SITAGLIPTIN/DAPAGLIFLOZIN TEVA 100 MG/10 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SITAGLIPTIN/DAPAGLIFLOZIN 100 MG/10 MG
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva, amely a szitagliptin és dapagliflozin fix dózisú kombinációja, a diéta és a testmozgás kiegészítéseként javallott 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt – 18éves és idősebb – betegeknél:
- a glykaemiás kontroll javítására, ha a metformin és a szitagliptin nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt;
- ha a beteget már kezelik a szitagliptin és a dapagliflozin egyidejűleg, külön tablettaként adott, szabad kombinációjával – a fix dózisú kombinációval megegyező dózisszinten.
Adagolás
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva ajánlott adagja naponta egyszer egytabletta.
Kihagyott adag
Amennyiben kimaradt egy adag és legalább 12óra van hátra a következőig, az adagot be kell venni. Amennyiben kimaradt egy adag és kevesebb mint 12óra van hátra a következőig, a kimaradt adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokásos időben kell bevenni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Mivel vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges a szitagliptin adagjának módosítása, javasolt a vesefunkció ellenőrzése a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeresen.
Enyhe vesekárosodásban (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥60–<90ml/perc) vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR ≥45–<60ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) értéke tartósan<45ml/perc, illetve végstádiumú vesebetegség (end-stage renal disease, ESRD) esetén.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Idősek
Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva-t naponta egyszer, szájon át kell bevenni.
A pontos adagolás biztosítása és a kellemetlen íz elkerülése érdekében a filmtablettát egészben kell lenyelni. A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Általános figyelmeztetés
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva nem alkalmazható 1‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, illetve a diabeteses ketoacidosis kezelésére sem (lásd "Diabeteses ketoacidosis").
Akut pancreatitis
A DPP‑4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell, hogy az akut pancreatitis jellemző tünete a tartós, erős hasi fájdalom. A gyógyszer leállítását követően a pancreatitis gyógyulását figyelték meg (szupportív kezeléssel vagy anélkül), de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, abba kell hagyni ennek a gyógyszernek és más, a gyanúval potenciálisan összefüggésbe hozható gyógyszer(ek)nek a szedését is. Amennyiben igazolódik az akut pancreatitis, a gyógyszer szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia előfordulása más, hyperglykaemia elleni gyógyszerrel kombinált alkalmazás során
Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben a szitagliptint monoterápiában, illetve más, hypoglykaemiát ismerten nem okozó gyógyszerekkel (azaz metformin és/vagy PPARγ‑agonista) kombinált terápia részeként alkalmazták, a szitagliptinnel összefüggésben jelentett hypoglykaemia előfordulási aránya hasonló volt ahhoz, amit a placebót szedő betegeknél tapasztaltak. Hypoglykaemiát megfigyeltek, ha a szitagliptint inzulinnal vagy szulfonilureával kombinációban alkalmazták. Ezért, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelhető a szulfonilurea vagy az inzulin kisebb dózisának alkalmazása.
Vesekárosodás
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) tartósan <45ml/perc, illetve akik végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvednek.
A dapagliflozin glükózszintcsökkentő hatása függ a veseműködéstől, és csökken a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve valószínűleg nem jelentkezik hatás súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.2, 5.1 és 5.2pont). Egy, 2-es típusú cukorbetegségben és közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR <60ml/perc) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az emelkedett kreatinin-, foszfor- és parathormon- (PTH-) szint, valamint a hypotensio nagyobb arányban jelentkezett mellékhatásként a dapagliflozinnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél.
Túlérzékenységi reakciók
A forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek a szitagliptinnel kezelt betegeknél. Ezen reakciók között szerepel az anaphylaxia, az angiooedema és az exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson‑szindrómát is. Ezek a reakciók a szitagliptin-kezelés megkezdését követő első 3hónapon belül – egyes jelentések szerint pedig az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva szedését abba kell hagyni. Ki kell vizsgálni a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8pont).
Bullosus pemphigoid
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak bullosus pemphigoid eseteiről a DPP‑4-gátlókat, többek között szitagliptint szedő betegeknél. Bullosus pemphigoid gyanúja esetén a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva szedését abba kell hagyni.
Májkárosodás
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható.
Alkalmazás volumendepléció és/vagy hypotensio kockázatának kitett betegeknél
Hatásmechanizmusa miatt a dapagliflozin növeli a diuresist, ami a vérnyomás – klinikai vizsgálatokban megfigyelt – mérsékelt csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1pont). Ez még kifejezettebb lehet a nagyon magas vércukorszintű betegeknél.
Elővigyázatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél a dapagliflozin okozta vérnyomásesés kockázatot jelenthet, mint például olyan, vérnyomáscsökkentő-kezelésben részesülő betegeknél, akiknek anamnézisében hypotonia szerepel, vagy az időseknél.
Olyan, egyidejűleg fennálló betegségek esetén, amelyek volumendeplécióhoz vezethetnek (mint például gastrointestinalis betegség), a volumenstátusz szoros monitorozása ajánlott (például fizikális vizsgálattal, vérnyomásméréssel, laboratóriumi vizsgálattal, beleértve a hematokrit és az elektrolitszintek ellenőrzését is). Azoknál a betegeknél, akiknél volumendepléció alakul ki, a folyadékhiány korrigálásáig a kezelés átmeneti megszakítása ajánlott (lásd 4.8pont).
Diabeteses ketoacidosis
Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életet veszélyeztető és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek az SGLT2-gátlókkal, többek között dapagliflozinnal kezelt betegeknél. Számos esetben az állapot atípusos megjelenést mutatott, és csak közepes mértékű vércukorszint-emelkedéssel járt, 14mmol/l (250mg/dl) alatti értékekkel.
A DKA kockázatát feltétlenül mérlegelni kell az olyan atípusos tünetek jelentkezésekor, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, nagyfokú szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, a betegeknél a vércukorszinttől függetlenül azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidosis esetleges jelenlétét.
DKA gyanúja vagy diagnózisa esetén a gyógyszer szedését azonnal le kell állítani.
A kezelést meg kell szakítani a nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. A gyógyszerrel végzett kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.
A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni a beteg anamnézisében szereplő, ketoacidosisra esetleg hajlamosító tényezőket.
Azok a betegek, akiknél a DKA kockázata nagyobb lehet, a következők: akiknél csökkent a béta-sejt-működési rezerv (például alacsony C‑peptid-szinttel járó, 2-es típusú diabetesben vagy felnőttkori latens autoimmun diabetesben [LADA] szenvedő betegeknél, vagy a beteg anamnézisében szereplő pancreatitis esetén); akiknél olyan állapot áll fenn, amely korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos kiszáradáshoz vezet; akiknél csökkentették az inzulin adagját; illetve akiknél akut betegség, műtéti beavatkozás vagy alkoholabúzus következtében megnövekedett az inzulinigény. Az SGLT2-gátlókat elővigyázatossággal kell alkalmazni az ilyen betegeknél.
Azoknál a betegeknél, akiknél az előző SGLT2-gátló-kezelés alatt DKA alakult ki, nem ajánlott az SGLT2‑gátló-kezelés újraindítása, kivéve, ha más, egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és azt megszüntették.
A szitagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombináció biztonságosságát és hatásosságát 1‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért a készítmény 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére nem alkalmazható. DKA gyakori előfordulását jelentették azokban a vizsgálatokban, amelyekben 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket dapagliflozinnal kezeltek.
A gát nekrotizáló fascitise (Fournier-gangraena)
A forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fascitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették az SGLT2-gátlót szedő nőknél és férfiaknál (lásd 4.8pont). Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha a következő tünetegyüttest tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, amelyeket láz vagy rossz közérzet kísér. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fascitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva szedését abba kell hagyni, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).
Húgyúti fertőzések
A vizeletbe történő cukorkiválasztás összefüggésben lehet a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával, ezért pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor mérlegelni kell a gyógyszer átmeneti leállítását.
Idősek (≥65éves kor)
Időseknél nagyobb lehet a volumendepléció kockázata, mivel őket nagyobb valószínűséggel kezelik diuretikummal.
Az időseknél nagyobb valószínűséggel áll fenn vesekárosodás, és/vagy gyakrabban kezelik őket olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például az angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok (ACE-I) és az 1-es típusú angiotenzinII-receptor-blokkolók (ARB). A veseműködés tekintetében ugyanazok az ajánlások vonatkoznak az idősekre, mint minden más betegre (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.2pont).
Szívelégtelenség
A NYHAIV. stádiumú betegek dapagliflozin-kezelésével kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.
Infiltrativ cardiomyopathia
A dapagliflozin alkalmazását infiltrativ cardiomyopathiában szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Emelkedett hematokritérték
A dapagliflozin-kezelés során emelkedett hematokritértéket figyeltek meg (lásd 4.8pont). Azokat a betegeket, akiknél a hematokritérték jelentősen megemelkedett, ellenőrizni kell, és a hematológiai alapbetegséget ki kell vizsgálni.
Alsó végtagi amputációk
2-es típusú diabetes esetén SGLT2-gátlókkal végzett, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsődlegesen a lábujj) amputációval járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Fontos a cukorbetegek figyelmét felhívni a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásra.
Laboratóriumi vizeletvizsgálatok
A dapagliflozin hatásmechanizmusa miatt a gyógyszert szedő betegek vizeletglükóz-vizsgálata pozitív lesz.
Laktóz
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Nátrium
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Diuretikumok
A dapagliflozin hatása összeadódhat a tiazid és a kacsdiuretikumok diuretikus hatásával, ami növelheti a kiszáradás, valamint a hypotensio kockázatát (lásd 4.4pont).
Inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok
Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák, hypoglykaemiát okoznak. Ezért a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél – az ezzel a gyógyszerrel kombinált alkalmazás esetén – kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.2 és 4.8pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
A dapagliflozin és a szitagliptin egyszeri adagjának együttes alkalmazása után egészséges alanyoknál nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatást a dapagliflozin és a szitagliptin között.
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva-val nem végeztek farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat; azonban a szitagliptin és dapagliflozin hatóanyagokkal külön-külön végeztek ilyen vizsgálatokat.
Szitagliptin
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért felelős elsődleges enzim a CYP3A4, a CYP2C8 közreműködésével.
Dapagliflozin
A dapagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A9 (UGT1A9) által mediált glükuronid-konjugáción keresztül történik.
In vitro vizsgálatokban a dapagliflozin nem gátolta a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Ezért a dapagliflozin várhatóan nem változtatja meg a fenti enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.
Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre
Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy az együttesen alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő, klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata kismértékű.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott mértékű metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. Normál vesefunkciójú betegeknél a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin clearance-ében. Súlyos fokú vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség (ESRD) esetén a metabolizmus jelentősebb szerepet játszhat a szitagliptin kiválasztásában. Ezért lehetséges, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (például ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját a súlyos fokú vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeknél. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték klinikai vizsgálatokban.
In vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a P-glikoprotein és a szervesanion‑transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata azonban alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.
Metformin: Napi kétszer 1000mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az együtt adott 50mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Ciklosporin: Egy vizsgálatot végeztek, hogy felmérjék az erős P-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, 100mg-os orális dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600mg ciklosporinnal körülbelül 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szitagliptin renalis clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció egyéb P-glikoprotein-inhibitorokkal.
Más gyógyszerek hatása a dapagliflozinra
Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a dapagliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a metformin, a pioglitazon, a glimepirid, a voglibóz, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán vagy a szimvasztatin.
A dapagliflozin rifampicinnel (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) történő egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának (AUC) 22%-os csökkenését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24órás glükózkiválasztásra. A dózis módosítása nem ajánlott. Más induktorokkal (például karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás.
A dapagliflozin mefenaminsavval (UGT1A9-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának 55%-os növekedését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24órás glükózkiválasztásra. A dózis módosítása nem ajánlott.
A szitagliptin hatása más gyógyszerekre
Digoxin: A szitagliptin kismértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációját. Naponta 0,25mg digoxin és 100mg szitagliptin 10napon át történő egyidejű adagolása után a digoxin plazmából meghatározott AUC‑értéke átlagosan 11%-kal, Cmax-értéke pedig átlagosan 18%-kal nőtt. A digoxin adagjának módosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, ha egyidejűleg alkalmaznak szitagliptint és digoxint.
In vitro adatok arra utalnak, hogy a szitagliptin nem gátolja és nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Klinikai vizsgálatokban a szitagliptin nem változtatta meg jelentősen a metformin, a glibenklamid, a szimvasztatin, a roziglitazon, a warfarin vagy az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, ami in vivo bizonyítékot szolgáltat arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és a szerveskation-transzporter (OCT) szubsztrátjaival való kölcsönhatások létrejöttének. A szitagliptin invivo enyhe P-glikoprotein-inhibitor lehet.
Adapagliflozinhatása más gyógyszerekre
A dapagliflozin megnövelheti a lítium vesén keresztüli kiválasztását, ami csökkentheti a vér lítiumszintjét. A lítium szérumkoncentrációját gyakrabban kell ellenőrizni a dapagliflozin-kezelés megkezdését követően és dózismódosítások után. A lítium szérumkoncentrációjának ellenőrzéséhez a beteget a lítiumot felíró szakorvoshoz kell irányítani.
Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatokban a dapagliflozin nem változtatta meg a metformin, a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán, a digoxin (P-gp-szubsztrát) vagy a warfarin (S-warfarin, egy CYP2C9-szubsztrát) farmakokinetikáját, vagy a warfarin INR-rel mért antikoaguláns hatását. Egyetlen, 20mg-os dapagliflozin-adag és szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) kombinációja a szimvasztatin AUC-értékének 19%-os emelkedését és a szimvasztatinsav AUC-értékének 31%-os emelkedéséhez vezetett. A szimvasztatin- és a szimvasztatinsav-expozíció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak.
Az 1,5-anhidroglucitol- (1,5-AG-) vizsgálatra kifejtett zavaró hatás
Az 1,5-AG-vizsgálat nem ajánlott a glykaemiás kontroll ellenőrzésére, mivel az SGLT2‑gátló‑kezelésben részesülő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly értékelésekor az 1,5‑AG mérése megbízhatatlan eredményt ad. A glykaemiás kontroll ellenőrzésére más módszer alkalmazása ajánlott.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A szitagliptin és a dapagliflozin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok.
Az állatokkal végzett szitagliptin-vizsgálatok nagy dózisok alkalmazása mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A potenciális humán kockázat nem ismert. Patkányokkal végzett dapagliflozin-vizsgálatok a fejlődő vesére gyakorolt toxicitást mutattak ki a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfeleltethető időszakban (lásd 5.3pont). Mivel nem állnak rendelkezésre humán adatok, a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva alkalmazása terhesség alatt nem javasolt.
Terhesség megállapítása esetén a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva-val végzett kezelést abba kell hagyni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szitagliptin és a dapagliflozin és/vagy ezek metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatokkal végzett vizsgálatok a szitagliptin kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dapagliflozin és metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. E vizsgálatok azt is igazolták, hogy a dapagliflozin és metabolitjai farmakológiailag mediált hatásokat gyakorolnak a szoptatott utódokra (lásd 5.3pont). Az újszülött / anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva nem alkalmazható a szoptatás időszakában.
Termékenység
A szitagliptin és a dapagliflozin humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nyert adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin- vagy a dapagliflozin-terápia hatással lenne a férfi nemzőképességre vagy a női termékenységre.
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról. Továbbá, más, hypoglykaemiát okozó antidiabetikum (például szulfonilurea vagy inzulin) együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára.
A biztonságossági profil összefoglalása
Szitagliptin/dapagliflozin kombináció
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva bioekvivalensnek bizonyult az együttesen alkalmazott szitagliptinnel és dapagliflozinnal (lásd 5.2pont). A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva filmtablettával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat.
Szitagliptin: Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ideértve a pancreatitist és a túlérzékenységi reakciókat. Hypoglykaemiáról számoltak be szulfonilureával (4,7–13,8%) és inzulinnal (9,6%) kombinációban (lásd 4.4pont).
Dapagliflozin: A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban több mint 15000beteget kezeltek dapagliflozinnal.
A biztonságosság és a tolerálhatóság elsődleges értékelését 13, rövid távú (legfeljebb 24hétig tartó), placebokontrollos vizsgálat előre meghatározott összevont analízisében végezték el, amelyben 2360, 10mg dapagliflozinnal és 2295, placebóval kezelt beteget vizsgáltak.
A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett, cardiovascularis végpontú dapagliflozin-vizsgálatban (DECLARE vizsgálat, lásd 5.1pont), 8574beteg kapott 10mg dapagliflozint, 8569 pedig placebót, 48hónapos medián expozíciós idővel. Összesen 30623 betegévnyi dapagliflozin-expozíció történt.
A klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a genitális fertőzések voltak.
Krónikus vesebetegség
A dapagliflozin vesére gyakorolt hatását értékelő, krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban (DAPA-CKD) 2149beteget kezeltek 10mg dapagliflozinnal, 2149beteget pedig placebóval, 27hónapos medián expozíciós idővel. A betegpopulációban voltak 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és nem diabeteses betegek is, akiknek eGFR-értéke ≥25 és ≤75ml/perc/1,73m2 közötti érték volt, és albuminuriában (vizelet albumin/kreatinin arány [urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥200és ≤5000mg/g) szenvedtek. A kezelést folytatták, ha az eGFR 25ml/perc/1,73m2 szint alá csökkent. A dapagliflozin általános biztonságossági profilja krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél összhangban volt a dapagliflozin ismert biztonságossági profiljával.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A biztonságossági profil az egyes hatóanyagok klinikai vizsgálatain és a forgalomba hozatalukat követően szerzett tapasztalatokon alapul. A mellékhatások az alábbiakban, szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra (1. táblázat). Az előfordulási gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat. Az egyes hatóanyagokkal végzett kezelés során a placebokontrollos klinikai vizsgálatokbanaés a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások gyakorisága | |||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert | |
| Fertőző betegségek és parazita-fertőzések | vulvo-vaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók1,*,b, húgyúti fertőzés*,c | gombás fertőzés1,** | a gát nekrotizáló fascitise (Fournier-gangraena)1, | |||
| Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek | thrombo-cyto-penia2 | |||||
| Immun-rendszeri betegségek és tünetek | túlérzé-kenységi reakciók, beleértve az ana-phylaxiás reakciókat is 2,3 | |||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypo-glykaemia (együttes alkalma-záskor szulfonil-ureával vagy inzulin-nal)1,2 | volumen-depléció1,d szomjúság1,** | diabeteses keto-acidosis (ha 2-es típusú diabe-tesben alkalmaz-zák)1,i | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás2 szédülés1,2 | |||||
| Légző-rendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | interstitialis tüdő-betegség3 | |||||
| Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek | szék-rekedés1,2,** szájszá-razság1,** | hányás2,3 akut pancrea-titis2,3 halálos és nem halálos kimenetelű haemorr-hagiás és nekrotizáló pancrea-titis2,3 | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés1.h.2.3 | pruritus2,3 | angio-oedema1 | urticaria2,3 cutan vasculitis2,3exfoliatív bőrelválto-zások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is2,3 bullosus pem-phigoid2,3 | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | hátfájás1,2,3,* | arthralgia2,3myalgia2,3 arthro-pathia2,3 | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | dysuria polyuria1,*,e | nocturia1,** | tubulo-interstitialis nephritis1 | vese-funkció-károsodás2,3 akut veseelég-telenség2,3 | ||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | vulvo-vaginalis pruritus1,** genitalis pruritus 1,** | |||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett hematokrit-érték1,f a kreatinin renalis clearance-ének csökkenése a kezdeti kezelés során1 dyslipi-daemia1,g | emelkedett kreatinin-vérszint a kezelés kezdeti szakaszá-ban,1,** emelkedett karbamid-vérszint1,** testtömeg-csök-kenés1,** | ||||
1 dapagliflozinnal összefüggő
2 szitagliptinnel összefüggő
3 A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosított, szitagliptinnel összefüggő mellékhatások.
a A táblázat legfeljebb 24hetes (rövid távú) adatokat mutat, függetlenül a dapagliflozin mellékhatásaira adott glykaemiás mentő (rescue) kezeléstől.
b A vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális fertőzések közé tartoznak az alábbi, előre meghatározott preferált kifejezések: vulvovaginalis gombás fertőzés, vaginalis fertőzés, balanitis, genitális gombás fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, vulvovaginitis, candida balanitis, genitális candidiasis, genitális fertőzés, férfi genitális fertőzés, penisfertőzés, vulvitis, bakteriális vaginitis, abcessus vulvae.
c A húgyúti fertőzés a következő preferált kifejezéseket foglalja magába (a bejelentési gyakoriság szerinti sorrendben): húgyúti fertőzés, cystitis, Escherichia okozta húgyúti fertőzés, genitourinalis fertőzés, pyelonephritis, trigonitis, urethritis, vesefertőzés és prostatitis.
d A volumenhiányhoz tartozó előre meghatározott, preferált kifejezések pl.: dehydratio, hypovolaemia, hypotensio.
e A polyuriához tartozó előre meghatározott, preferált szakkifejezések: pollakiuria, polyuria, fokozott vizeletürítés.
f A hematokrit átlagos változása a kiindulási értékhez képest 2,30% volt a 10mg-os dapagliflozin esetében, szemben a placebo -0,33%-ával. A 10mg-os dapagliflozinnal kezelt alanyok 1,3%‑ánál jelentettek >55%-os hematokritértéket, míg a placebóval kezeltek 0,4%‑ánál.
g A kiindulási értékhez képest az átlagos százalékos változás a 10mg-os dapagliflozin és a placebo esetében a következő volt: összkoleszterin 2,5% vs. 0,0%; HDL-koleszterin 6,0% vs. 2,7%; LDL‑koleszterin 2,9% vs. -1,0%; trigliceridek -2,7% vs. -0,7%.
h A mellékhatást a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosították. A bőrkiütéshez tartozó előre meghatározott, preferált kifejezések (a klinikai vizsgálatokban előforduló gyakoriság sorrendjében felsorolva): bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, hólyagos bőrkiütés és erythemás bőrkiütés. Az aktív kontrollos és placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (dapagliflozin, N=5936, összes kontroll, N=3403), a bőrkiütés gyakorisága hasonló volt a dapagliflozin (1,4%) és az összes kontroll (1,4%) esetében (1,4%).
i A cardiovascularis végpontú (DECLARE) vizsgálatban a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél jelentették. A gyakoriság az évesített arányon alapul.
* A vizsgálati alanyok ≥2%-ánál számoltak be róla, továbbá a 10mg dapagliflozint kapó betegeknél ≥1%-kal több, illetve legalább 3-mal több esetben jelentették a placebóhoz viszonyítva.
** A vizsgálók a vizsgálati kezeléssel lehetségesen összefüggő, valószínűleg összefüggő vagy összefüggő esetként jelentették betegek ≥0,2%-ánál, továbbá a 10mg dapagliflozint kapó betegeknél ≥0,1%‑kal több és legalább 3-mal több esetben, mint a placebóval kezelteknél.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Szitagliptin
A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis – ezeket a gyógyszerrel való ok–okozati összefüggés figyelembevétele nélkül jelentették. A további, a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom (az incidencia a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett nem éri el az 5%-os szintet, de 0,5%-nál nagyobb), melyeket szintén a gyógyszerrel való ok–okozati összefüggés figyelembevétele nélkül jelentettek.
A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinált alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálataiban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „nagyon gyakori” előfordulással), influenza ( a [metforminnal vagy anélkül adott] inzulin mellett „gyakori” előfordulással), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” előfordulással), flatulentia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” előfordulással), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” előfordulással), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” előfordulással), álmosság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” előfordulással), valamint a szájszárazság ( a [metforminnal vagy anélkül adott] inzulin mellett „nem gyakori” előfordulással).
TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat
A szitagliptin-kezelés cardiovascularis végpontjait értékelő TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) vizsgálatban 7332, napi 100mg szitagliptinnel (vagy napi 50mg szitagliptinnel, ha a kiindulási eGFR ≥30 és <50ml/perc/1,73m2 volt), valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt.
Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események teljes incidenciája hasonló volt a placebót kapóknál tapasztalthoz.
A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia incidenciája 2,7% volt a szitagliptinnel, és 2,5% a placebóval kezelt betegeknél. A kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia incidenciája 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis-események incidenciája 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.
Dapagliflozin
Vulvovaginitis, balanitis és az ezekkel összefüggő genitális infekciók
A 13vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján vulvovaginitisről, balanitisről és az ezekkel összefüggő genitális infekciókról a 10mg dapagliflozinnal kezelt betegek 5,5%-ánál, míg a placebót kapók 0,6%-ánál számoltak be. A legtöbb fertőzés enyhe – közepesen súlyos fokú volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, a fertőzés csak ritkán tette szükségessé a dapagliflozin‑kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél (8,4% a dapagliflozin és 1,2% a placebo esetében), továbbá nagyobb valószínűséggel fordult elő ismétlődő infekció azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében korábban már szerepelt fertőzés.
A DECLARE-vizsgálatban a genitalis fertőzés súlyos mellékhatástól szenvedő betegek száma alacsony volt, és egyenlően oszlott meg: 2-2beteg a dapagliflozin- és a placebocsoportban is.
A DAPA-CKD vizsgálatban a dapagliflozin-csoportban 3betegnél (0,1%) jelentkezett súlyos mellékhatásként genitális fertőzés, míg a placebocsoportban ez nem fordult elő. A dapagliflozin-csoportban a súlyos mellékhatásként jelentkező genitális fertőzés miatt 3beteg (0,1%), a placebocsoportban egy beteg sem hagyta abba a kezelést. A diabetesben nem szenvedő betegek egyikénél sem jelentettek súlyos mellékhatásként genitális fertőzést vagy olyan, genitális fertőzés miatti mellékhatást, ami a kezelés abbahagyásához vezetett volna.
Genitális infekciókkal egyidejűleg előforduló phimosis / szerzett phimosis eseteit jelentették, és néhány esetben körülmetélésre volt szükség.
A gát nekrotizáló fascitise (Fournier-gangraena)
Az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél, beleértve a dapagliflozint is, a forgalomba hozatalt követően Fournier-gangraena eseteit jelentették (lásd 4.4pont).
A DECLARE vizsgálatban, amelyben 17160, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget kezeltek, és az expozíció medián időtartama 48hónap volt, összesen 6esetben jelentettek Fournier‑gangraenát, egy alkalommal a dapagliflozinnal kezelt csoportban és öt alkalommal a placebocsoportban.
Hypoglykaemia
A diabetes mellitusban végzett klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia gyakorisága az alkalmazott háttérkezelés típusától függött.
A dapagliflozin-monoterápiával és a metforminhoz vagy a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) kiegészítésként adott dapagliflozin-kezeléssel végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia nem jelentős (minor) epizódjainak gyakorisága a legfeljebb 102hetes kezelés során hasonló (<5%) volt a terápiás csoportok között, beleértve a placebót is. Az összes vizsgálatban a jelentős (major) hypoglykaemiás események nem gyakoriak, és a dapagliflozinnal vagy placebóval kezelt csoportokban hasonlóak voltak. A szulfonilurea és inzulin kiegészítő kezelés esetén a vizsgálatokban nagyobb volt a hypoglykaemia aránya (lásd 4.5pont).
A glimepiridhez kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés egyik vizsgálatában a hypoglykaemia nem jelentős epizódjairól gyakrabban számoltak be a 10mg dapagliflozin/glimepiriddel kezelt csoportban (a 24.héten 6,0%, a 48.héten 7,9%), mint a placebo/glimepirid csoportban (a 24.és a 48.héten is 2,1%).
Az inzulinhoz kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés egyik vizsgálatában a 10mg dapagliflozin + inzulinnal kezelt betegeknél a jelentett major hypoglykaemiás epizódok aránya a 24.héten 0,5%, a 104.héten 1,0% volt, míg a placebo/inzulinnal kezelt csoport betegeinél ez az arány a 24. és a 104.héten egyaránt 0,5% volt. A 24.héten a 10mg dapagliflozin + inzulinnal kezelt betegek 40,3%-ánál, a 104.héten pedig 53,1%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról, míg a placebo/inzulint kapó betegeknél ez az arány a 24.héten 34,0%, a 104.héten pedig 41,6% volt.
A metforminhoz és egy szulfonilureához kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés egyik vizsgálatában a 24.hétig nem jelentettek major hypoglykaemiás epizódot. A 10mg dapagliflozin + metformin + szulfonilureával kezelt betegek 12,8%-ánál, míg a placebo/metformin/szulfonilureát kapó betegek 3,7%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról.
A DECLARE vizsgálatban nem figyelték meg a major hypoglykaemia fokozott kockázatát a dapagliflozin-kezelés mellett, a placebóhoz viszonyítva. Major hypoglykaemiás eseményekről a dapagliflozinnal kezelt betegek közül 58-nál (0,7%), míg a placebóval kezelt betegek közül 83-nál (1,0%) számoltak be.
A DAPA-CKD vizsgálatban major hypoglykaemiás eseményeket a dapagliflozin-csoportban 14betegnél (0,7%), a placebocsoportban pedig 28 betegnél (1,3%) jelentettek, és ezeket csak 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél figyelték meg.
Volumendepléció
A 13vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján volumendeplécióra utaló reakciókról számoltak be (beleértve a dehydratióról, hypovolaemiáról vagy hypotensióról szóló jelentéseket) a 10mg dapagliflozinnal kezelt betegek 1,1%-ánál és a placebót kapók 0,7%-ánál: súlyos reakciók a betegek <0,2%-ánál alakultak ki, előfordulásuk kiegyenlített volt a 10mg dapagliflozin és a placebo között (lásd 4.4pont).
A DECLARE vizsgálatban azoknak a betegeknek a száma, akiknél volumendeplécióra utaló események fordultak elő, kiegyenlített volt a terápiás csoportok között: 213 (2,5%) a dapagliflozin-, és 207 (2,4%) a placebocsoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekről a dapagliflozin-csoportban 81 (0,9%), míg a placebocsoportban 70 (0,8%) esetben számoltak be. Az események előfordulása általában kiegyenlített volt a terápiás csoportok között, illetve az életkor, a vízhajtó alkalmazása, a vérnyomás és az angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok (ACE-I) / 1-es típusú angiotenzinII-receptor-blokkolók (ARB) alkalmazása szerinti alcsoportokban is. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az eGFR <60ml/perc/1,73m2 volt, 19súlyos, volumendeplécióra utaló nemkívánatos esemény fordult elő a dapagliflozin-csoportban, és 13 a placebocsoportban.
A DAPA-CKD vizsgálatban a volumenhiányra utaló eseményeket mutató betegek száma 120 (5,6%) volt a dapagliflozin-csoportban és 84 (3,9%) a placebocsoportban. A dapagliflozin-csoportban 16betegnél (0,7%), a placebocsoportban pedig 15betegnél (0,7%) jelentkeztek súlyos, volumenhiányra utaló tünetek.
Diabeteses ketoacidosis 2-es típusú diabetes mellitusban
A DECLARE vizsgálatban, amelyben az expozíció medián időtartama 48hónap volt, diabeteses ketoacidosist (DKA) 27betegnél jelentettek a 10mg dapagliflozin-, és 12betegnél a placebocsoportban. Az események a vizsgálati periódus alatt kiegyenlítetten fordultak elő a csoportok között. A dapagliflozin-csoportban a diabeteses ketoacidosist mutató 27beteg közül 22egyidejűleg inzulin‑kezelést is kapott az adott időpontban. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő populációban a diabeteses ketoacidosis kiváltó tényezői a vártnak megfelelőek voltak (lásd 4.4pont).
A DAPA-CKD vizsgálatban a dapagliflozin-csoport egyetlen betegénél sem számoltak be DKA-eseményekről, a placebocsoport 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeinél pedig kettőnél jelentették.
Húgyúti fertőzések
A 13vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján a 10mg dapagliflozin esetén gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésről, összevetve a placebóval (4,7% versus 3,5%, lásd 4.4pont). A legtöbb fertőzés enyhe – közepesen súlyos volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, és a fertőzés csak ritkán tette szükségessé a dapagliflozin-kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél, továbbá nagyobb valószínűséggel fordult elő ismétlődő infekció azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében ilyen fertőzés szerepelt már korábban.
A DECLARE vizsgálatban súlyos húgyúti fertőzésről kevésbé gyakran számoltak be a 10mg dapagliflozin-kezelés mellett, mint a placebóval kezelteknél (79esemény [0,9%] versus 109esemény [1,3%] esemény).
A DAPA-CKD vizsgálatban a súlyos húgyúti fertőzéssel járó mellékhatásokat tapasztaló betegek száma 29 (1,3%) volt a dapagliflozin-csoportban és 18 (0,8%) a placebocsoportban. A dapagliflozin-csoportban 8betegnél (0,4%), a placebocsoportban pedig 3betegnél (0,1%) fordult elő olyan mellékhatás, amely húgyúti fertőzés miatt vezetett a kezelés abbahagyásához. A súlyos húgyúti fertőzéssel járó mellékhatásokról vagy a húgyúti fertőzések miatt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokról beszámoló nem diabeteses betegek száma hasonló volt a kezelési csoportokban (súlyos mellékhatások 6 [0,9%] vs. 4 [0,6%], illetve a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások 1[0,1%] vs. 0 a dapagliflozin- és a placebocsoportban).
Emelkedett kreatininszint
Az emelkedett kreatininszinttel kapcsolatos mellékhatásokat (például csökkent renalis kreatinin-clearance, vesekárosodás, a vér emelkedett kreatininszintje és csökkent glomerulusfiltrációs ráta) egy csoportba sorolták. A 13vizsgálat összesített biztonságossági adathalmazában a mellékhatások ezen csoportját a 10mg dapagliflozint kapó betegek 3,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,8%-ánál jelentették. A normál veseműködésű vagy az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kiindulási eGFR ≥60ml/perc/1,73m2) a mellékhatások ezen csoportját a 10mg dapagliflozint kapó betegek 1,3%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,8%-ánál jelentették. Ezek a nemkívánatos reakciók gyakoribbak voltak azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR kiindulási értéke ≥30 és <60ml/perc/1,73m2 volt (18,5% a 10mg dapagliflozin, illetve 9,3% a placebo esetén).
A vesével kapcsolatos mellékhatásokat tapasztaló betegek további értékelése azt mutatta, hogy túlnyomó többségüknél a szérum kreatininszintjének változása a kiindulási értékhez képest ≤44mikromol/l-es (≤0,5mg/dl-es) volt. A kreatininszint emelkedése általában átmenetinek bizonyult a folyamatos kezelés során, vagy reverzibilis volt a kezelés leállítása után.
A DECLARE vizsgálatban, beleértve az idős betegeket és a vesekárosodásban szenvedő betegeket is (eGFR <60ml/perc/1,73m2), az eGFR az idő múlásával mindkét terápiás csoportban csökkent. Az első évben az átlagos eGFR kissé alacsonyabb, a negyedik évben pedig az átlagos eGFR kismértékben magasabb volt a dapagliflozin-csoportban, mint a placebocsoportban.
A DAPA-CKD vizsgálatban az eGFR idővel csökkent mind a dapagliflozin-, mind a placebocsoportban. Az átlagos eGFR kezdeti (14. napi) változása -4,0ml/perc/1,73 m2 volt a dapagliflozin-csoportban és -0,8ml/perc/1,73 m2 a placebocsoportban. 28hónap elteltével az eGFR változása a kiindulási értékhez képest -7,4ml/perc/1,73 m2 volt a dapagliflozin-csoportban és ‑8,6ml/perc/1,73 m2 a placebocsoportban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A szitagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombináció túladagolásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni a beteg klinikai állapotának megfelelően. Észszerű a szokásos szupportív intézkedések alkalmazása, pl. a fel nem szívódott gyógyszermaradék eltávolítása a gastrointestinalis traktusból, klinikai monitorozás alkalmazása (beleértve az EKG-t), és szükség esetén szupportív terápia megkezdése.
Szitagliptin
A kontrollos klinikai vizsgálatokban az egészséges alanyok legfeljebb 800mg, egyszeri szitagliptin-dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. 800mg feletti dózissal kapcsolatban nincsenek klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Az I. fázisú, többszöri adagolást alkalmazó vizsgálatok során a legfeljebb 10napig adagolt, naponta legfeljebb 600mg szitagliptin-dózis, illetve a legfeljebb 28napig adagolt, naponta legfeljebb 400mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.
A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%‑a volt eltávolítható egy 3-4órás hemodialízis-kezeléssel. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritonealis dialízissel.
Dapagliflozin
A dapagliflozin egészséges alanyoknál egy egyszeri, legfeljebb 500mg-os, orálisan adott dózisig (ami az ajánlott maximális humán dózis 50-szerese) nem mutatott semmilyen toxicitást. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál a dózistól függő időtartamon keresztül volt kimutatható cukor a vizeletben (az 500mg-os dózis esetén legalább 5napig), továbbá nem számoltak be dehydratióról, hypotensióról vagy az elektrolit-egyensúly zavaráról, és nem észleltek a QTc-szakaszra gyakorolt, klinikailag jelentős hatást sem. A hypoglykaemia incidenciája a placebónál észlelthez hasonló volt. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egészséges alanyoknak és 2-es típusú diabeteses betegeknek 2hétig naponta egyszer legfeljebb 100mg-os dózist adtak (ami az ajánlott maximális humán dózis 10‑szerese), a hypoglykaemia incidenciája kissé nagyobb volt, mint a placebo esetén, és nem volt dózisfüggő. A mellékhatások, köztük a dehydratio vagy a hypotensio aránya a placebo mellett észlelthez hasonló volt, és nem voltak a laboratóriumi paraméterekben bekövetkező, klinikailag jelentős, dózisfüggő változások, beleértve a szérumelektrolit-szinteket és a vesefunkció biológiai markereit is. A dapagliflozin hemodialízissel történő eltávolítását nem vizsgálták.
Farmakológiai tulajdonságok - SITAGLIPTIN/DAPAGLIFLOZIN 100 MG/10 MG
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápiában alkalmazott gyógyszerek, orális antidiabetikumok kombinációi, ATC-kód: A10BD29
Hatásmechanizmus
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva az egymást kiegészítő hatásmechanizmussal rendelkező szitagliptin és a dapagliflozin kombinációja, a glykaemiás kontroll javítása érdekében. A dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) szelektív gátlásán keresztül a szitagliptin fokozza a glükóz által kiváltott inzulinszekréciót (inkretin hatás). A dapagliflozin, a nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) szelektív inhibitora, az inzulintól függetlenül gátolja a vesében a glükóz reabszorpcióját. Mindkét gyógyszer hatását a plazma glükózszintje szabályozza.
A szitagliptin a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4-) inhibitorként ismert orális antidiabetikumok gyógyszercsoportjába tartozik.
A glykaemiás kontroll szitagliptin alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve a glükagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukorszint esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátviteli rendszeren keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását.
A dapagliflozin az SGLT2 egy igen erős (Ki: 0,55nM), szelektív és reverzibilis inhibitora. A dapagliflozin blokkolja a filtrátumból történő glükózreabszorpciót a proximalis vesetubulusokban, hatékonyan csökkentve a vércukorszintet, glükózfüggő és inzulinfüggetlen módon. A dapagliflozin egyaránt javítja az éhomi és a postprandialis plazmaglükózszintet, azáltal, hogy csökkenti a renalis glükóz-reabszorpciót, így elősegíti a glükózkiválasztást a vizelettel. Ez a glükózkiválasztás (glükozúriás hatás), az első dózis után is megfigyelhető, a 24órás adagolási intervallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt fennmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesén át kiürített glükózmennyiség függ a vércukorszinttől és a GFR-től. Ezért a normál vércukorszintű személyeknél a dapagliflozin hypoglykaemiát okozó hatása csekély. A dapagliflozin nem rontja a hypoglykaemiára adott, normális endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulinszekréciótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban a béta-sejt-funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást észleltek. Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesében. A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóztranszportereket, és >1400‑szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, amely a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter.
Az SGLT2 dapagliflozinnal történő gátlása a nátrium-reabszorpció egyidejű csökkenése révén csökkenti a renalis proximalis tubulusokban a glükóz glomerulusfiltrátumból történő reabszorpcióját, ami a glükóz vizelettel történő kiválasztódásához és ozmotikus diuresishez vezet. Ezért a dapagliflozin fokozza a nátrium distalis tubulusokba történő transzportját, ami növeli a tubuloglomerularis feedback-et, és csökkenti az intraglomerularis nyomást. Mindez, ozmotikus diuresissel kombinálva a volumentúlterhelés csökkenéséhez, csökkent vérnyomáshoz, továbbá a szív alacsonyabb előterheléséhez (preload) és utóterheléséhez (afterload) vezet, aminek kedvező hatása lehet a cardialis remodellingre és diastolés funkcióra, valamint a vesefunkció megőrzésére. A dapagliflozin kedvező cardialis és renalis hatásai nem kizárólag a vércukorszint-csökkentő hatásnak köszönhetők. További hatások közé tartozik a hematokritérték emelkedése és a testtömeg csökkenése.
Farmakodinámiás hatások
A 2-es típusú diabetes GLP-1-gyel vagy DPP-4-gátlóval végzett kezelése állatmodellek esetén kimutathatóan javítja a béta-sejtek glükózra adott válaszkészségét, valamint serkenti az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. Magasabb inzulinszint esetén a szövetek glükózfelvétele fokozódik. Ezenkívül a GLP-1 csökkenti a glükagon szekrécióját a pancreas alfa-sejtjeiből. A csökkent glükagonkoncentráció, a magasabb inzulinszinttel együtt, a máj glükóztermelésének csökkenéséhez vezet, ami a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatásai glükózfüggőek, így amikor a vércukorszint alacsony, nem figyelhető meg az inzulinfelszabadulás stimulációja és a glükagonszekréció GLP-1 általi elnyomása. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében fokozódik az inzulinfelszabadulás stimulációja, amint a glükózszint a normál koncentráció fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 nem rontja a hypoglykaemiára adott normál glükagonválaszt. A GLP-1 és a GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, amely az inkretin hormonokat gyorsan inaktív metabolitokká hidrolizálja. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve a GLP-1 és a GIP aktív formáinak plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinszint emelésével a szitagliptin glükózfüggő módon fokozza az inzulinfelszabadulást és csökkenti a glükagonszintet. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hyperglykaemiás betegeknél az inzulin- és glükagonszint ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A1c- (HbA1c-) szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és postprandialis glükózkoncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükózfüggő mechanizmusa eltér a szulfonilureák hatásmechanizmusától, amelyek még alacsony glükózszint esetén is fokozzák az inzulinszekréciót, és hypoglykaemiához vezethetnek a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, illetve egészséges egyéneknél is. A szitagliptin a DPP-4 enzim erős és nagymértékben szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a közeli rokon DPP-8 vagy DPP-9 enzimeket.
A dapagliflozin glükozúriás hatása az első dózis után is megfigyelhető, a 24órás adagolási intervallum alatt is folyamatos, és a kezelés teljes időtartama alatt fennmarad. A dapagliflozin adagolását követően mind az egészséges, mind a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyoknál megfigyelték a vizelettel kiválasztott glükóz mennyiségének növekedését. A 2-es típusú diabetesben szenvedő alanyoknál, 10mg/nap dapagliflozin-dózis alkalmazása esetén naponta körülbelül 70g glükóz ürült a vizelettel (ami 280kcal/napnak felel meg), a vizsgálat 12hetén keresztül. Tartós glükózkiválasztásra utaló bizonyítékok voltak megfigyelhetők, azoknál a 2-es típusú diabetesben szenvedő alanyoknál, akik 10mg/nap dapagliflozint kaptak legfeljebb 2évig. A vizelettel történő húgysavkiválasztás átmenetileg (3-7napig) ugyancsak megnövekedett, amit a szérum húgysav-koncentrációjának tartós csökkenése kísért. 24hét elteltével a szérum húgysav-koncentrációjának változása -48,3 és ‑18,3mikromol/l (-0,87 és -0,33 mg/dl) között mozgott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
2-es típusú diabetes mellitus
A kiegészítő terápiaként alkalmazott dapagliflozin hatásosságát és biztonságosságát alátámasztotta egy publikált, 24hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, III. fázisú, 24hetes vakosított kiterjesztési időszakkal rendelkező vizsgálat, amelyet olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végeztek, akiknél a diabetes nem volt megfelelően kontrollálható a metforminnal vagy anélkül adott dipeptidil-peptidáz-4-inhibitorral.
Négyszázötvenkét beteget randomizáltak (a 452 randomizált betegből 451 kapott kezelést, és 447beteg adataival végezték a teljes elemzést), akik napi 10mg dapagliflozint vagy placebót kaptak a szitagliptin (100mg/nap) ± metformin (≥1500mg/nap) mellé. A 24. hétre a dapagliflozin szignifikánsan csökkentette az átlagos HbA1c-szintet a placebóhoz képest (változás: -0,5% [‑4,9mmol/mol]) versus 0,0% [+0,4mmol/mol]). A dapagliflozin a placebóval összehasonlítva csökkentette a testtömeget (változás: ‑2,1kg vs. -0,3kg), és csökkentette a HbA1c-szintet azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási érték ≥8,0% volt (változás: -0,8% [8,7mmol/mol] vs. 0,0% [0,3mmol/mol]), továbbá csökkentette az éhomi plazmaglükózszintet is (változás: -24,1mg/dl [‑1,3mmol/l] vs. 3,8mg/dl [0,2mmol/l]). Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor az adatokat külön elemezték mindkét réteg esetében (metformin háttérterápia alapján). A 24. héten megfigyelt glykaemiás és a testtömegre gyakorolt előnyös hatások a 48. hétig fennmaradtak. A szisztolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között a 8. héten. A 48hét alatt, a dapagliflozint kapó betegek közül kevesebben hagyták abba a kezelést és kevesebben kaptak más, mentő kezelést azért, mert nem érték el a glykaemiás célértéket, mint a placebót kapóknál. A mellékhatások kiegyenlítettek voltak a csoportok között, és a kezelés abbahagyásának aránya alacsony volt. A 48. héten a genitális fertőzésre utaló jelek és tünetek gyakoribbak voltak a dapagliflozin-, mint a placebocsoportban (9,8% vs. 0,4%). A húgyúti fertőzésre utaló jelek és tünetek kiegyensúlyozott arányban fordultak elő a dapagliflozint (6,7%) és a placebót (6,2%) kapók között.
TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat
A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14671, ≥6,5–8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik napi 100mg szitagliptint (vagy napi 50mg szitagliptint, ha a kiindulási eGFR ≥30–<50ml/perc/1,73 m2 érték volt) kaptak (7332beteg) vagy placebót (7339beteg) a – HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó – általános kezelés mellé. A <30ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatók a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥75éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR <60ml/perc/1,73 m2) tartozott.
A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és a placebocsoport közötti becsült átlagos összkülönbség (szórás) 0,29% (0,01) volt (95%‑os CI: -0,32, -0,27; p <0,001).
Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó kompozit végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy a nem halálos kimenetelű stroke első előfordulása; az elsődleges kompozit végpont egyes összetevőinek első előfordulása; a bármely okból bekövetkező halálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.
A 3éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis események, vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (2. táblázat).
2. táblázat: A kompozit cardiovascularis végpontokra, illetve a főbb másodlagos végpontokra vonatkozó incidenciasűrűség
| Szitagliptin 100mg | Placebo | Relatív hazárd(95%-os CI) | p-érték† | |||
| N (%) | Inciden-cia-sűrűség /100 betegév* | N (%) | Inciden-cia-sűrűség /100 beteg-év* | |||
| A beválasztás szerinti populáció elemzése | ||||||
| A betegek száma | 7332 | 7339 | 0,98 (0,89–1,08) | <0,001 | ||
| Elsődleges kompozit végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | ||
| Másodlagos kompozit végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | <0,001 |
| Másodlagos végpont | ||||||
| Cardiovascularis halálozás | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89–1,19) | 0,711 |
| Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos kimenetelű) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Összes stroke (halálos és nem halálos kimenetelű) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Instabil angina miatti hospitalizáció | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Bármely okból bekövetkező halálozás | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
*A 100betegévre vonatkozó incidenciasűrűség kiszámítása: 100 × (a figyelembe vehető expozíciós időszak során ≥1 eseményt elérő betegek száma összesen, elosztva a követés összes betegévének számával).
† Egy földrajzi régióra stratifikált Cox-modell alapján. A kompozit végpontoknál a p-érték egy noninferioritási vizsgálatnak felel meg, mely a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb értékét próbálta kimutatni. Az összes többi végpontnál a p-érték a relatív hazárdok közötti különbség vizsgálatára szolgál.
‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor az anamnézisben szereplő szívelégtelenségre korrigálva végezték el.
A dapagliflozin hatása a cardiovascularis eseményekre (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, DECLARE)
A dapagliflozin hatása a cardiovascularis eseményekre (DECLARE) egy olyan nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amit azért végeztek, hogy meghatározzák a mindenkori háttérkezeléshez adott dapagliflozin cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatását a placebóval összehasonlítva. A 2-es típusú diabetes mellitushoz minden betegnél vagy legalább 2további cardiovascularis kockázati tényező járult (életkor: férfiaknál ≥55év vagy nőknél ≥60év; és egy vagy több a következők közül: dyslipidaemia, hypertonia vagy aktuális dohányzás), vagy igazolt cardiovascularis betegség.
A 17160, randomizált beteg közül 6974-nek (40,6%) volt igazolt cardiovascularis betegsége, és 10186-nak (59,4%) nem volt igazolt cardiovascularis betegsége. 8582beteget randomizáltak 10mg dapagliflozinra, 8578-at pedig placebóra, majd 4,2évig (medián időtartam) követték őket.
A vizsgálati populáció átlagéletkora 63,9év volt, és megközelítőleg 37,4%-a volt nő. Összesen a betegek 22,4%‑ának volt diabetese ≤5éve, a cukorbetegség átlagos időtartama 11,9év volt. Az átlagos HbA1c 8,3%, és az átlagos BMI 32,1ttkg/m2 volt.
A vizsgálat megkezdésekor a betegek 10,0%-ának szerepelt az anamnézisében szívelégtelenség. Az átlagos eGFR 85,2ml/perc/1,73m2 volt, a betegek 7,4%-ánál az eGFR <60ml/perc/1,73m2 volt, és a betegek 30,3%-ánál volt jelen micro- vagy macroalbuminuria (vizelet albumin/kreatinin arány [Urine Albumin-Creatinine Ratio, UACR] ≥30 – ≤300mg/g, illetve >300mg/g).
A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg (98%) alkalmazott egy vagy több, cukorbetegség elleni gyógyszert, beleértve a metformint (82%), az inzulint (41%) és egy szulfonilureát (43%).
Az elsődleges kompozit végpont a következők közül az első eseményig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke (jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény, Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), valamint a következő kompozit végpontból az első eseményig eltelt idő: szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy cardiovascularis eredetű halálozás. A másodlagos végpontok a renalis kompozit végpont és a bármely okból bekövetkező mortalitás voltak.
Jelentős cardiovascularis mellékhatások
A 10mg dapagliflozin-kezelés noninferioritását igazolták a placebóhoz képest a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke kompozit végpont esetén (egyoldalú p<0,001).
Szívelégtelenség vagy cardiovascularis eredetű halálozás
A 10mg dapagliflozin-kezelés szuperiornak bizonyult a placebóval szemben a szívelégtelenség vagy a cardiovascularis eredetű halálozás miatti hospitalizáció megelőzésében (1. ábra). A terápiás hatásban mutatkozó különbséget a szívelégtelenség miatti hospitalizáció adta, de nem volt különbség a cardiovascularis eredetű halálozásban (2. ábra).
A dapagliflozin-kezelés placebóhoz viszonyított előnyét mind az igazolt cardiovascularis betegségben szenvedő, mind az igazolt cardiovascularis betegségben nem szenvedő betegeknél megfigyelték – akár fennállt szívelégtelenség a vizsgálat megkezdésekor, akár nem –, és az előny konzisztens volt a főbb, az életkor, a nem, a vesefunkció (eGFR) és a földrajzi régió szerinti alcsoportokban is.
1. ábra: A szívelégtelenség miatti első hospitalizációig vagy a cardiovascularis eredetű halálozás bekövetkezéséig eltelt idő
Eseményt tapasztaló betegek (%)
A kockázatnak kitett betegeket az adott időszak kezdetén a kockázatnak kitett betegek száma jelenti. HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum.
Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeit a 2. ábra mutatja. A dapagliflozin-kezelés placebóval szembeni szuperioritása nem igazolódott a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események tekintetében (p=0,172). Ezért a megerősítő vizsgálat részeként a renalis kompozit végpontot és a bármely okból bekövetkező mortalitást már nem vizsgálták.
2. ábra: Terápiás hatás az elsődleges kompozit végpontok és összetevőik, valamint a másodlagos végpontok és összetevőik esetén
Placebo előnye Dapagliflozin előnye
A renalis kompozit végpont a meghatározás szerint: az eGFR tartós, igazolt, ≥40%-os csökkenése eGFR <60ml/perc/1,73m2 értékre, és/vagy végstádiumú vesebetegség (dialízis ≥90nap vagy vesetranszplantáció, az eGFR tartósan, igazoltan <15ml/perc/1,73 m2) és/vagy renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás.
A p-értékek kétoldalúak. A másodlagos végpontok és az egyes összetevők p‑értéke nominális. Az első eseményig eltelt időt a Cox-féle arányos hazárd modellel elemezték. Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első események tényleges száma, ezek összeadva nem adnak egyenlő eredményt a kompozit végpontban lévő események számával.
CI = konfidenciaintervallum.
Nephropathia
A dapagliflozin csökkentette az igazolt, tartós eGFR-csökkenésből, végstádiumú vesebetegségből, renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozásból álló kompozit végpont eseményeinek incidenciáját. A csoportok közötti különbséget a renalis összetevők eseményeinek – tartós eGFR‑csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás – csökkenése adta (2. ábra).
A nephropathiáig (tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás) eltelt időre vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,53 volt (95%-os CI: 0,43; 0,66) a dapagliflozin-kezelésnél, a placebóhoz képest.
Továbbá, a dapagliflozin-kezelés csökkentette a tartós albuminuria új megjelenését (HR 0,79 [95%-os CI: 0,72; 0,87]), és a macroalbuminuria nagyobb regressziójához vezetett (HR 1,82 [95%-os CI: 1,51; 2,20]), a placebóhoz viszonyítva.
Veseelégtelenség
Közepesen súlyos veseelégtelenség CKD 3A (eGFR ≥45–<60ml/perc/1,73m2)
Dapagliflozin
A dapagliflozin hatásosságát egy olyan, diabeteses betegekkel végzett, célzott vizsgálat során értékelték, eGFR ≥45–<60ml/perc/1,73m2 érték mellett, akiknél a szokásos kezelés nem biztosította a megfelelő glykaemiás kontrollt. A dapagliflozin-kezelés, a placebóhoz képest, a HbA1c-szint és a testtömeg csökkenését eredményezte (lásd 3. táblázat).
3. táblázat A diabeteses betegekkel végzett, placebokontrollos dapagliflozin-vizsgálateredményei a 24. héten,eGFR ≥45–<60ml/perc/1,73m2érték mellett.
| Dapagliflozina10 mg | Placeboa | |
| Nb | 159 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Kiindulási érték (átlag) | 8,35 | 8,03 |
| A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásb | -0,37 | -0,03 |
| Placebóhoz viszonyított különbségb | -0,34* | |
| (95%-os CI) | (-0,53, -0,15) | |
| Testtömeg (kg) | ||
| Kiindulási érték (átlag) | 92,51 | 88,30 |
| Százalékos változás a kiinduláshoz képestc | -3,42 | -2,02 |
| Placebóhoz viszonyított százalékos különbségc | -1,43* | |
| (95%-os CI) | (-2,15, -0,69) |
a A metformin vagy a metformin-hidroklorid a szokásos kezelés része volt, a betegek 69,4%‑ánál a dapagliflozin-csoportban és 64,0%-ánál a placebocsoportban.
b A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.
c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlagából származó adat.
*p <0,001
A dapagliflozin hatása a renalis és cardiovascularis végpontokra a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél
A dapagliflozin vese- és cardiovascularis eredetű halálozásra gyakorolt hatását krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél értékelő vizsgálat (Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, DAPA-CKD) egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt krónikus vesebetegségben (chronic kidney disease, CKD) szenvedő, ≥25 és ≤75ml/perc/1,73m2 közötti eGFR értékkel és albuminuriával (UACR ≥200 és ≤5000mg/g) rendelkező betegeknél annak mehatározására, hogy a standard háttérterápiához adott dapagliflozin a placebóval összehasonlítva milyen hatást gyakorol a kompozit végpont (az eGFR ≥50%-os tartós csökkenése, a végstádiumú vesebetegség [ESKD, a meghatározás szerint az eGFR tartósan <15ml/perc/1,73m2, krónikus dialíziskezelés vagy veseátültetés]) és cardiovascularis vagy renalis eredetű halálozás) incidenciájára.
A 4304beteg közül 2152-t randomizáltak 10mg dapagliflozinre, 2152-t pedig placebóra, és 28,5hónapig (mediánérték) követték őket. A kezelést folytatták, ha az eGFR a vizsgálat során 25ml/perc/1,73m2 alá csökkent, illetve a kezelés dialízis esetén is folytatható volt.
A vizsgálati populáció átlagéletkora 61,8év, a férfiak aránya 66,9% volt. Kiinduláskor az átlagos eGFR 43,1ml/perc/1,73m2, a medián UACR pedig 949,3mg/g volt. A betegek 44,1%-ánál az eGFR értéke 30 és <45ml/perc/1,73m2 között, 14,5%-uknál pedig <30ml/perc/1,73m2 volt. A betegek 67,5%‑a szenvedett 2-es típusú diabetes mellitusban. A betegek standard ellátásban (standard of care, SOC) részesültek; A betegek 97,0%-át angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorral (ACE-I) vagy angiotenzinreceptor‑blokkolóval (ARB) kezelték.
A vizsgálatot a tervezett elemzést megelőzően, hatásossági okok miatt idő előtt leállították a független Adatmonitorozó Bizottság (Data Monitoring Committee) ajánlása alapján. A dapagliflozin szuperiornak bizonyult a placebóval szemben az elsődleges kompozit végpont – vagyis az eGFR ≥50%-os tartós csökkenése, a végstádiumú vesebetegség, a cardiovascularis vagy veseeredetű halálozás – megelőzésében. Az elsődleges kompozit végpont Kaplan–Meier-görbe szerinti első előfordulásáig eltelt idő alapján a kezelés hatása a 4.hónaptól kezdődően volt megfigyelhető, és a vizsgálat végéig fennmaradt (3. ábra).
3. ábra: Az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegségből, a cardiovascularis vagy renalis eredetű halálozásból álló elsődleges kompozit végpont első megjelenéséig eltelt idő
Eseményt tapasztaló betegek (%)
A kockázatnak kitett betegeket az adott időszak elején kockázatnak kitett betegek száma jelzi.
Az elsődleges kompozit végpont mind a négy összetevője külön-külön is hozzájárult a terápiás hatáshoz. A dapagliflozin ezenkívül csökkentette az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegségből vagy a renalis eredetű halálozásból álló kompozit végpont incidenciáját, valamint a cardiovascularis eredetű halálozásból és a szívelégtelenség miatti hospitalizációból álló kompozit végpontét is. A dapagliflozin-kezelés javította a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek teljes túlélését, a bármely okból bekövetkező mortalitás szignifikáns csökkenése mellett (4.ábra).
4. ábra: Az elsődleges és másodlagos kompozit végpontokra, ezek egyes összetevőire és a bármely okból bekövetkező mortalitásra gyakorolt terápiás hatás
Eseményt tapasztaló betegek Placebo előnye Dapagliflozin előnye
Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első események tényleges száma, ezek összeadva nem adnak egyenlő eredményt a kompozit végpontban lévő események számával.
Az eseményráta azoknak a betegeknek a számaként kerül bemutatásra, akiknél esemény következett be 100betegévnyi követés alatt.
A relatív hazárd becslése nem került bemutatásra az összesen kevesebb mint 15 eseményt (mindkét karon, kombinálva) mutató alcsoportok esetén.
A dapagliflozin terápiás előnye konzisztens volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, mind 2-es típusú diabetes mellitus mellett, mind diabetes nélkül. A dapagliflozin csökkentette az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegség kialakulásából, a cardiovascularis vagy renalis eredetű halálozásból álló elsődleges kompozit végpontot, ahol a HR=0,64 (95%-os CI: 0,52; 0,79) volt a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, és a HR=0,50 (95%-os CI: 0,35; 0,72) a nem diabeteses betegeknél.
A dapagliflozin placebóhoz viszonyított, elsődleges végpontban mutatott terápiás előnye konzisztens volt az egyéb, főbb – az eGFR, az életkor, a nem és a földrajzi régió szerinti – alcsoportokban is.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek és serdülők valamennyi alcsoportjában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A Sitagliptin/Dapagliflozin Teva és a külön tablettaként adott szitagliptin és dapagliflozin bioekvivalenciáját egészséges alanyoknál igazolták, egyszeri, éhomi beadás után.
A következő megállapítások a Sitagliptin/Dapagliflozin Teva egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.
Szitagliptin
Orális alkalmazást követően a szitagliptin 100mg-os dózisa egészséges alanyoknál gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4órán belül (medián tmax) elérte a plazma-csúcskoncentrációt; a plazmában a szitagliptin átlagos AUC-értéke 8,52µM×óra, Cmax értéke 950nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele nagy zsírtartalmú ételekkel nincs hatással a farmakokinetikára, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Dapagliflozin
Szájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A dapagliflozin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2órán belül kialakultak. A dapagliflozin napi egyszeri 10mg-os dózisai után a dapagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax- és AUCτ-értékének mértani átlaga 158ng/ml, illetve 628ng óra/ml volt. Egy 10mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása a dapagliflozin Cmax-értékét legfeljebb 50%-kal csökkentette, és a tmax-ot megközelítőleg 1órával megnyújtotta, de az éhomi állapothoz képest nem változtatta meg az AUC-t. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért a dapagliflozin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.
Eloszlás
Szitagliptin
Egészséges alanyoknál a szitagliptin egyszeri 100mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő részének aránya alacsony (38%).
Dapagliflozin
A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (például vese- vagy májkárosodás). A dapagliflozin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 118liter volt.
Biotranszformáció
Szitagliptin
A szitagliptin elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, a metabolizmus nem jelentős. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.
Egy, [14C]-izotóppal jelölt szitagliptin-dózis orális alkalmazását követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazmában mutatott DPP-4-gátló hatásához. Az invitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt, a CYP2C8 közreműködésével.
In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et, sem a CYP1A2-t.
Dapagliflozin
A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban dapagliflozin-3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. Sem a dapagliflozin-3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszintcsökkentő hatáshoz. A dapagliflozin-3-O-glükuronid képződését az UGT1A9 mediálja, amely enzim jelen van a májban és a vesében is; embernél a CYP-mediált metabolizmus nem volt jelentős kiürülési útvonal.
Elimináció
Szitagliptin
A [14C]-izotóppal jelölt szitagliptin-dózis egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy a vizelettel (87%) a dózis beadását követő egyhéten belül. A szitagliptin 100mg-os orális dózisának beadását követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4óra volt. A szitagliptin többszöri adagolás esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renalis clearance megközelítőleg 350ml/perc volt.
A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubularis szekrécióval. A szitagliptin a humán szervesanion‑transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renalis kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renalis kiválasztódásban esetlegesen közvetítő szerepet játszó P‑glikoprotein szubsztrátja is. A P-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renalis clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160µM) vagy a P-glikoprotein (legfeljebb 250µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációját, ami azt jelzi, hogy a szitagliptin kismértékben gátolhatja a P‑glikoproteint.
Dapagliflozin
A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a plazmában 12,9óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10mg-os orális dózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai az elimináció során elsősorban a vizeletbe választódnak ki, amelyben kevesebb mint 2% a változatlan dapagliflozin. Egy 50mg-os [14C]-dapagliflozin-dózis alkalmazása után 96% volt visszanyerhető, 75% a vizeletből és 21% a székletből. A székletben a dózis megközelítőleg 15%-át tette ki az anyavegyület.
Linearitás
Szitagliptin
A szitagliptin AUC-értéke a plazmában dózisarányosan nőtt. A Cmax és a C24óra esetében nem állapítottak meg dózisarányosságot (a Cmax a dózisarányosnál nagyobb mértékben, a C24óra pedig a dózisarányosnál kisebb mértékben nőtt).
Dapagliflozin
A dapagliflozin-expozíció a 0,1–500mg-os dózistartományban a dapagliflozin-dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, a farmakokinetika a legfeljebb 24hétig tartó, naponkénti ismételt adagolás mellett az idő múlásával nem változott.
Különleges betegcsoportok
Szitagliptin
A szitagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt az egészséges önkénteseknél és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Vesekárosodás
Szitagliptin
Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot végeztek a csökkentett dózisú (50mg) szitagliptin farmakokinetikájának értékelésére, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatban enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek vettek részt. Ezenkívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás hatását a szitagliptin farmakokinetikájára a 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.
Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban (GFR≥60–<90ml/perc) szenvedő betegeknél a szitagliptin plazmából meghatározott AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR≥45–<60ml/perc) szenvedő betegeknél hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
A közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR≥30–<45ml/perc) szenvedő betegeknél a szitagliptin plazmából meghatározott AUC-értéke hozzávetőleg a 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban (GFR<30ml/perc) szenvedő betegeknél – beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is – hozzávetőleg a 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízissel eltávolítható (13,5%; egy 3-4órás, 4órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkcióval rendelkező betegekéhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentráció eléréséhez kisebb dózisok alkalmazása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a GFR <45ml/perc (lásd 4.2pont).
Dapagliflozin
Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20mg dapagliflozin 7napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és (iohexol-plazmaclearance-szel meghatározva) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója enyhe vesekárosodás esetén 32%-kal, közepesen súlyos vesekárosodás esetén 60%-kal, súlyos vesekárosodás esetén pedig 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedőknél. A vizelettel történő, 24órás glükózkiválasztás dinamikus egyensúlyi állapotban nagymértékben függött a veseműködéstől; a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészséges veseműködésű betegeknél 85g, enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 52, 18, illetve 11g glükóz választódott ki naponta. A hemodialízis dapagliflozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert. A vesekárosodás szisztémás expozícióra gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai modellben értékelték. A korábbi eredményekkel összhangban, a modellben előre jelzett AUC magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedő, mint az egészséges veseműködésű betegeknél, és nem különbözött jelentősen a CKD-ben és 2-es típusú diabetes mellitusban is szenvedő, illetve a nem diabeteses, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél.
Májkárosodás
Szitagliptin
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh pontszám ≤9) szenvedő betegeknél nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh pontszám >9) szenvedő betegekről nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.
Dapagliflozin
Az enyhe vagy közepesen súlyos (Child–Pugh A és Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax- és AUC-értéke legfeljebb 12%-kal, illetve 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, ezen betegeknek megfeleltethető kontrollalanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. Súlyos májkárosodás (Child–Pugh Cstádium) esetén a dapagliflozin átlagos Cmax- és AUC-értéke 40%-kal, illetve 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, ezen betegeknek megfeleltethető kontrollalanyoknál.
Idősek
Szitagliptin
Nincs szükség a szitagliptin dózisának életkor miatti módosítására. Az I. és II.fázisú vizsgálatok adataira támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben. A fiatalabb alanyokkal összehasonlítva, az idős (65–80éves) alanyok szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.
Dapagliflozin
Csak az életkor alapján a legfeljebb 70éves betegeknél nincs klinikailag jelentős expozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt várható az expozíció növekedése. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70évnél idősebb betegek expozíciójára vonatkozó következtetést lehessen levonni.
Egyéb betegjellemzők
Szitagliptin
A szitagliptinre vonatkozóan nincs szükség a nem, a rassz vagy a testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok kompozit elemzése, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján ezen tényezők nem gyakoroltak jelentős hatást a szitagliptin farmakokinetikájára.
Dapagliflozin
A becslések szerint nőknél az átlagos dapagliflozin-AUCss megközelítőleg 22%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.
Nem volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér bőrű, a fekete bőrű vagy az ázsiai rasszok között.
A testtömeg növekedésével párhuzamosan a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében a kisebb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb, a nagyobb testtömegű betegeknél pedig valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.
Gyógyszerészeti jellemzők - SITAGLIPTIN/DAPAGLIFLOZIN 100 MG/10 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz
laktóz-monohidrát
karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
poli(vinil-alkohol) – részlegesen hidrolizált
sárga vas-oxid (E172)
makrogol
talkum
vörös vas-oxid (E172)
28, 30, 60 vagy 98db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al perforált vagy nem perforált buborékcsomagolásban és dobozban. A buborékcsomagolás 7 vagy 10db filmtablettát tartalmaz.
28 ×1 vagy 98 ×1db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban. A buborékcsomagolás 7db filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).