ENFLONSIA 105 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ENFLONSIA 105 MG
Az Enflonsia a respiratory syncytial vírus (RSV) okozta alsó légúti megbetegedés megelőzésére
javallott újszülöttek és csecsemők esetében életük első RSV szezonja során. Az Enflonsia-t a hivatalos ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazni.
Adagolás
Újszülöttek és csecsemők: első RSV-szezon
Az ajánlott dózis 105 mg, amelyet egyszeri 0,7 ml intramuscularis (im.) injekció formájában kell beadni.
Az RSV-szezonban született újszülöttek és csecsemők esetében az Enflonsia már a születéstől kezdve alkalmazható. Az RSV-szezonon kívül született csecsemők esetében az egyszeri dózis beadása az első RSV-szezonjuk kezdete előtt javasolt (lásd 5.1 pont).
A 0,5 kg és 1,1 kg közötti testtömegű csecsemők esetében a dózis extrapoláción alapul ‒ klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az 1,1 kg-nál kisebb testtömegű csecsemők esetében várhatóan
magasabb expozíció jelentkezik, mint a nagyobb testtömegűeknél. A kleszrovimab alkalmazásának
előnyeit és kockázatait az < 1,1 kg testtömegű csecsemők esetében alaposan mérlegelni kell.
Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az extrém koraszülött (< 29 hét gesztációs korban született) csecsemőknél, akik kevesebb mint 8 hetes életkorúak. Nincsenek klinikai adatok olyan csecsemőkre vonatkozóan, akiknek posztmenstruációs kora (gesztációs kor plusz életkor) kevesebb mint 32 hét (lásd 5.1 pont).
Cardiopulmonalis bypass-szal járó szívműtéten átesőcsecsemők
Azon csecsemők esetében, akik RSV-szezon alatt cardiopulmonalis bypass-szal járó szívműtéten esnek át, állapotuk műtét utáni stabilizálódását követően egy további 105 mg-os dózis beadása javasolt a megfelelő kleszrovimab-szérumszint biztosítására.
1–18 éves gyermekek és serdülők
A kleszrovimab biztonságosságát és hatásosságát 1–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Enflonsia kizárólag intramuscularisan alkalmazható.
A gyógyszert egészségügyi szakembernek kell beadnia intramuscularisan, a comb elülső-oldalsó részébe. Nem szabad beadni a farizomba vagy olyan területekre, ahol fő idegtörzs és/vagy vérér futhat.
A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiát is
Ha klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció vagy anaphylaxia jelei vagy tünetei jelentkeznek,
megfelelő kezelést és/vagy szupportív terápiát kell kezdeni. Thrombocytopeniás vagy véralvadási zavarban szenvedő személyek
Mint minden más intramuscularis injekció esetében, a kleszrovimabot is körültekintéssel kell alkalmazni olyan csecsemőknél, akik thrombocytopeniában vagy bármilyen véralvadási zavarban szenvednek, mivel náluk az intramuscularis beadást követően vérzés vagy véraláfutás léphet fel.
Ismert hatású segédanyagok
A készítmény 0,14 mg poliszorbát 80-at tartalmaz dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A monoklonális antitestek általában nem rendelkeznek jelentős interakciós potenciállal, mivel nem befolyásolják közvetlenül a citokróm P450-enzimeket, és nem szubsztrátjai máj- vagy vesetranszportereknek. A citokróm P450-enzimekre gyakorolt közvetett hatások valószínűtlenek, mivel a kleszrovimab célpontja egy exogén vírus.
A kleszrovimab nem befolyásolja a reverz transzkriptáz polimeráz láncreakciót (RT-PCR) vagy az olyan, antigént kimutató RSV‒gyorstesztek eredményeit, amelyek kereskedelmi forgalomban kapható, az RSV fúziós (F) fehérjén található 0., I., II., III. vagy V. antigénepitópot célzó antitesteket tartalmaznak. Ha az antigént kimutató RSV-gyorsteszt negatív eredményt ad, de a klinikai kép
RSV-fertőzésre utal, javasolt az eredmény megerősítése RT-PCR-alapú teszttel.
Egyidejű alkalmazás gyermekkori vakcinákkal
Mivel a kleszrovimab egy RSV-specifikus passzív immunizálásra szolgáló monoklonális antitest, nem
várható, hogy befolyásolja az egyidejűleg beadott vakcinákra adott aktív immunválaszt.
Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a vakcinákkal történő egyidejű alkalmazásról. Klinikai vizsgálatok során, amikor a kleszrovimabot rutin gyermekkori vakcinákkal együtt adták, az együttes alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profil hasonló volt a kleszrovimab és a gyermekkori vakcinák külön-külön történő alkalmazására vonatkozó biztonságossági profiljához. A kleszrovimab adható egyidejűleg gyermekkori vakcinákkal.
Ha a kleszrovimabot egyidejűleg alkalmazzák más injekciós vakcinákkal, külön fecskendőt kell használni és eltérő beadási helyet kell választani. Nem szabad ugyanabban a fecskendőben vagy injekciós üvegben egyéb vakcinával vagy gyógyszerrel keverni (lásd 6.2 pont).
Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a palivizumab helyettesíthető-e a kleszrovimabbal, ha a profilaktikus kezelést az adott RSV-szezonra már megkezdték palivizumabbal.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás a fájdalom az injekció beadási helyén (6,5%), az erythema az injekció beadási helyén (4,4%), a duzzanat az injekció beadási helyén (3,2%) és a bőrkiütés volt (2,3%). A mellékhatások többsége (> 96%) enyhe vagy közepes fokú volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A biztonságosságot 2854 csecsemőnél értékelték, akik kleszrovimabot kaptak IIb/III. fázisú (004-es vizsgálat) és III. fázisú (007-es vizsgálat) klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont).
Az 1. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyeket 2409 koraszülött és terminusra született
csecsemő (gesztációs kor ≥ 29 hét) esetében jelentettek, akik kleszrovimabot kaptak.
A kleszrovimab alkalmazásával összefüggésben jelentett mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriáknak megfelelően és csökkenő gyakorisági sorrendben kerültek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10 között),
nem gyakori (≥ 1/1 000 és < 1/100 között), ritka (≥ 1/10 000 és < 1/1000 között), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés* Gyakori Urticaria Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók Fájdalom az injekció beadási helyén† Gyakori Erythema az injekció beadási helyén† Gyakori Duzzanat az injekció beadási helyén† Gyakori *A beadás után 14 napon belül jelentkező bőrkiütés a következő csoportosított preferált terminusokkal került meghatározásra: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, papularis, maculo-papularis bőrkiütés, vesicularis bőrkiütés, allergiás dermatitis és gyógyszer okozta bőrkiütés.
†Az injekció beadását követő 1. és 5. nap között jelentett mellékhatások.
A kleszrovimab biztonságossági profilja 445, az első RSV-szezonjuk kezdetekor súlyos RSV-betegség fokozott kockázatának kitett csecsemő esetében (007-es vizsgálat, lásd 5.1 pont) hasonló volt a palivizumabéhoz (450 csecsemő), és összhangban állt a kleszrovimab 004-es vizsgálatban szereplő csecsemőknél tapasztalt biztonságossági profiljával.
A < 29 hét gesztációs korú koraszülötteknél jelentett súlyos mellékhatások száma és jellege hasonló volt a kleszrovimabot (97-ből 21 résztvevő) és a palivizumabot (108-ból 31 résztvevő) kapók esetében.
A 004-es és 007-es vizsgálatban végzett alcsoportelemzések ‒ amelyek a randomizáláskor fennálló életkor szerinti csoportokra (< 3 hónap, ≥ 3 ‒ ≤ 6 hónap, valamint > 6 hónap) vonatkoztak ‒ hasonló biztonságossági eredményeket mutattak az egyes vizsgálatok életkori csoportjaiban a kleszrovimab- és a kontroll karokon (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások jelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ENFLONSIA 105 MG
Farmakoterápiás csoport: immunserumok és immunglobulinok, vírusellenes monoclonalis antitestek, ATC kód: J06BD10
Hatásmechanizmus
A kleszrovimab egy teljes mértékben humán immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) neutralizáló monoklonális antitest, amely az Fc-régióban tripla aminosav-szubsztitúcióval (YTE) rendelkezik. Ez növeli a neonatális Fc-receptorhoz való kötődést, ami a kleszrovimab szérum felezési idejének megnyúlásához vezet. A kleszrovimab passzív immunitást biztosít azáltal, hogy az RSV külső membránjának fúziós (F) fehérjéjét célozza és így megakadályozza a vírus bejutását a sejtekbe.
A kleszrovimab egy konzervált epitóphoz kötődik a fúziós F-fehérje IV. antigénhelyén. A kleszrovimab az RSV-fúzió előtti és utáni F-glikoproteinjéhez 71 pM, illetve 480 pM egyensúlyi disszociációs állandóval (KD) kötődik.
Az RSV-A és -B izolátumokat in vitro a kleszrovimab egyformán neutralizálta. Farmakodinámiás hatások
Antivirális aktivitás
In vitro fertőzés-neutralizációs vizsgálatot alkalmaztak a kleszrovimab RSV-A és -B törzsekkel szembeni hatásosságának meghatározására HEp-2 sejtek felhasználásával. Laboratóriumban a kleszrovimab IC50 ± SD-értékkel neutralizálta az RSV-A (6,0 ± 4,3 ng/ml) és az RSV-B
(3,0 ± 2,0 ng/ml) törzseket. A kleszrovimab neutralizáló képességét 47 klinikai RSV-izolátummal egy hasonló in vitro vizsgálattal értékelték: az IC50-értékek 0,18 ng/ml és 11,11 ng/ml között mozogtak az RSV-A esetében, és 0,58 ng/ml és 29,65 ng/ml között az RSV-B esetében. A klinikai izolátumok panelje az 1987 és 2016 között izolált RSV klinikai izolátumok széles skáláját tartalmazta. A 2016 és 2021 közötti legújabb klinikai izolátumokat (RSV-A és RSV-B) a kleszrovimab egyformán neutralizálta a referencia RSV-törzsekhez képest. A kleszrovimab anélkül semlegesíti a vírust, hogy szükség lenne az Fc-effektor funkcióra.
Antivirális rezisztencia Sejttenyészetben
Monoklonálisantitest-rezisztens vírusmutánsokat (MARM-ok) azonosítottak RSV-A vagy RSV-B sejttenyészetben végzett sorozatfertőzés után. Négy RSV-A-törzs MARM jött létre a kleszrovimab esetében a sorozatfertőzés 6 köre után. A 4 MARM-vírust további 3 sorozatfertőzésnek vetették alá a karakterizálásuk előtt. A 4 RSV-A-MARM-ot szekvenálták, és a kleszrovimab esetében jelentett kötőepitóp régióban a G446E-ben, az S443P-ben és a K445N-ben, az S443P-ben és a G446E-ben, vagy az S443P-ben található szubsztitúciókat találtak. Egy in vitro vizsgálat megerősítette, hogy a kleszrovimab nem volt képes neutralizálni a 4 MARM-ot. Egy RSV-B-MARM-ot azonosítottak
9 sorozatfertőzési kör után. Az RSV-B-MARM-ban ‒ a kleszrovimabra vonatkozó jelentések szerint ‒
az S443P kötőepitóp régiójában szubsztitúciót azonosítottak.
Surveillance vizsgálatokban
A GenBank adatbázisban jelentett szekvenciákban a kleszrovimab RSV-kötődési epitópja rendkívül konzervált (99,8%) volt. Tizenhárom kleszrovimab‒epitópvariánst azonosítottak, köztük egy variánst, az I432T-t, amelyet öt RSV-A és egy RSV-B mintában (0,04%) találtak. Ez a variáns kimutathatóan 4-szeresére csökkentette a kleszrovimab neutralizáló aktivitását (az RSV-A esetében) és 1,6-szeresére (az RSV‒B esetében). Az I432T‒variáns csökkentett replikációs képességet mutatott a vad típusú vírushoz képest. Két olyan RSV-A-MARM-ot azonosítottak, ahol a szubsztitúció a 446-os pozícióban (G446E) volt. Ezt a szubsztitúciót 3 GenBank‒variáns RSV-A F-szekvenciájában találták meg (0,02%) az adatbázisban. Az in vitro adatok alapján a G446E-szubsztitúcióval rendelkező RSV-A
MARM-vírus csökkent virális replikációs képességet mutatott a vad típusú RSV-A törzshöz képest, és
kevésbé valószínű, hogy a következő szezonokban dominánssá válik a vad típushoz képest.
Egy 2019 és 2023 között, 8 országban végzett globális surveillance vizsgálat során – amely mind az északi, mind a déli féltekét magában foglalta – a kleszrovimab kötőhelye rendkívül konzervált volt (100%). Összesen 652 RSV-pozitív klinikai mintát gyűjtöttek különböző korú személyektől. Ezek közül az 555 RSV-pozitív szekvenált klinikai mintából 300 RSV-A (54%) és
255 RSV-B (46%)-típusú volt. A kleszrovimab kötőhelyén nem azonosítottak szekvencia-variánsokat.
Klinikai vizsgálatokban
A rezisztencia-szubsztitúciókat nem hozták összefüggésbe az RSV-vel kapcsolatba hozott betegség kialakulásával a 004-es és 007-es vizsgálatokban. Az RSV-pozitív orrtamponok vírus-genotípusos vizsgálata kimutatta, hogy a kleszrovimab-kötőhely (IV.) szubsztitúcióinak többsége a G446 pozíciót érintette, ami a következő szubsztitúciókat eredményezte: G446E, G446R vagy G446W (RSV-A esetén), illetve G446E vagy G446R (RSV-B esetén). A G446E-szubsztitúciót korábban már azonosították a GenBank-adatbázisban és az RSV-MARM vizsgálatban. A 004-es vizsgálatban egy olyan eset fordult elő, amelynél RSV-vel (RSV-A) összefüggő kórházi kezelés történt, és a szubsztitúció a G446W volt. Nem voltak RSV-vel összefüggő, orvosi ellátást igénylő alsó légúti fertőzéses (medically attended lower respiratory infection, MALRI) esetek, amelyek bármely
G446-szubsztitúcióval álltak volna összefüggésben. A 007-es vizsgálatban a kleszrovimabbal kezelt vizsgálati alanyoknál az alkalmazást követő 2 héten belül 1 RSV-vel összefüggő MALRI (RSV-A) és 1 RSV-vel összefüggő súlyos MALRI (RSV-B)-esetnél észlelték a G446R-szubsztitúciót. A placebo-vagy palivizumab-kezelési csoportban nem találtak G446-szubsztitúciókat.
Keresztrezisztencia
A kleszrovimab neutralizálta mind a palivizumab-, mind a nirzevimab-rezisztens izolátumokat. A kleszrovimab 5,2-szer, illetve 1,7-szer erősebb volt az N262Y RSV-A és RSV-B palivizumab-rezisztens klinikaiizolátum-törzsek ellen az RSV-A és -B referenciatörzsekhez képest. A klinikumban megfigyelt RSV-B törzsek nirzevimab-rezisztens mutánsait (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R) a kleszrovimab ugyanolyan hatékonyan neutralizálta, mint az RSV-B vad típusú kontrollvírust. Az L204S+I206M+Q209R+S211N RSV-B mutáns elleni hatásosságot nem lehetett meghatározni a vírus elégtelen növekedése miatt.
Immunogenitás
A 004-es és 007-es vizsgálatokban a kleszrovimabot kapó résztvevők 12,0%-a (124/1033) és 13,0%-a (34/261) volt gyógyszer elleni antitest (anti-drug antibody, ADA)-pozitív a 240. napig.
Az ADA-nak nem volt kimutatható hatása a farmakokinetikára, a szérumbeli RSV-neutralizáló aktivitására vagy a kleszrovimab biztonságosságára az első RSV-szezonban. Az ADA hatásosságra gyakorolt befolyását nem lehetett megállapítani.
Klinikai hatásosság
A kleszrovimab hatásosságát és biztonságosságát koraszülött és terminusra született csecsemők
körében értékelték a 004-es és 007-es klinikai vizsgálatban.
Hatásosság az RSV-vel összefüggő MALRI, a hospitalizáció és a súlyos MALRI tekintetében az első
RSV-szezonjukba lépőújszülöttek és csecsemők esetében (004-es vizsgálat)
A 004-es vizsgálat egy IIb/III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet az északi és a déli félteke 22 országában végeztek a kleszrovimab hatásosságának értékelésére egészséges, ≥ 29 és < 35 hét közötti gesztációs korú koraszülött csecsemők, valamint ≥ 35 hét gesztációs korú koraszülöttek és terminusra született csecsemők bevonásával. A résztvevőket 2:1 arányban randomizálták intramuscularis injekció formájában adott 105 mg kleszrovimabra (n=2412, beleértve 422 ≥ 29 és < 35 hét közötti gesztációs korú koraszülöttet is), vagy sóoldatos placebóra (n=1202, beleértve 209 ≥ 29 és < 35 hét közötti gesztációs korú koraszülöttet is).
A kleszrovimabot vagy sóoldatos placebót kapó résztvevők körében a csecsemők medián életkora 3,1 hónap volt (tartomány: 0–12 hónap); 14,9% volt ≤ 1 hónapos; 34,5% volt > 1 ‒ ≤ 3 hónapos; 30,6% volt > 3 ‒ ≤ 6 hónapos; 20,1% volt > 6 hónapos; és 51,1% volt fiú. A résztvevők 17,5%-a volt
≥ 29 és < 35 hét közötti gesztációs korú, míg 82,5%-a volt ≥ 35 hét gesztációs korú. A medián testtömegük 5,8 kg volt (tartomány: 1,6‒11,9 kg). Az etnikai megoszlás a következő volt: 45,2% fehér bőrű, 26,6% ázsiai, 13,8% fekete bőrű vagy afroamerikai, 12,2% multietnikumú, és 1,9% amerikai indián vagy alaszkai őslakos; 28,1% volt hispán vagy latin etnikumú.
Az elsődleges végpont az RSV-vel összefüggő MALRI előfordulása volt, amelyet köhögés vagy légzési nehézség jellemzett, és amelyhez legalább 1 olyan indikátor volt szükséges, amely LRI-re (sípoló légzés, szörtyzörej/crepitatio) vagy súlyos állapotra (mellkasfal behúzódása/retrakció, hipoxémia, tachypnoe, légzőszervi tünetek miatti dehidratáció) utalt a dózis beadását követő
150 napon belül. Az orvosi ellátás (Medically Attended, MA) magában foglalja az összes egészségügyi szakemberrel való találkozást olyan helyszíneken, mint járóbeteg-rendelő, klinikai vizsgálati helyszín, sürgősségi osztály, háziorvosi ügyelet és/vagy kórház. A siker statisztikai kritériuma az volt, hogy a hatásosság 95%-os konfidenciaintervallumának alsó határa meghaladja a 25%-ot.
Másodlagos végpontként értékelték az RSV-vel összefüggő kórházi kezelést az alkalmazást követő
150. napig, valamint az RSV-vel összefüggő MALRI-t az alkalmazást követő 180. napig. Az
RSV-vel összefüggő kórházi kezelés definíciója a légzőszervi tünetek miatti, RSV-pozitivitással kísért kórházi kezelés volt. Az RSV-vel összefüggő kórházi kezelés esetében a dózis beadását követő
150. napig a statisztikai siker kritériuma az volt, hogy a hatásosság 95%-os konfidenciaintervallumának alsó határa meghaladja a 0%-ot.
Az RSV-vel összefüggő súlyos MALRI-t, egy előre meghatározott feltáró végpontot, amelyet
1) köhögés vagy légzési nehézség és 2) súlyos hipoxémia vagy kiegészítő oxigén, illetve mechanikus légzéstámogatás szükségessége jellemez, a dózis beadását követő 150. napig értékelték.
Minden értékelt hatásossági végponthoz RSV-pozitív RT-PCR nasopharyngealis (NP) minta volt szükséges.
A 2. táblázat az RSV-vel összefüggő betegség végpontjainak hatásossági eredményeit mutatja, növekvő súlyossági sorrendben, a koraszülött és terminusra született csecsemők körében az 1. naptól a dózis beadását követő 150. napig.
- táblázat: Az RSV‑hez társuló betegségek előfordulása koraszülött és terminusra született
| RSV‑hez társulóvégpont | Kleszrovimab (n=2398) | Placebo (n=1201) | Hatásosság (95%-os CI)* | ||
| Esetek száma | Előfordulásiarány5 hónap alatt | Esetek száma | Előfordulásiarány5 hónap alatt | ||
| MALRI (≥ 1 LRIvagy súlyossági indikátorszükséges) | 60 | 0,026 | 74 | 0,065 | 60,4% (44,1; 71,9)† |
| Hospitalizáció‡ | 9 | 0,004 | 28 | 0,024 | 84,2% (66,6; 92,6)† |
| Súlyos MALRI§ | 2 | 0,001 | 12 | 0,01 | 91,7% (62,9; 98,1) |
n=A teljes elemzési populációba bevont résztvevők száma.
* A placebóval szembeni relatív kockázatcsökkenés alapján. A hatásosság becslése és a 95%-os CI a módosított Poisson-regresszióval, robusztus variancia módszerrel történt.
†Előre meghatározott, kontrollos többszörös tesztelés; p-érték < 0,001
‡Egy feltáró elemzés értékelte az RSV-hez társuló alsó légúti fertőzés miatti kórházi kezelést, amelyet köhögés vagy légzési nehézség jellemzett, és amelyhez legalább 1 alsó légúti fertőzésre vagy súlyos állapotra utaló indikátor szükséges volt RSV pozitív RT-PCR NP mintával rendelkező, kórházban kezelt csecsemők esetében (5 eset/2398 a kleszrovimab-karon és 27 eset/1201 a placebokaron; a végpontot nem vizsgálták többszörös kontrollos teszteléssel). A becsült hatásosság 90,9% volt (95%-os CI: 76,2; 96,5).
§Feltáró hatásossági végpont, multiplicitási kontroll nélkül.
Az alcsoportelemzésekben az RSV‑vel összefüggő MALRI elsődleges hatásossági végpontjának eredményei a gesztációs kor, az életkor, a testtömeg, a nem, a rassz és a földrajzi régió tekintetében hasonlóak voltak az általános populációban tapasztalt eredményeihez.
Az oltást követő 180. napig végzett elemzés során az RSV-vel összefüggő MALRI (≥ 1 LRI vagy súlyos állapotra utaló indikátor szükséges) hatásossági becslése 59,5% volt (95%-os CI: 43,3; 71,1).
Az RSV-vel összefüggő MALRI (≥ 1 LRI vagy súlyos állapotra utaló indikátor szükséges) incidenciaarányai a további profilaxis nélküli második szezonban (az oltás utáni 365‒515. nap) hasonlóak voltak a kleszrovimabot (53 esemény/1008 résztvevő, incidencia = 0,055; 5 hónap alatt) és a placebót kapó (26 esemény/501 résztvevő, incidencia = 0,054; 5 hónap alatt) résztvevőknél.
Hatásosság az RSV-vel összefüggő MALRI és a hospitalizáció tekintetében a súlyos RSV-betegség
fokozott kockázatának kitett, első RSV-szezonjukba lépő csecsemőknél (007-es vizsgálat)
A 007-es vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, részben vak, palivizumab-kontrollos, multicentrikus vizsgálat, amelyet 27 országban végeztek az északi és déli féltekén a kleszrovimab biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának értékelésére. Ebbe < 29 hetes vagy
≥ 29 és ≤ 35 hét közötti gesztációs korú koraszülött csecsemőket vontak be, valamint bármilyen gesztációs korú, koraszülöttséggel összefüggő krónikus tüdőbetegségben vagy veleszületett szívbetegségben szenvedő csecsemőket, akik a súlyos RSV-betegség fokozott kockázatnak voltak kitéve az első RSV-szezonjukban. A résztvevők véletlen besorolás alapján intramuscularis injekcióban vagy kleszrovimabot kaptak (n=446, beleértve 176, koraszülöttséggel összefüggő krónikus tüdőbetegségben (CLD) vagy hemodinamikailag jelentős veleszületett szívbetegségben (CHD) szenvedő csecsemőt és 270, ≤ 35 hetes gesztációs korú koraszülött csecsemőt koraszülöttséggel összefüggő CLD vagy CHD nélkül), vagy palivizumabot (n=450, beleértve 175, koraszülöttséggel összefüggő CLD-ben vagy CHD-ben szenvedő csecsemőt és 275, ≤ 35 hetes gesztációs korú koraszülött csecsemőt koraszülöttséggel összefüggő CLD vagy CHD nélkül). A kleszrovimabra randomizált résztvevők egy 105 mg-os dózist kaptak az 1. napon, amelyet egy hónappal később egy placebodózis követett; a palivizumabot az 1. napon, majd havonta adták be, összesen 3‑5 alkalommal, 15 mg/ttkg dózisban.
A kleszrovimabot vagy palivizumabot kapó résztvevők körében a csecsemők medián életkora
2,5 hónap volt (tartomány: 0–12 hónap); 14,3%-uk ≤ 1 hónapos volt; 44,3%-uk > 1 és ≤ 3 hónapos; 30,6%-uk > 3 és ≤ 6 hónapos; 10,8%-uk > 6 hónapos; és 49,8%-uk volt fiú. Ezen résztvevők közül 27,9%-nak volt CLD-je, 11,3%-nak CHD-je, 5,6%-uk gesztációs kora volt 29 hét alatti, CLD vagy CHD nélkül, és 55,2%-uk gesztációs kora volt 29 hét vagy a fölötti, CLD vagy CHD nélkül. A medián testtömeg 3,3 kg volt (tartomány: 1,1–9,6 kg). Az etnikai megoszlás a következő volt: 52,2% fehér bőrű, 18,1% ázsiai; 15,4% fekete bőrű vagy afroamerikai, 12,2% multietnikumú, és 1,3% amerikai indián vagy alaszkai őslakos; 31,7%-uk volt hispán vagy latin etnikumú.
A kleszrovimab hatásosságát a súlyos RSV-betegség fokozott kockázatának kitett csecsemők esetében a 004-es vizsgálatból a 007-esbe történő extrapolációval állapították meg, farmakokinetikai expozíció alapján (lásd 5.2 pont). A 007-es vizsgálatban az RSV-vel összefüggő MALRI (amely ≥ 1 LRI-re vagy súlyos állapotra utaló indikátort igényel) előfordulási aránya az alkalmazást követő 150 napon belül 3,6% volt (95%-os CI: 2,0, 6,0; 14 eset/443 az elemzési halmazban) a kleszrovimab-csoportban, és 3,0% (95%-os CI: 1,6, 5,3; 12 eset/437 az elemzési halmazban) a palivizumab-csoportban. Az
RSV-hez kapcsolódó kórházi kezelés előfordulási aránya az alkalmazást követő 150 napon belül 1,3% volt (95%-os CI: 0,4, 3,0; 5 eset/443 az elemzési halmazban) a kleszrovimab-csoportban, és 1,5% (95%-os CI: 0,6, 3,3; 6 eset/437 az elemzési halmazban) a palivizumab-csoportban.
A védelem időtartama
Klinikai hatásossági adatok (004-es vizsgálat) alapján a kleszrovimab egyetlen dózisa által biztosított védelem időtartama 6 hónapig terjedhet, azonban az oltás utáni 5 hónap elteltével bekövetkező események alacsony incidenciája korlátozza a megfigyelést.
A kleszrovimab farmakokinetikája (PK) csecsemők esetében megközelítőleg dózisarányos egyetlen
intramuscularis alkalmazás után 20 mg-tól 210 mg-ig terjedő dózisoknál. Felszívódás
A kleszrovimab becsült abszolút biológiai hasznosulása 77,8%, a maximális koncentráció elérésének medián ideje (tartomány) 6,5 (4,7–11,0) nap.
Eloszlás
A becsült látszólagos eloszlási térfogat a kleszrovimab esetében 830 ml egy átlagos, 5 kg testtömegű csecsemő esetében.
Biotranszformáció
A kleszrovimab a katabolikus folyamatok során kis peptidekre bomlik. Kiválasztás
A kleszrovimab terminális felezési ideje körülbelül 44,0 nap, és a becsült látszólagos clearance
19,7 ml/nap egy átlagos, 5 kg testtömegű csecsemőnél. Más monoklonális antitestekhez hasonlóan a kleszrovimab-clearance alacsonyabb fiatalabb csecsemők és/vagy kisebb testtömegű csecsemők esetében.
Különleges betegcsoportok
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a kleszrovimab farmakokinetikájában a rassz vagy a súlyos RSV-betegségre való hajlam (pl. CLD, CHD vagy < 29 hét gesztációs kor) alapján. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a vesekárosodás vagy májkárosodás hatásának vizsgálatára. Nem várható, hogy a vesekárosodás vagy májkárosodás hatással lenne a kleszrovimab farmakokinetikájára.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
Az RSV-neutralizáló antitest szérumtitere (serum neutralising antibody, SNA) összefüggést mutat a kleszrovimab szérumkoncentrációjával. Csecsemők esetében a kleszrovimab intramuscularis alkalmazását követően a szérumban mért RSV-neutralizáló antitesttiterek a becslések szerint körülbelül hétszer magasabbak voltak a kiindulási értékhez képest 4 órával a kleszrovimab beadása után; a maximális titerek pedig a 7. napra alakultak ki egy átlagos, 5 kg testtömegű csecsemő esetében. A kleszrovimab beadását követő 150. és 180. napon a szérumban mért RSV-neutralizáló antitesttiterek a becslések szerint körülbelül 11-szeresükre, illetve 7-szeresükre emelkedtek a kiindulási értékhez képest.
A 004-es vizsgálatban vizsgált expozíciós tartományban az expozíció és a hatásosság közötti kapcsolat görbéje lapos volt, ezért nem sikerült olyan expozíciós vagy SNA-titerküszöböt azonosítani, amely védelmet nyújtana az RSV-betegség ellen.
Gyógyszerészeti jellemzők - ENFLONSIA 105 MG
hisztidin
hisztidin-hidroklorid-monohidrát arginin-hidroklorid
szacharóz poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év
Az Enflonsia szobahőmérsékleten (20 °C ‒ 25 °C) legfeljebb 48 óráig tárolható. A hűtőszekrényből
való kivétel után 48 órán belül fel kell használni, vagy meg kell semmisíteni.
Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C – 8 °C). Nem fagyasztható.
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ne rázza fel.
0,7 ml oldat előretöltött (I-es típusú üveg) fecskendőben, dugattyúzárral és tűvédő kupakkal, tűvel vagy tű nélkül.
Az Enflonsia az alábbi kiszerelésekben érhető el:
-
1 db előretöltött fecskendő
-
1 db előretöltött fecskendő + 1 db tű
-
1 db előretöltött fecskendő + 2 db tű
-
10 db előretöltött fecskendő
-
10 db előretöltött fecskendő + 10 db tű
-
10 db előretöltött fecskendő + 20 db tű
-
Gyűjtőcsomagolás, amely 50 db (5, egyenként 10 db-os csomag) előretöltött fecskendőt
tartalmaz
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az injekció beadása előtt vegye ki a dobozt a hűtőszekrényből, és várjon körülbelül 15 percet, hogy az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletűre melegedjen. A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket, illetve nem színeződtek-e el. Ne
használja fel az Enflonsia-t, ha az előretöltött fecskendő leesett vagy megsérült, a dobozon a biztonsági zárjegy sérült, vagy a felhasználhatósági ideje lejárt. Az előretöltött fecskendő részeit lásd az 1. ábrán.
ujjtámasz
merev műanyag
Luer-zár tűvédő kupak
dugattyú
fecskendő-
test
henger
tömítőgyűrű
adapter
-
ábra: Az előretöltött fecskendő részei
-
lépés: Tartsa a fecskendőt az egyik kezében, és a másik kezével csavarja le a tűvédő kupakot az
óramutató járásával ellentétes irányban. Ne távolítsa el a Luer-zár-adaptert és az ujjtámaszt.
-
lépés: Csatlakoztasson egy steril Luer-záras tűt az óramutató járásával megegyező irányban csavarva, amíg a tű biztonságosan illeszkedik a fecskendőre. Ha nincs tű a csomagolásban, a gyógyszer viszkozitása miatt használjon 25 gauge-os vagy ennél vastagabb tűt.
-
lépés: Fecskendezze be az előretöltött fecskendő teljes tartalmát intramuscularisan a comb anterolateralis részébe. A készítményt nem szabad a farizom területére vagy olyan helyre beadni, ahol jelentős idegtörzs és/vagy vérér futhat.
Az Enflonsia kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve
hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem Hollandia
FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1984/001 EU/1/25/1984/002 EU/1/25/1984/003 EU/1/25/1984/004 EU/1/25/1984/005 EU/1/25/1984/006 EU/1/25/1984/007
AZ ELSŐ ENGEDÉLYEZÉS/ENGEDÉLY MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2026. április 15.