HYMPAVZI 150 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - HYMPAVZI 150 MG
A Hympavzi a vérzéses epizódok rutinszerű profilaxisára javallott olyan 12 éves vagy idősebb, legalább 35 kg testtömegű betegeknél, akiknek:
-
Haemophilia A-juk (veleszületett VIII-as-faktor-hiányuk) van:
-
VIII-as-faktor-inhibitorok nélkül, súlyos betegség esetén (FVIII < 1%)
-
VIII-as-faktor-inhibitorokkal
-
-
Haemophilia B-jük (veleszületett IX-es-faktor-hiányuk) van:
-
IX-es-faktor-inhibitorok nélkül, súlyos betegség esetén (FIX < 1%)
-
IX-es-faktor-inhibitorokkal.
-
A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt egészségügyi szakember felügyelete mellett kell megkezdeni. A kezelést nem vérzéses állapotban kell megkezdeni.
Adagolás
A 12 éves vagy idősebb, legalább 35 kg testtömegű betegek számára javasolt dózis egy 300 mg-os kezdeti telítő dózis szubkután injekció formájában, amelyet ezután heti egyszer 150 mg-os szubkután injekció követ, a nap bármely időpontjában beadva.
A kezelés időtartama
A Hympavzi hosszú távú profilaktikus kezelésre szolgál.
Dózismódosítás kezelés közben
Megfontolandó a dózis módosítása heti 300 mg szubkután injekcióra a ≥50 kg-os testtömegű betegeknél, ha a vérzéses események kontrollját nem megfelelőnek ítéli az egészségügyi szakember. Nem szabad túllépni a heti 300 mg-os maximális dózist.
Útmutatás áttöréses vérzések kezeléséhez
A Hympavzi-ból nem szabad további dózisokat alkalmazni az áttöréses vérzéses események kezelésére. Az áttöréses vérzéses események kezelésével kapcsolatos útmutatást lásd a 4.4 pontban.
Kezelés súlyos akut betegségben szenvedő betegeknél
Megnövekedett szövetifaktor-expresszióval járó súlyos akut betegségek, például súlyos fertőzés, sepsis, trauma, zúzódásos sérülések és daganatos megbetegedés esetén a gyulladásos reakciónak a TFPI (tissue factor pathway inhibitor, szövetifaktorútvonal-inhibitor) egyidejű gátlása révén történő felerősödése mellékhatások, különösen a thrombosis kockázatát hordozhatja (lásd 4.4 pont).
A súlyos akut betegség kezelését a helyi standard ellátás szerint kell végezni, és ebben az esetben a Hympavzi-val végzett kezelés folytatását mérlegelni kell a lehetséges kockázatok figyelembevételével. A mellékhatások és a thromboembolia kialakulásának kiegészítő monitorozása indokolt lehet ezeknél a betegeknél a marsztacimab alkalmazásakor. A Hympavzi alkalmazását ideiglenesen meg kell szakítani, ha thrombosisos eseménynek megfelelő klinikai tünetei, képalkotó és/vagy laboratóriumi leletei jelentkeznek, és azt a klinikai javallatok szerint kell kezelni. A Hympavzi-kezelés folytatható, miután a beteg az egészségügyi szakember klinikai megítélése szerint felgyógyult (lásd az alábbi Kihagyott dózis című pontot).
Kihagyott dózis
150 mg-os fenntartó dózist alkalmazó betegek esetében
Egy dózis kihagyása esetén a kimaradt dózist a lehető leghamarabb be kell adni a következő beütemezett dózis napja előtt, majd a szokásos 150 mg-os szubkután heti adagolási rendet (a kimaradt dózist megelőző ütemezéssel megegyező rend vagy a kihagyott dózis beadási dátumán alapuló új rend) kell folytatni.
Ha a dózis beadása több mint 13 nappal elmarad a legutóbbi dózis után, akkor 300 mg-os szubkután injekcióban beadott feltöltő dózist kell alkalmazni, amit a heti egyszer 150 mg-os szubkután injekció követ.
300 mg-os fenntartó dózist alkalmazó betegek esetében
Egy vagy több dózis kihagyása esetén a kimaradt dózist a lehető leghamarabb be kell adni, majd a szokásos 300 mg-os szubkután heti adagolási rendet (a kimaradt dózist megelőző ütemezéssel megegyező rend vagy a kihagyott dózis beadási dátumán alapuló új rend) kell folytatni.
Átváltás a Hympavzi-ra
Átváltás profilaktikus faktorpótló kezelésről vagy „bypassing” aktivitású szerekről a Hympavzi-ra: A Hympavzi alkalmazásának elkezdése előtt a betegeknek abba kell hagyniuk a (VIII-as vagy IX-es) véralvadásifaktor-koncentrátumokkal vagy „bypassing” aktivitású szerekkel (pl. rekombináns FVIIa [rFVIIa] vagy aktivált prothrombin komplex koncentrátummal [aPCC]) végzett kezelést. A betegek a véralvadásifaktor-koncentrátumok vagy „bypassing” aktivitású szerek abbahagyása után bármikor elkezdhetik alkalmazni a Hympavzi-t.
Átváltás nem faktoralapú haemophilia gyógyszerekről a Hympavzi-ra: Nincsenek klinikai adatok, amelyek iránymutatást adnának a betegeknek az egyéb nem faktoralapú gyógyszerekről a marsztacimabra történő átváltáshoz. Nem vizsgálták a kimosási időszakot, azonban az egyik megközelítés, hogy elegendő (legalább 5 felezési időnek megfelelő) kimosási időszakot hagynak az előző gyógyszer alkalmazási előírásában feltüntetett felezési idő szerint, mielőtt elkezdenék a kezelést a Hympavzi-val. Véralvadásifaktor-koncentrátumokkal vagy „bypassing” aktivitású szerekkel végzett támogatásra lehet szükség, amikor átváltanak más nem faktoralapú haemophilia gyógyszerről a Hympavzi-ra.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Nincs javasolt dózismódosítás enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A marsztacimabot még nem vizsgálták mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Vesekárosodás
Nincs javasolt dózismódosítás enyhe vesekárosodában szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A marsztacimabot még nem vizsgálták mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Idősek
Nincs javasolt dózismódosítás a 65 év feletti betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A lehetséges biztonságossági problémák miatt a Hympavzi nem adható 1 évesnél fiatalabb gyermekeknek. A marsztacimab biztonságosságát és hatásosságát <12 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A marsztacimab biztonságosságát és hatásosságát <35 kg-os testtömegű serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Kezelés perioperatív környezetben
A marsztacimab biztonságosságát és hatásosságát formálisan nem értékelték műtéti körülmények között. Klinikai vizsgálatokban a betegek kisebb műtéti eljárásokon estek át a Hympavzi-val végzett profilaxis megszakítása nélkül.
Nagyobb műtétek esetén javasolt a Hympavzi alkalmazásának szüneteltetése legalább 7 nappal korábban és az alvadásifaktor-koncentrátummal vagy „bypassing” aktivitású szerrel végzett helyi standard kezelés megkezdése, valamint intézkedéseket kell tenni a vénás thrombosis kockázatának kezelésére, amely emelkedett lehet a perioperatív időszakban. Kérjük, olvassa el az alvadásifaktor-koncentrátum vagy „bypassing” aktivitású szer kísérőirataiban a nagyobb műtéten áteső haemophiliás betegekre vonatkozó adagolási útmutatást. A Hympavzi-val végzett terápia folytatásához figyelembe kell venni a beteg általános klinikai állapotát, beleértve a műtét utáni thromboembolia kockázati tényezőit, illetve más hemosztatikus készítmények és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek használatát (lásd a fenti Kihagyott dózis című pontot).
Immuntolerancia-indukció (ITI)
A marsztacimab biztonságosságát és hatásosságát folyamatban lévő ITI-ben részesülő betegek körében nem állapították meg, és nem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja
A Hympavzi kizárólag szubkután alkalmazható.
A Hympavzi-t egészségügyi szakember útmutatásával kell alkalmazni. A szubkután injekciózási technika megfelelő megtanítása után a beteg vagy a gondozója is beadhatja a gyógyszert, ha az egészségügyi szakember ezt helyesnek ítéli.
A szubkután beadás előtt ki kell venni a Hympavzi-t a hűtőszekrényből, és a dobozban tartva, közvetlen napfénytől távol tartva, körülbelül 15-30 percig hagyni kell felmelegedni szoba-hőmérsékletűre (lásd 6.4 és 6.6 pont). A gyógyszert nem szabad hőforrással, például forró vízzel vagy mikrohullámú sütővel melegíteni.
Az injekciót a hasba (a köldöktől legalább 5 cm-re) vagy a combba javasolt beadni. Szükség esetén más beadási helyek is elfogadhatók. A Hympavzi beadását a felkarba (csak előretöltött fecskendővel) vagy a fartájékba (csak előretöltött injekciós tollal) kizárólag a gondozó vagy az egészségügyi szakember végezheti. A gyógyszert nem szabad csontos területre vagy olyan bőrterületre beadni, ahol véraláfutás, bőrpír , érzékenység, bőrkeményedés, hegek vagy striák vannak.
A 300 mg-os telítő dózis esetében a két 150 mg-os Hympavzi injekciót különböző helyekre kell beadni.
Ajánlott minden injekcióhoz másik beadási helyet használni. A Hympavzi-t nem szabad vénába vagy izomba beadni.
A Hympavzi készítménnyel végzett kezelés során lehetőleg eltérő anatómiai területekre kell beadni a többi szubkután gyógyszert.
A gyógyszer beadásával kapcsolatos részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban, valamint a betegtájékoztató végén levő „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Thromboemboliás események
A TFPI-gátlás megszüntetése növelheti a beteg véralvadási potenciálját, és hozzáadódhat a beteg thromboemboliás eseményekre vonatkozó egyedi, többtényezős kockázataihoz. Artériás és vénás thromboticus eseményeket, többek között emboliát jelentettek a marsztacimabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Ezek az események olyan személyeknél jelentkeztek, akiknél a thromboembolia több kockázati tényezője is fennállt. Az alábbi betegeknél magasabb lehet a thromboemboliás események kockázata ezen gyógyszer használata esetén:
-
olyan betegek, akiknek coronariabetegség, vénás vagy artériás thrombosis vagy ischaemiás betegség szerepel a kórtörténetében;
-
olyan betegek, akiknél ismerten fennállnak a thromboembolia kockázati tényezői, többek között, de nem kizárólagosan a genetikai thrombosishajlamot képező állapotok (pl. az V-ös
véralvadási faktor Leiden-mutációja), hosszabb ideig tartó mozdulatlanság, elhízás és dohányzás;
-
olyan betegek, akiknél jelenleg fokozott szövetifaktor-expresszióval járó súlyos akut betegség (pl. súlyos fertőzés, sepsis, trauma, zúzódásos sérülés, daganat) áll fenn;
-
olyan betegek, akiket perioperatív környezetben kezelnek és/vagy műtéten esnek át (lásd 4.2 pont). A perioperatív környezetben a Hympavzi egyéb vérzéscsillapító szerekkel való együttes alkalmazása potenciálisan fokozhatja a thrombosis kockázatát.
A marsztacimabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében korábbi thromboemboliás esemény szerepel (lásd 5.1 pont), és korlátozottak a tapasztalatok a súlyos akut betegségben szenvedő betegekkel.
Figyelembe kell venni a Hympavzi alkalmazásának előnyeit és kockázatait olyan betegeknél, akiknek thromboemboliás események szerepelnek a kórtörténetében, akiknél ismerten fennállnak a thromboembolia kockázati tényezői, vagy jelenleg súlyos akut betegségük van. A kockázatnak kitett betegeknél figyelni kell a thrombosis korai jeleit, és thromboembolia elleni profilaxist kell alkalmazni az aktuális ajánlásoknak és a standard kezelésnek megfelelően. A Hympavzi-profilaxist meg kell szakítani, ha thromboemboliára utaló diagnosztikai eredmények születnek, és a betegeket a klinikai javallat szerint kell kezelni.
Szövetifaktorútvonal-inhibitor elleni (anti-TFPI) készítmények, többek között a marsztacimab alkalmazását összefüggésbe hozták thromboemboliás szövődmények kialakulásával olyan betegeknél, akik további hemosztatikus készítményeket (azaz ún. „bypassing” aktivitású szereket) alkalmaztak időben egymáshoz közel. A VIII-as-faktor- és IX-es-faktor-készítményeket és a „bypassing” aktivitású szereket biztonságosan alkalmazták az áttöréses vérzések kezelésére a marsztacimabot kapó betegeknél. Ha VIII-as-faktor- vagy IX-es-faktor-készítmények vagy „bypassing” aktivitású szerek alkalmazása javallott a Hympavzi-profilaxist kapó betegnél, javasolt az alkalmazási előírás szerinti minimális hatásos dózisának alkalmazása. A betegeket tájékoztatni kell és meg kell figyelni a thromboemboliás események jelei és tünetei szempontjából. Amennyiben thromboemboliás események gyanúja áll fenn, a Hympavzi alkalmazását meg kell szakítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni.
Útmutatás áttöréses vérzések kezeléshez
A VIII-as-faktor- és IX-es-faktor-készítmények vagy „bypassing” aktivitású szerek (pl. rFVIIa vagy aPCC) alkalmazhatók az áttöréses vérzések kezelésére a Hympavzi-t kapó betegeknél. A
Hympavzi-ból nem szabad további dózisokat alkalmazni az áttöréses vérzéses események kezelésére. Az egészségügyi szakembereknek szükség esetén minden beteggel és/vagy gondozóval meg kell beszélniük a használandó alvadásifaktor-koncentrátumok vagy „bypassing” aktivitású szerek dózisát és adagolási rendjét a Hympavzi-profilaxis közben.
Amikor áttöréses vérzéseket VIII-as-faktor- és IX-es-faktor-készítményekkel vagy „bypassing” aktivitású szerekkel kezelnek, a legalacsonyabb hatásos dózis alkalmazása javasolt a készítmény alkalmazási előírásának megfelelően. Az egészségügyi szakembereknek át kell tekinteniük a használt alvadásifaktor-koncentrátum vagy „bypassing” aktivitású szer kísérőiratait. Az rFVIIa esetében dózisonkénti 90 μg/ttkg-os maximális dózis és maximum 2 óránkénti adagolási gyakoriság javasolt. Az aPCC esetében 100 egység/ttkg-os maximális dózis javasolt 24 órán belül.
Túlérzékenységi reakciók
A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységre utalható kiütéses és viszketéses bőrreakció fordult elő a marsztacimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha a Hympavzi-val kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakció alakul ki, javasolni kell nekik, hogy hagyják abba a Hympavzi alkalmazását, és azonnal kérjenek sürgősségiellátást.
A marsztacimab véralvadási tesztekre gyakorolt hatása
A marsztacimab-terápia nem okoz klinikailag jelentős változást a véralvadás standard értékeiben, beleértve az aktivált parciális thromboplasztinidőt (aPTI) és a prothrombinidőt (PI).
Segédanyagok
Poliszorbát-tartalom
A készítmény poliszorbát 80-at tartalmaz. A poliszorbát 80 túlérzékenységi reakciókat okozhat.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A marsztacimabbal nem végeztek klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat.
Nem klinikai in vitro farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat végeztek, amelyek támogatják a marsztacimab „bypassing” aktivitású szerekkel (pl. rFVIIa vagy aPCC) való együttes alkalmazását az áttöréses vérzések kezelése céljából. A marsztacimab rFVIIa vagy aPCC készítménnyel való együttes alkalmazása (inhibitoros haemophilia A vagy B esetén) fokozott thrombinképződést eredményezett a marsztacimab-kezelés egyedüli alkalmazásával összehasonlítva, anélkül, hogy a thrombinszint meghaladta volna a kizárólag marsztacimabbal kezelt nem haemophiliás plazmában mért csúcsértékeket; bizonyos esetekben a thrombinszintek a nem haemophiliás, normál plazma esetében jelentett thrombinszintek tartományán belül voltak.
Normál FVIII- és FIX-szinttel rendelkező patkányok körében végzett nem klinikai in vivo farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok is támogatják a marsztacimab rFVIIa készítménnyel való együttes alkalmazását ≤ 90 μg/ttkg-os maximális klinikai dózisban, illetve aPCC készítménnyel való együttes alkalmazását 100 egység/ttkg maximális klinikai dózisban az áttöréses vérzések kezelése céljából. A tüdőben és az injekció beadásának helyén jelentkező akut vérrögök/embolusok megnövekedett incidenciáját és/vagy súlyosságát figyelték meg normál hemosztázisú patkányok körében az rFVIIa magasabb dózisainál (lásd 5.3 pont).
A marsztacimab-profilaxisban részesülő betegeknél jelentkező áttöréses vérzések kezelése céljából alkalmazott alvadásifaktor-koncentrátumok vagy „bypassing” aktivitású szerek alkalmazásával kapcsolatos útmutatást lásd a 4.4 pontban.
A marsztacimab egy monoklonális antitest (mAb), ezért várhatóan a katabolikus útvonalakon keresztül ürül ki. Ezért valószínűtlen, hogy az egyidejűleg alkalmazott, nem katabolikus útvonalakon keresztül kiürülő gyógyszerek hatással lennének a clearance-ére. Szintén nem várható, hogy a marsztacimab biológiai szerként közvetett hatást fejtsen ki a citokróm P450 enzimek expressziójára.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek a Hympavzi alkalmazása alatt és a kezelés abbahagyása után legalább 1 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a marsztacimabbal terhes nők körében. Nem végeztek állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokat a marsztacimabbal. Nem ismert, hogy a Hympavzi káros lehet-e a magzatra terhes nőknél történő alkalmazás esetén, vagy hatással lehet-e a reprodukciós kapacitásra. A Hympavzi kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az anyára gyakorolt
potenciális előnyök ellensúlyozzák a magzatra gyakorolt kockázatokat, figyelembe véve, hogy a terhesség alatt és szülés után emelkedett a thrombosis kockázata, és a terhesség számos szövődménye összefügg a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) emelkedett kockázatával.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a marsztacimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatokat, hogy felmérjék a marsztacimab tejtermelésre kifejtett hatását, vagy azt, hogy jelen van-e az anyatejben. Ismert, hogy a humán IgG-k a születés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd koncentrációjuk nem sokkal később alacsonyra csökken; következésképp ebben a rövid időszakban nem zárható ki a szoptatott csecsemőt érintő kockázat. Ezt követően a marsztacimab szoptatás alatt is alkalmazható, ha ez klinikailag szükséges.
Termékenység
Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a termékenységet illetően (lásd 5.3 pont). Nincsenek rendelkezésre álló humán termékenységi adatok. Ezért a marsztacimab férfi nemzőképességre és női termékenységre kifejtett hatása nem ismert.
A Hympavzi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A marsztacimab általános biztonságossági profilja klinikai vizsgálatokból származó összevont adatokon alapul. A marsztacimabbal végzett klinikai vizsgálatok során jelentett legsúlyosabb gyógyszer okozta mellékhatás a thrombosis (0,6%) volt (lásd 4.4 pont).
A marsztacimabbal végzett kezelés után a leggyakrabban jelentett mellékhatás az injekció beadási helyén jelentkező reakció volt (11,4%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázatban levő biztonságossági adatok a III. fázisú biztonságossági és hatásossági vizsgálatból (BASIS) és a BASIS vizsgálatból annak nyílt elrendezésű kiterjesztett (OLE) vizsgálatába átlépő betegektől származó összevont adatokon alapulnak (lásd 5.1 pont). A pivotális III. fázisú vizsgálat
12 hónapos aktív kezelési fázisának adatai 167 férfi betegtől származnak, akiknek haemophilia A vagy B betegsége volt inhibitorokkal (30,5%) vagy inhibitorok nélkül (69,5%), és hetente egyszer kaptak marsztacimabot. A 167 betegből 135 (80,8%) volt felnőtt (18 éves vagy idősebb), 32 (19,2%) pedig serdülő (12 évestől <18 éves korig). 159 betegből összesen 154 fő fejezte be a 12 hónapos kezelést, utána pedig belépett a folyamatban lévő OLE vizsgálatba. Az expozíció medián teljes időtartama
1225 nap volt (tartomány: 28–1659 nap).
Az 1. táblázat marsztacimab-profilaxist kapó betegeknél előforduló mellékhatásokat foglalja össze. Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint olvashatók: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori
(≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka
(<1/10 000) vagy gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása súlyosság szerint csökkenő sorrendben történik.
-
táblázat. Mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájása Gyakori Érbetegségek és tünetek HypertensioThromboemboliás események (thrombosisb) Gyakori Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütésc Pruritus Gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén jelentkező reakciókc Nagyon gyakori -
A fejfájás kategória a fejfájást és a migrént is magában foglalja.
-
A nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat során jelentett mellékhatás.
-
Lásd: „Kiválasztott mellékhatások leírása”
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók
Összesen 19 marsztacimabbal kezelt beteg (11,4%) számolt be az injekció beadási helyén jelentkező reakciókról. A marsztacimab klinikai vizsgálataiban megfigyelt, injekció beadási helyén jelentkező reakciók többsége átmeneti, és a beszámolók szerint enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók egyike sem vezetett dózismódosításhoz vagy a kezelés abbahagyásához. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók közé tartozik az injekció beadási helyén jelentkező véraláfutás, erythema, haematoma, vérzés, induratio, oedema, fájdalom, viszketés és duzzanat.
Bőrkiütés
A marsztacimabbal kezelt betegek közül összesen 6 (3,6%) számolt be bőrkiütésről.
Egy súlyos inhibitoros haemophilia B-ben szenvedő beteg, akinek az anamnézisében előfordult az exogén IX-es faktorra adott allergiás reakció, tapasztalt súlyos bőrkiütéseket, melyek körülbelül a
9. hónapban jelentkeztek. A rendeződéshez a betegnél szájon át szedett kortikoszteroidokkal végzett hosszan tartó kezelésre volt szükség, a marsztacimabbal végzett kezelést pedig megszakították.
Gyermekek és serdülők
A vizsgált gyermekgyógyászati betegek közé összesen 32 serdülő tartozott (12 évestől <18 éves korig). A marsztacimab biztonságossági profilja összességében egységes volt a serdülők és a felnőttek körében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a marsztacimab túladagolásával kapcsolatban.
A korai fázisú vizsgálatokban nem fordult elő súlyos mellékhatás a kis számú felnőtt betegnél, akiknek ≥50 kg volt a testtömege, és legfeljebb 3 hónapig voltak kitéve a marsztacimabnak heti
450 mg-os szubkután dózisban. Azonban ez egy kis csoport volt, és a hosszabb távú, nagy expozíció hatása nem ismert. A javasoltnál magasabb dózisok alkalmazása hiperkoagulabilitást eredményezhet.
A véletlenül túladagolt betegek azonnal vegyék fel a kapcsolatot az egészségügyi ellátójukkal, és szoros megfigyelés alá kell helyezni őket. Túladagolás esetén javasolt figyelemmel kell kísérni a
betegnél a mellékhatások és/vagy a hiperkoagulabilitás jeleit és tüneteit, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
Nem vizsgálták a heti 150 mg-ot meghaladó dózisokat 12–17 éves, <50 kg testtömegű serdülőknél. A gyermekek és serdülők körében nem jelentettek túladagolásos esetet. A fent leírt alapelvek vonatkoznak a gyermekek és serdülők körében előforduló túladagolás kezelésére.
Farmakológiai tulajdonságok - HYMPAVZI 150 MG
Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, egyéb szisztémás haemostaticumok, ATC kód: B02BX11
Hatásmechanizmus
A marsztacimab egy humán monoklonális IgG1 antitest, amely a TFPI (szövetifaktorútvonal-inhibitor) – az extrinsic véralvadási kaszkád elsődleges gátlója – 2-es Kunitz-doménjét (K2) célozza. A TFPI először a második Kunitz-doménje (K2) révén hozzákötődik a Xa faktor aktív helyéhez, és gátolja azt. A marsztacimab úgy működik, hogy semlegesíti a TFPI gátló hatását, felerősítheti az extrinsic útvonalat, és megkerüli a véralvadás intrinsic útvonalainak rendellenességeit azáltal, hogy fokozza a szabad Xa faktor elérhetőségét, növelve a thrombin képződését és elősegítve a hemosztázist.
Farmakodinámiás hatások
Az anti-TFPI mechanizmusával összhangban a marsztacimab inhibitoros vagy anélküli haemophiliás betegeknél történő alkalmazása megemeli az összes TFPI, valamint a thrombinképződés downstream biomarkereinek mennyiségét, mint például az 1+2-es prothrombin-fragmentum mennyiségét, illetve a thrombin és a D-dimer csúcsmennyiségét. A változások a kezelés leállítása után reverzibilisek voltak. Egy III. fázisú vizsgálatban a D-dimer és az 1+2-es prothrombin-fragmentumok szintjének fiziológiás értékek feletti szórványos vagy átmeneti emelkedéséről számoltak be, ami nem volt összefüggésbe hozható biztonságossági aggályokkal.
Nem voltak klinikailag jelentős különbségek a farmakodinámiás hatások terén az inhibitoros és inhibitor nélküli haemophiliás résztvevők között a marsztacimab heti szubkután alkalmazását követően.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőtt és serdülő, VIII-as-faktor-inhibitorral nem rendelkező haemophilia A-ban vagy IX-es-faktor-inhibitorral nem rendelkező haemophilia B-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok
Inhibitorok nélküli haemophilia A-ban és inhibitorok nélküli haemophilia B-ben szenvedő betegek (≥12 éves kor és ≥35 kg testtömeg) (B7841005 vizsgálat)
A pivotális III. fázisú vizsgálat egy egyutas, „cross-over”, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely egy, 116 olyan felnőtt és serdülő (12 éves és idősebb, ≥35 kg testtömegű) férfiből álló inhibitor nélküli kohorszot foglalt magában, akiknek súlyos VIII-as-faktor-inhibitor nélküli haemophilia A vagy IX-es-faktor-inhibitor nélküli haemophilia B betegségük volt, és akik korábban epizódikus (szükség esetén) (N=33) vagy profilaktikus (N=83) FVIII vagy FIX kezelést kaptak.
Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiket aktuálisan vagy korábban kezeltek coronaria betegség, vénás vagy artériás thrombosis vagy ischaemiás betegség miatt.
Az inhibitor nélküli kohorsz populációját súlyos vérzéses fenotípus jellemezte. Az átlagos egy évre vetített vérzési arány (annualised bleeding rate, ABR) a 6 hónapos megfigyelési fázisban 39,86 volt az
epizódikus, és 7,90 a profilaxiskohorszban, mielőtt áttértek volna a heti marsztacimab-profilaxisra. Az epizódikus kohorsz összes (100%) betegének volt egy vagy több célízülete a vizsgálatba való belépéskor, és 36,4%-uknak volt 3 vagy több célízülete a vizsgálatba való belépéskor. A rutinprofilaxis-kohorszban a betegek 55,4%-ának volt egy vagy több célízülete a vizsgálatba való belépéskor, és 15,7%-uknak volt 3 vagy több célízülete a vizsgálatba való belépéskor.
A 6 hónapos megfigyelési időszak után, amelyben a betegek epizódikus vagy rutinprofilaxis alapon kaptak faktorpótló terápiát, a betegek egy kezdeti 300 mg-os marsztacimab telítő dózist kaptak, amelyet 12 hónapon keresztül heti egyszer 150 mg marsztacimab fenntartó dózis követett. A dózis heti egyszer 300 mg marsztacimabra történő felemelése 6 hónap után volt megengedett az olyan ≥50 kg-os testtömegű betegeknél, akiknél 2 vagy több áttöréses vérzés fordult elő. A marsztacimabot legalább
6 hónapig kapó 116 beteg közül tizennégynél (12,1%) történt meg a fenntartó dózis megemelése.
A kezelési csoportokban az átlagos életkor 32,4 év volt (min. 13, max. 66), a betegek 16,4%-a 12 és
<18 év közötti, 83,6%-a pedig ≥18 éves volt, továbbá 100%-uk férfi volt. Ebben az inhibitor nélküli kohorszban a betegek 48,3%-a kaukázusi, 50,0%-a ázsiai, 0,9%-a fekete vagy afroamerikai, 10,3% hispán vagy latin-amerikai rasszú volt, illetve 0,9%-nál hiányoztak az adatok. Az összes beteg inhibitor mentes volt (78,4% haemophilia A, 21,6% haemophilia B).
A vizsgálat elsődleges hatásossági célkitűzése az aktív kezelési időszakban alkalmazott marsztacimab-profilaxis összevetése volt a rutinprofilaktikus faktoralapú terápiával a megfigyelési fázisban, a kezelt vérzések ABR-értékével mérve. A vizsgálat többi fő hatásossági célkitűzése közé tartozott a marsztacimab-profilaxis összevetése a rutinprofilaktikus faktoralapú terápiával a spontán vérzések, ízületi vérzések, célízületi vérzések és az összes vérzés incidenciája, valamint a betegek egészséggel összefüggő életminőségének (HRQoL) értékelése alapján mérve.
A 2. táblázatban láthatók a marsztacimab-profilaxis hatásossági eredményei a rutin profilaktikus faktor-alapú terápiával összevetve. A marsztacimab non-inferioritást és statisztikai szuperioritást mutatott a rutin profilaktikus faktoralapú terápiával szemben, a kezelt vérzések ABR-értékével mérve.
-
táblázat A Hympavzi-profilaxis és a korábbi faktoralapú rutinprofilaxis ABR-értékének összevetése ≥12 éves, VIII-as-faktor-inhibitorok vagy IX-es-faktor-inhibitorok nélküli betegeknél
Végpontok a tesztelési hierarchia sorrendjében Rutin faktoralapú profilaxis a 6 hónapos OP során(N=83) Hympavzi-profilaxis a12 hónapos AKF során (N=83) Kezelt vérzések (elsődleges) ABR, modellalapú (95%-os CI) 7,90 (5,14; 10,66) 5,09 (3,40; 6,78) RP-től való eltérés (95%-os CI) –2,81 (–5,42; –0,20)p-érték=0,0349* Betegek 0 vérzéssel, n (%) 33 (39,8) 29 (34,9) Spontán vérzések, kezelt ABR, modellalapú (95%-os CI) 5,89 (3,57; 8,22) 3,78 (2,25; 5,31) RP-től való eltérés (95%-os CI) –2,11 (–4,26; 0,03)Non-inferioritás* Ízületi vérzések, kezelt ABR, modellalapú (95%-os CI) 5,69 (3,36; 8,02) 4,13 (2,59; 5,67) RP-től való eltérés (95%-os CI) –1,55 (–3,73, 0,62)Non-inferioritás* Összes vérzés, kezelt és kezeletlen ABR, modellalapú (95%-os CI) 8,90 (6,02; 11,77) 5,98 (4,14; 7,82) RP-től való eltérés (95%-os CI) –2,91 (–5,66; –0,17)Non-inferioritás* Célízületi vérzések, kezelt *Kritérium teljesült (non-inferioritás/p-érték, ha a szuperioritás teljesül)ABR, modellalapú (95%-os CI) 3,37 (1,60; 5,15) 2,51 (1,26; 3,76) RP-től való eltérés (95%-os CI) –0,87 (–2,42; 0,69)Non-inferioritás* -
A protokollban megadott non-inferioritási kritérium (a 95%-os CI felső határa a különbség esetében) 2,5 volt a kezelt vérzéseknél, spontán vérzéseknél, ízületi vérzéseknél; 1,2 volt a célízületi vérzéseknél; 2,9 volt az összes vérzésnél. Ha teljesült a non-inferioritási kritérium, akkor utána tesztelték a szuperioritást, és meghatározták, a konfidenciaintervallum kizárta-e a nullát.
-
A p-érték a szuperioritási tesztelésre vonatkozik.
-
Az ABR becsült átlaga, különbsége és konfidenciaintervallumai (CI) negatív binominális regressziós modellből származnak.
-
A vérzés definíciók az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) kritériumai alapján lettek adaptálva.
-
Kezelt vérzések = FVIII-cal vagy FIX-cel kezelt vérzések
-
Összes vérzés = FVIII-cal vagy FIX-cel kezelt és nem kezelt vérzések
-
ABR = egy évre vetített vérzési arány; CI = konfidenciaintervallum; OP = megfigyelési fázis; AKF = aktív kezelési fázis; RP = rutinprofilaxis
A B7841007 vizsgálat időközi elemzése (inhibitor nélküli kohorsz)
A pivotális III. fázisú vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében 107 beteg kapott marsztacimabot a B7841005 vizsgálatban megállapított dózisokban (azaz heti egyszer 150 mg vagy 300 mg szubkután) legfeljebb még további 43 hónapig (átlagosan 31 hónapig), amelyben kimutatták, hogy a marsztacimab fenntartja a hosszú távú hatásosságát.
Leíró elemzést végeztek a marsztacimab-profilaxis értékelésére az eltelt idő függvényében. A
-
-
táblázatban láthatók a kezelt vérzések ABR-értékeinek modell alapú átlaga és más leíró összegzései.
-
táblázat A Hympavzi-profilaxis ABR-értéke az idő elteltével ≥12 éves, VIII-as faktor inhibitorok vagy IX-es faktor inhibitorok nélküli betegeknél
Végpont Időintervallum a B7841007 nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban* 1. év(N=107) 2. év(N=103) ≥ 3. év(N=96) Összesen(n=107) Kezelt vérzések Átlag ABR (95%-os CI) 3,17(2,32; 4,32) 2,53(1,87; 3,43) 1,81(1,31; 2,52) 2,95(2,21; 3,94) Medián ABR (IQR) 1,00(0,00; 5,00) 1,00(0,00; 3,00) 0,00(0,00; 2,66) 0,94(0,35; 4,40) *A betegek legfeljebb további 43 hónapig (átlagosan 31 hónapig) kaptak marsztacimabot a B7841007 vizsgálatban.
1. év: az 1. nap és a 365. nap között; 2. év: a 366. nap és a 730. nap között; ≥ 3. év: a 731. nap és a 43 hónapos adatgyűjtési határidő között
-
Az ABR becsült átlaga és konfidenciaintervallumai (CI) negatív binominális regressziós modellből származnak.
-
Az ABR mediánja és az interkvartilis tartomány (IQR) 25. percentilistől a 75. percentilisig tartó része a leíró összegzésből származik.
-
ABR = egy évre vetített vérzési arány; CI = konfidenciaintervallum; IQR = interkvartilis tartomány; N = azon betegek száma, akik adatokat adtak az elemzésekhez az egyes időintervallumokban
FVIII inhibitoros haemophilia A-val vagy FIX inhibitoros haemophilia B-vel élő felnőtt és serdülő betegek körében végzett klinikai vizsgálatok
Inhibitoros haemophilia A-val és inhibitoros haemophilia B-vel élő betegek (≥ 12 éves életkor és
≥ 35 kg) (B7841005 vizsgálat)
A pivotális III. fázisú vizsgálat egy egyutas, „cross-over”, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely egy súlyos FVIII inhibitoros haemophilia A-val vagy súlyos FIX inhibitoros haemophilia B-vel élő 51 felnőtt és serdülő férfiból (legalább 12 éves életkor és ≥ 35 kg) álló inhibitoros kohorszot foglalt magában, akik korábban szükség szerinti (N=48) vagy profilaktikus
(N=3) kezelésben részesültek „bypassing” aktivitású szerekkel (rFVIIa vagy aPCC). Minden beteg kórtörténetében szerepeltek az inhibitorok. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik korábban vagy aktuálisan koszorúér-betegséget, vénás vagy artériás thrombosist vagy ischaemiás betegséget célzó kezelést kaptak.
A 6 hónapos megfigyelési időszak után a betegek a marsztacimab kezdeti 300 mg-os telítő dózisát kapták, amelyet a marsztacimab 150 mg-os fenntartó dózisa követett hetente egyszer, 12 hónapon keresztül. A marsztacimab heti egyszeri 300 mg-os dózisra történő dóziseszkalációt 6 hónap után engedélyezték azon betegek esetében, akik testtömege ≥ 50 kg volt, és legalább 2 áttöréses vérzés jelentkezett náluk. Azon 51 beteg közül, akik legalább 6 hónapon keresztül kaptak marsztacimabot, négy (7,8%) esett át a fenntartó dózis dóziseszkalációján.
A vizsgálat elsődleges hatásossági célkitűzése az aktív kezelési időszak alatti marsztacimab-profilaxis megfigyelési időszak alatti szükség szerinti „bypassing” aktivitású szerrel végzett terápiával való összehasonlítása volt az aktív kezelési időszak alatt, a kezelt vérzések ABR-értéke alapján mérve. A vizsgálat egyéb fő hatásossági célkitűzései közé tartozott a marsztacimab-profilaxis szükség szerinti
„bypassing” aktivitású szerrel végzett terápiával való összehasonlítása a spontán vérzések, ízületi vérzések, célízületi vérzések és összesített vérzések incidenciája alapján, valamint a betegek egészséggel összefüggő életminőségének (HRQoL) értékelése alapján mérve.
Az 51 marsztacimabbal kezelt beteg körében (78,4% haemophilia A, 21,6% haemophilia B) az átlagos életkor 27,7 év (min. 12, max. 75) volt; a betegek 25,5%-a 12 és < 18 éves közötti életkorú volt, 74,5%-a ≥ 18 éves volt, valamint 100%-a férfi volt. Ebben az inhibitoros kohorszban a betegek 29,4%-a kaukázusi, 54,9%-a ázsiai, 15,7%-a fekete vagy afroamerikai, 2,0% hispán vagy latin-amerikai volt. Valamennyi beteg kórtörténetében dokumentáltak inhibitorokat (78,4% haemophilia A, 21,6% haemophilia B).
Az 51 dózist megkapó beteg közül 48 beteg korábban szükség szerinti, „bypassing” aktivitású szerekkel végzett kezelésben részesült, mielőtt áttértek a marsztacimabbal való kezelésre, és az ezen 48 betegtől származó adatokat az elsődleges hatásossági elemzéshez használták fel. Ezt a populációt súlyos vérzéses fenotípus jellemezte. A kezelt vérzések átlagos ABR-je 19,78 volt a megfigyelési időszakban, mielőtt a heti marsztacimab-profilaxisra áttértek volna. A 48 beteg közül 70,8%-nak volt egy vagy több célízülete a vizsgálatba való belépéskor és 25,0%-nak volt 3 vagy több célízülete a vizsgálatba való belépéskor.
A 4. táblázatban láthatók a marsztacimab-profilaxis hatásossági eredményei a szükség szerint
„bypassing” aktivitású szerekkel végzett terápiával összevetve. A marsztacimab szuperioritást mutatott a „bypassing” aktivitású szerekkel végzett terápiával szemben, a kezelt vérzések, spontán vérzések, ízületi vérzések és célízületi vérzések incidenciája alapján.
-
-
táblázat A Hympavzi-profilaxis és a szükség szerinti „bypassing” aktivitású szerekkel végzett terápia ABR-értékének összevetése ≥12 éves, VIII-as-faktor-inhibitoros vagy IX-es-faktor-inhibitoros betegeknél
Végpontok a tesztelési hierarchia sorrendjében Szükség szerinti„bypassing” aktivitású szerekkel végzett terápiaa 6 hónapos OP során (N=48) Hympavzi-profilaxis a12 hónapos AKF során (N=48) Kezelt vérzések (elsődleges) ABR, modellalapú (95%-os CI) 19,78 (16,12; 24,27) 1,39 (0,85; 2,29) Arány vs. szükség szerinti (95%-os CI) 0,070 (0,042; 0,118) p-érték < 0,0001 Betegek 0 vérzéssel, n (%) 1 (2,1) 26 (54,2) Spontán vérzések, kezelt ABR, modellalapú (95%-os CI) 15,27 (12,07; 19,31) 0,87 (0,53; 1,43) Arány vs. szükség szerinti (95%-os CI) 0,057 (0,035; 0,092) p-érték < 0,0001 Ízületi vérzések, kezelt ABR, modellalapú (95%-os CI) 15,15 (11,87; 19,34) 1,10 (0,59; 2,04) Arány vs. szükség szerinti (95%-os CI) 0,072 (0,038; 0,138) p-érték < 0,0001 Összes vérzés, kezelt és kezeletlen ABR, modellalapú (95%-os CI) 27,29 (22,54; 33,03) 4,36 (2,65; 7,18) Arány vs. szükség szerinti (95%-os CI) 0,160 (0,102; 0,249) p-érték < 0,0001 Célízületi vérzések, kezelt ABR, modellalapú (95%-os CI) 6,30 (4,32; 9,20) 0,79 (0,36; 1,74) Arány vs. szükség szerinti (95%-os CI) 0,126 (0,062; 0,256) p-érték 0,0001 -
2 oldalú p-érték arra a nullhipotézisre, hogy az arány = 0,5.
-
Az ABR becsült átlaga, aránya és konfidencia-intervallumai (CI-k) a negatív binominális regressziós modellből származnak.
-
A vérzésdefiníciók az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) kritériumai alapján
lettek adaptálva.
-
Kezelt vérzések = „bypassing” aktivitású szerrel kezelt vérzések
-
Összes vérzés = „bypassing” aktivitású szerrel kezelt és nem kezelt vérzések
-
ABR = egy évre vetített vérzési arány; CI = konfidenciaintervallum; OP = megfigyelési időszak; AKF = aktív kezelési fázis
A B7841007 vizsgálat időközi elemzése (inhibitoros kohorsz)
A pivotális III. fázisú vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszában 47 beteg kapott marsztacimabot a B7841005 vizsgálatban való részvétel során meghatározott dózisokban (azaz heti egyszer szubkután módon alkalmazott 150 mg vagy 300 mg) egy további 41 hónapos időszakban (átlagosan 19 hónapig), ahol a marsztacimab hosszú távú hatásosságot tartott fenn.
Leíró elemzéseket végeztek a marsztacimab-profilaxis értékelésére az eltelt idő függvényében. A kezelt vérzések ABR-értékének modellalapú átlaga és egyéb leíró összegzései az 5. táblázatban láthatók.
-
-
táblázat A Hympavzi-profilaxis ABR-értéke az idő elteltével ≥12 éves, VIII-as faktor inhibitoros vagy IX-es faktor inhibitoros betegeknél
Végpont Időintervallum a B7841007 nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban* 1. év(N=47) 2. év(N=32) ≥ 3. év(N=14) Összesen(N=47) Kezelt vérzések Átlag ABR(95%-os CI) 1,20(0,72; 2,02) 1,16(0,49; 2,76) 0,42(0,16; 1,13) 1,19(0,72; 1,95) Medián ABR(IQR) 0,00(0,00; 2,00) 0,00(0,00; 1,21) 0,00(0,00; 0,94) 0,00(0,00; 1,18) * A betegek legfeljebb további 41 hónapig (átlagosan 19 hónapig) kaptak marsztacimabot a B7841007 vizsgálatban.
1. év: az 1. nap és a 365. nap között; 2. év: a 366. nap és a 730. nap között; ≥ 3. év: a 731. nap és a 41 hónapos adatgyűjtési határidő között
-
Az ABR becsült átlaga és konfidencia-intervallumai (CI-k) negatív binominális regressziós modellből
származnak.
-
Az ABR mediánja és az interkvartilis tartomány (IQR) 25. percentilistől a 75. percentilisig tartó része a leíró összegzésből származik.
-
ABR = egy évre vetített vérzési arány; CI = konfidenciaintervallum; IQR = interkvartilis tartomány; N = azon betegek száma, akik adatokat adtak az elemzésekhez az egyes időintervallumokban
-
Immunogenitás
Miután legalább 1 éven keresztül hetente, szubkután módon adagolták a marsztacimabot az inhibitoros vagy anélküli haemophiliás betegek körében az összevont B7841005/B7841007 vizsgálatban, a
167 (23,4%) hatóanyag elleni antitest (ADA) szempontjából értékelhető, marsztacimabbal kezelt betegből 39-nél alakult ki ADA. Az incidencia 25,2% (135-ből 34) volt a felnőttek, 15,6% (32-ből 5) a serdülők, 23,5% (51-ből 12) az inhibitoros betegek és 23,3% (116-ból 27) volt az inhibitor nélküli betegek körében. Az ADA átmeneti volt az ADA-pozitív betegek 67%-ánál (39-ből 26), illetve tartós volt 31%-uknál (39-ből 12). Az ADA titer 39-ből 38 betegnél (97%) megszűnt a vizsgálat végére. A vizsgálat során a 167-ből 8 (4,8%; 116-ból 6 beteg inhibitorok nélkül és 51-ből 2 beteg inhibitorokkal) marsztacimabbal kezelt, ADA szempontjából értékelhető betegnél alakultak ki neutralizáló antitestek (NAb). Az NAb jelenléte átmeneti volt a betegek többségénél (87,5%), és a vizsgálat végén egyik beteg sem volt NAb-pozitív. Bár az ADA-pozitív betegeknél az ADA-negatív betegekhez képest kissé alacsonyabb (körülbelül 10–36%-kal alacsonyabb) átlagos marsztacimab-koncentrációkat mértek, a koncentrációk nagyrészt átfedésben voltak a 2 csoport között, és a 12 hónapos kezelési időszak során az ADA-nak, az NAb-t is beleértve, nem mutatták ki klinikailag szignifikáns hatását a marsztacimab biztonságosságára vagy hatásosságára. Összességében, a marsztacimab biztonságossági profilja hasonló volt az ADA-s (az NAb-t is beleértve) és az anélküli betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Hympavzi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a kongenitális haemophilia A és kongenitális haemophilia B kezelése indikációban.
A marsztacimab farmakokinetikáját nem kompartmentális elemzéssel határozták meg egészséges résztvevőknél, valamint az inhibitoros és anélküli haemophilia A-ban és B-ben szenvedő betegeknél, emellett felhasználták egy olyan 287 személyből (224 inhibitoros és anélküli haemophiliás betegből és 63 egészséges résztvevőből) álló adatbázis populációs farmakokinetikai elemzését, akik heti egyszer szubkután (30 mg és 450 mg között) vagy intravénás (150 mg vagy 440 mg) marsztacimabot kaptak.
A marsztacimab nemlineáris farmakokinetikát mutatott a szisztémás marsztacimab-expozícióval az AUC- és Cmax-értékkel mérve, és a dózissal arányosnál nagyobb mértékű emelkedéssel. Ezt a nemlineáris farmakokinetikai viselkedést a marsztacimab célpontmediált gyógyszereloszlása (target-mediated drug disposition, TMDD) és a koncentrációfüggő nemlineáris eliminációja okozza, amely akkor fordul elő, ha a marsztacimab kötődik az endotheliális TFPI-hez.
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az inhibitoros vagy anélküli haemophiliás résztvevők marsztacimab-kitettsége kapcsán.
A marsztacimab esetében az egyensúlyi állapot átlagos akkumulációs aránya kb. 4 az 5-höz volt az első dózisexpozícióhoz viszonyítva a 150 mg-os és 300 mg-os heti szubkután dózis után. A marsztacimab egyensúlyi állapot koncentrációja körülbelül 60 nap alatt érhető el, azaz heti egyszeri alkalmazás esetén a 8. vagy 9. szubkután dózis után. A 6. táblázatban látható a heti egyszer 150 mg szubkután marsztacimab esetén az átlag Cmax,ss, Cmin,ss és Cátl,ss becsült populációs értéke felnőtteknél és serdülőknél.
| Paraméter | Felnőttek inhibitorok nélkül | Felnőttek inhibitorokkal | Serdülők inhibitorok nélkül | Serdülők inhibitorokkal |
| Cmin,ss (ng/ml) | 13 200 (95,5%) | 16 100 (77,9%) | 30 100 (74,5%) | 35 500 (69,0%) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 17 700 (79,6%) | 21 900 (67,7%) | 37 300 (65,9%) | 44 700 (63,5%) |
| Cátl,ss (ng/ml) | 16 100 (84,3%) | 19 800 (70,3%) | 34 800 (68,7%) | 41 400 (65,2%) |
-
Az adatok számtani közép (%CV) formájában láthatók.
-
Cmin,ss = minimális plazmakoncentráció egyensúlyi állapotban; Cmax,ss = maximális plazmakoncentráció egyensúlyi állapotban; Cátl,ss = átlagos plazmakoncentráció egyensúlyi állapotban
Felszívódás
A marsztacimab haemophiliás betegeknek történő többszöri szubkután beadását követően a medián tmax tartománya 23–59 óra volt. A marsztacimab szubkután alkalmazást követő biohasznosulásának becsült értéke kb. 71% volt a populációs farmakokinetikai modellezés alapján. Nem volt klinikailag releváns eltérés a marsztacimab biohasznosulásában a karba, combba és hasba történő beadás esetén.
Eloszlás
A marsztacimab egyensúlyi állapotú térfogateloszlása a haemophiliás betegeknél 6,0 l volt a populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Ez a korlátozott extravaszkuláris eloszlás arra utal, hogy a marsztacimab az intravaszkuláris térre korlátozódik.
Biotranszformáció
A marsztacimab metabolizmusát nem vizsgálták. A többi, glomeruláris filtrációs határérték feletti molekulatömegű terápiás fehérjéhez hasonlóan a marsztacimab várhatóan proteolitikus katabolizmuson és receptormediált clearance-en esik át. Emellett, a TMDD alapján a marsztacimab várhatóan célpontmediált clearance révén is ürül marsztacimab/TFPI komplex képződése révén.
Elimináció
A marsztacimabbal nem végeztek kiürülési vizsgálatokat. A molekulatömege alapján a marsztacimab várhatóan katabolikus bomláson megy keresztül, és nem várható a vesén keresztüli ürülése. A marsztacimab lineáris és nemlineáris mechanizmusok révén ürül ki. Több szubkután dózis után, és populációs farmakokinetikai elemzés alapján a marsztacimab lineáris clearance-e körülbelül
0,017 l/óra volt. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján várhatóan a marsztacimab 90%-a
eliminálódik az utolsó dózis beadását követő 1. hónap végén (a gyógyszer 50%-a eliminálódásának medián ideje körülbelül 7–11 nap).
Különleges betegcsoportok
Testtömeg, korcsoport, rassz és haemophilia típusa
A testtömeg fontos kovariáns volt a marsztacimab farmakokinetikájának leírásában, azonban a ≥35 kg-os testtömegű betegeknél nincs szükség a dózis módosítására a testtömeg alapján. A marsztacimab expozíciói (egyensúlyi állapotban mért AUC mértani átlaga, Cmax és Cmin) 2,6–3,2-szer magasabbak voltak a serdülők körében, a felnőtt haemophiliás betegekhez képest; azonban ezen expozícióbeli különbségek oka legtöbb esetben a testtömeg volt. A farmakokinetika ezen különbségei nem jelentettek klinikailag releváns eltérést a downstream farmakokinetikai marker, a csúcs thrombinszintben a 2 csoport között.
Úgy találták, hogy a betegpopulációban a haemophilia típusának nincs klinikailag releváns hatása a marsztacimab farmakokinetikájára.
A rassz (ázsiai–nem ázsiai) nem bizonyult olyan kovariánsnak, amely hatással lenne a marsztacimab farmakokinetikájára a testtömeg alapján végzett korrigálás után. A marsztacimab testtömeggel korrigált lineáris clearance-e 26%-kal magasabb volt az ázsiai résztvevők körében, mint a nem ázsiai résztvevőknél. Ez a különbség nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Nincs elegendő adat annak értékelésére, vannak-e eltérések a marsztacimab expozícióban más rasszoknál vagy etnikumoknál.
A marsztacimab klinikai vizsgálataiban nem volt elegendő számú 65 éves és idősebb beteg ahhoz, hogy eldönthető legyen, van-e eltérés az expozícióban a fiatalabb betegekhez képest.
Vesekárosodás
A renális clearance nem tekinthető fontosnak az mAb-k eliminációja szempontjából azok nagy mérete, valamint nem hatékony glomeruláris filtrációja miatt. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a vesekárosodás marsztacimab farmakokinetikájára kifejtett hatásának értékelésére.
A populációs farmakokinetikai elemzésbe tartozó összes haemophilia A-ban és B-ben szenvedő betegnek normál veseműködése (N=198; eGFR ≥90 ml/perc/1,73 m2) vagy enyhe vesekárosodása (N=25; eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m2) volt. Az enyhe vesekárosodás nem volt hatással a marsztacimab farmakokinetikájára. Nincs adat a marsztacimab mérsékelt vagy súlyos vesekárosodással élő betegeknél történő alkalmazásáról.
A marsztacimab egy monoklonális antitest, a vese általi kiválasztás helyett inkább katabolizmussal ürül, és várhatóan nem szükséges a dózis módosítása vesekárosodással élő betegeknél.
Májkárosodás
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a májkárosodás marsztacimab farmakokinetikájára kifejtett hatásának értékelésére, mivel ez általában nem tekinthető klinikailag relevánsnak az mAb-k szempontjából.
A klinikai vizsgálatban részt vevő összes haemophilia A-ban és B-ben szenvedő betegnek normál májműködése (N=204; össz-bilirubin és GOT (ASAT) ≤ULN) vagy enyhe májkárosodása (N=20; össz-bilirubin >1 × és ≤1,5 × ULN között) volt. Az enyhe májkárosodás nem volt hatással a marsztacimab farmakokinetikájára. Nincs adat a marsztacimab mérsékelt vagy súlyos májkárosodással élő betegeknél történő alkalmazásáról.
A marsztacimab egy monoklonális antitest, és a májon keresztüli metabolizmus helyett inkább katabolizmussal ürül, és várhatóan nem szükséges a dózis módosítása májkárosodással élő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - HYMPAVZI 150 MG
dinátrium-edetát L-hisztidin
L-hisztidin-monohidroklorid poliszorbát 80 (E 433) szacharóz
injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében tartsa az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat az eredeti dobozában.
A gyógyszert ki lehet venni a hűtőszekrényből és a dobozában, legfeljebb egyszeri alkalommal 7 napon keresztül, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on) lehet tárolni. A gyógyszert tilos visszatenni a hűtőszekrénybe. A szobahőmérsékleten történő tárolási időszak vége előtt fel kell használni vagy ki kell dobni a gyógyszert.
Hympavzi 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
Minden doboz egy darab egyadagos, dugattyúütközővel (klórbutil-elasztomer) ellátott előretöltött fecskendőt (I-es típusú üveg), valamint egy rozsdamentes acél 27 G-s, ½ hüvelykes, tűvédővel (termoplasztikus elasztomer) ellátott fix tűt tartalmaz.
Mindegyik előretöltött fecskendő 1 ml oldatos injekciót tartalmaz. Hympavzi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
A Hympavzi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 db egyadagos előretöltött tollat tartalmazó csomagban, valamint 4 db egyadagos előretöltött tollat tartalmazó csomagban (4 1 db-os csomag) kapható.
A tollban levő fecskendő I-es típusú üvegből készült, és dugattyúütközővel (klórbutil-elasztomer), valamint egy rozsdamentes acél 27 G-s, ½ hüvelykes, tűvédővel (termoplasztikus elasztomer) felszerelt fix tűvel van ellátva.
Mindegyik előretöltött injekciós toll 1 ml oldatos injekciót tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Nem szabad rázni.
Az injekció okozta érzés kellemesebbé tétele érdekében hagyni kell, hogy a gyógyszer a dobozban, közvetlen napfénytől védve, kb. 15-30 perc alatt szoba-hőmérsékletűre melegedjen.
Használat előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni az oldatot. A Hympavzi egy átlátszó, színtelen vagy világossárga oldat. Ne használja fel, ha a gyógyszer zavaros, sötétsárga, illetve pelyhek vagy részecskék vannak benne.
A gyógyszer előkészítésére és beadására vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban és „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című részben találhatók.
A Hympavzi nem tartalmaz tartósítószereket, ezért a fel nem használt adagokat ki kell dobni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.