KALYDECO 50 MG GRANULÁTUM TASAKBAN

ivacaftor

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Kölcsönhatások a következőkkel

Élelmiszer

Növények

Étrend-kiegészítők

Szokások

Korlátozások

Vese

Hepatikus

Terhesség

Szoptatás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

KALYDECO 50 MG GRANULÁTUM TASAKBAN

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2025. 04. 08.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - KALYDECO 50 MG

Javallatok

A Kalydeco granulátum:

monoterápiaként cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 3 kg és < 25 kg közötti testtömegű, legalább 1 hónapos csecsemők, kisgyermekek és gyermekek kezelésére javallott, akik R117H CFTR mutációval vagy a következő kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR)-génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R (lásd a 4.4 és 5.1 pont).
kombinációs terápiaként ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorral cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek kezelésére javallott, akik legalább egy, nem I. osztályú mutációt hordoznak a CFTR-génen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Adagolás

A Kalydeco-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a megadott mutációk egyikének jelenlétét a CFTR-gén legalább egyik alléljén (lásd 4.1 pont). A helyi klinikai ajánlásoknak megfelelően meg kell határozni az R117H-mutációval azonosított poli-T-variáns fázisát.

Kalydeco és ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációja

Kevés olyan beteg van, aki a 6. táblázatban nem szereplő, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) kombinációra potenciálisan reszponzív mutációkat hordoz. Ezekben az esetekben az ivakaftor (IVA) és az IVA/TEZ/ELX kombináció alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. Ez kizárja a két I. osztályú (null) mutációval (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) rendelkező betegeket, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

Az adagolási ajánlásokat az 1. táblázat foglalja össze.

táblázat: Adagolási ajánlások

Életkor	Testtömeg	Reggeli dózis	Esti dózis
Ivakaftor monoterápia
1 és 2 hónapos kor között	≥ 3 kg	Egy darab, 13,4 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak	Nincs esti adag
2 és 4 hónapos kor között	≥ 3 kg	Egy darab, 13,4 mgivakaftor granulátumot tartalmazó tasak	Egy darab, 13,4 mgivakaftor granulátumot tartalmazó tasak
4 és 6 hónapos kor között	≥ 5 kg	Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazótasak	Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumottartalmazó tasak
6 hónapos ésidősebb	≥ 5–< 7 kg	Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak	Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak

	≥ 7–< 14 kg	Egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak	Egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak
	≥ 14–< 25 kg	Egy darab, 75 mg ivakaftorgranulátumot tartalmazó tasak	Egy darab, 75 mgivakaftor granulátumot tartalmazó tasak
	≥ 25 kg	A további részleteket illetően lásd a Kalydeco tabletta Alkalmazási előírását
Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt
2-< 6 év	10 kg < 14 kg	Egy darab, 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumottartalmazó tasak	Egy darab, 59,5 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak
2-< 6 év	≥ 14 kg	Egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mgelexakaftor granulátumot tartalmazó tasak	Egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak

A reggeli és az esti adagot körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az

alkalmazás módja”).

Kihagyott adag

Amennyiben 6 óra vagy kevesebb telt el a kihagyott reggeli adag vagy esti adag szokásos bevételi időpontjához képest, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy mihamarabb vegye be az adagot, majd a szokásos előírt időpontban vegye be a következő adagot. Ha több mint 6 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő adag esedékes időpontját.

A Kalydeco-t kombinációs kezelés részeként kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyik

gyógyszerből se vegyenek be egyszerre egy adagnál többet.

CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása

Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazva az ivakaftor dózisát a

táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4 és 4.5 pont).

táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra

vonatkozó adagolási ajánlások

Életkor/ testtömeg	Közepesen erős CYP3A-inhibitorok	Erős CYP3A-inhibitorok*
Ivakaftor monoterápiában
1 hónapos és6 hónapos kor között	Alkalmazása nem ajánlott.	Alkalmazása nem ajánlott.
6 hónapos kor felett,≥ 5 kg és< 7 kg	Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer.Nincs esti ivakaftor adag.	Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak hetente kétszer.Nincs esti ivakaftor adag.

Életkor/ testtömeg	Közepesen erős CYP3A-inhibitorok	Erős CYP3A-inhibitorok*
6 hónapos kor felett,≥ 7 kg és< 14 kg	Egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer.Nincs esti ivakaftor adag.	Egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak hetente kétszer.Nincs esti ivakaftor adag.
6 hónapos kor felett,≥ 14 kg és< 25 kg	Egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer.Nincs esti ivakaftor adag.	Egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak hetente kétszer.Nincs esti ivakaftor adag.
Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt
2-< 6 év,10 kg−< 14kg	Minden nap váltakozva:Nincs esti ivakaftor adag.	Egy darab, 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak hetente kétszer, körülbelül 3-4 napos különbséggel.Nincs esti ivakaftor adag.
2-< 6 év,≥ 14 kg	Minden nap váltakozva:Nincs esti ivakaftor adag.	Egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak hetente kétszer, körülbelül 3-4 napos különbséggel.Nincs esti ivakaftor adag.

egy darab, 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak az első napon reggel
egy darab, 59,5 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak a következő napon reggel

egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak az első napon reggel
egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak a következő napon reggel

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő 4 hónapos és idősebb betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Az ivakaftor-kezelés nem javasolt 1 hónapos és 6 hónapos kor közötti, bármilyen szintű májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az ivakaftor dózisát a 3. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

táblázat: Adagolási ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban

szenvedő betegek számára

Életkor/ testtömeg	Közepesen súlyos fokú(Child-Pugh B stádium)	Súlyos fokú (Child–Pugh C stádium)
Ivakaftor monoterápiában
1 hónapos és6 hónapos kor között	Alkalmazása nem ajánlott.	Alkalmazása nem ajánlott.
6 hónapos ésidősebb,≥ 5 kg-< 7 kg	Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer.Nincs esti ivakaftor adag.	Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat.Alkalmazása esetén: egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasakot kell bevenni másnaponta egyszer a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően.Nincs esti ivakaftor adag.
6 hónapos ésidősebb,≥ 7 kg-< 14 kg	Egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer.Nincs esti ivakaftor adag.	Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat.Alkalmazása esetén: egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasakot kell bevenni másnaponta egyszer a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően.Nincs esti ivakaftor adag.
6 hónapos ésidősebb,≥ 14 kg-< 25 kg	Egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer.Nincs esti ivakaftor adag.	Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat.Alkalmazása esetén: egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasakot kell bevenni másnaponta egyszer a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően.Nincs esti ivakaftor adag.

Életkor/ testtömeg	Közepesen súlyos fokú(Child-Pugh B stádium)	Súlyos fokú (Child–Pugh C stádium)
Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt
2-< 6 év,10 kg−< 14 kg	Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat.Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell:A fenti adagolási rendet minden héten meg kell ismételni.Nincs esti ivakaftor adag.	Nem alkalmazható.
2-< 6 év,≥ 14 kg	Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat.Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell:A fenti adagolási rendet minden héten meg kell ismételni.Nincs esti ivakaftor adag.	Nem alkalmazható.

1-3. nap: minden nap egy darab, 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak
4. nap: nincs dózis
5-6. nap: minden nap egy darab, 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak
7. nap: nincs dózis

1-3. nap: minden nap egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak
4. nap: nincs dózis
5-6. nap: minden nap egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak
7. nap: nincs dózis

Gyermekek és serdülők

A monoterápiában alkalmazott ivakaftor biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek vagy 6 hónaposnál fiatalabb, koraszülött (37. gesztációs hétnél fiatalabb) gyermekek esetében, sem 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- kombinációval együtt alkalmazva. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, 6 évesnél fiatalabb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A 6 éves és idősebb betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Mindegyik tasak kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Mindegyik tasak tartalmát el kell keverni 5 ml, az életkornak megfelelő lágy étellel vagy folyadékkal, és teljes egészében, azonnal el kell fogyasztani. Az ételnek, illetve folyadéknak szobahőmérsékletűnek vagy alacsonyabb hőmérsékletűnek kell lennie. Ha elfogyasztása nem azonnal történik, a keverék egy órán át őrzi meg igazoltan a stabilitását, ezért ezen időszak alatt kell elfogyasztani. Közvetlenül az adag bevétele előtt vagy közvetlenül utána zsírtartalmú ételt vagy kisétkezést kell fogyasztani.

A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők a kezelés alatt (lásd 4.5 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Figyelmeztetések

A 770-102., 770-103., 770-111. és 770-108. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R kapuzási (III. osztályú) vagy G970R mutációval rendelkeztek.

A 770-110. vizsgálatban a kevésbé súlyos betegséggel társuló R117H-7T-mutációt hordozó betegeknél kevesebb bizonyítékot találtak az ivakaftor pozitív hatására (lásd 5.1 pont).

A 770-111. vizsgálatba négy, a G970R-mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5 mmol/l volt a verejték klorid-tesztjében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1-értékben 8 heti kezelés után. A CFTR-génen a G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1 pont).

A CF-ban szenvedő, és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett II. fázisú vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV¹-ben placebóhoz képest (lásd

pont). Ezért az ivakaftor monoterápia formájában történő alkalmazása ezeknél a betegeknél nem

ajánlott.

Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás

Egy cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél transzplantációhoz vezető májelégtelenségről számoltak be az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombináció együttes alkalmazásakor. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben (például cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó, és csak abban az esetben, ha a várt előnyök meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

A transzaminázszintek (glutamát-piruvát transzamináz GPT [ALAT] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz GOT [ASAT]) közepes fokú emelkedése gyakori a CF-ban szenvedő betegek esetében. Néhány betegnél, akik monoterápia formájában vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként ivakaftort kaptak, a transzaminázszintek megemelkedését figyelték meg. Az ivakaftort ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés mellett szedő betegeknél ezek

a transzaminázszint-emelkedések néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Ezért minden betegnél javasolt meghatározni a transzaminázszinteket (GPT [ALAT] és GOT [ASAT]), valamint az összbilirubinszintet az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkciós próbák gyakoribb ellenőrzése. A transzaminázszintek jelentős mértékű emelkedése esetén (például olyan betegek, akiknél a GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy a GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét) az adagolást meg kell szakítani, és a kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és
pont).

Májkárosodás

Az ivakaftor alkalmazása monoterápia formájában nem javasolt 1 hónapos és 6 hónapos kor közötti, bármilyen szintű májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az ivakaftor alkalmazása monoterápia formájában nem javasolt 6 hónapos és idősebb, 25 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetők ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként adott ivakaftorral (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot).

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ivakaftor alkalmazása ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként nem javasolt. A kezelés csak akkor megfontolandó, ha orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ha mégis alkalmazzák, elővigyázatossággal, csökkentett adagban kell alkalmazni (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot).

Depresszió

Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be ivakaftorral kezelt betegeknél, főként ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációban alkalmazva, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások fellépésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek.

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság

ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk

Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR-mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a CFTR-modulátor kezelésre.

Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelést tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok

Nem végeztek klinikai vizsgálatot az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében.

Szervtranszplantáción átesett betegek

Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban.

Bőrkiütések

Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor-kezelés mellett a bőrkiütések gyakorisága nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont).

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

CYP3A-induktorok

CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció jelentősen csökken, ami az ivakaftor hatásosságának csökkenését eredményezheti, ezért az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

CYP3A-inhibitorok

Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazás esetén az

ivakaftor-expozíció megnövekszik. Az ivakaftor adagját módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.5 pontot). Az ivakaftor monoterápia nem javasolt 1 hónaposnál idősebb, de 6 hónaposnál fiatalabb kor közötti, erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokat szedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok/cataracta eseteiről számoltak be ivakaftorral és ivakaftor tartalmú terápiákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftor-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az ivakaftor-kezelést megkezdő gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt (lásd 5.3 pont).

Ismert hatású segédanyagok

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes

laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A-nak és a P-glikoproteinnek (P-gp) gyenge inhibitora, a CYP2C9-nek pedig potenciális inhibitora. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja a P-gp-transzportereknek.

Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek

CYP3A-induktorok

Az ivakaftor és az erős CYP3A-induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor-expozíció (AUC) 89%-kal csökkent, a hidroximetil-ivakaftor- (M1) expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben csökkent. Az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ivakaftor közepes vagy gyenge hatású CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazásakor nincs

szükség dózismódosításra.

CYP3A-inhibitorok

Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-inhibitor ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció (a görbe alatti terület [area under the curve, AUC] alapján mérve) 8,5-szeresére emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. A közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció háromszorosára emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Erős CYP3A-inhibitorokkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel, valamint közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal, például flukonazollal, eritromicinnel vagy verapamillal való egyidejű alkalmazás esetén ajánlott az ivakaftor dózisát csökkenteni. Az ivakaftor-monoterápia nem javasolt, ha erős vagy közepesen erős

CYP3A-inhibitorokkal együtt alkalmazzák 1 hónaposnál idősebb, de 4 hónaposnál fiatalabb betegeknél (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot).

Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők az ivakaftorral végzett kezelés alatt (lásd 4.2 pont).

Az ivakaftor és a transzporterek közötti interakció lehetősége

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Az ivakaftor és metabolitjai a BCRP szubsztrátjai in vitro. Nagy fokú intrinsic permeabilitása miatt, és mivel kicsi a valószínűsége annak, hogy változatlanul ürül ki, a

BCRP-inhibitorok együttes alkalmazása várhatóan nem módosítja az ivakaftor és az M1-IVA expozíciót, ugyanakkor az M6-IVA expozícióban bekövetkezett bármilyen lehetséges változás várhatóan klinikailag nem releváns.

Ciprofloxacin

A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. Az

ivakaftor ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.

Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek

Az ivakaftor alkalmazása megnövelheti olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amelyek a CYP2C9 és/vagy a P-gp és/vagy a CYP3A szenzitív szubsztrátjai, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását.

CYP2C9-szubsztrátok

Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért a warfarin ivakaftorral történő együttadása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók.

Digoxin és más P-gp-szubsztrátok

Egy szenzitív P-gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami megfelel a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és megfelelő monitorozás szükséges.

CYP3A-szubsztrátok

Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, az (oralis) midazolámmal együtt alkalmazva a

midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. A CYP3A-szubsztrátok, például a midazolám, alprazolám, diazepám vagy triazolám adagját nem szükséges módosítani az ivakaftorral együtt történő alkalmazásukkor.

Hormonális fogamzásgátlók

Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú oralis fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Az ivakaftor terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az ivakaftor alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Korlátozott adatok támasztják alá, hogy az ivakaftor kiválasztódik a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az ivakaftor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. Az ivakaftor patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).

Vezetés

Az ivakaftor kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8 pont), ezért a szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek alább nem hagynak.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A 6 éves és idősebb betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%),

hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%-os arányával.

A 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%).

Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom (0,9%) és a transzaminázszintek megemelkedése (1,8%), míg a bőrkiütés formájában jelentkező súlyos mellékhatásokról a 12 éves és idősebb, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftorral kezelt betegek 1,5%-ánál számoltak be (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebokontrollos és nem kontrollált vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor-expozíció időtartama 16 hét és 144 hét között mozgott. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés	nagyon gyakori
	nasopharyngitis	nagyon gyakori
	influenza^*	gyakori
	rhinitis	gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hypoglykaemia^*	gyakori
Pszichiátriai kórképek	depresszió	nem ismert
Idegrendszeri betegségek éstünetek	fejfájás	nagyon gyakori
Idegrendszeri betegségek éstünetek	szédülés	nagyon gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelőszerv betegségei és tünetei	fülfájás	gyakori
	diszkomfortérzés a fülben	gyakori
	tinnitus	gyakori
	hyperaemiás dobhártya	gyakori
	vestibularis zavar	gyakori
	pangó váladék a fülben	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	oropharyngealis fájdalom	nagyon gyakori
	orrdugulás	nagyon gyakori
	kóros légzés^*	gyakori
	orrfolyás^*	gyakori
	pangó váladék az arcüregben	gyakori
	pharyngealis hyperaemia	gyakori
	sípoló légzés^*	nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom	nagyon gyakori
	hasmenés	nagyon gyakori
	gyomortáji fájdalom^*	gyakori
	flatulencia^*	gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	transzaminázszintek emelkedése	nagyon gyakori
	emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint^*	nagyon gyakori
	emelkedett glutamát- oxálacetát-transzamináz-szint^*	gyakori
	májkárosodás^†	nem ismert
	az összbilirubinszint megemelkedése^†	nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	bőrkiütés	nagyon gyakori
	acne^*	gyakori
	pruritus^*	gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	csomó az emlőben	gyakori
	az emlő gyulladása	nem gyakori
	gynaecomastia	nem gyakori
	emlőbimbó rendellenesség	nem gyakori
	az emlőbimbó fájdalma	nem gyakori
Laboratóriumi és egyébvizsgálatok eredményei	baktériumok a köpetben	nagyon gyakori
	emelkedett kreatin- foszfokináz-szint a vérben^*	gyakori
	emelkedett vérnyomás^*	nem gyakori

* A tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság.

† A májkárosodást (a GPT [ALAT] és GOT [ASAT], valamint az összbilirubinszint megemelkedése) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. Az esetjelentések között szerepelt egy transzplantációhoz vezető

májelégtelenség eleve fennálló cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél. A gyakoriság a

rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A transzaminázszintek emelkedése

A 6 éves és idősebb betegek bevonásával végzett, 48 hétig tartó 770-102. és

770-103. placebokontrollos klinikai vizsgálat során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél rendre 3,7%, 3,7% és 8,3%, míg placebóval kezelt betegeknél 1,0%, 1,9% és 8,7% volt. Két – egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt – beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél meghaladta az ULN nyolcszorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN

1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb ötszörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN ötszörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont).

A tezakaftor/ivakaftor-kombináció placebokontrollos III. fázisú (legfeljebb 24 hétig tartó) vizsgálataiban az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzamináz- (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) szintek incidenciája sorrendben 0,2%, 1,0% és 3,4% volt a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval, és sorrendben 0,4%, 1,0% és 3,4% a placebóval kezelt betegeknél. Emelkedett transzaminázszintek miatt az aktív kezelésben részesülők közül egy beteg (0,2%), a placebóval kezeltek közül pedig 2 beteg (0,4%) hagyta abba végleg a kezelést. A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek közül egyetlen betegnél sem tapasztaltak az ULN háromszorosát meghaladó mértékű, az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló transzaminázszint-emelkedést.

Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombináció 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú vizsgálata során a fenti incidenciák a következőképpen alakultak: sorrendben 1,5%, 2,5% és 7,9% az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval, és sorrendben 1,0%, 1,5% és 5,5% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázszint-emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftorral, és 4,0% a placebóval kezelt betegeknél.

A kezelés emelkedett transzaminázszintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütések

A 445-102. vizsgálatban a bőrkiütéses események (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) előfordulási gyakorisága 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, és 6,5% a placebóval kezelt betegeknél. A bőrkiütések általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága a betegek neme szerint 5,8% volt férfiaknál és 16,3% nőknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, illetve 4,8% a férfiaknál és 8,3% a nőknél a placebóval kezelt betegeknél. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága 20,5% volt a hormonális fogamzásgátlót szedő nőknél, és 13,6% volt a hormonális fogamzásgátlót nem szedő nőknél (lásd

4.4 pont).

Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint

A 445-102. vizsgálatban a normálérték felső határának ötszörösét elérő maximális kreatin-foszfokináz előfordulási gyakorisága 10,4% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt kreatin-foszfokináz-emelkedés általában átmeneti és tünetmentes volt, és sok esetben testmozgás előzte meg. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egy sem hagyta abba a kezelést az emelkedett kreatin-foszfokinázszint miatt.

Emelkedett vérnyomás

A 445-102. vizsgálatban az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 3,5 Hgmm és 1,9 Hgmm volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 113 Hgmm szisztolés és 69 Hgmm diasztolés), illetve 0,9 Hgmm és 0,5 Hgmm volt a placebóval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 114 Hgmm szisztolés és 70 Hgmm diasztolés).

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szisztolés vérnyomása > 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomása > 90 Hgmm volt legalább két alkalommal, 5,0%, illetve 3,0% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 3,5%, illetve 3,5% -kal.

Gyermekek és serdülők

Ivakaftor monoterápiában

A monoterápia formájában 24 héten keresztül alkalmazott ivakaftor biztonságosságát 43 fő: 1 hónapos és < 24 hónapos közötti (akik közül 7 beteg 4 hónaposnál fiatalabb volt), 34 fő: 2 éves és < 6 éves közötti, 61 fő: 6 és < 12 éves kor közötti, valamint 94 fő: 12 és < 18 éves kor közötti betegnél értékelték.

A biztonságossági profil az 1 hónapos és idősebb gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.

A transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) emelkedések a 770-103., 770-111. és

770-110. vizsgálatban (6−< 12 éves betegek), valamint a 770-108. vizsgálatban (2-> 6 éves betegek) és a 770-124. vizsgálatban (1−24 hónapos betegek) megfigyelt incidenciáját az 5. táblázat ismerteti. A placebokontrollos vizsgálatokban a transzaminázszint-emelkedések incidenciája hasonló volt az ivakaftor (15,0%) és a placebo (14,6%) alkalmazása mellett. A májenzimszint-emelkedések maximuma általában magasabb volt a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint az idősebbeknél. Az adagolás megszakítása után az emelkedett májfunkciós értékek a maximális értékről az összes populációban visszatértek a kiindulási szintre, és az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint-emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki.

A 770-108. vizsgálatban egy betegnél végleg leállították az ivakaftor alkalmazását. A

770-124. vizsgálatban az 1 hónapos és 4 hónapos kor közötti betegek kohorszában egy 1 hónapos beteg (14,3%) GPT-szintje a normálérték felső határának nyolcszorosa, GOT-szintje pedig a normálérték felső határának háromszorosa és ≤ ötszöröse között volt, ami az ivakaftor-kezelés abbahagyásához vezetett (a transzaminázszint-emelkedések kezelését illetően lásd a 4.4 pontot).

táblázat: Transzaminázszint-emelkedések monoterápia formájában ivakaftorral kezelt 1 hónapos-< 12 éves betegeknél

Korcsoport	n	Az ULNháromszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek%-os aránya	Az ULNötszörösét meghaladó emelkedést tapasztaló betegek%-os aránya	Az ULNnyolcszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek%-os aránya
6 éves–< 12 éves	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 éves–< 6 éves	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 hónapos–< 24 hónapos	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 hónapos–< 12 hónapos	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként

Az ivafaktorral kombinációban alkalmazott tezacaftor/ivakaftor kombinációs kezelés biztonságosságát 124, 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél idősebb betegnél értékelték. A tezacaftor 100 mg/ivakaftor

150 mg és ivakaftor 150 mg dózist nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban 6 évesnél idősebb, de

12 évesnél fiatalabb, 30-< 40 kg testtömegű gyermekek körében.

A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt

betegeknél tapasztalttal is megegyezik.

A 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú, 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661-113. vizsgálat B-rész, n = 70) a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,4%, 4,3% és 10,0% volt. A tezakaftor/ivakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint- emelkedéssel, és a transzaminázszint emelkedése miatt egyetlen beteg sem hagyta abba a tezakaftor/ivakaftor kezelést. Egy beteg az emelkedett transzaminázszint miatt megszakította a kezelést, majd sikeresen folytatta a tezakaftor/ivakaftor kezelést (lásd 4.4 pont, az emelkedett transzaminázszintek kezelése).

Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként

Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés biztonságossági adatait a 445-102., 445-103., 445-104., 445-106., 445-111. és 445-124. vizsgálatokban 272, 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegnél értékelték. A biztonságossági profil általában hasonló a gyermekgyógyászati és felnőtt betegek körében.

A 445-106. vizsgálat során a 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 0,0%, 1,5% és 10,6% volt. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszint- emelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont).

A 445-111. vizsgálat során a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,3%, 2,7% és 8,0% volt. Az

ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszint- emelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütések

A 445-111. vizsgálat során a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegek közül 15 (20,0%)

vizsgálati alanynál fordult elő legalább 1 bőrkiütéses esemény, 4 (9,8%) lányoknál és 11 (32,4%) fiúknál.

Lencshomály

Egy betegnél lencsehomály fordult elő mellékhatásként. Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az ivakaftor túladagolására nincs specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése, a májfunkciós próbák elvégzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

Farmakológiai tulajdonságok - KALYDECO 50 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02

Hatásmechanizmus

Ivakaftor monoterápiaként

Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzását, serkentve ezzel a klorid-transzportot olyan specifikus kapuzási mutációk fennállása esetén (felsorolásuk a 4.1 pontban található), amelyekben a normál CFTR-csatornához képest csökkent a csatorna nyitott állapotának előfordulási valószínűsége. Az ivakaftor az R117H-CFTR csatorna esetében – melynél a csatornanyitási valószínűség (kapuzás) és a csatornaáram amplitúdója (konduktancia) egyaránt csökkent – szintén fokozta a nyitott állapot előfordulási valószínűségét. A G970R-mutáció olyan hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen, ami magyarázhatja a

770-111. vizsgálatban az adott mutációt hordozó vizsgált személyeknél megfigyelt eredményeket (lásd: Farmakodinámiás hatások és Klinikai hatásosság és biztonságosság).

A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patch clamp vizsgálatai során észlelt in vitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az in vivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni.

Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként

Az elexakaftor és a tezakaftor CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek és az egyes molekulákhoz hasonlítva additív hatással elősegítik a CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. Az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinált hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami a CFTR által mediált kloridtranszport alapján mérve a CFTR-aktivitás növekedését eredményezi.

CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (FRT) sejtekben

A mutáns CFTR fehérje ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra adott kloridtranszport válaszát Ussing kamrát alkalmazó elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. Az IVA/TEZ/ELX növelte a kloridtranszportot azokban az FRT sejtekben, amelyek bizonyos CFTR mutációkat expresszáltak.

Az in vitro CFTR-kloridtranszport válaszküszöböt a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésként határozták meg, mert előrejelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR által közvetített kloridtranszport kiindulási értékhez viszonyított nettó változásának nagysága in vitro nem korrelál a klinikai válasz nagyságával.

CF-ban egy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRT- sejteken végzett vizsgálatokból származó in vitro adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez.

A 6. táblázat az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározóként gyógyszerfelírási célokra.

táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorra reszponzívként azonosított CFTR-mutációk

293A→G314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G^*1140-1151dup1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G2789+5G→A^*2851A/G3007del6 3132T→G3141del9 3143del93272-26A→G^*†3331del6 3410T→C3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T^*†3850G→A

E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200IF311delF311LF312delF433LF508C;S1251 N^‡F508del^*

H620QH939R H939R;H949L^‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375PI86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S I502T I506L I506VI506V;D1168G^‡ I521SI530N I556V

N900K N1088D N1195T N1303I N1303K^* P5L^† P67L^* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151KQ179K Q237E

S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R^* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912LS912L;G1244V^‡ S912TS945L^*† S955P

3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E^*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Yc.1367_1369dupTTGD58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443YD443Y;G576A;R668C‡D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993AD993G

F508del;R1438W^‡F575Y F587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27EG27R G126D G178E G178R G194R G194V G213EG213E;R668C^‡G213V G226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D^* G551R G551SG576A;R668C^‡ G576A;S1359Y^‡ G622DG622V G628A G628RG85E^*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E

I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15PL15P;L1253F^‡ L32PL88S L102R;F1016S^‡ L137PL159S L165S L167R L206W^*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927PL967F;L1096R^‡ L973FL1011S L1065R L1077P^*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I

Q237HQ237P Q359K;T360K^‡ Q359RQ372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74QR74Q;R297Q^‡ R74Q;V201M;D1270N^‡ R74WR74W;D1270N^‡ R74W;R1070W;D1270N‡R74W;S945L^‡ R74W;V201M^‡ R74W;V201M;D1270N^‡ R74W;V201M;L997F^‡ R75LR75Q;L1065P^‡ R75Q;N1088D^‡ R75Q;S549N^‡ R117C^†R117C;G576A;R668C^‡ R117GR117H^* R117L R117L;L997F^‡ R117PR248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H^* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H^*†

S977F S977F;R1438W^‡ S1045YS1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351ST351S;R851L^‡T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N^* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520IV562I;A1006E^‡ V562LV591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S

D993Y D1152A D1152H^† D1270N^ D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116KE116Q E193K	G1249R G1265V G1298V G1349DG149R;G576A;R668C^‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P	M952I M952T M961L M1101K^*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S	R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N	Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H
Vannak olyan CF-betegek, akik a 6. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben az IVA/TEZ/ELX és IVA kombináció alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll.A CF egyedi diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel afenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében.⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk.† Legalább 5 betegtől származó való életbeli adatokkal alátámasztott mutációk.‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik, ezek a másikallélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek.A nem jelölt mutációk az FRT-teszt alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez.

Farmakodinámiás hatások

Ivakaftor monoterápia formájában

A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 770-102. és 770-103. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás – 48 mmol/l [95%-os CI: –51, –45], illetve –54 mmol/l [95%-os CI: –62, –47]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte.

A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 770-111. vizsgálat 1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, –

mmol/l-es (95%-os CI: −57, –41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél –6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a

8. héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti utánkövetési viziten (4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek.

A 770-110. vizsgálatban, amelyet olyan 6 éves és ennél idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik R117H-mutációt hordoztak a CFTR-génen, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a kezelés 24. hetére bekövetkezett átlagos változás tekintetében –24 mmol/l (95%-os CI: –28, –20) volt a kezelések közötti különbség. Az életkor szerinti alcsoportokban végzett elemzések során a kezelések közötti különbség -21,87 mmol/l (95%-os CI: –26,46; –17,28) volt a

18 éves és idősebb betegeknél, illetve –27,63 mmol/l (95%-os CI: –37,16; –18,10) a 6–11 éves

betegek esetében. Ebbe a vizsgálatba két 12–17 éves beteget vontak be.

A CFTR gén legalább egyik alléljén kapuzási mutációt hordozó, 2 és < 6 év közötti beteg bevonásával végzett 770-108. vizsgálatban, melynek során a betegek 50 mg vagy 75 mg ivakaftort kaptak naponta kétszer, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás –47 mmol/l (95%-os CI: –58, –36) volt.

Az 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végzett 770-124. vizsgálatban a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás −62,0 mmol/l (95%-os CI: –71,6; –52,4) volt. Az eredmények összhangban voltak a 12 hónapos és < 24 hónapos kor közötti, illetve a 6 hónapos és < 12 hónapos, valamint a 4 hónapos és < 6 hónapos kor közötti kohorszban.

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt

A 445-111. vizsgálatban a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás -57,9 mmol/l volt (95%-os CI: –61,3; –54,6).

A 445-124. sz. vizsgálatban (6 éves és idősebb, minősített nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR mutációval rendelkező betegek [lásd a 6. táblázatot]) a verejték kloridszintjének placebóhoz viszonyított átlagos abszolút változása a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig -28,3 mmol/l volt (95%-os CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p-érték < 0,0001).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ivakaftor monoterápia formájában

770-102. és 770-103. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek

Az ivakaftor hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV¹-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt.

A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett.

A 770-102. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebocsoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV¹-érték 63,6% (tartomány: 31,6%–98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12–53 év) volt.

A 770-103. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV¹-érték 84,2% (tartomány: 44,0%–133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6–12 év). A placebocsoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV¹-értékkel.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV¹ százalékos értékében a 24 hetes

kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt.

Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV¹ százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét

alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI)

10,6 százalékpont (8,6; 12,6) volt a 770-102. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6; 18,3) a

770-103. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV¹ százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség

(95%-os CI) 17,1% (13,9; 20,2) volt a 770-102. vizsgálatban és 15,8% (8,4; 23,2) a

770-103. vizsgálatban. A FEV¹-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás a 770-102. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebocsoportban, a 770-103. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebocsoportban. A FEV¹-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15. nap), és 48 héten át fennmaradt.

A 770-102. vizsgálatban a 12–17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV¹ százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9; 17,9). A 770-103. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV¹-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV¹ százalékos értékében a kiindulási értéktől a

24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (–3,8; 17,6).

A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

táblázat: Az ivakaftor hatása a 770-102. és 770-103. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira

	770-102. vizsgálat		770-103. vizsgálat
Végpont	Kezelési különbséga (95%-os CI)	p-érték	Kezelési különbséga (95%-os CI)	p-érték
A CFQ-Rb légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezettátlagos abszolút változás (pontok)c
A 24. hétig	8,1	< 0,0001	6,1	0,1092
	(4,7; 11,4)		(–1,4; 13,5)
A 48. hétig	8,6	< 0,0001	5,1	0,1354
	(5,3; 11,9)		(–1,6; 11,8)
A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata
A 24. hétig	0,40 ^d	0,0016	NA	NA
A 48. hétig	0,46^d	0,0012	NA	NA
A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg)
A 24. héten	2,8	< 0,0001	1,9	0,0004
	(1,8; 3,7)		(0,9, 2,9)
A 48. héten	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3; 4,1)		(1,3; 4,2)
A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m2)
A 24. héten	0,94	< 0,0001	0,81	0,0008
	(0,62; 1,26)		(0,34; 1,28)
A 48. héten	0,93	< 0,0001	1,09	0,0003
	(0,48; 1,38)		(0,51; 1,67)
A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok)
Az életkornak megfelelő	0,33	0,0260	0,39	< 0,0001
testtömeg z-pontszámai a	(0,04; 0,62)		(0,24; 0,53)
48. héten^e
Az életkornak megfelelő	0,33	0,0490	0,45	< 0,0001
BMI z-pontszáma a	(0,002; 0,65)		(0,26; 0,65)
48. héten^e

CI: konfidenciaintervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték

a Kezelési különbség = az ivakaftor hatása – a placebo hatása

b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) – CF-hoz kidolgozott

betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív.

^c A 770-102. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 770-103. vizsgálat adatai a 6-11 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak.

d Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében

e 20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai]

770-111. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett

vizsgálat

A 770-111. vizsgálat a CFTR-génen G970R vagy non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett III. fázisú, kétrészes, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett.

Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át, majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat

1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.

Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23 év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV¹-értékük elérte

vagy meghaladta a várt FEV¹ 40%-át (átlagos FEV¹ a várt érték 78%-a [tartomány: 43-119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta az F508del-CFTR mutációt a második allélen. Összesen 36 beteg folytatta a vizsgálat 2. részét (kezelési szekvenciánként 18 beteg).

A 770-111. vizsgálat 1. részében az átlagos várt FEV¹ százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV¹ százalékos értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor-szakaszban, és –3,2% a placeboszakaszban. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%-os CI) 10,7% (7,3; 14,1) volt

(P < 0,0001).

A 8. táblázat mutatja be az ivakaftor hatását a 770-111. vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI-ben a kezelés 8. hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ-R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8 hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV¹ százalékos értékében a 8. héten). Az ivakaftorra kapott klinikai (a várt FEV¹ százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni.

táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra, valamint a

konkrét CFTR-mutációkra gyakorolt hatása

A várt FEV1 százalékosértékében bekövetkezett abszolút változás	BMI(kg/m2)	A CFQ-R légzőrendszeridomén pontszáma(pontszám)
a 8. hétig	a 8. héten	a 8. hétig
Összes beteg (n = 39)Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képestbekövetkezett átlagos (95%-os CI) változást mutatják:
10,7 (7,3; 14,1)	0,66 (0,34; 0,99)	9,6 (4,5; 14,7)
A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n)Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8. hétre bekövetkezett átlagos változást (minimum, maximum) mutatják^*:
Mutáció (n)	A verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás (mmol/l)	A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás (százalékpont)
Mutáció (n)	a 8. héten	a 8. héten
G1244E (5)	–55 (–75 –34)	8 (–1, 18)
G1349D (2)	–80 (–82, –79)	20 (3, 36)
G178R (5)	–53 (–65, –35)	8 (–1, 18)
G551S (2)	–68†	3†
G970R^# (4)	–6 (–16, –2)	3 (–1, 5)
S1251N (8)	–54 (–84, –7)	9 (–20, 21)
S1255P (2)	–78 (–82, –74)	3 (–1, 8)
S549N (6)	–74 (–93, –53)	11 (–2, 20)
S549R (4)	–61†† (–71, –54)	5 (–3, 13)

* Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt.

^† A G551S-mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8 hetes időpont adataival.

†† n = 3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében.

# Hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen.

A 770-111. vizsgálat 2. részében a várt FEV¹ százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16 hetes folyamatos ivakaftor-kezelést követően (a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV¹ százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől –5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%-os (9,3%-os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV¹ százalékos értékében a további 16 hetes ivakaftor kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV¹ százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől –7,4% (5,5%) volt.

770-104. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat

A 770-104. vizsgálat (A-része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12 óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV¹-értékük legalább 40% volt.

A várt FEV¹ százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban

és -0,2 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség

1,7 százalékpont (95%-os CI: –0,6; 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns

(p = 0,15).

770-105. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat

A 770-105. vizsgálatban azokat a betegeket, akik a 770-102. és 770-103. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább 96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az

ivakaftor/ivakaftor-csoportban.

A 770-102. vizsgálatból 144 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 67 beteg a

placebo/ivakaftor-csoportba, 77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 770-103. vizsgálatból 48 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba.

A 9. táblázat mutatja be a vártFEV¹ százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV¹ kiindulási százalékos értéke megegyezik a 770-105. vizsgálatéval, míg az

ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik a 770-102. és 770-103. vizsgálatéval.

táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV¹ százalékos értékére a 770-105. vizsgálatban

Eredeti vizsgálat és kezelési csoport	Az ivakaftor-kezelésidőtartama (hetek)	A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat megkezdéséhez képest bekövetkezett abszolút változás (százalékpont)
		n	Átlag (SD)
770-102. vizsgálat
Ivakaftor	48^*	77	9,4 (8,3)
Ivakaftor	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	–1,2 (7,8)^†
Placebo	96	55	9,5 (11,2)
770-103. vizsgálat
Ivakaftor	48^*	26	10,2 (15,7)
Ivakaftor	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	–0,6 (10,1)^†
Placebo	96	21	10,5 (11,5)

* A kezelés vak, kontrollos, 48 hetes, III. fázisú vizsgálat során történt.

† A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48 heti placebokezelést követően bekövetkezett változás.

A 770-105. vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV¹ százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoport azon betegeinél (n = 72), akik a 770-102. vizsgálatból kerültek át, a várt FEV¹ százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport

(n = 25) azon betegeinél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoportban a 144. hétig fennmaradt a várt FEV¹ százalékos értékében az első vizsgálat 48. hetében (a 0. naptól a 48. hétig) észlelt javulás. A

770-105. vizsgálatban (a 48. héttől a 144. hétig) további javulás nem volt.

Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat placebo/ivakaftor-csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34 esemény/év), mint az azt követő 770-105. vizsgálat során, amikor a betegek ivakaftorra kerültek át (0,48 esemény/év az 1. naptól a 48. hétig és 0,67 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig). Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor-csoportban

voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57 esemény/év volt az 1. naptól a

48. hétig, amikor a betegek ivakaftort kaptak. Amikor átkerültek a 770-105. vizsgálatba, akkor a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,91 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, és 0,77 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig.

Azoknál a betegeknél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, az események száma összességében alacsony volt.

770-110. vizsgálat: A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, CF-os betegek bevonásával

A 770-110. vizsgálat során 69 olyan beteget értékeltek, akik 6 évesek vagy ennél idősebbek voltak; közülük 53 (76,8%) beteg hordozott F508del-mutációt a második allélen. Az igazolt R117H poli-T variáns 38 betegnél az 5T, 16 betegnél pedig a 7T volt. A kiinduláskor az átlagos várt FEV¹ 73% (tartomány 32,5–105,5%), az átlagos életkor pedig 31 év (tartomány 6-68 év) volt. A várt FEV¹ százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 2,57 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban, és 0,46 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor- és a placebokezelés közötti becsült különbség 2,1 százalékpont volt (95%-os CI: –1,1; 5,4).

A 18 éves és idősebb betegeknél végeztek egy előre tervezett alcsoport-elemzést (26 beteg kapott placebót, és 24 beteg ivakaftort). Az ivakaftorral végzett kezelés az ivakaftor-csoportban

4,5 százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a 24. hétre a várt FEV¹ százalékos értékében, míg a placebocsoportban ez az érték –0,46 százalékpont volt. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 5 százalékpont volt (95%-os CI: 1,1; 8,8).

Az igazolt R117H-5T genetikai variánst hordozó betegek alcsoportjának elemzése során a várt FEV¹ százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftor és a placebo közötti különbség 5,3% (95%-os CI: 1,3; 9,3) volt. Igazolt R117H-7T genetikai variánst hordozó betegeknél az ivakaftor- és a placebokezelés közötti különbség 0,2% volt (95%-os CI: –8,1; 8,5).

A másodlagos hatásossági mutatók esetében nem volt megfigyelhető különbség az ivakaftor- és a placebokezelés között a BMI kiindulási értékében a 24. hétig vagy az első pulmonalis exacerbatio jelentkezéséig bekövetkezett abszolút változás tekintetében. Különbség volt megfigyelhető a kezelések között a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében (az ivakaftor- és a placebokezelés közötti különbség 8,4 [95%-os CI: 2,2; 14,6] pont volt), valamint a verejték kloridszintjének kiindulási értékében bekövetkezett átlagos változás tekintetében (lásd: Farmakodinámiás hatások).

770-108. vizsgálat: 2 és < 6 év közötti, G551D vagy egyéb kapuzási mutációval rendelkező CF-os gyermek betegek bevonásával végzett vizsgálat

Egy 24 hetes, nem kontrollos, ivakaftorral végzett vizsgálat során értékelték az ivakaftor farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és hatásosságát 34, 2 és < 6 év közötti, a CFTR-génen G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, vagy S549R mutációval

rendelkező CF-os beteg esetében (a 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek 50 mg ivakaftort, míg a 14 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű betegek 75 mg ivakaftort kaptak). Az ivakaftort a betegek számára felírt CF terápiák mellett alkalmazták 12 óránként szájon át, zsírtartalmú étellel együtt beadva.

A 770-108. vizsgálatba bevont betegek 2 és < 6 év közöttiek voltak (átlagos életkor: 3 év). A

34 bevont beteg közül 26-nak (76,5%) volt a CFTR genotípusa G551D/F508del, és csak 2 beteg hordozott non-G551D mutációt (S549N). A verejték átlagos (SD) kiinduláskori kloridszintje (n = 25) 97,88 mmol/l (14,00) volt. A széklet elasztáz-1 kiindulási értékében bekövetkezett átlagos (SD) változás (n = 27) 28 mikrogramm/g (95) volt.

A biztonságosságot, mint elsődleges végpontot a 24. hétig értékelték (lásd 4.8 pont). Az értékelt

másodlagos és feltáró jellegű hatásossági végpontok a következők voltak: a verejték kloridszintjének

kiindulási értékében 24 hetes kezelés során bekövetkezett abszolút változás; a testtömeg, a testtömegindex (body mass index, BMI), valamint a termet (testtömeg, BMI és a termet Z-pontszáma alapján) kiindulási értékében 24 hetes kezelés után bekövetkezett abszolút változás; valamint a pancreas működését jelző paraméterek, például a széklet elasztáz-1 szintje. A várt FEV¹ százalékos értékére (feltáró jellegű végpont) vonatkozó adatok az 50 mg-os ivakaftor-csoportban 3 betegnél, míg a 75 mg-os adagolási csoportban 17 betegnél álltak rendelkezésre.

A BMI kiindulási értékében a 24. hétre bekövetkezett átlagos (SD) összesített (mindkét ivakaftor adagolási csoport összevonva) abszolút változás 0,32 kg/m² (0,54), az életkorra vonatkozó BMI átlagos (SD) összesített z-pontszámának változása pedig 0,37 (0,42) volt. Az életkorra vonatkozó termet átlagos (SD) összesített z-pontszámának változása –0,01 (0,33) volt. A széklet elasztáz-1 kiindulási értékében (n = 27) bekövetkezett átlagos (SD) összesített változás

99,8 mikrogramm/g (138,4) volt. 6 beteg, akiknél a kezdeti szint 200 mikrogramm/g alatt volt, 200 mikrogramm/g-os vagy afeletti szintet ért el a 24. hétre. A várt FEV¹ százalékos értékében a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos (SD) összesített változás (feltáró jellegű végpont) 1,8 (17,81) volt.

770-124. vizsgálat: CF-ban szenvedő, 24 hónaposnál fiatalabb gyermekek bevonásával végzett vizsgálat

Az ivakaftor farmakokinetikáját és biztonságosságát 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb, CF-ban szenvedő betegeknél egy 24 hetes (csak B-rész), nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban értékelték, amelyben 19, 12 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb (a kiinduláskor 15,2 hónapos átlagéletkor), 11, 6 hónaposnál idősebb, de 12 hónaposnál fiatalabb, 6,

4 hónaposnál idősebb, de 6 hónaposnál fiatalabb, valamint 7, 1 hónaposnál idősebb, de 4 hónaposnál fiatalabb (A/B-rész) beteget vontak be és kezeltek ivakaftorral az életkoruknak és testtömegüknek megfelelően. Az egyes kohorszok átlagos életkora a kiinduláskor 15,2 hónap, 9,0 hónap, 4,5 hónap, illetve 1,9 hónap volt.

A B-részben és az A/B-részben az elsődleges végpont a biztonságosság volt a 24. hét végéig. A másodlagos végpontok a farmakokinetika és a verejték kloridszintjének abszolút változása a kiinduláshoz képest a 24. hét végére (lásd Farmakodinámiás hatások) voltak. A harmadlagos végpontok közé tartoztak a hatásosság mutatói, például a széklet elasztáz-1 és a növekedési paraméterek.

Az 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb betegek esetében, akiknél a vizsgálat kezdetén és a 24. héten meghatározott érték is rendelkezésre állt, az életkornak megfelelő testtömeg, az életkornak megfelelő testhossz és a testhossznak megfelelő testtömeg átlagos (SD) z-pontszámait a

táblázatban tüntettük fel.

10. táblázat: Az ivakaftor növekedési paraméterekre kifejtett hatása a vizsgálat kezdetén és a

24. héten meghatározott értékekkel is rendelkező, 1 hónaposnál idősebb, de

24 hónaposnál fiatalabb betegeknél

Paraméter	Betegek száma	Kiindulás		Abszolút változás a24. héten
Paraméter	Betegek száma	Átlag(SD)	Medián(min, max)	Átlag(SD)	Medián(min, max)
Életkornak megfelelőtesttömeg z-pontszáma	41	0,00(0,94)	0.07[–1,93; 1,79]	0,45(0,64)	0,30[–0,54; 2,66]
Életkornak megfelelőtesthossz z-pontszáma	40	0,03(1,11)	0,03[–1,99; 2,79]	0,44(0,92)	0,52[–1,81; 3,38]
Testhossznak megfelelőtesttömeg z-pontszáma	40	0,07(1,02)	0,14[–1,72; 2,16]	0,32(0,99)	0,32[–2,04; 2,22]

Az 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb betegeknél a kiinduláskor hasnyálmirigy- elégtelenségben (meghatározása: széklet elasztáz-1 <200 µg/g) szenvedő 24 beteg közül 14 beteg

széklet elasztáz-1 értéke volt 200 µg/g felett a 24. héten. A B és A/B-rész teljes populációjában a széklet elasztáz-1 (μg/g) medián (min, max) értéke 55,5 (7,5; 500,0) volt a kiinduláskor. A széklet elasztáz-1 medián (min, max) abszolút változása a kiinduláshoz képest (n = 40) a 24. hétre (n = 33) 126,0 (-23,0; 423,5) volt.

Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként

Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával együtt adott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 12 éves és idősebb betegeknél három III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos (a betegek az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak, n = 403) vizsgálatban, illetve aktív kontrollos (a betegek az F508del mutáció homozigóta formáját [n = 107] vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt [n = 258] hordoztak) vizsgálatokban igazolták, melyek időtartama sorrendben 24 (445-102 sz. vizsgálat), 4 (445- 103 sz. vizsgálat) és 8 (445-104 sz. vizsgálat) hét volt. A betegek mindegyik vizsgálatból beléphettek nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”) hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokba (445- 105. vagy 445-110. vizsgálatok).

Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával kombinációban alkalmazott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 6 éves és idősebb, nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-reszponzív CFTR- mutációkat hordozó betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (n = 307) és egy nem klinikai vizsgálatokban kezelt betegek klinikai kimenetelét értékelő megfigyeléses retrospektív vizsgálatban (CFD-016; n = 422) igazolták.

A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor Alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazva

Két 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban (445-106. és 445-111. vizsgálatok) értékelték a farmakokinetikát és a biztonságosságot olyan 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 66) és 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél (n = 75), akik legalább egy F508del mutációt hordoztak. A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor alkalmazási előírását.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kalydeco vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegek esetén

hasonló.

Egészséges önkénteseknél a 150 mg-os egyszeri adag étkezés utáni per os beadása után az átlagérték (±SD) 10,60 (5,26) µg∙óra/ml volt az AUC, és 0,768 (0,233) µg/ml a C^max esetében. Az ivakaftor

12 óránkénti adagolás után a 3-5. napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját,

2,2-től 2,9-ig terjedő akkumulációs ráta mellett.

Felszívódás

Az ivakaftor ismételt oralis dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 25 mg-tól a 12 óránként 450 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal párhuzamosan emelkedett.

Zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor-expozíció körülbelül 2,5–4-szeresére emelkedett. Amikor tezakaftorral és elexakaftorral kombinációban alkalmazták, az ivakaftor AUC-értékében bekövetkezett növekedés hasonló mértékű volt (sorrendben körülbelül háromszoros, illetve 2,5-négyszeres). Ezért a

monoterápia formájában vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftort zsírtartalmú étellel kell beadni. A medián t^max étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (tartomány: 3,0; 6,0 óra).

Egészséges felnőtt vizsgálati személyeknél zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor granulátum (2 × 75 mg-os tasak) hasonló biohasznosulású volt, mint a 150 mg-os tabletta. A granulátum tablettához viszonyított, legkisebb négyzetek elvén meghatározott mértani átlaga (90%-os CI) 0,951 (0,839; 1,08) volt az AUC^0-∞ tekintetében, míg 0,918 (0,750; 1,12) a C^max tekintetében. Az étel

ivakaftor felszívódására gyakorolt hatása mindkét gyógyszerforma esetében – tabletta és granulátum – hasonló.

Eloszlás

Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez. Egészséges önkénteseknél 150 mg ivakaftor 12 óránként, 7 napon át, étkezés utáni állapotban végzett oralis adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353 l (122) volt.

Biotranszformáció

Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatóerejének kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak.

A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása az ivakaftor-, tezakaftor- és elexakaftor-expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásával, vagyis klinikailag nem releváns. Az ivakaftor, a tezakaftor vagy az elexakaftor dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.

Elimináció

Egészséges önkénteseknél oralis alkalmazás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a székleten keresztül ürült, metabolikus átalakulást követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%-át tették ki, 22%-ot az M1 és 43%-ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri adag étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12 óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance-e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél 17,3 (8,4) l/óra volt a 150 mg-os egyszeri dózis esetében.

Linearitás/nonlinearitás

Az ivakaftor farmakokinetikája általában lineáris összefüggést mutat az idővel, illetve a 25-250 mg-os tartományban a dózissal.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő felnőtt betegeknél az ivakaftor 150 mg-os egyszeri adagjának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor C^max-értéke (átlag [±SD]: 0,735 [0,331] µg/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható az ivakaftor AUC^0-∞-értékében (átlag [±SD]: 16,80 [6,14] µg∙óra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges személyekhez képest. Az ivakaftor egyensúlyi expozíciójának

előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12 óránként 150 mg-os dózis naponta egyszer 150 mg-ra történő csökkentésével a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél hasonlóak lennének az egyensúlyi C^min-értékek, mint a májkárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 12 óránként 150 mg-os adaggal elért értékek.

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh „B” stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő egyéneknél az ivakaftor AUC-értéke körülbelül 50%-kal emelkedett az ivakaftor, tezakaftor és elexakaftor adagjainak 10 napon át történt ismételt alkalmazását követően.

A súlyos fokú májkárosodás (Child–Pugh C stádium, 10–15-ös pontszám) hatását az ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftor farmakokinetikájára nem vizsgálták. Az expozíció fokozódásának nagyságrendje ezeknél a betegeknél nem ismert, de várhatóan nagyobb mértékű annál, mint amit a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.

A megfelelő alkalmazással és dózismódosítással kapcsolatos útmutatót lásd a 4.2 pontban szereplő

3. táblázatban.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%).

Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Az ivakaftor súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Rassz

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n = 379) és a nem fehér bőrű (n = 29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ivakaftor farmakokinetikájára.

Nem

Az ivakaftor farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak.

Idősek

A monoterápia formájában alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, hasonlóak-e a farmakokinetikai paramétereik a fiatalabb felnőttekéhez, vagy sem.

Gyermekek és serdülők

A 11. táblázat mutatja be korcsoportonként a II. és III. fázisú vizsgálatok során megfigyelt ivakaftor-koncentrációk alapján, kompartmentelemzéssel meghatározott várt ivakaftor-expozíciót.

11. táblázat: Átlagos (SD) ivakaftor-expozíció korcsoportonként

Korcsoport	Adag	Cmin, ss (µg/ml)	AUC0-12h, ss(µg.h/ml)
1 hónapos kortól < 2 hónapos korig (≥ 3 kg)^⁎	13,4 mg 24 óránként	0,300 (0,221)^†	5,84 (2,98)^†
2 hónapos kortól < 4 hónapos korig (≥ 3 kg)^⁎	13,4 mg 12 óránként	0,406 (0,266)^†	6,45 (3,43)^†
4 hónapos kortól < 6 hónapos korig(≥ 5 kg) ^⁎	25 mg 12 óránként	0,371 (0,183)	6,48 (2,52)
6 hónapos kortól < 12 hónapos korig (≥ 5–< 7 kg) ^‡	25 mg 12 óránként	0,336	5,41
6 hónapos kortól < 12 hónapos korig (7–< 14 kg)	50 mg 12 óránként	0,508 (0,252)	9,14 (4,20)
12 hónapos kortól < 24 hónapos korig(7–< 14 kg)	50 mg 12 óránként	0,440 (0,212)	9,05 (3,05)
12 hónapos kortól < 24 hónapos korig(≥ 14–< 25 kg)	75 mg 12 óránként	0,451 (0,125)	9,60 (1,80)
2-< 5 éves korig(< 14 kg)	50 mg 12 óránként	0,577 (0,317)	10,50 (4,26)
2-< 5 éves korig(≥ 14-< 25 kg)	75 mg 12 óránként	0,629 (0,296)	11,30 (3,82)
6-< 11 éves korig^§ (≥ 14−< 25 kg)	75 mg 12 óránként	0,641 (0,329)	10,76 (4,47)
6-< 11 éves korig^§ (≥ 25 kg)	150 mg 12 óránként	0,958 (0,546)	15,30 (7,34)
12-< 17 éves korig	150 mg 12 óránként	0,564 (0,242)	9,24 (3,42)
Felnőtt betegek (18 év felett)	150 mg 12 óránként	0,701 (0,317)	10,70 (4,10)

^⁎ Az 1 hónaposnál idősebb, de 6 hónaposnál fiatalabb betegek ≥ 37 hetes gesztációs korúak voltak.

† Az 1 hónapostól 4 hónapnál fiatalabb életkorig terjedő expozíciók a fiziológiai alapú farmakokinetikai

modell szimulációin alapuló előrejelzések, amelyek az adott korcsoportból származó adatokat tartalmaznak.

‡ Egyetlen betegtől származó adatokon alapuló értékek; standard deviációt nem jelentettek.

§ A 6–11 éves korcsoportban bemutatott expozíciók az adott korcsoportra vonatkozóan kapott adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján előrejelzett értékek.