Az Adifemu a relabáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek és 13éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott.

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.

Adagolás

A kezdő adag naponta kétszer 120mg. Hét nap után az adagot a naponta kétszer 240mg‑os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4pont).

Ha a beteg kihagy egy adagot, nem szabad kétszeres adagot bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott adagot, ha az adagok bevétele között eltelik 4óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő adag esedékes időpontját.

Az adag naponta kétszer 120mg‑ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 240mg‑os fenntartó adagra 1hónapon belül vissza kell állni.

Az Adifemu‑t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy az emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, az Adifemu étkezés közben történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt az 55éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak‑e (lásd 5.2pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél.

Vese- és májkárosodás

A dimetil-fumarátot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont). A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

Az adagolás felnőtteknél és 13éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél azonos.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2pontban található.

A 10‑12éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak.

A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, szétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a mini-tabletták gyomornedv-ellenálló bevonata védi a bélrendszert a készítmény irritáló hatásaitól.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).

Vér-/laboratóriumi vizsgálatok

Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér urea nitrogén és vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6hónappal a kezelés megkezdése után, ezt követően 6‑12havonta, valamint ha klinikailag indokolt.

A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3‑szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥2×ULN) is. Ennek kialakulása lehet azonnali, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások elmúlását figyelték meg. Az aminotranszferázok (pl. glutamát- piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szérumszintjét, és az összbiliru az Adifemu kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat az Adifemu kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumarátot nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. Az Adifemu alkalmazása nem kezdhető el olyan betegeknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5×10⁹/l).

A kezelés megkezdése után 3havonta a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.

A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázata miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint:

• a PML megnövekedett kockázata miatt az Adifemu kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6hónapon keresztül súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5×10⁹/l),

• azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6hónapon keresztül mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5×10⁹/l értéket, de alacsonyabb, mint 0,8×10⁹/l), az Adifemu kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni,

• azoknál a betegeknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi referenciatartomány által meghatározott normál érték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd alább a PML‑re vonatkozó alfejezetet).

A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően az Adifemu alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni.

Mágneses rezonanciás képalkotás (MR‑vizsgálat)

Az Adifemu kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3hónapnál nem régebbi) MR‑felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR‑felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR‑vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MR‑vizsgálatot kell végezni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML‑ről számoltak be (lásd 4.8pont). A PML egy opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat.

PML‑esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumaráttartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (LLN‑nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepes fokú vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem.

Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:

• a dimetil-fumarát kezelés időtartama. A PML‑esetek körülbelül 1‑5év kezelés után fordultak elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert,

• az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocyták számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8pont),

• korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).

Az orvosoknak fel kell mérniük a betegeik állapotát annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML‑re utalnak.

Az Adifemu kezelést fel kell függeszteni, és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban. A PML tünetei hasonlóak lehetnek a sclerosis multiplex relapszusához. A PML‑lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML‑re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem.

PML csak JCV‑fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti‑JCV antitest vizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti‑JCV antitest vizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV‑fertőzés lehetőségét.

Ha a betegnél PML alakul ki, a dimetil-fumarát kezelést végleg le kell állítani.

Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával

Nem végeztek vizsgálatokat a dimetil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a betegek más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra történő átállítása során. Lehetséges, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához.

PML‑esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél bizonyított a PML kockázata. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML‑eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, nem feltétlenül állt fenn lymphopenia.

Továbbá, a dimetil-fumarát kezeléssel összefüggő, igazolt PML‑esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak.

Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről Adifemu‑ra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. Az Adifemu‑kezelés megkezdése előtt, és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot).

Súlyos vese- és májkárosodás

A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor (lásd 4.2pont).

Súlyos aktív emésztőrendszeri betegség

A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek esetében.

Kipirulás

Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 34%‑ánál jelentkezett kipirulás. A kipirulás súlyossága az azt tapasztaló betegek többségénél enyhe vagy közepes fokú volt. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt.

Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560betegből 3főnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylactoid reakció okozott. Ezek az események nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakciók esetében ilyen lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8pont).

Anaphylaxiás reakciók

A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoe, hypoxia, hypotonia, angiooedema, bőrkiütés vagy urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első adag után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba az Adifemu alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8pont).

Fertőzések

III.fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél.

Ugyanakkor, tekintettel a dimetil-fumarát immunomoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1pont), ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni az Adifemu‑kezelés felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. Az Adifemuval kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg az Adifemu kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak).

A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma 0,8×10⁹/l alatt, vagy 0,5×10⁹/l alatt volt (lásd 4.8pont). Ha a dimetil-fumarát kezelést közepes fokú vagy súlyos, tartósan fennálló lymphopenia esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML‑t is (lásd 4.4pont, PML‑ről szóló alpont).

Herpes zoster-fertőzések

A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster esetek fordultak elő. Az esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, herpes zoster ophthalmicust, herpes zoster oticust, neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az események a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. Az Adifemut szedő betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén mérlegelni kell az Adifemu kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8pont).

A kezelés elkezdése

Az Adifemu kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2pont).

Fanconi-szindróma

Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetil- fumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a dimetil-fumarát-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszatáz-szintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint vagy alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat.

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil kvalitatív szempontból gyermekek és serdülők, valamint felnőttek esetében hasonló, ezért a figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznak. A biztonságossági profil kvantitatív eltéréseit lásd a 4.8pontban.

A dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A dimetil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével.

A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása az Adifemu kezelés alatt megfontolható.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relabáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6hónapon át naponta kétszer 240mg dimetil-fumarátot kapó (n=38), vagy a legalább 3hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n=33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább 2‑szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcusC poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23‑valens poliszacharid vakcina (T‑sejt-függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4‑szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3‑as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára.

Dimetil-fumarátot szedő betegeknél az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható Adifemu‑val kezelt betegnek, azokat a ritka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása olyan nagy kockázattal járna, amely felülmúlja a vakcina és a dimetil-fumarát együttes alkalmazásának kockázatát.

Az Adifemuval történő kezelés során kerülni kell más fumársav-származékok egyidejű (topikális vagy szisztémás) alkalmazását.

Embereknél az észterázok nagy arányban metabolizálják a dimetil-fumarátot, mielőtt az elérné a szisztémás keringést, és további metabolizáció zajlik le a trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokrómP450 (CYP) rendszer. Az in vitro CYP‑inhibiciós és -indukciós vizsgálatokban, a p‑glikoprotein vizsgálatban vagy a dimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődésére irányuló vizsgálatokban gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak.

A sclerosis multiplexben szenvedő betegek által általánosan használt gyógyszereket (intramuszkulárisan beadott béta‑1a interferon és glatiramer-acetát) klinikailag tesztelték a dimetil- fumaráttal adott lehetséges kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosították a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját.

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4napon, illetve 4héten keresztül adagolva 325mg (vagy ezzel egyenértékű), gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30perccel a dimetil-fumarát beadása előtt. Relabáló-remittáló SM‑ben Adifemuval történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (>4hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8pont).

A nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8pont) kialakulásának lehetőségét az Adifemu‑t szedő betegeknél (lásd 4.4pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok).

A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a mellékhatások számát. Erős, 30térfogatszázalékot meghaladó alkoholtartalmú italok nagy mennyiségben történő fogyasztása az Adifemu bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet.

In vitro CYP‑indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozíciójában.

Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a dimetil-fumarát befolyásolná ezek expozícióját.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

A dimetil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az Adifemu alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nőknek az Adifemut csak akkor szabad terhesség alatt alkalmaznia, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatát.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dimetil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Adifemu alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a dimetil-fumarát milyen hatással van a humán termékenységre. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok szerint a dimetil-fumarát nem jár a fertilitás csökkenésének emelkedett kockázatával (lásd 5.3pont).

Az Adifemu nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem végeztek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre irányuló vizsgálatokat, ugyanakkor klinikai vizsgálatokban nem észleltek a dimetil-fumaráttal összefüggésbe hozható olyan hatásokat, amelyek ezeket a képességeket potenciálisan befolyásolhatják.

A biztonsági profil összefoglalása

A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (≥10%‑os gyakoriság) a kipirulás és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom) voltak. Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek az Adifemu‑val történő kezelés folyamán is. A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a készítmény szedésének abbahagyását eredményező leggyakoribb mellékhatások (>1%‑os gyakoriság), melyekről beszámoltak, a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak.

A placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513beteg kapott dimetil-fumarátot legfeljebb 12évig, az összesített expozíció pedig 11318személyévet tett ki. Összesen 1169beteg részesült legalább 5éves, míg 426beteg legalább 10éves dimetil-fumarát-kezelésben. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be.

A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra:

• Nagyon gyakori (≥1/10)

• Gyakori (≥1/100‑<1/10)

• Nem gyakori (≥1/1000‑<1/100)

• Ritka (≥1/10000‑<1/1000)

• Nagyon ritka (<1/10000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Kipirulás

A placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás (34% a 4%‑kal szemben) és a hőhullámok (7% a 2%‑kal szemben) gyakorisága megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva.

A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a kipirulás a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhet az Adifemu‑kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes fokú súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%‑a hagyta abba a gyógyszer szedését a kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb, mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4. és 4.5pont).

Emésztőrendszeri események

Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% a 10%‑kal szemben], hányinger [12% a 9%‑kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%‑kal szemben], hasi fájdalom [9% a 4%‑kal szemben], hányás [8% az 5%‑kal szemben] és emésztési zavar [5% a 3%‑kal szemben]) magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek az Adifemu‑kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepes fokúak voltak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események miatt. Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 1%‑ánál fordultak elő (lásd 4.2pont).

Májfunkció

Placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a hepatikus transzaminázszintek, az értékek alacsonyabbak voltak a normálérték felső határának háromszorosánál (<3×ULN). Elsősorban a kezelés első 6hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alanin- aminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥3×ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%‑ánál és 2%‑ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%‑ánál és 2%‑ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása <1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥3×ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint >2×ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg.

A forgalomba hozatalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥3×ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint>2× ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek.

Lymphopenia

A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (>98%) lymphocyta-értékei normálisak voltak a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%‑kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok átlag- és középértékei a normál határértékeken belül maradtak. 0,5×10⁹/l‑nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg a placebóval kezelt betegek kevesebb, mint 1%‑ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%‑ánál. 0,2×10⁹/l‑nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem volt ilyen eredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem.

Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 41%‑a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91×10⁹/l alatti lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8×10⁹/l, vagy ennél magasabb, de alacsonyabb, mint 0,91×10⁹/l) a betegek 28%‑ánál, legalább 6hónapon keresztül fennálló, közepes fokú lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5×10⁹/l, vagy ennél magasabb, de alacsonyabb, mint 0,8×10⁹/l) a betegek 11%‑ánál, legalább 6hónapon keresztül fennálló, súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5×10⁹/l) pedig a betegek 2%‑ánál figyeltek meg. A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire 0,5×10⁹/l alatt maradt a kezelés folytatása során is.

Továbbá, egy nem kontrollos, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarát-kezelés 48.hetében (n=185) a CD4+ T-lymphocyták számának csökkenése a betegek 37%‑ánál mérsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,4×10⁹/l, de eléri vagy meghaladja a 0,2×10⁹/l értéket), a betegek 6%‑ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,2×10⁹/l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytaszám gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljebb 59%‑ánál 0,2×10⁹/l‑nél alacsonyabb, legfeljebb 25%‑uknál pedig 0,1×10⁹/l‑nél alacsonyabb volt a sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN‑nél alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN‑szintre (lásd 5.1pont).

Fertőzések, beleértve a PML‑t és az opportunista fertőzéseket is

Progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) okozó John–Cunningham-vírus (JCV) okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4pont). A PML halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám túlnyomórészt 0,5×10⁹/l alatt volt 3,5éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepes fokú és enyhe lymphopenia mellett is előfordult PLM (>0,5×10⁹/l és <LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint).

Számos olyan PML‑esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T‑sejtek alcsoportjai meghatározásra kerültek, a CD8+ T‑sejtek száma 0,1×10⁹/l alá csökkent, míg a CD4+ T‑sejtek számának csökkenése változó volt (tartomány: <0,05‑0,5×10⁹/l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia általános súlyosságával (lymphocytaszám <0,5×10⁹/l és <LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt.

Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepes fokú vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő PML kockázatát, azonban a PML enyhe lymphopeniában szenvedő betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML‑esetek többsége 50évesnél idősebb betegeknél fordult elő.

A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. Egy folyamatban lévő, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736SM‑ben szenvedő beteget kezelnek dimetil-fumaráttal, a betegek körülbelül 5%‑a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyek többsége enyhe vagy közepes fokú volt. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN érték alatt volt, a lymphopeniát közepes fokúnak vagy súlyosnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster-fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos, és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepes fokú (lymphocytaszám ≥0,5×10⁹/l‑<0,8×10⁹/l), vagy súlyos (lymphocytaszám <0,5×10⁹/l‑0,2×10⁹/l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4pont).

Laboratóriumi eltérések

A placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok mennyisége (1+ vagy magasabb) magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket.

Az 1,25‑dihidroxi-D‑vitamin szintje csökkent (a középérték százalékos csökkenése a kezelés megkezdésétől a 2.évig 25% a 15%‑kal szemben), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2.évig 29% a 15%‑kal szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva. Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak.

Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés első 2hónapjában.

Gyermekek és serdülők

Egy 96hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, RRSM‑ben szenvedő 10‑<18éves gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120mg naponta kétszer 7napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240mg naponta kétszer; vizsgálati populáció, n=78) a gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez.

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőttek placebokontrollos klinikai vizsgálataitól, ezért nem zárható ki, hogy a vizsgálati elrendezés hozzájárult a mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél észlelt számszerű eltéréséhez.

Az alábbi mellékhatásokat gyakrabban (≥10%) jelentették gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél:

• Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%‑ánál jelentettek, szemben a béta‑1a interferonnal kezelt betegek 36%‑ával.

• Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%‑ánál jelentettek, szemben a béta‑1a interferonnal kezelt betegek 31%‑ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be.

• Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 32%‑ánál jelentettek, szemben a béta‑1a interferonnal kezelt betegek 11%‑ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.

• Dysmenorrhoeát a dimetil-fumarát tal kezelt betegek 17%‑ánál jelentettek, szemben a béta‑1a interferonnal kezelt betegek 7%‑ával.

Egy kis esetszámú, 24hetes, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, RRSM‑ben szenvedő, 13‑17éves serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120mg naponta kétszer 7napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n=22), amelyet egy 96hetes kiterjesztéses vizsgálat követett (240mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n=20), a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.

A 10‑12éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Beszámoltak a dimetil-fumaráttal történt túladagolás eseteiről. Az ezekben az esetekben leírt tünetek megfeleltek a dimetil-fumarát ismert mellékhatás-profiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javallott.