegek esetében beszámoltak súlyos bőrreakciókról. Zynlonta-val végzett klinikai vizsgálatokban a bőrreakciók kezelésére orális és helyi kortikoszteroidokat, valamint bőrviszketés elleni terápiát alkalmaztak (lásd 4.4 pont).
Ajánlott figyelemmel kísérni a betegek állapotát újonnan fellépő vagy rosszabbodó bőrreakciók, köztük fényérzékenységi reakciók észlelése érdekében. Súlyos (3-as fokú) bőrreakcióknál a Zynlonta adagolását fel kell függeszteni a gyógyulásig (lásd 4.2 pont). Célszerű tanácsolni a betegeknek, hogy csökkentsék vagy teljesen kerüljék el a természetes vagy mesterséges napfénynek való kitettséget, beleértve az üvegablakokon keresztüli expozíciót is. Célszerű megkérni a beteget, hogy védje a bőrét a napfénytől védőruházat viselésével és/vagy fényvédőkrémek használatával. Ha bőrreakció vagy bőrkiütés alakul ki, fontolóra kell venni a bőrgyógyászati konzultációt (lásd 5.3 pont).
Embryofoetalis toxicitás
Várandós nőnek történő beadás esetén a Zynlonta embryofoetalis károsodást okozhat, mert genotoxikus vegyületet (SG3199) tartalmaz, ami hatással van az osztódásban lévő sejtekre.
A várandós nők figyelmét fel kell hívni a magzatra irányuló lehetséges kockázatra.
A fogamzóképes nőknek célszerű tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a Zynlonta-val való kezelés alatt és az utolsó adag után még 10 hónapig. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes partnerük van, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a Zynlonta-val való kezelés alatt és az utolsó adag után még 7 hónapig (lásd 4.6 pont).
Termékenység
Nem klinikai vizsgálatok során a lonkasztuximab-tezirint összefüggésbe hozták heréket érintő toxicitással, vagyis ronthatja a nemzőképességet és a termékenységet (lásd 5.3 pont).
Poliszorbátok
Ez a gyógyszer 0,4 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 0,2 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
A lonkasztuximab-tezirin, a szabad tezirin, az SG3199 és ezekkel kapcsolatos anyagcseretermékekkel emberek körében nem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások előfordulása nem várható (lásd 5.2 pont).
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Nők
A fogamzóképes nőknek célszerű tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a lonkasztuximab-tezirin készítménnyel való kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább
10 hónapig.
Férfiak
A genotoxicitás lehetősége miatt azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes partnerük van, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a lonkasztuximab-tezirin készítménnyel való kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább 7 hónapig.
Terhesség
A lonkasztuximab-tezirin várandós nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a lonkasztuximab-tezirin készítménnyel. Várandós nőnek történő beadás esetén a Zynlonta embryofoetalis toxicitást okozhat, mert genotoxikus vegyületet (SG3199) tartalmaz, és hatással van az osztódásban lévő sejtekre. A Zynlonta alkalmazása nem ajánlott terhesség során kivéve, ha a nő számára az alkalmazással járó előnyök meghaladják a magzatra irányuló potenciális kockázatot. Fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nők esetében a Zynlonta alkalmazása nem ajánlott.
A Zynlonta adagolásának a megkezdése előtt ajánlott terhességi tesztet csinálni. Szoptatás
Nincsenek adatok arról, hogy a lonkasztuximab-tezirin vagy az SG3199 jelen lenne az anyatejben, illetve, hogy bármilyen hatást fejtene ki az anyatejjel táplált gyermekre vagy a tejelválasztásra. Az anyatejjel táplált gyermekekre irányuló kockázat nem zárható ki. A szoptatást fel kell függeszteni a Zynlonta-val való kezelés idejére és az utolsó adagot követően legalább 3 hónapig.
Termékenység
Állatokkal végzett vizsgálatokból származó eredmények arra utalnak, hogy a lonkasztuximab-tezirin ronthatja a férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont). Ebből adódóan az ezzel a gyógyszerrel kezelendő férfiaknak célszerű tanácsolni, hogy vegyék fontolóra a kezelés megkezdése előtt a spermiumok konzerválását és tárolását.
A Zynlonta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban lonkasztuximab-tezirint kapó betegek esetében beszámoltak fáradtságról, ezt ajánlott figyelembe venni vezetés és gépek kezelése esetén.
A biztonságossági profil összefoglalója
A lonkasztuximab-tezirin kapcsán a leggyakoribb jelentett mellékhatások a következők voltak: megnövekedett γ-glutamil-transzferáz-szint (35,8%), neutropenia (34,9%), fáradtság (30,2%), anaemia
(28,8%), thrombocytopenia (28,4%), hányinger (26,5%), perifériás oedema (23,3%), valamint bőrkiütés (20,0%). A leggyakoribb súlyos (legalább 3-as fokú) mellékhatások a következők voltak: neutropenia (24,2%), megnövekedett γ-glutamil-transzferáz-szint (17,2%), thrombocytopenia (15,8%),
anaemia (11,6%) és fertőzések (9,8%).
A leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: lázzal járó neutropenia (3,3%), hasi fájdalom, dyspnoe és pleuralis effusio (mindegyik 1,9%). A tüdő fertőzéses megbetegedését halálos kimenetellel összefüggésbe hozott mellékhatásként azonosították (0,5%).
A kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: γ-glutamil-transzferáz megnövekedett szintje (8,8%), perifériás oedema (2,8%), thrombocytopenia (1,9%), pleuralis és pericardialis effusio (mindegyik 1,4%).
A mellékhatások miatti dózismódosítás vagy kezelésmegszakítás gyakorisága 47,4% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatás a γ-glutamil-transzferáz megnövekedett szintje (3,3%) volt, az adag elhalasztásához vezető leggyakoribb mellékhatások pedig a következők voltak: γ-glutamil-transzferáz megnövekedett szintje (17,7%), neutropenia (11,2%) és thrombocytopenia (7.9%).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakorisága 215 relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő beteggel végzett vizsgálaton alapul, akik önmagában, intravénás infúzióként, az ajánlott kezdeti dózissal (0,15 mg/ttkg) kaptak Zynlonta-t két monoterápiás vizsgálatban, és akik közül 145 beteg részt vett a II. fázisú pivotális ADCT-402-201 (LOTIS-2) vizsgálatban, és 70 beteg részt vett az I. fázisú vizsgálatban (ADCT-402-101). Ezen betegek esetében a Zynlonta-expozíció mediánja 45 nap volt (tartomány: 1–569 nap).
Egyéb meghatározás hiánya esetén a mellékhatások gyakoriságának az alapja a klinikai vizsgálatokban bármilyen okból tapasztalt nemkívánatos események gyakorisága, ahol egy mellékhatás vonatkozásában az események egy részének a gyógyszertől eltérő oka lehet, például a betegség, egyéb gyógyszerek vagy más, ezektől független okok.
A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriáiba (SOC, System Organ Class) rendezve szerepelnek, a gyakoriságuk szerinti besorolással, ami lehet: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori
(≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben szerepelnek.
-
táblázat: A Zynlonta vonatkozásában jelentett mellékhatások relabáló vagy refrakter DLBCL-es felnőtt betegek esetében
MedDRA szerinti szervrendszerikategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismertd Fertőző betegségek és parazitafertőzések Tüdőgyulladása (ideértendő a tüdő fertőzéses megbetegedése) Felső légúti fertőzésSzepszisAlsó légúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek Anaemia Neutropenia Thrombocytopenia Lázzal járó neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek Csökkent étvágy Folyadékretenció Folyadékkal való túltelítettség Idegrendszeri betegségek és tünetek Letargia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek Pericardialis effusio Pericarditis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Pleuralis effusio Dyspnoeb Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalomc Hasmenés Hányinger HányásObstipatio Hasüregi folyadékgyülem A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Viszketés Vörösség Bullosus dermatitis Fotoszenzitív reakció Duzzadt arcMaculopapularis bőrkiütés Viszkető bőrkiütés Bőr-hiperpigmentáció Pustularis bőrkiütés Teleangiectasia Hólyagképződés Hólyagos kiütés Cutan collagen vasculopathia MedDRA szerinti szervrendszerikategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismertd A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei NyakfájásKéz- vagy lábfej fájdalma HátfájásFájdalom a csont-és izomrendszerben IzomfájdalomA mellkas csont-és izomrendszerifájdalma Diszkomfortérzés a csont- és izomrendszerben Végtagi diszkomfortérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás oedema Fáradtság Arcödéma Asthenia Perifériás duzzanat Duzzanat Nem cardialiseredetű mellkasi fájdalom Kiterjedt oedema Oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei γ-glutamil-transzferáz megnövekedett szintje Glutamát-oxálacetát-transzamináz megnövekedett szintjeGlutamát-piruvát-transzamináz megnövekedett szintjeAlkalikus foszfatáz megnövekedettszintje a vérben a 5-ös fokú azonosított mellékhatásokb Dyspnoe, amely magában foglalja a nehézlégzést és a terhelésre jelentkező nehézlégzéstc Hasi fájdalom lehet: hasi fájdalom, hasi diszkomfortérzés, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalomd Ezeket a mellékhatásokat a Zynlonta-ra vonatkozó, forgalomba hozatalt követő bejelentések alapján írták le. Mivel ezeket a reakciókat bizonytalan nagyságú populációból, önként jelentik, nem minden esetben lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat, illetve a gyógyszer-expozícióval való ok-okozati összefüggésüket megállapítani. Kiválasztott mellékhatások leírása
Effusio és oedema
Zynlonta-val kezelt betegek esetében előfordult súlyos effusio és oedema. Legalább 3-as fokú oedema lépett fel a betegek 5,6%-ánál. 3-as vagy 4-es fokú pericardialis effusio lépett fel a betegek 1,4%-ánál. 3-as fokú pleuralis effusio lépett fel a betegek 2,8%-ánál, 3-as fokú perifériás oedema és
hasüregi folyadékgyülem a betegek 1,4-1,4%-ánál, valamint 3-as fokú perifériás duzzanat a betegek 0,5%-ánál (lásd 4.4 pont). Effusio és oedema a betegek 5,1%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához. Effusio és oedema egy esetben sem volt halálos kimenetelű. A legalább 3-as fokú effusio és oedema jelentkezési idejének a mediánja 115 nap, illetve 101 nap volt (lásd 4.4 pont).
Myelosuppressio
A Zynlonta-val való kezelés súlyos myelosuppressiót okozhat. 3-as vagy 4-es fokú neutropenia a betegek 24,2%-ánál, 3-as vagy 4-es fokú thrombocytopenia 15,8%-ánál, 3-as vagy 4-es fokú anaemia a betegek 11,6%-ánál fordult elő. Lázzal járó neutropenia a betegek 3,3%-ánál lépett fel
(lásd 4.4 pont). A thrombocytopenia és a neutropenia a betegek 1,9%-ánál, illetve 0,5%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához. Anaemia miatt egyetlen betegnél sem hagyták abba a kezelést
(lásd 4.4 pont). A 3-as vagy 4-es fokú neutropenia, thrombocytopenia és anaemia jelentkezési idejének a mediánja 36,0 nap, 28,5 nap, illetve 22,0 nap volt (lásd 4.4 pont).
Fertőzések
Zynlonta-val kezelt betegeknél előfordultak halálos kimenetelű és súlyos fertőzések, köztük opportunista fertőzések és szepszis. Legalább 3-as fokú fertőzések a betegek 9,8%-ánál jelentkeztek, mellyel összefüggésben halálos kimenetelű fertőzés a betegek 0,5%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). A fertőzések a betegek 0,9%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához.
Bőrreakciók
Zynlonta-val kezelt betegeknél súlyos bőrreakciók fordultak elő. 3-as fokú bőrreakciók 3,7%-nál léptek fel; ezek között volt fényérzékenységi reakció (1,4%), bőrkiütés (0,9%), pustularis bőrkiütés (0,5%), maculopapularis bőrkiütés (0,5%) és vörösség (0,5%) (lásd 4.4 pont). 4-es fokú és 5-ös fokú bőrreakciók nem voltak. Három (3) betegnél (1,4%) abbahagyták a Zynlonta adagolását 1-es–2-es fokú bőrreakciók miatt; súlyos bőrreakció miatt egy betegnél sem hagyták abba a Zynlonta adagolását. A jelentkezésig eltelt idő mediánja a 3-as fokú fényérzékenységi reakciók esetében 32,0 nap, a nem fényérzékenységi 3-as fokú bőrreakciók esetében 56,0 nap volt (lásd 4.4 pont).
Zynlonta-val kezelt betegek esetében beszámoltak súlyos bőrreakciókról. Zynlonta-val végzett klinikai vizsgálatokban a bőrreakciók kezelésére orális és helyi kortikoszteroidokat, valamint bőrviszketés elleni terápiát alkalmaztak (lásd 4.4 pont).
Májfunkciós vizsgálatok
Legalább 3-as súlyossági fokú abnormális májfunkciós vizsgálati eredményeket a betegek 19,5%-ánál tapasztaltak, ezzel összefüggésben 3-as vagy 4-es fokú megemelkedett γ-glutamil-transzferáz-szint (GGT) a betegek 17,2%-ánál fordult elő. A GGT-növekedés miatt adag elhalasztására a betegek 17,7%-ánál, dózis csökkentésére 3,3%-uknál, a kezelés felfüggesztésére pedig 8,8%-uknál került sor. 3-as fokú megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint a betegek 2,8%-ánál, a vérben megemelkedett alkalikusfoszfatáz-szint 1,4%-nál, megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint pedig 0,9%-nál fordult elő. A vér bilirubinszintjének emelkedését a betegek 2,8%-ánál észlelték, 3-as fokú emelkedés a betegek 1,4%-ánál fordult elő.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ZYNLONTA 10 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok; ATC-kód: L01FX22
Hatásmechanizmus
A lonkasztuximab-tezirin olyan antitest–gyógyszer konjugátum (ADC, antibody-drug conjugate), amely a CD19-et célozza meg. A monoklonális IgG1 kappa antitestkomponens a humán CD19-hez kötődik, ami a B-sejtvonal-eredetű sejtek felszínén expresszálódó transzmembrán fehérje. A kis molekulájú komponens az SG3199, amely egy PBD dimer és alkilezőszer.
A CD19-hez kötődve a lonkasztuximab-tezirin internalizálódik, amelyet követően SG3199 szabadul fel proteolitikus hasítás útján. A felszabaduló SG3199 a DNS kis árkához kötődik, és erősen citotoxikus DNS-szálközi átkötéseket képez, ami sejthalált indukál.
Farmakodinámiás hatások
A nagyobb lonkasztuximab-tezirin-expozíció az 1. ciklusban nagyobb mértékű hatásossággal járt együtt a 0,015–0,2 mg/ttkg (0,1 – 1,33 × a maximális ajánlott dózis) dózistartományban. A nagyobb lonkasztuximab-tezirin-expozíció az 1. ciklusban néhány ≥ 2-es fokú mellékhatás gyakoribb előfordulásával járt együtt; ilyenek a bőr- és körömreakciók, a májfunkciós vizsgálatok
rendellenes eredményei és az emelkedett γ-glutamil-transzferáz-szint. A szív elektrofiziológiája
Az 1. ciklus és a 2. ciklus alatti 0,15 mg/ttkg-os maximális ajánlott terápiás dózisnál a lonkasztuximab-tezirin nem okoz nagy átlagos növekedést (vagyis >20 ms) a QTc-szakaszban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Zynlonta hatásosságát az ADCT-402-201 (LOTIS-2) nevű, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő, legalább 2 szisztémás kezelésben részesült 145 felnőtt beteg esetében értékelték. A vizsgálatban olyan betegek, akiknek nagy kiterjedésű elváltozásuk (azaz bármilyen ≥10 cm-es legnagyobb méretű daganatuk) – a kisebb válaszadási arány miatt –, illetve olyan betegek, akiknek központi idegrendszeri lymphomájuk volt, nem vehettek részt. A betegek 0,15 mg/ttkg dózisú Zynlonta-kezelésben részesültek 3 hetente 2 ciklus erejéig, majd a további ciklusok során 0,075 mg/ttkg dózisú kezelést kaptak 3 hetente. A betegeket
1 évig kezelték – vagy tovább, ha klinikailag előnyös volt számukra –, vagy a betegség progressziójának vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.
A Zynlonta-t kapó 145 beteg körében a ciklusok számának a mediánja 3 volt (tartomány: 1–26) úgy, hogy 60% kapott legalább három ciklust, 34% pedig legalább öt ciklust kapott. Tizenkét (12) beteg részesült őssejtátültetésben közvetlenül a Zynlonta-val végzett kezelés után.
A 145 bevont beteg körében az életkor mediánja 66 év volt (tartomány: 23–94) úgy, hogy 14% volt legalább 75 éves, 59% volt férfi, és 94%-nak volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti teljesítménystátusza 0 és 1 közötti. A rassz szerinti besorolást a betegek 97%-ánál adták meg; ezen betegek közül 90% volt fehér bőrszínű, 3% volt fekete bőrszínű, 2% pedig ázsiai volt. A
diagnózis egyéb meghatározás nélküli (NOS, not otherwise specified) DLBCL volt a betegek 88%-ánál (köztük 20%-nál low grade lymphomából eredő DLBCL), illetve high grade B-sejtes lymphoma a betegek 7%-ánál. A korábbi terápiák számának a mediánja 3 volt (tartomány: 2–7). A betegek 43%-a 2 korábbi terápiában, 24%-uk 3 korábbi terápiában, 32%-uk pedig 3-nál több korábbi terápiában részesült. A betegek 63%-ának volt refrakter betegsége, 17% esetében végeztek korábban őssejtátültetést, és 9%-nál végeztek korábban kiméra antigénreceptor (CAR, chimeric antigen receptor) T-sejt-terápiát.
A hatásosság értékeléséhez az összesített válaszadási arányt (ORR, overall response rate) vették alapul, amelyet egy független értékelő bizottság (IRC, Independent Review Committee) a
Lugano 2014 kritériumok szerint mért fel (3. táblázat). Az utánkövetési időtartam mediánja 7,8 hónap volt (tartomány: 0,3–31).
-
táblázat: Hatásossági eredmények relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegek
esetében
Hatásossági paraméter ZynlontaN = 145 Összesített válaszadási arány az IRCa szerint (95%-os CI) 48,3% (39,9; 56,7) A teljes válaszadás aránya (95%-os CI) 24,8% (18,0; 32,7) A válaszadásig eltelt idő mediánja (tartomány), hónap 1,3 (1,1; 8,1) Az összesített válaszadás időtartama N = 70 Medián (95%-os CI), hónap 13,4 (6,9; NE) CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető (not estimable)a IRC = Lugano 2014-kritériumokat alkalmazó független értékelő bizottság Immunogenitás
A lonkasztuximab-tezirin készítménnyel kezelt betegek esetében, mint a terápiás fehérjéknél általában, fennáll az immunreakció lehetősége. Az ADCT-402-201 (LOTIS-2) vizsgálat során a kezelés után
134 beteg közül 0 főnél kaptak pozitív teszteredményt lonkasztuximab-tezirin elleni antitestekre. Idősek
Az ADCT-402-201 (LOTIS-2) vizsgálatban a nagy B-sejtes lymphomában szenvedő, Zynlonta-kezelésben részesült 145 beteg közül 55% volt legalább 65 éves. Ezen betegek és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg különbséget a biztonságosságban és a hatásosságban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Zynlonta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően B-sejtes non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
A 2. ciklusban megfelelő ajánlott dózisnál, valamint a dinamikus egyensúlyi állapotban tapasztalható lonkasztuximab-tezirin-expozíció a 4. táblázatban szerepel. A lonkasztuximab-tezirin dinamikus egyensúlyi állapotához tartozó Cmax 39,0%-kal alacsonyabb volt, mint a második adag utáni Cmax. A dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő nagyjából 15 hét volt.
-
táblázat: Lonkasztuximab-tezirin-expozícióra vonatkozó paraméterek
| Idő | Cmax (ng/ml) | AUCtau (ng • nap/ml) |
| 2. ciklus | 2795 (36,4%) | 22 082 (46,0%) |
| Dinamikus egyensúlyi állapot | 1705 (31,6%) | 16 265 (34,9%) |
Cmax = Maximális előrejelzett szérumkoncentráció;
AUCtau = Adagolási időtartamra vonatkozó görbe alatti terület.
Az adatokat mértani átlagként, variációs együtthatóval (%CV, coefficient of variation) adták meg. Felszívódás
A Zynlonta-t intravénás infúzióként adják be. Más beadási módokkal nem végeztek vizsgálatokat.
Eloszlás
A lonkasztuximab-tezirin eloszlási térfogatainak a mértani átlaga (CV%) 7,14 (22,9%) l volt.
In vitro vizsgálatok
A SG3199 szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp), azonban nem szubsztrátja a következőknek: mellrákrezisztencia-fehérje (BCRP), szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3, illetve szerveskation-transzporter (OCT)1.
Klinikailag releváns konjugálatlan SG3199 koncentrációk mellett az SG3199 nem gátolja a következőket: P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, szervesanion-transzporter (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, multidrug-és toxinextrúziós fehérje (MATE)1, MATE2-K, illetve epesó-exportáló pumpafehérje (BSEP).
Metabolizmus, biotranszformáció
A lonkasztuximab-tezirin monoklonálisantitest-része katabolikus anyagcsere-folyamatok során várhatóan kisebb peptidekké metabolizálódik. A kis molekulájú citotoxin, az SG3199 lebontását CYP3A4/5 végzi in vitro.
In vitro vizsgálatok
Citokróm P450 (CYP) enzimek: Klinikailag releváns konjugálatlan SG3199 koncentrációk mellett az SG3199 nem gátolja a következőket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, illetve CYP3A4/5.
Elimináció
A lonkasztuximab-tezirin clearance-ének mértani átlaga (CV%) idővel csökkent az egyetlen adag utáni 0,34 l/nap (53,2%) értékről 0,26 l/nap (37,2%) értékre dinamikus egyensúlyi állapotban. A lonkasztuximab-tezirin felezési idejének átlaga (illetve szórása) 15,8 (6,26) nap volt az 1. ciklusban, dinamikus egyensúlyi állapotban pedig 20,5 (5,72) nap.
Kiválasztódás
A SG3199 kiválasztódásának a fő útvonalait emberek esetében nem vizsgálták. Egy állatmodell (patkány) esetében gyűjtött adatok minimális vesei kiválasztódásra utalnak. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Különleges betegcsoportok
A lonkasztuximab-tezirin farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns eltéréseket a különböző életkorú (20-94 év), nemű, rassz szerinti besorolású (fehér vagy fekete bőrszínű), testtömegű (42,1–160,5 kg), ECOG-státuszú (0-2), illetve enyhe vagy közepesen
súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr 30 – <90 ml/perc a Cockcroft-Gault-képlet alapján) betegek között.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A lonkasztuximab-tezirin clearance-e az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr 30 – <90 ml/perc a Cockcroft–Gault-képlet alapján) nem tért el jelentősen a normál veseműködésű betegeknél tapasztalhatótól.
Az SG3199-cel kapcsolatban egy állatmodell (patkány) esetében gyűjtött adatok minimális vesei kiválasztódásra utalnak. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ ULN, és GOT > ULN, illetve összbilirubin > 1 – 1,5 × ULN, és bármilyen GOT) esetén magasabb lehet a konjugálatlan SG3199-nek való expozíció, azonban a lonkasztuximab-tezirin farmakokinetikájára nem volt klinikailag jelentős hatás.
A Zynlonta-t nem tanulmányozták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1,5 × ULN, valamint bármilyen GOT).
Gyógyszerészeti jellemzők - ZYNLONTA 10 MG
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető, illetve ezektől eltérő gyógyszerekkel nem adható be infúzióként.
Bontatlan injekciós üveg
6 év
Elkészített oldat
Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben
nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, ami általános esetben nem lehet hosszabb 4 óránál hűtőszekrényben (2 ℃–8 ℃) vagy szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃) tárolva, kivéve, ha a feloldást kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között végezték. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 ℃–8 ℃), illetve szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃) tárolva legfeljebb 4 órán át igazolt.
Hígított oldat
Mikrobiológiai szempontból az előkészített oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, ami általános esetben nem lehet hosszabb 24 óránál hűtőszekrényben (2 ℃–8 ℃) tárolva vagy
8 óránál szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃), kivéve, ha a hígítást kontrollált és validáltan aszeptikus
körülmények között végezték. Az előkészített oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃) legfeljebb 24 órán át igazolt.
Ha a tárolási körülmények meghaladják a határértékeket, ne használja fel a gyógyszert!
Hűtőszekrényben tárolandó (2 ℃–8 ℃). Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Fluorpolimer bevonatú gumidugóval zárt injekciós üveg (átlátszó 1-es típusú üveg) alumínium zárókupakkal, lepattintható műanyag kupakkal, amely 10 mg lonkasztuximab-tezirint tartalmaz. Egy injekciós üvegnek megfelelő méretű csomagolás.
Általános tudnivalók
A Zynlonta egy citotoxikus összetevőt tartalmaz, és a beadását citotoxikus szerek alkalmazásában jártas kezelőorvos felügyelete alatt kell végezni. A daganatellenes és a citotoxikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó eljárásrendnek megfelelően kell eljárni.
Ezen gyógyszer kezelése során mindvégig megfelelő aszeptikus módszert kell alkalmazni. A feloldott készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és egyszeri beadásra való.
A Zynlonta-t beadás előtt steril injekcióhoz való víz használatával kell feloldani, és egy intravénás infúzióhoz való, 5% glükózt tartalmazó zsákban kell hígítani.
Ügyelni kell arra, hogy se az elkészített oldat, se a hígított oldatos infúzió ne fagyjon meg, és ne érje közvetlen napfény.
Dózisszámítás
Számítsa ki a szükséges teljes dózist (mg) a beteg testtömege és előírt dózisa alapján (lásd 4.2 pont).
-
Lehetséges, hogy a számított dózis eléréséhez több injekciós üveg szükséges.
Por koncentrátumhoz – feloldás
-
5 mg/ml végső koncentráció eléréséhez minden egyes injekciós üveg por koncentrátumhoz készítményt oldjon fel 2,2 ml steril injekcióhoz való víz használatával úgy, hogy a folyadékot az injekciós üveg belső fala felé irányítja.
-
Óvatosan forgassa az injekciós üveget, amíg a por teljesen fel nem oldódik. Ne rázza!
-
Szemmel vizsgálja meg az elkészített oldatot, hogy nincs-e benne szemcse vagy elszíneződés. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, illetve színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie. Nem szabad alkalmazni, ha az elkészített oldat elszíneződött, zavaros, vagy látható szemcséket tartalmaz.
-
Ha az ajánlott tárolási idő letelt, a fel nem használt injekciós üveget semmisítse meg.
Hígítás intravénás infúzióhoz való zsákban
-
Steril fecskendővel szívja fel a szükséges mennyiségű elkészített oldatot az injekciós üvegből. Az injekciós üvegben maradt fel nem használt oldatot semmisítse meg.
-
A Zynlonta elkészített oldatból a számított dózis szerinti mennyiséget töltse bele egy 5%-os glükózt tartalmazó, 50 ml-es intravénás infúziós zsákba.
-
Óvatosan, a zsák lassú megfordításával keverje az intravénás infúzióhoz való zsákot. Ne rázza!
-
Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Zynlonta és az intravénás infúzióhoz való olyan zsákok között, amelyek készítménnyel érintkező anyaga poli(vinil-klorid)-ból (PVC), poliolefinből (PO), illetve PAB-ból (etilén-propilén kopolimer) készült.
-
A Zynlonta-t olyan, kifejezetten arra szolgáló infúziós vezeték használatával kell beadni, amely steril, nem pirogén, kis fehérjekötési hajlamú in-line vagy add-on szűrővel (0,2 vagy
0,22 mikrométeres pórusméret) és katéterrel van felszerelve.
Megsemmisítés
A Zynlonta kizárólag egyszeri használatra való.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.