OJEMDA 25 MG/ML POR BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OJEMDA 25 MG/ML
Az Ojemda monoterápiában olyan 6 hónaposnál idősebb betegek kezelésére javallt, akiknél BRAF-fúzió vagy átrendeződés, illetve BRAF V600-mutációval társuló, alacsony grádusú gyermekkori glioma (LGG – Low-Grade glioma) áll fenn, és akiknél a betegség egy vagy több korábbi szisztémás kezelés után progrediált (a biomarkereken alapuló betegkiválasztásra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).
A tovorafenibbel történő kezelést olyan szakképzett orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie, aki jártas a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.
Betegkiválasztás
A tovorafenib alkalmazása előtt a BRAF fúzió vagy átrendeződés, illetve a BRAF V600-mutáció jelenlétét igazolni kell, CE-jelöléssel ellátott, erre a célra szánt in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel. Amennyiben CE-jelölésű IVD nem áll rendelkezésre, a BRAF fúzió vagy átrendeződés, illetve a BRAF V600-mutáció igazolását egyéb validált vizsgálattal kell elvégezni.
Adagolás
A testfelszín (BSA – body surface area) alapján számított ajánlott tovorafenib-dózis heti egyszer 380 mg/m². A maximálisan ajánlott dózis heti egyszer 600 mg (lásd 1. táblázat).
Az Ojemda belsőleges szuszpenzió (lásd 1. táblázat), vagy azonnali hatóanyag-leadású tabletta (lásd a tovorafenib 100 mg filmtabletta alkalmazási előírását) formájában adható.
Azoknál a betegeknél nincs megállapítva ajánlott dózis, akiknek a testfelszíne 0,3 m²-nél kisebb.
-
táblázat: Javasolt dózis, testfelszínre vonatkoztva
Testfelszín Dózis térfogat* Javasolt dózis (hetente egyszer) 0,30-0,35 m2 5 ml 125 mg 0,36-0,42 m2 6 ml 150 mg 0,43-0,48 m2 7 ml 175 mg 0,49-0,54 m2 8 ml 200 mg 0,55-0,63 m2 9 ml 225 mg 0,64-0,77 m2 11 ml 275 mg 0,78-0,83 m2 12 ml 300 mg 0,84-0,89 m2 14 ml 350 mg 0,90-1,05 m2 15 ml 375 mg 1,06-1,25 m2 18 ml 450 mg 1,26-1,39 m2 21 ml 525 mg ≥1,40 m2 24 ml 600 mg *A maximális dózis üvegenként 300 mg (12 ml).
A kezelés időtartama
A tovorafenibbel végzett kezelést hetente egyszer kell folytatni mindaddig, amíg a betegség nem progrediál, vagy amíg a klinikai előny elvesztése vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.
Kihagyott vagy késedelmes dózisok
Ha egy dózis bevétele legfeljebb 3 napot késik, a kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell venni, a következő dózist pedig a szokásos időpontban kell alkalmazni.
Ha egy adag bevétele több mint 3 nappal maradt el, az elmulasztott dózist ki kell hagyni, és a soron következő adagot a szokásos időpontban kell bevenni.
A dózisok között legalább 4 napnak kell eltelnie.
Hányás
Ha a gyógyszer bevétele után közvetlenül hányás jelentkezik, a dózist meg kell ismételni.
Dózismódosítások
A mellékhatásokra tekintettel szükségessé válhat a dózis csökkentése, a kezelés megszakítása vagy a kezelés abbahagyása.
A tovorafenib belsőleges szuszpenzió mellékhatásai esetén javasolt dóziscsökkentések a 2. táblázatban találhatók.
-
táblázat: Javasolt dóziscsökkentések mellékhatások esetén
Testfelszín Első dóziscsökkentés Második dóziscsökkentés Térfogat Dózis Térfogat Dózis 0,30-0,35 m2 4 ml 100 mg 3 ml 75 mg 0,36-0,42 m2 5 ml 125 mg 4 ml 100 mg 0,43-0,48 m2 6 ml 150 mg 5 ml 125 mg 0,49-0,54 m2 7 ml 175 mg 6 ml 150 mg 0,55-0,63 m2 8 ml 200 mg 6 ml 150 mg 0,64-0,77 m2 9 ml 225 mg 8 ml 200 mg 0,78-0,83 m2 10 ml 250 mg 8 ml 200 mg 0,84-0,89 m2 12 ml 300 mg 10 ml 250 mg 0,90-1,05 m2 13 ml 325 mg 11 ml 275 mg 1,06-1,25 m2 15 ml 375 mg 13 ml 325 mg 1,26-1,39 m2 18 ml 450 mg 15 ml 375 mg ≥1,40 m2 20 ml 500 mg 16 ml 400 mg A tovorafenib mellékhatásai esetén javasolt dózismódosítások a 3. táblázatban találhatók.
-
táblázat: Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
A mellékhatás súlyosságaa Dózismódosításb Haemorrhagia és intratumoralis haemorrhagia A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. A kezelés végleges leállítása. Bőrtoxicitás, beleértve a fotoszenzitivitást is A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. Májjal kapcsolatos mellékhatások A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni.Ha a súlyosság ≤ 2 fokozatra javul, vagy a kiindulási állapot visszaáll, akkor a következőképpen járjon el:kell folytatni. A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. A kezelés végleges leállítása. Egyéb mellékhatások A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni.- Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását. A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni.- Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett adaggal lehet folytatni.Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés leállítását. -
Intolerabilis 2. fokozatú
-
3. fokozatú
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
Bármely 4. fokozatú első előfordulása
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
Recurrens 4. fokozatú
-
Intolerabilis 2. fokozatú
-
3. vagy 4. fokozatú
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
3. fokozatú GOT (ASAT) vagy GPT(ALAT) eltérései
-
3. fokozatú bilirubinszint eltérése
-
Ha a laboratóriumi eltérés 8 napon belül rendeződik, a kezelést azonos dózissal kell folytatni.
-
Ha a laboratóriumi eltérés 8 napon belül nem rendeződik, a kezelést alacsonyabb dózissal
-
Bármely 4. fokozatú első előfordulása
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
Recurrens 4. fokozatú
-
Intolerabilis 2. fokozatú
-
3. fokozatú
-
4. fokozatú
a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) – A mellékhatások egységes terminológiájának kritériumrendszere (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE – 1-től 5-ig terjedő skálán [grade-fokozat] határozza meg a mellékhatások súlyosságát), 5. verzió
b Lásd a 2. táblázatot a javasolt dózismódosításokra vonatkozóan
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Enyhén súlyos májkárosodásra utaló májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeknél dózismódosítás nem javasolt (definíció szerint: bilirubin ≤ a normálérték felső határa [ULN] és az aszpartát-aminotranszferáz [GOT/ASAT] > ULN, vagy a bilirubin > 1×–1,5× ULN értékeinél, bármilyen GOT/ASAT mellett).
A tovorafenibet nem vizsgálták közepesen súlyos májkárosodásra utaló májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeknél (definíció szerint: bilirubin > 1,5×–3× ULN és bármilyen GOT/ASAT érték) vagy súlyos májkárosodásra utaló májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeknél (bilirubin > 3× ULN és bármilyen GOT/ASAT érték) (lásd az 5.2 pontot). A közepesen kóros vagy súlyosan kóros májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeket tovorafenibbel történő kezelés alatt gondosan monitorozni kell.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m², a Schwartz- vagy az MDRD-képlettel számítva) szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása.
A tovorafenibet nem vizsgálták súlyos (eGFR<30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd az 5.2 pontot).
Gyermekek és serdülők
A tovorafenibbel kapcsolatos gyermekgyógyászati klinikai tapasztalat korlátozott, különösen a 6 hónapos és 2 éves kor közötti korcsoportban. A tovorafenib biztonságosságát és hatásosságát
6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem állapították meg. Nem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja
Az Ojemda szájon át történő alkalmazásra szolgál.
Ha a beteg nem tud nyelni, és nazogasztrikus szonda van nála behelyezve, a belsőleges szuszpenzió a szondán keresztül is beadható. (lásd 6.6 pont)
Az Ojemda étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd az 5.2 pontot), és hetente
egyszer, mindig ugyanabban az előre meghatározott időpontban kell bevenni. Gyermek betegek az Ojemda-t csak felnőtt felügyelete mellett alkalmazhatják.
Az Ojemda belsőleges szuszpenzióhoz való port alkalmazás előtt szuszpendálni kell (lásd 6.6 pont). A szuszpenzió első alkalmazása előtt a gondozókat (és szükség esetén a betegeket) tájékoztatni kell az Ojemda megfelelő elkészítéséről, adagolásáról és beadásáról.
A belsőleges szuszpenzióhoz való por elkészítésére és adagolására vonatkozó részletes utasításokat a
6.6 pont, valamint a betegtájékoztató végén található ismertetés tartalmazza.
A belsőleges por szuszpenzióhoz és a filmtabletta egymással felcserélhetőek (lásd a tovorafenib 100 mg filmtabletta alkalmazási előírását). Azoknak a betegeknek, akik nem képesek lenyelni a tablettát, vagy testfelszínük (BSA) kisebb, mint 0,9 m², a belsőleges szuszpenziót kell adni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Intratumoralis haemorrhagia
Daganaton belüli vérzés (tumorvérzés és intracranialis tumorvérzés) eseteit nagyon gyakran jelentették tovorafenibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés során fennálló intratumoralis haemorrhagia kockázatáról. A tumorvérzés kockázata fokozódhat antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén. A vérzés jeleinek és tüneteinek megfigyelése és a klinikailag indokolt kivizsgálás rutinszerűen javasolt. Vérzéses események előfordulása esetén a kezelést fel kell függeszteni vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Egyéb vérzéses események
Vérzéses eseményeket nagyon gyakran jelentettek tovorafenibet szedő betegeknél. Vérzés kialakulása esetén a beteget a klinikai állapotának megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont). A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés során fennálló haemorrhagia kockázatáról. A vérzés kockázata fokozódhat antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén. A vérzés jeleinek és tüneteinek megfigyelése és a klinikailag indokolt kivizsgálás rutinszerűen javasolt. Vérzéses események előfordulása esetén az adagolást fel kell függeszteni, csökkenteni kell a dózist, vagy a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Növekedésre gyakorolt hatás
A tovorafenibbel kezelt betegeknél nagyon gyakran számoltak be a növekedési ütem lassulásáról (lásd 4.8 pont). A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés növekedésre gyakorolt hatásának lehetséges kockázatáról. A növekedési és fejlődési ütemet a kezelés megkezdése előtt, a kezelés során rendszeresen, valamint a kezelés befejezése után is ellenőrizni kell.
Májjal összefüggő események
A tovorafenibbel kezelt betegeknél nagyon gyakran számoltak be a májra vonatkozó eseményekről, különösen az alanin-aminotranszferáz (ALAT/GPT), az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT) és a bilirubin szintjének emelkedéséről (lásd 4.8 pont).
A májfunkció ellenőrzését, beleértve az ASAT/GPT-, ALAT/GOT- és bilirubinszinteket, a kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdését követő 1 hónap múlva, majd a tovorafenib-kezelés során rendszeresen el kell végezni.
A kezelést fel kell függeszteni, azonban javulás esetén a kezelés azonos vagy csökkentett dózisban folytatható, vagy pedig a mellékhatás súlyosságától függően a tovorafenib-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Bőrtoxicitás, beleértve a fényérzékenységet
Bőrkiütéseket, beleértve a fényérzékenységgel járó eseményeket is, nagyon gyakran jelentettek tovorafenibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket figyelemmel kell kísérni az új vagy súlyosbodó bőrreakciókra nézve. A klinikai állapotnak megfelelően a bőrgyógyászati konzílium és a kiegészítő kezelés megfontolandó.
A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés során esetlegesen kialakuló bőrkiütések és fényérzékenység kockázatáról. A tovorafenib-kezelés ideje alatt ultraibolya-sugárzás elleni óvintézkedések javasoltak, például fényvédő krém (legalább SPF ≥ 50) használata, napszemüveg és/vagy védőruházat viselése. A kezelést a mellékhatás súlyosságától függően fel kell függeszteni, csökkentett adagban kell folytatni, vagy abba kell hagyni véglegesen (lásd 4.2 és
4.8 pont).
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőbetegeket megfelelően tájékoztatni kell a hatékony
fogamzásgátlási módszerekről. A fogamzóképes nőbetegeknek hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszert (például barrier módszert) kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, valamint a tovorafenib utolsó adagját követő 28 napon keresztül (lásd 4.5 és 4.6 pont).
Azoknak a férfi betegeknek, akik fogamzóképes nőpartnerrel élnek nemi életet, óvszert és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tovorafenib-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétig (lásd 4.6 pont).
1-es típusú neurofibromatózissal (NF1) társuló daganatok
Nem klinikai vizsgálatokban, olyan NF1-modellekben szerzett adatok alapján, amelyekben nem volt BRAF-eltérés, a tovorafenib elősegítheti a daganatnövekedést NF1-hez társuló daganatokban szenvedő betegeknél (lásd 5.3 pont). A tovorafenib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni a BRAF-eltérés jelenlétét.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz üvegenként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a tovorafenibre
A tovorafenib a CYP2C8 metabolizáló enzim szubsztrátja.
Erős vagy mérsékelt CYP2C8-gátlók
A tovorafenib eliminációjának mechanikus értelmezése alapján az erős vagy mérsékelt CYP2C8-gátlók várhatóan növelik a tovorafenib expozícióját, ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát (lásd 5.2 pont). A tovorafenib egyidejű alkalmazását erős vagy mérsékelt CYP2C8-gátlóval (pl. gemfibrozil) kerülni kell.
Erős vagy mérsékelt CYP2C8-induktorok
A tovorafenib eliminációjának mechanikus értelmezése alapján az erős vagy mérsékelt CYP2C8-induktorok várhatóan csökkentik a tovorafenib expozícióját, ami a tovorafenib hatásosságának csökkenéséhez vezethet (lásd 5.2 pont). A tovorafenib egyidejű alkalmazását erős vagy mérsékelt CYP2C8-induktorral (pl. karbamazepin) kerülni kell.
A tovorafenib hatásai más gyógyszerekre
CYP3A-szubsztrátok
A tovorafenib a CYP3A enzim induktora. A tovorafenib egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti bizonyos CYP3A-szubsztrátok expozícióját, ami ezek hatásosságának csökkenéséhez vezethet (lásd 5.2 pont). A tovorafenib egyidejű alkalmazását kerülni kell olyan CYP3A-szubsztrátokkal (pl. takrolimusz), amelyek esetében már kis koncentrációváltozás is súlyos terápiás következményekkel járhat. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a betegeket monitorozni kell a hatásosság csökkenésének jelei szempontjából, hacsak a CYP3A-szubsztrát alkalmazási előírása másként nem rendelkezik.
A tovorafenib és hormonális fogamzásgátlók (CYP3A-szubsztrátok) együttes alkalmazása a hormonális fogamzásgátlók hatástalanságát okozhatja (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont). A hormonális fogamzásgátlók és a tovorafenib együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a kezelés ideje alatt és a tovorafenib-kezelés abbahagyását követő 28 napig további hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8- és CYP2C9-szubsztrátok
In vitro adatok alapján a tovorafenib potenciálisan képes a CYP1A2 és a CYP2B6 enzimek indukciójára, valamint a CYP2C8 és a CYP2C9 enzimek gátlására. E megfigyelések klinikai
relevanciája jelenleg nem ismert. Amennyiben a tovorafenibet ezen enzimek által metabolizált
gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, megfelelő monitorozás javasolt.
Transzporter-szubsztrátok
In vitro adatok alapján a tovorafenib potenciálisan gátolhatja a BCRP, OATP1B1, OATP1B3 és a MATE1 transzportereket; e megfigyelések klinikai relevanciája jelenleg nem ismert. Amennyiben a tovorafenibet ezen transzporterek szubsztrátjaival egyidejűleg alkalmazzák, megfelelő monitorozás javasolt.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A fogamzóképes nőbetegeknél a tovorafenib-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes nőbetegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a tovorafenib-kezelés abbahagyását követő 28 napon keresztül. A tovorafenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszert (például barrier módszert) kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Azoknak a férfi betegeknek, akik fogamzóképes nőpartnerrel élnek nemi életet, óvszert és hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a tovorafenib-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétig.
Terhesség
Nincsenek adatok a tovorafenib terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A tovorafenib terhes nőnek nem adható, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatot érintő lehetséges kockázatot. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatról. Ha a beteg a tovorafenib-kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges veszélyről.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tovorafenib kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott csecsemőre gyakorolt kockázat, ezért a szoptatást a tovorafenib-kezelés ideje alatt, valamint az utolsó adag bevételét követő 2 hétig fel kell függeszteni.
Termékenység
Nincsenek adatok a tovorafenib termékenységre gyakorolt hatásáról emberekben. Állatkísérletek eredményei alapján a tovorafenib befolyásolhatja a reprodukciós korú férfiak és nők termékenységét, és ez a hatás nem feltétlenül visszafordítható (lásd 5.3 pont).
A tovorafenib kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát, valamint a tovorafenib mellékhatásprofilját figyelembe kell venni annak megítélésekor, hogy a beteg képes-e olyan tevékenységek végzésére, amelyek megfelelő ítélőképességet, motoros vagy kognitív készségeket igényelnek. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tovorafenib fáradtságot okozhat, ami befolyásolhatja e tevékenységek végzését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A tovorafenib biztonságossági profilja egy klinikai vizsgálatból (FIREFLY-1, 1. és 2. kar) származó, relabált vagy refrakter, BRAF-eltérést hordozó gyermekkori alacsony grádusú gliomában (LGG) szenvedő, legalább 6 hónapos korú 137 beteg egyesített adatain alapul.
A kezelés medián időtartama 22,5 hónap volt (tartomány: 0,7–32,1 hónap). A biztonságossági
populáció jellemzői szerint a betegek medián életkora 9 év volt (tartomány: 1–24 év); 3 beteg (2%) 6 hónapos és <2 éves kor közötti, 93 beteg (68%) 2 és <12 év közötti, míg 41 beteg (30%) >12 éves volt.
Az egyes MedDRA preferált kifejezések (Preferred Term, PT) szerint csoportosított leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hajszínváltozás (77,4%), kreatin-foszfokináz-szint emelkedés a vérben (62,0%), fáradtság (60,6%), anaemia (60,6%), hányás (56,2%), hypophosphataemia (52,6%)
fejfájás (52,6%), makulopapuláris bőrkiütés (50,4%), láz (46,7%), növekedés-elmaradás (43,1%), száraz bőr (40,9%), aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedés (38,0%), laktát-dehidrogenáz-szint emelkedés a vérben (38,0%), hányinger (37,2%), székrekedés (36,5%), felső légúti fertőzés (35,8%),
dermatitis acneiform (34,3%), orrvérzés (32,1%), étvágycsökkenés (29,9%) és paronychia (29,9%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: növekedés-elmaradás (6,6%), hányás (6,6%) és tumor haemorrhagia (5,1%).
A leggyakrabban jelentett, adagcsökkentéshez vezető mellékhatás (>5%-os előforduással) a makulopapuláris kiütés (5,1%) volt. A leggyakrabban jelentett, az adagolás megszakításához vezető (>5%-ban előforduló) mellékhatások a következők voltak: láz (13,9%), makulopapuláris bőrkiütés (10,2%), hányás (10,2%), fáradtság (5,8%), hányinger (5,1%), fejfájás (5,1%) és alanin-
aminotranszferáz-szint emelkedés (5,1%).
A több mint egy betegnél a tovorafenib-kezelés végleges leállításához vezető mellékhatások a növekedés-elmaradás (2,9%) és a daganaton belüli vérzés (2,9%) voltak.
Nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása
A tovorafenib monoterápiában kezelt betegek körében a FIREFLY-1 vizsgálatban (n=137) jelentett nemkívánatos hatásokat az alábbi 4. táblázat tartalmazza.
A nemkívánatos hatások a MedDRA szerinti szervrendszeri besorolás, valamint az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10) és gyakori (≥1/100 – <1/10). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenő sorrendjében szerepelnek.
- táblázat: A tovorafenib-kezeléssel összefüggő mellékhatások előfordulása gyermekkori alacsony grádusú gliomában (LGG) szenvedő betegeknél a FIREFLY-1 vizsgálatban (n=137)
| Fertőzések és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori | Felső légúti fertőzés, paronychia, vírusfertőzés |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Anaemiaa |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Étvágycsökkenés, hypokalaemia, hypoalbuminemia, hyponatremia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Fejfájás |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori | Blepharitis, szemszárazság |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Haemorrhagiab, intratumorális haemorrhagiac, hőhullámok |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hányás, hányinger, székrekedés, hasi fájdalomd, stomatitise, hasmenésf |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Bőrkiütésg, hajszín változás, száraz bőrh, dermatitis acneiformi, pruritus, a bőr elszíneződésej, alopecia, fényérzékenységi reakció |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Növekedési elmaradásk, végtagfájdalom, myalgia, arthralgia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | Fáradtság, pyrexia, oedemal |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nagyon gyakori | Csökkent foszfátszint a vérbenm, kreatin-foszfokináz-szint emelkedés a vérben, laktát-dehidrogenáz-szint emelkedés a vérben, aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT)-szint emelkedés, testsúlycsökkenés, alanin-aminotranszferáz (ALAT/GPT)-szint emelkedés, lymphocyta-szám csökkenés, bilirubin-szint emelkedésa vérben, fehérvérsejtszám csökkenés |
| Gyakori | Eosinophilia |
| a Beleértve a hemoglobin-szint csökkenést is.b Beleértve az alábbiakat is: epistaxis, contusio, ínyvérzés, haematoma, petechiák, gastrointestinalis vérzés, haematemesis, haematochezia, alsó gastrointestinalis vérzés, purpura, subduralis haemorrhagia, vaginalis vérzés.c Beleértve az alábbiakat is: daganatvérzés, intracranialis daganatvérzésd Beleértve a hasi fájdalmat is.e Beleértve az alábbiakat is: aftás fekély, szájnyálkahártya-fekély, cheilitis, angularis cheilitis, ajakfekélyf Beleértve az enterocolitist is.g Beleértve az alábbiakat is: maculo-papularis kiütés, ekcéma, erythemás kiütés, papularis kiütés, pustularis kiütés, dermatitis, gyógyszer okozta kiütés, bőrhámlás, dermatitis bullosa, follicularis kiütés, macularis kiütés, viszkető kiütés, erythema multiforme, vesicularis kiütésh Beleértve az alábbiakat is: kicserepesedett ajkak, ajakszárazság, xerodermai Beleértve az aknét is.j Beleértve az alábbiakat is: bőr depigmentáció, bőr hiperpigmentáció, bőr hipopigmentáció, melanocitás nevusk Beleértve a növekedési zavart is.l Beleértve az alábbiakat is: arcödéma, arcdagadás, periorbitalis ödéma, szemkörnyéki duzzanat, perifériás ödéma, perifériás duzzanat, ajaködéma, vulvaödémam Beleértve a hypophosphataemiát is. | |
Kiválasztott mellékhatások leírása
Intratumorális haemorrhagia (ITH)
A FIREFLY-1 vizsgálatban a daganaton belüli vérzés (beleértve a tumorvérzést és az intracranialis tumorvérzést) a betegek 13,9%-ánál fordult elő; 3,6%-uk esetében 3. fokozatú vagy annál súlyosabb, míg 0,7%-uk esetében 5. fokozatú eseményt jelentettek. A tovorafenib-kezelést véglegesen leállították az ITH-események miatt a betegek 2,9%-ánál.
A daganaton belüli vérzés átlagos megjelenési ideje a tovorafenib-kezelés megkezdésétől számítva 239,2 nap volt (medián: 206 nap; tartomány: 23–671 nap), és az első ITH-esemény átlagos időtartama 30,8 nap volt (medián: 19,5 nap; tartomány: 1–88 nap).
Egyéb vérzéses események
A FIREFLY-1 vizsgálatban egyéb vérzéses eseményeket a gyermekgyógyászati betegek 40,1%-ánál figyeltek meg, melyek közül 3. fokozatú vagy annál súlyosabb események 2,2%-ban fordultak elő. A leggyakoribb vérzéses eseményt, az epistaxist (orrvérzés) a betegek 32,1%-ánál jelentették, többségében 1. fokozatú súlyossággal; egy betegnél fordult elő 3. fokozatú orrvérzés. Az események átlagos megjelenési ideje a kezelés megkezdésétől számítva 124,5 nap volt (medián: 77 nap; tartomány: 4–617 nap), az első vérzéses esemény átlagos időtartama 78,1 nap volt (medián: 9 nap; tartomány: 1–428 nap).
Növekedési retardáció
A tovorafenibbel legfeljebb 24 hónapig kezelt betegek esetében a kiindulási értékhez képest a testmagasság Z-pontszámai csökkenést mutattak a kor és nem szerinti referenciaadatokhoz viszonyítva, noha gyermekkori LGG-ben szenvedőknél a növekedés üteme a daganatmentes
gyermekekétől eleve eltérhet. A FIREFLY-1 vizsgálatban a 18 éves vagy ennél fiatalabb betegek 44,5%-ánál számoltak be növekedési retardációról. A növekedési retardáció az adagolás megszakításához vezetett a betegek 5,1%-ánál, dóziscsökkentéshez pedig 2,2%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedési sebesség csökkenése miatt kézröntgen készült a csontkor meghatározására, nem volt bizonyíték sem a növekedési porc idő előtti záródására, sem a csontkor előrehaladására. A növekedési sebesség csökkenése végleges kezelés leállítást eredményezett a betegek 2,9%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a tovorafenib-kezelést megszakították, a növekedési sebesség helyreállása és a Z-pontszámok javulása volt megfigyelhető.
Májjal összefüggő események
A FIREFLY-1 vizsgálatban az ALAT/GPT-szint emelkedését a betegek 24,8%-ánál, az ASAT/GOT-szint emelkedését pedig 38%-ánál jelentették. 3. fokozatú vagy annál súlyosabb emelkedés ALAT/GPT esetében5,8%-ban, ASAT/GOT esetében 2,9%-ban fordult elő. Ezenfelül bilirubinszint-emelkedést a betegek 14,6%-ánál figyeltek meg. Az átlagos megjelenési idő az ALAT/GPT-emelkedés esetében 215,3 nap volt (tartomány: 1–672 nap), az ASAT/GOT-emelkedésé 123,4 nap (tartomány: 12–813 nap), míg a bilirubinszint-emelkedésnél 79,6 nap (tartomány: 13–645 nap). Az ALAT/GPT-emelkedés a betegek 5,1%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 1,5%-ánál a dózis csökkentéséhez; az ASAT/GOT-emelkedés az adagolás megszakításához 2,9%-uk, dóziscsökkentéshez 0,7%-uk esetében vezetett; a bilirubinszint-emelkedés miatt a betegek 0,7%-a esetében került sor adagolás megszakítására, dóziscsökkentésre azonban nem volt szükség.
Kreatin-foszfokináz emelkedése a vérben
A FIREFLY-1 vizsgálatban a betegek 62%-ánál jelentettek kreatin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést a vérben, és 12,4%-uknál ≥ 3. fokozatú eseményt. Minden esemény nem súlyos kategóriájú volt. A betegek többségénél (61,2%) az emelkedés a tovorafenib-kezelés első 4 hete alatt következett be; egyes betegek több alkalommal is tapasztaltak emelkedést. A CPK-emelkedés a betegek 3,6%-ánál vezetett az adagolás megszakításához. Az események átlagos megjelenési ideje 98,5 nap volt (medián: 29 nap; tartomány: 4–701 nap), míg az első esemény átlagos időtartama 238,4 nap volt (medián: 122 nap; tartomány: 8–926 nap).
Anaemia
A FIREFLY-1 vizsgálatban a betegek 61,3%-ánál jelentettek anaemiát. A betegek 13,1%-ánál volt
≥ 3. fokozatú az anaemia. Ezen betegek többségénél (54,8%) az anaemia a tovorafenib-kezelés megkezdését követő 60 napon belül jelentkezett. Egy beteg tapasztalt súlyos eseményt. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést anaemia miatt. Az anaemia a betegek 2,2%-ánál vezetett az adagolás megszakításához vagy a dózis módosításához. Az anaemia átlagos megjelenési ideje a kezelés megkezdésétől számítva 107,4 nap volt (medián: 57 nap; tartomány: 8–737 nap), míg az első esemény átlagos időtartama 207,1 nap volt (medián: 89,5 nap; tartomány: 1–826 nap).
Bőrtoxicitás, beleértve a fényérzékenységet
A FIREFLY-1 vizsgálatban bőrkiütés a betegek 83,2%-ánál fordult elő. Az események többsége enyhe volt, ≥ 3.fokozatú eseményt 12,4% betegnél jelentettek. A bőrkiütés az adagolás megszakításához a betegek 16,1%-ánál, a dózis csökkentéséhez 8,8%-ánál vezetett; a viszkető kiütés miatt egy beteg (0,7%) szakította meg a kezelést. A kiütés átlagos megjelenési ideje a tovorafenib-kezelés megkezdésétől számítva 87,6 nap volt (medián: 14,5 nap; tartomány: 1–617 nap), az első kiütés átlagos időtartama 103 nap (medián: 43 nap; tartomány: 1–777 nap). Fényérzékenység a betegek 14,6%-ánál fordult elő, köztük egy (0,7%) 3. fokozatú eseménnyel, egy betegnél az adagolás megszakításához vezetett.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A tovorafenib túladagolásáról nem áll rendelkezésre információ. Túladagolás esetén a tovorafenib alkalmazását fel kell függeszteni, és a beteget tünetileg kell kezelni, szükség szerint megfelelő monitorozás mellett. Mivel a tovorafenib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a hemodialízis várhatóan nem hatékony a tovorafenib túladagolásának kezelésében.
Farmakológiai tulajdonságok - OJEMDA 25 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz gátlók, Raf szerin-treonin-kináz (RAF)
gátlók, ATC-kód: L01EC04 Hatásmechanizmus
A tovorafenib egy, a központi idegrendszerbe (KIR) penetráló, szelektív, kis molekulájú II. típusú RAF-kináz gátló, amely gátolja a mutáns BRAF V600E, a vad típusú BRAF- és a vad típusú CRAF-kinázokat, – beleértve a RAF monomereket és dimereket, valamint a BRAF-fúziót, ezáltal gátolva a mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) jelátviteli útvonal aktivációját (lásd 5.3 pont).
Farmakodinámiás hatások
Szív-elektrofiziológia
A tovorafenib javasolt orálisan, heti egy alkalommal adott 380 mg/m² dózis mellett (ami legfeljebb 600 mg-ig emelhető), a QT-intervallum átlagos növekedése nem haladta meg a 20 milliszekundumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tovorafenib hatásosságát és biztonságosságát 6 hónapos és annál idősebb betegeknél értékelték egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú klinikai vizsgálatban (FIREFLY-1, 1. kar). A vizsgálatba bevonható betegek (n = 76; életkor: 6 hónap – 25 év) olyan relabált vagy refrakter gyermekkori alacsony grádusú gliomában (LGG) szenvedtek, amelyben aktiváló BRAF-eltérés igazolódott helyi laboratóriumi vizsgálat alapján. További beválasztási feltétel volt legalább egy mérhető lézió jelenléte a RANO 2010 kritériumok szerint. Minden beteg legalább egy korábbi szisztémás kezelést kapott, és dokumentált radiológiai progressziót mutatott. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a daganat további aktiváló molekuláris eltérést (pl. IDH1/2-mutációt, FGFR-mutációt) hordozott, valamint azokat is, akiknél a neurofibromatosis 1-es típusának (NF1) diagnózisa ismert vagy feltételezett volt.
A betegek heti egy alkalommal orálisan alkalmazva kapták a tovorafenibet, testfelszín-alapú adagolás szerint kb. 420 mg/m² dózisban (tartomány: 290–476 mg/m², az ajánlott dózis 0,76–1,25-szöröse), ahol a maximális dózis 600 mg volt. A kezelést a betegség progressziójáig, a klinikai előny elvesztéséig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták.
A tumorértékeléseket 12 hetente végezték.
A fő hatásossági végpont a teljes válaszarány (ORR) volt, amelyet független értékelés alapján határoztak meg a RANO-HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High Grade Glioma), az elsődleges végpont és a RAPNO-LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma) kritériumai szerint. További hatásossági végpontok közé tartoztak a válaszidőtartam (duration of response), a válasz kialakulásáig eltelt idő (time to response), a teljes válaszarány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS), amelyeket a RANO-LGG (2011) kritériumai alapján, független felülvizsgálat szerint értékeltek.
A betegek medián életkora 8,5 év volt (tartomány: 2–21 év); 14 beteg 6 év alatti, 42 beteg 6–12 év közötti, 15 beteg 12–16 év közötti, és 6 beteg 16–25 év közötti volt. A betegek 53%-a férfi, 61%-a fehér bőrű volt, és 93%-uk Karnofsky/Lansky teljesítménystátusza volt 80–100 közötti.
A betegek átlagosan három szisztémás kezelést kaptak korábban (tartomány: 1–9); 22%-uk 1, 26%-uk 2, 21%-uk 3 és 30%-uk több mint 3 korábbi kezelést kapott. A korábbi, leggyakoribb kezelések kemoterápiás kombinációk voltak (karboplatin és vinkrisztin). A betegek 60%-át (46 beteg) korábban MAP-kináz útvonal-gátlóval is kezelték. A leggyakoribb daganatlokalizációk a következők voltak: optikus pálya (51%), mély középvonalbeli struktúrák (12%), agytörzs (8%), kisagy (7%), nagyagy-félteke (5%). A betegek 83%-ánál (63 beteg) BRAF-fúziót vagy átrendeződést, míg 17%-ánál
(13 beteg) V600-mutációt azonosítottak.
A kezelés medián időtartama 23,7 hónap volt (tartomány: 0,7–32,1 hónap).
A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy a betegek 26 kezelési ciklus vagy 24 hónap tovorafenib-kezelés után — a vizsgáló döntése alapján — gyógyszerszünetet tartsanak.
A betegek 43%-a (33/76) volt gyógyszerszüneten, míg 14% (11/76) továbbra is kezelés alatt állt. Azok közül, akik szünetet tartottak, 3 beteg (9,1%) ismételt tovorafenib-kezelést kapott a betegség klinikai vagy radiológiai progressziója miatt.
A független értékelés alapján, a RANO-HGG kritériumok szerint a 69 értékelhető betegnél az objektív válaszarány (ORR) 71,0% volt (95%-os CI: 58,8–81,3). A betegek 23,2%-a teljes remissziót, 47,8%-a részleges remissziót, míg 21,7%-a stabil (stagnáló) betegségállapotot mutatott. A válasz medián időtartama 19,7 hónap volt (95% CI: 13.7, NE [nem becsülhető]).
A RAPNO-LGG kritériumok szerinti hatásossági eredményeket az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat: A FIREFLY-1 vizsgálat (1. kar) független értékelésen alapuló hatékonysági eredményei| Hatékonysági paraméter | RAPNO-LGGN=76* |
| Összesített válaszarány (ORR) | |
| ORR (CR+PR+MR) 95% CIa | 52,6% (40,8; 64,2) |
| Legjobb összesített válasz | |
| Teljes válasz (CR), n (%) | 0 (0) |
| Részleges válasz (PR), n (%) | 29 (38,2%) |
| Kismértékű válasz (MR), n (%) | 11 (14,5%) |
| Stabil betegség (SD), n (%) | 22 (28,9%) |
| Progresszív betegség (PD), n (%) | 13 (17,1%) |
| Válasz időtartama (DoR) | N=40 |
| Medián (95% CI)b, hónap | 18,0 (12,0; 22,8) |
| ≥12 hónapos DoR arány (95% CI)b | 65% (48,2%; 77,6%) |
| ≥24 hónapos DoR arány (95% CI)b | 25,6% (11,4%; 42,6%) |
Rövidítések:
RAPNO-LGG = Response Assessment in Paediatric Neuro Oncology for Low Grade Glioma (válaszkritériumok
gyermek-neuroonkológiában – alacsony grádusú glioma esetén); CI = konfidenciaintervallum.
* A kiinduláskor legalább egy mérhető lézió a megfelelő képalkotó kritériumok alapján, a RAPNO-LGG irányelv szerint.
ᵃ A Clopper–Pearson-féle pontos konfidenciaintervallum alapján.
b A Kaplan–Meier-becslés alapján.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2030. júliusáig halasztotta el a FIREFLY-2 vizsgálat eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget az Ojemda készítmény esetében, a
gyermekkori alacsony grádusú glioma kezelésére szolgáló gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
Feltételes forgalomba hozatali engedély
Ezt a gyógyszert úgynevezett „feltételes forgalomba hozatali engedély” alapján engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos további adatok még várhatók. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az újonnan rendelkezésre álló információkat, és ennek megfelelően frissíti az alkalmazási előírást (SmPC-t).
A tovorafenib farmakokinetikai paraméterei az átlag (CV%) formájában kerülnek megadásra, hacsak másként nincs feltüntetve. Populációs farmakokinetikai (popPK) modellezés alapján a tovorafenib állandósult plazmakoncentráció melletti maximális koncentrációja (Cmax) 6,9 µg/ml (23%), míg a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 508 µg·óra/ml (31%). A steady state (állandósult állapot) elérésének ideje 12 nap (33%). A tovorafenib expozíciója dózisarányosan növekszik. Klinikailag jelentős akkumuláció nem figyelhető meg.
Felszívódás
Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálat alapján a tovorafenib medián (minimum, maximum) tmax értéke, azaz a csúcskoncentráció elérésének ideje, 3 óra (1,5–4 óra) volt, egyszeri dózis tabletta vagy orális szuszpenzió formájában történő alkalmazást követően.
Táplálék hatása
Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálat alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib Cmax és AUC értékei között, amikor a tablettát magas zsírtartalmú étkezéssel (megközelítőleg 859 kcal, 54% zsír) együtt adták be, az éhomi állapotban történő alkalmazáshoz képest, a tmax azonban 6,5 órára tolódott.
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján a tovorafenib látszólagos megoszlási térfogata 60 l/m² (23%). A tovorafenib in vitro 97,5%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A tovorafenib nagy affinitással kötődik az albuminhoz (≈95%), és mérsékelt mértékben az α₁-sav-glikoproteinhez (AAG) (≈42%).
Biotranszformáció
A tovorafenib in vitro elsősorban aldehid-oxidáz és CYP2C8 által metabolizálódik. A CYP3A, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek kisebb mértékben vesznek részt a tovorafenib metabolizmusában.
Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok In vitro vizsgálatok
CYP450 enzimek: A tovorafenib gátolja a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A enzimeket, ugyanakkor nem gátolja potenciálisan a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2D6 enzimeket klinikailag releváns koncentrációkban.
A tovorafenib potenciálisan indukálja a CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket klinikailag releváns koncentrációkban.
Transzporter rendszerek: A tovorafenib nem szubsztrátja a BCRP (breast cancer resistance protein), P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1 és OATP1B3 transzportereknek. A tovorafenibet nem mutatták ki szubsztrátként az OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K és OCT2 transzporterek esetében. A tovorafenib
klinikailag releváns koncentrációkban potenciálisan gátolja a BCRP-t, OATP1B1-et, OATP1B3-at és a MATE1-et .
Elimináció
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján a tovorafenib terminális felezési ideje megközelítőleg 56 óra (33%), és a látszólagos clearance értéke 0,7 l/óra/m² (31%). Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egyszeri, radioaktívan jelölt orális dózis beadását követően a radioaktív dózis 66,1%-a széklettel (ebből 8,6% változatlan formában), míg 28,7%-a vizelettel (0,2% változatlan formában) ürült.
Speciális populációk
Gyermekek és serdülők
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib farmakokinetikájában életkor szerint (1–94 éves kor között). A Cmax és AUC értékek a
11 hónapos és 17 éves kor közötti pediátriai betegeknél azonos tartományba estek, mint a felnőtteknél, akik testfelszínre számítva azonos dózist kaptak.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib farmakokinetikájában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m², a Schwartz-egyenlet vagy az MDRD-egyenlet alapján számítva). A tovorafenibet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (eGFR<30 ml/perc/1,73 m²).
Májkárosodásban szenvedő betegek
A klinikai vizsgálatokból származó farmakokinetikai adatokon alapuló populációs farmakokinetikai modellezés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib farmakokinetikájában enyhén kóros májfunkcióra utaló teszteredményekkel rendelkező betegek esetében [ennek definíciója: bilirubin ≤ a normálérték felső határa (ULN) és aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT) > ULN, vagy bilirubin > 1–1,5× ULN és bármely ASAT/GOT-érték]. A tovorafenibet nem vizsgálták közepesen súlyos májfunkcióra utaló teszteredményekkel (ennek definíciója: bilirubin > 1,5–3× ULN és bármely ASAT/GOT-érték) vagy súlyosan kóros májfunkciós teszteredményekkel rendelkező (ennek definíciója: összbilirubin > 3× ULN és bármely ASAT/GOT-érték) betegek esetében (lásd 4.2 pont).
Rassz
A tovorafenib farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a rassz (fehér, fekete, ázsiai) alapján.
Nem
A tovorafenib farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a biológiai nem alapján.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A tovorafenib-expozíció összefüggésbe hozható a testmagasság-életkor szerinti Z-értékek csökkenésével gyermekgyógyászati betegek esetében. A magasságnövekedés elmaradásának kockázata a tovorafenib-kezelés során tartósan fennáll. A nagyobb mértékű tovorafenib-expozíció fokozott kockázattal jár az olyan mellékhatások előfordulására nézve, mint a bőrkiütés és a májenzim-emelkedés (ASAT/GOT és ALAT/GPT) (lásd 4.8 pont). A RAPNO LGG-n alapuló teljes válaszadási arány expozíció-válasz összefüggése nem bizonyult klinikailag jelentősnek a 290–476 mg/m² (az ajánlott dózis 0,76–1,25-szöröse) dózistartományban.
Gyógyszerészeti jellemzők - OJEMDA 25 MG/ML
Kopovidon Mikrokristályos cellulóz Mannit (E421)
Nátrium-lauril-szulfát Szimetikon Maltodextrin
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Szukralóz
Mesterséges eperaroma (maltodextrint, triacetint és mesterséges aromát tartalmaz)
Por belsőleges szuszpenzióhoz:
3 év.
Elkészített belsőleges szuszpenzió:
15 perc
30 ml-es, átlátszó, III. típusú üveg, indukciós zárással és fehér, polipropilén kupakkal.
Minden csomag egy üveget, egy 20 ml-es orális adagoló fecskendőt és egy üvegadaptert tartalmaz.
-
Az Ojemda dózisának elkészítése előtt minden alkalommal gondosan el kell olvasni a használati utasítást.
-
A kezelőorvosnak vagy a gyógyszerésznek be kell mutatnia a betegnek vagy a gondozónak, hogyan kell az Ojemda-t megfelelően előkészíteni, kimérni és beadni.
-
A tartály üvegből készült. A készítményt nem szabad felhasználni, ha az üveg megrepedt vagy megsérült, illetve, ha a kupak alatti biztonsági záróelem sérült vagy hiányzik.
-
Az Ojemda elkészítéséhez csak 14 ml szobahőmérsékletű vizet szabad használni.
-
Üvegenként legfeljebb 12 ml Ojemda használható fel. Ha a rendelt dózis meghaladja a 12 ml-t (300 mg), a dózist a lehető legpontosabban el kell osztani a készített üvegek között (például
6 ml és 7 ml egy 325 mg-os adag esetén). Először az első üveget kell elkészíteni és beadni, mielőtt a második üveget előkészítik.
-
Minden dózist az elkészítést követően legfeljebb 15 percen belül kell beadni.
Az Ojemda por belsőleges szuszpenzióhoz elkészítésének útmutatója
Megjegyzés: Ha a rendelt dózishoz egynél több üveg szükséges, az üvegeket egymás után, külön-külön kell kiegészíteni. A dózist a lehető legegyenletesebben kell elosztani az egyes előkészített üvegek között.
A műveletet tiszta, sík munkafelületen, tiszta kézzel kell végezni.
-
lépés: Töltsön meg egy poharat félig szobahőmérsékletű vízzel. Ne használjon hideg vizet.
-
lépés: Húzza hátra az adagolófecskendő dugattyúját, és szívjon fel vizet pontosan a 14 ml-es jelzésig.
-
lépés: Fordítsa a fecskendőt felfelé, és ellenőrizze, hogy vannak-e benne levegőbuborékok. Ha nagyobb levegőbuborékok láthatók, nyomja vissza a vizet a pohárba, majd ismét szívjon fel 14 ml vizet. Ismételje meg ezt a lépést mindaddig, amíg nincsenek nagy levegőbuborékok. Kisebb buborékok megengedettek (lásd az 1. ábrát).
Helytelen
Helytelen
Helyes
-
ábra
-
-
lépés: Nyissa ki a port tartalmazó üveget úgy, hogy erősen lenyomja a kupakot, majd balra (az óramutató járásával ellentétes irányba) elfordítja.
A készítményt nem szabad felhasználni, ha a palack megrepedt, megsérült, vagy ha a kupak alatti biztonsági záróelem sérült vagy hiányzik. Ne dobja el a kupakot.
-
lépés: Az adagolófecskendő segítségével pontosan 14 ml vizet fecskendezzen az üvegbe (lásd
-
ábra). Ezt követően azonnal helyezze vissza a kupakot az üvegre, nyomja lefelé, miközben jobbra (az óramutató járásával megegyező irányba) elfordítja, hogy az biztonságosan záródjon. Rázza fel alaposan az üveget minden irányban 60 másodpercig.
Ezután fordítsa fejjel lefelé az üveget, és ellenőrizze, maradt-e por a belső falán (lásd 3. ábra).
Ha még mindig látható por az üvegben, rázza további 15 másodpercig, amíg a por teljesen eltűnik.
másodperc
60
Helytelen
Helyes
A palackot összesen legfeljebb 2 percig szabad rázni. Amennyiben ezután is marad por az üvegben, új üveget kell kérni.
2. ábra 3. ábra -
-
lépés: Fordítsa ismét fejjel lefelé az üveget, és forgassa (lassan, körkörös mozdulatokkal)
30 másodpercig (lásd 4. ábra). Ezután vegye le a kupakot, és ellenőrizze, hogy nem tapadtak-e szilárd részecskék az üveg nyakához. Ha szilárd részecskék láthatók az üveg nyakában, helyezze vissza a kupakot, fordítsa fejjel lefelé az üveget, és forgassa további 15 másodpercig. Ezt követően hagyja állni az üveget 60 másodpercig, hogy a hab nagyrészt leülepedjen. Megjegyzés: A túlzott habképződés csökkentheti a rendelkezésre álló Ojemda mennyiségét a belsőleges szuszpenzióban.
másodperc
30
Hagyja állni a
palackot
60
másodperc
-
ábra
-
-
lépés: Helyezze be az üvegadaptert az üveg nyakába, és nyomja határozottan a helyére, amíg az a palack peremével egy síkba nem kerül. Az adaptert az üvegbe illesztése után nem szabad eltávolítani.
-
lépés: Ellenőrizze a rendelt dózist milliliterben (ml). Húzza hátra a fecskendő dugattyúját, és szívjon be levegőt addig, amíg a dugattyú teteje a rendelt dózis jelöléséhez ér.
-
lépés: Illessze a fecskendő végét szorosan az üvegadapter nyílásába. A fecskendő hegye pontosan illeszkedjen az adapterhez. A fecskendő csatlakoztatott állapotában, az üveget az adapter csatlakozási pontjánál fogva, forgassa a belsőleges szuszpenziót 30 másodpercig (lásd 5. ábra).
30
másodperc
-
ábra
-
-
lépés: Nyomja be a fecskendőben lévő levegőt az üvegbe (lásd 6. ábra). A fecskendőt továbbra is tartsa a helyén, majd fordítsa fejjel lefelé az üveget. A rendelt dózis kiméréséhez tartsa a fecskendőt úgy, hogy a hegye felfelé nézzen, és húzza le a dugattyút, amíg annak felső széle a megfelelő ml-jelöléssel egy vonalba kerül.
-
ábra
-
-
lépés: Miközben a fecskendő még mindig az adapterben van, távolítsa el a levegőbuborékokat úgy, hogy óvatosan visszanyomja a szuszpenziót az üvegbe, majd ismét visszaszívja a rendelt dózist. Ismételje meg ezt a lépést, amíg alig vagy egyáltalán nem látható levegőbuborék a fecskendőben, vagy ha téves adagot szívott fel. Üvegenként legfeljebb 12 ml Ojemda használható fel.
-
lépés: Hagyja a fecskendő végét az adapterben, majd óvatosan fordítsa vissza az üveget függőleges helyzetbe. Helyezze vissza az üveget sík, stabil munkafelületre, majd lassan húzza ki a fecskendőt az adapterből egyenes irányban felfelé. Az Ojemda készen áll a beadásra.
Adagolás orális fecskendővel
A szuszpenzió elkészítése után helyezze az orális adagoló fecskendő hegyét a szájüregébe úgy, hogy a hegy érintse a szájüreg egyik oldalának felületét, majd lassan nyomja be a gyógyszert a szájba a dugattyú lenyomásával.
Ne nyomja túl erőteljesen a dugattyút, ez fulladást okozhat. Hagyja, hogy a gyermek lenyelje az Ojemda-t.
Adagolás szondán keresztül
Csak legalább 12 French méretű szondát használjon. A szuszpenzió beadása előtt öblítse ki a szondát a gyártó utasításainak megfelelően. ENFit fecskendővel szívjon fel szuszpenziót az üvegből, majd ENFit adapterrel adagolja a szuszpenziót a szondába. Végül a gyártó utasításainak megfelelően öblítse ki a szondát a beadás után.
Ha a szükséges dózis elkészítéséhez 2 üvegre van szükség, ismételje meg az 1–12. lépéseket, és azonnal adja be a maradék dózist. Ügyeljen arra, hogy az Ojemda teljes dózisát beadja.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.