IVACAFTOR STADA 150 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IVACAFTOR 150 MG
Az Ivacaftor STADA tabletta javallatai:
-
monoterápia formájában cysticus fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, serdülők, illetve legalább 6éves, legalább 25kg testtömegű gyermekek kezelésére, akik R117H CFTR-mutációval vagy a következő kapuzási (III.osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a cysticus fibrosis transzmembrán konduktanciaregulátor (CFTR)‑génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R (lásd a 4.4és 5.1pont).
-
A tezakaftor/ivakaftor tablettával végzett kombinációs kezelés részeként olyan cysticus fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, serdülők, valamint legalább 6éves gyermekek kezelésére, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozzák, vagy akiknél F508del mutáció heterozigóta formája mellett a CFTR gént érintő, következő mutációk egyike van jelen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G és 3849+10kbC→T.
Az Ivacaftor STADA‑t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a megadott mutációk egyikének jelenlétét a CFTR‑génen (lásd 4.1pont). A helyi klinikai ajánlásoknak megfelelően meg kell határozni az R117H‑mutációval azonosított poli‑T‑variáns fázisát.
Adagolás
Felnőttek, serdülők, valamint legalább 6éves gyermekek számára az adagolást az 1.táblázat szerint kell meghatározni.
1.táblázat: Adagolási ajánlások
| Életkor/testtömeg | Reggeli dózis | Esti dózis |
| Ivakaftor monoterápiában | ||
| legalább 6éves, legalább 25kg testtömeg | Egy 150mg‑os ivakaftor tabletta | Egy 150mg‑os ivakaftor tabletta |
| Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12éves kor között, 30kg alatti testtömeg | Egy 50mg tezakaftor/75mg ivakaftor tabletta | Egy 75mg‑os ivakaftor tabletta* |
| 6 és betöltött 12éves kor között, legalább 30kg testtömeg | Egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta | Egy 150mg‑os ivakaftor tabletta |
| 12éves és idősebb | Egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta | Egy 150mg‑os ivakaftor tabletta |
* Az Ivacaftor STADA csak 150mg‑os tabletta formájában kerül forgalomba. Ezért az Ivacaftor STADA nem alkalmazható olyan gyermeknél és serdülőknél, akiknek 150mg‑nál kisebb dózisra van szükségük. Ilyen esetekben másik, megfelelő hatáserősségű ivakaftor-készítményt kell alkalmazni.
A reggeli és az esti dózist körülbelül 12órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az alkalmazás módja”).
Kihagyottdózis
Amennyiben legfeljebb 6óra telt el a kihagyott reggeli dózis vagy esti dózis szokásos bevételi időpontjához képest, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy mihamarabb vegye be a dózist, majd a szokásos előírt időpontban vegye be a következő dózist. Ha több mint 6óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő dózis esedékes időpontját.
Az Ivacaftor STADA‑t kombinációs kezelés részeként kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyik gyógyszerből se vegyenek be egyszerre egy dózisnál többet.
CYP3A‑inhibitorok egyidejű alkalmazása
Közepesen erős vagy erős CYP3A‑inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazva az ivakaftor dózisát a 2.táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell. Az adagolási intervallumot a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően kell módosítani (lásd 4.4 és 4.5pont).
2.táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A‑inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó adagolási ajánlások
| Életkor/testtömeg | Közepesen erős CYP3A‑inhibitorok | Erős CYP3A‑inhibitorok* |
| Ivakaftor monoterápiában | ||
| legalább 6éves és legalább 25kg testtömeg | Naponta egyszer egy 150mg‑os ivakaftor tabletta, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor dózis. | Hetente kétszer egy 150mg‑os ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3‑4napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor dózis. |
| Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12éves kor között, 30kg alatti testtömeg | Minden nap váltakozva: egy 50mg tezakaftor/75mg ivakaftor tabletta az első napon reggel, egy 75mg‑os ivakaftor tabletta a következő napon reggel*. Nincs esti ivakaftor dózis. | Hetente kétszer egy 50mg tezakaftor/75mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3‑4napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor dózis. |
| 6 és betöltött 12éves kor között, legalább 30kg testtömeg | Minden nap váltakozva: egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta az első napon reggel, egy 150mg‑os ivakaftor tabletta a következő napon reggel. Nincs esti ivakaftor dózis. | Hetente kétszer egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3‑4napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor dózis. |
| 12éves és idősebb | Minden nap váltakozva: egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta az első napon reggel, egy 150mg‑os ivakaftor tabletta a következő napon reggel. Nincs esti ivakaftor dózis. | Hetente kétszer egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3‑4napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor dózis. |
* Az Ivacaftor STADA csak 150mg‑os tabletta formájában kapható. Ezért az Ivacaftor STADA nem alkalmazható olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek 150mg‑nál kisebb dózisra van szükségük. Ilyen esetekben másik, megfelelő hatáserősségű ivakaftor-készítményt kell alkalmazni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Igen korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre ivakaftorral (monoterápiában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) kezelt idős betegekre vonatkozó adatok. Ebben a betegcsoportban speciális dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
Enyhe‑közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Súlyos vesekárosodásban (a kreatinin‑clearance legfeljebb 30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4és 5.2pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child–PughAstádium) szenvedő betegeknél nem szükséges az ivakaftor dózisának módosítása.
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–PughBstádium) vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child–PughCstádium) szenvedő betegeknél az ivakaftor dózisát a 3.táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2pont).
3.táblázat: Adagolási ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára
| Életkor/testtömeg | Közepesen súlyos fokú (Child‑PughBstádium) | Súlyos fokú (Child‑PughCstádium) |
| Ivakaftor monoterápiában | ||
| legalább 6éves, legalább 25kg testtömeg | Naponta egyszer egy 150mg‑os ivakaftor tabletta reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor dózis. | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 150mg‑os ivakaftor tablettát kell bevenni reggel, másnaponta vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor dózis. |
| Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12éves kor között, 30kg alatti testtömeg | Egy 50mg tezakaftor/75mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor dózis. | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 50mg tezakaftor/75mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggel, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor dózis. |
| 6 és betöltött 12éves kor között, legalább 30kg testtömeg | Egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor dózis. | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggel, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor dózis. |
| 12éves és idősebb | Egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor dózis. | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 100mg tezakaftor/150mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggel, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor dózis. |
Gyermekek és serdülők
A monoterápiában alkalmazott ivakaftor biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 1hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében, sem 6hónaposnál fiatalabb koraszülötteknél (37hetes terhességi kor alatt), sem 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazva. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A CFTR‑génen R117H‑mutációt hordozó, 6évesnél fiatalabb betegek esetében korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A legalább 6éves betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettákat lenyelés előtt nem szabad szétrágni, porrá törni vagy kettétörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák.
Az ivakaftor tablettát zsírtartalmú étellel kell bevenni.
A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők a kezelés alatt (lásd 4.5pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A 770‑102., 770‑103., 770‑111. és 770‑110.vizsgálatokba (lásd 5.1pont) csak olyan CF‑os betegeket vontak be, akik a CFTR‑gén legalább egyik allélján G551D,G1244E, G1349D, G178R, G551S,S1251N, S1255P, S549N, S549R kapuzási (III.osztályú), G970R vagy R117H‑mutációval rendelkeztek.
A 770‑111.vizsgálatba négy, a G970R‑mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5mmol/l volt a verejték kloridteszt eredményében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1‑értékben 8heti kezelés után. A CFTR‑génen a G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1pont).
A CF‑ban szenvedő és a CFTR‑génen az F508del‑mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett II.fázisú vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16hetes ivakaftor‑kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV1‑ben placebóhoz képest (lásd 5.1pont). Ezért az ivakaftor monoterápia formájában történő alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.
A 770‑110.vizsgálatban a kevésbé súlyos betegséggel járó R117H‑7T‑mutációt hordozó betegeknél kevesebb bizonyítékot találtak az ivakaftor előnyös hatására (lásd 5.1pont).
Az ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt, kombinációs kezelési protokoll részeként nem rendelhető olyan CF‑ban szenvedő betegek számára, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját hordozzák, és olyan másik CFTR‑mutációval rendelkeznek, amely a 4.1pontban nincs felsorolva.
Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás
Egy cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél transzplantációhoz vezető májelégtelenségről számoltak be az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombináció együttes alkalmazásakor. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben (például cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó, és csak abban az esetben, ha a várt előnyök meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.8és 5.2pont).
A transzaminázszintek (glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [ALAT]) vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) [ASAT]) közepes fokú emelkedése gyakori a CF‑ban szenvedő betegek esetében. Néhány betegnél, akik monoterápia formájában, illetve tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt, kombinációs kezelés részeként ivakaftort kaptak, a transzaminázszintek megemelkedését figyelték meg. Az ivakaftort ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezeléssel együtt szedő betegeknél ezek a transzaminázszint‑emelkedések néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Ezért minden betegnél javasolt meghatározni a transzaminázszinteket (GPT [ALAT] és GOT [ASAT]), valamint az összbilirubinszintet az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkciós értékek gyakoribb ellenőrzése. A transzaminázszintek jelentős megemelkedése esetén (például olyan betegek, akiknél a GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]‑szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét, vagy a GPT [ALAT]‑ vagy a GOT [ASAT]‑szint meghaladja az ULN háromszorosát, és emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét) a kezelést meg kell szakítani, és a kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8és 5.2pont).
Májkárosodás
Az ivakaftor alkalmazása – akár monoterápia formájában, akár tezakaftor/ivakaftor kombinációval együtt, kombinációs kezelés részeként – nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, legalább 6éves idősebb betegeknél, kivéve ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ezek a betegek nem kezelhetők ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt, kombinációs kezelés részeként adott ivakaftorral (lásd 4.8és 5.2pont).
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, legalább 6éves betegeknél az ivakaftor alkalmazása ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt, kombinációs kezelés részeként nem javasolt. A kezelést csak akkor lehet megfontolni, ha orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ha mégis alkalmazzák, elővigyázatossággal, csökkentett dózisban kell alkalmazni (lásd 4.8és 5.2pont).
Depresszió
Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be ivakaftorral kezelt betegeknél, főként tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazva, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett, és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell az állapotukat (beteg állapotát) a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások észlelése érdekében, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek.
Vesekárosodás
Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2pont).
Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk
Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR‑mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR‑fehérjét (azaz két I.osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a CFTR‑modulátor kezelésre.
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kezelést tezakaftor/ivakaftor- vagy ivakaftor-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok
Nem végeztek klinikai vizsgálatot az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében.
Szervtranszplantáción átesett betegek
Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF‑os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5pontban.
Bőrkiütések
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor‑kezelés mellett a bőrkiütések incidenciája nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt‑e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8pont).
Kölcsönhatások gyógyszerekkel
CYP3A‑induktorok
CYP3A‑induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor‑expozíció jelentősen csökken, ami az ivakaftor hatásosságának megszűnését eredményezheti, ezért az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A‑induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5pont).
CYP3A‑inhibitorok
Erős vagy közepesen erős CYP3A‑inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor‑ és a tezakaftor‑ és az elexakaftor‑expozíció megemelkedik. Az ivakaftor dózisát módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A‑inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a 2.táblázatot a 4.2pontban, és a 4.5pontot).
Gyermekek és serdülők
A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok/cataracta eseteiről számoltak be az ivakaftorral és ivakaftor-tartalmú terápiákkal kezelt gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftor‑kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az ivakaftor‑kezelést megkezdő gyermekeknél és serdülőknél a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt (lásd 5.3pont).
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A‑nak és a P‑glikoproteinnek (P‑gp) gyenge inhibitora, a CYP2C9‑nek pedig potenciális inhibitora. Invitro vizsgálatok igazolták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja a P‑gp‑nek.
Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek
CYP3A‑induktorok
Az ivakaftor és az erős CYP3A‑induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor‑expozíció (AUC) 89%‑kal csökkent, a hidroximetil‑ivakaftor‑ (M1) expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben csökkent. Az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A‑induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt (lásd 4.4pont).
Az ivakaftor közepes erősségű vagy gyenge CYP3A‑induktorokkal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.
CYP3A‑inhibitorok
Az ivakaftor egy szenzitív CYP3A‑szubsztrát. Az erős CYP3A‑inhibitor ketokonazollal együtt alkalmazva az ivakaftor‑expozíció (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe [area under the curve, AUC] alapján mérve) 8,5‑szeresére emelkedett, az M1‑expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. Erős CYP3A‑inhibitorokkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel együtt történő alkalmazás esetén ajánlott az ivakaftor dózisát csökkenteni (lásd a 2.táblázatot a 4.2pontban és a 4.4pontot).
A közepesen erős CYP3A‑inhibitor flukonazollal történő egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor‑expozíció háromszorosára emelkedett, az M1‑expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A‑inhibitorokat, például flukonazolt, eritromicint vagy verapamilt szedő betegeknél az ivakaftor dózisának csökkentése ajánlott (lásd a 2.táblázatot a 4.2pontban és a 4.4pontot).
Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A‑t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor‑expozíciót. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők az ivakaftor-kezelés alatt (lásd 4.2pont).
Az ivakaftor és a transzporterek közötti interakció lehetősége
Invitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja az OATP1B1‑nek vagy OATP1B3‑nak. Az ivakaftor és metabolitjai a BCRP szubsztrátjai invitro. Nagyfokú intrinsic permeabilitása miatt, és mivel kicsi a valószínűsége annak, hogy változatlanul ürül ki, a BCRP‑inhibitorok együttes alkalmazása várhatóan nem módosítja az ivakaftor és az M1‑IVA expozícióját, ugyanakkor az M6‑IVA expozíciójában bekövetkezett bármilyen lehetséges változás várhatóan klinikailag nem releváns.
Ciprofloxacin
A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. Az ivakaftor ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.
Az ivakaftoráltal befolyásolt gyógyszerek
Az ivakaftor alkalmazása megnövelheti olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amelyek a CYP2C9 és/vagy a P‑gp és/vagy a CYP3A szenzitív szubsztrátjai, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását.
CYP2C9‑szubsztrátok
Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9‑et. Ezért a warfarin ivakaftorral történő együttadása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók.
Digoxin és más P‑gp‑szubsztrátok
Egy szenzitív P‑gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin‑expozíció 1,3‑szeresére emelkedett, ami megfelel a P‑gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív P‑gp‑szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat, és mellékhatásaik előfordulását. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P‑gp‑szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és megfelelő monitorozás szükséges.
CYP3A‑szubsztrátok
Egy szenzitív CYP3A‑szubsztráttal, a (per os) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám‑expozíció 1,5‑szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A‑ra kifejtett gyenge gátló hatással. A CYP3A‑szubsztrátok, például a midazolám, alprazolám, diazepám vagy triazolám dózisát nem szükséges módosítani az ivakaftorral együtt történő alkalmazásukkor.
Hormonális fogamzásgátlók
Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
Az ivakaftor terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300‑nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Az ivakaftor alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Korlátozott mennyiségű adatok alapján az ivakaftor kiválasztódik a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az ivakaftor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Az ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. Az ivakaftor patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3pont).
Az ivakaftor kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8pont), ezért a szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem enyhülnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ivakaftorral kezelt legalább 6éves betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%), hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%‑ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%‑os arányával.
A 2és 6éves kor közötti betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%).
Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom (0,9%) és a transzaminázszintek megemelkedése (1,8%), míg a bőrkiütés súlyos mellékhatásról a legalább 12éves, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt ivakaftor-kezelésben részesült betegek 1,5%‑ánál számoltak be (lásd 4.4pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4.táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor‑monoterápia alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebokontrollos és nem kontrollos vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor‑expozíció időtartama 16hét és 144hét között mozgott. Az ivakaftor kombinációs kezelés részeként, tezakaftor/ivakaftor és/vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor melletti alkalmazásakor megfigyelt további mellékhatások is szerepelnek a 4.táblázatban. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4.táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | felső légúti fertőzés | nagyon gyakori |
| nasopharyngitis | nagyon gyakori | |
| influenza† | gyakori | |
| rhinitis | gyakori | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypoglykaemia† | gyakori |
| Pszichiátriai kórképek | depresszió | nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | nagyon gyakori |
| szédülés | nagyon gyakori | |
| A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei | fülfájás | gyakori |
| diszkomfortérzés a fülben | gyakori | |
| tinnitus | gyakori | |
| hyperaemiás dobhártya | gyakori | |
| vestibularis zavar | gyakori | |
| pangó váladék a fülben | nem gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | oropharyngealis fájdalom | nagyon gyakori |
| orrdugulás | nagyon gyakori | |
| kóros légzés† | gyakori | |
| orrfolyás† | gyakori | |
| pangó váladék az orrmelléküregben és a homloküregben | gyakori | |
| pharyngealis hyperaemia | gyakori | |
| sípoló légzés† | nem gyakori | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasi fájdalom | nagyon gyakori |
| hasmenés | nagyon gyakori | |
| gyomortáji fájdalom† | gyakori | |
| flatulencia† | gyakori | |
| hányinger* | gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | transzaminázszintek emelkedése | nagyon gyakori |
| emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint† | nagyon gyakori | |
| emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint† | gyakori | |
| májkárosodás^ | nem ismert | |
| az összbilirubinszint megemelkedése^ | nem ismert | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés | nagyon gyakori |
| acne† | gyakori | |
| pruritus† | gyakori | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | csomó az emlőben | gyakori |
| az emlő gyulladása | nem gyakori | |
| gynaecomastia | nem gyakori | |
| emlőbimbó rendellenesség | nem gyakori | |
| az emlőbimbó fájdalma | nem gyakori | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | baktériumok a köpetben | nagyon gyakori |
| emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben† | gyakori | |
| emelkedett vérnyomás† | nem gyakori |
* A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság.
† Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság.
^ A májkárosodást (a GPT [ALAT] és GOT [ASAT], valamint az összbilirubinszint megemelkedése) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. Az esetjelentések között szerepelt egy transzplantációhoz vezető májelégtelenség eleve fennálló cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A transzaminázszintek emelkedése
A monoterápiában alkalmazott ivakaftorral, legalább 6éves betegek bevonásával végzett, 48hétig tartó 770‑102. és 770‑103.placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél 3,7%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 3,7% vagy az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 8,3% volt, míg placebóval kezelt betegeknél az ULN nyolcszorosát meghaladó értékek esetén 1,0%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 1,9% és az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 8,7% volt az előfordulái gyakoriság. Két – egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt – beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél az érték meghaladta az ULN nyolcszorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN 1,5‑szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint‑emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb ötszörösét elérő transzaminázszint‑emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN ötszörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4pont).
A tezakaftor/ivakaftor kombináció placebokontrollos, III.fázisú (legfeljebb 24hétig tartó) vizsgálataiban az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) szintek incidenciája 0,2%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 1,0% vagy az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 3,4% volt a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval, és az ULN nyolcszorosát meghaladó értékek esetén 0,4%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 1,0% és az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 3,4% volt az incidencia a placebóval kezelt betegeknél. Emelkedett transzaminázszintek miatt a kezelésben részesülők közül egy beteg (0,2%), a placebóval kezeltek közül pedig 2beteg (0,4%) hagyta abba végleg a kezelést. A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek közül egyetlen betegnél sem tapasztaltak az ULN háromszorosát meghaladó mértékű, az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló transzaminázszint-emelkedést.
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombináció 24hetes, placebokontrollos, III.fázisú vizsgálata során a fenti incidenciák a következőképpen alakultak: 1,5%, 2,5% és 7,9% az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval, és 1,0%, 1,5% és 5,5% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázszint‑emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftorral, és 4,0% a placebóval kezelt betegeknél.
A kezelés emelkedett transzaminázszintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4pont).
Bőrkiütések
A 445‑102.vizsgálatban a bőrkiütéses események (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) előfordulási gyakorisága 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, és 6,5% a placebóval kezelt betegeknél. A bőrkiütések általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága a betegek neme szerint 5,8% volt férfiaknál és 16,3% nőknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, illetve 4,8% a férfiaknál és 8,3% a nőknél a placebóval kezelt betegeknél. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága 20,5% volt a hormonális fogamzásgátlót szedő nőknél, és 13,6% volt a hormonális fogamzásgátlót nem szedő nőknél (lásd 4.4pont).
Emelkedett kreatin‑foszfokináz‑szint
A 445‑102.vizsgálatban a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó maximális kreatin-foszfokináz-szint előfordulási gyakorisága 10,4% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt kreatin-foszfokináz-szint-emelkedés általában átmeneti és tünetmentes volt, és sok esetben testmozgás előzte meg. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egy sem hagyta abba a kezelést az emelkedett kreatin-foszfokináz-szint miatt.
Emelkedett vérnyomás
A 445‑102.vizsgálatban az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 3,5Hgmm és 1,9Hgmm volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 113Hgmm szisztolés és 69Hgmm diasztolés), illetve 0,9Hgmm és 0,5Hgmm volt a placebóval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 114Hgmm szisztolés és 70Hgmm diasztolés).
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szisztolés vérnyomása >140Hgmm vagy a diasztolés vérnyomása >90Hgmm volt legalább két alkalommal, 5,0%, illetve 3,0% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 3,5%, illetve 3,5%‑kal.
Gyermekek és serdülők
Ivakaftor monoterápiában
A monoterápia formájában 24héten keresztül alkalmazott ivakaftor biztonságosságát 43fő: 1hónapos és <24hónapos közötti korú (akik közül 7beteg 4hónaposnál fiatalabb volt), 34fő: 2és <6éves közötti korú, 61fő: 6és <12éves közötti korú, valamint 94fő: 12és <18éves közötti korú betegnél értékelték. Az ivakaftor biztonságossági profilja (monoterápia formájában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.
A transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) emelkedések a 770‑103., 770‑111. és 770‑110.vizsgálatban (6‑<12éves betegek), valamint a 770‑108.vizsgálatban (2‑<6éves betegek) és a 770‑124.vizsgálatban (1‑<24hónapos betegek) megfigyelt incidenciáját az 5.táblázat ismerteti. A placebokontrollos vizsgálatokban a transzaminázszint‑emelkedések incidenciája hasonló volt az ivakaftor (15,0%) és a placebo (14,6%) alkalmazása mellett. A májenzimszint‑emelkedések maximuma általában magasabb volt a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint az idősebbeknél. Az adagolás megszakítása után az emelkedett májfunkciós értékek a maximális értékről az összes populációban visszatértek a kiindulási szintre, és az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint‑emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki (pozitív re-challange).
A 770‑108.vizsgálatban egy betegnél végleg leállították az ivakaftor alkalmazását. A 770‑124.vizsgálatban az 1hónapos és 4hónapos közötti korú betegek kohorszában egy 1hónapos beteg (14,3%) GPT‑szintje a normálérték felső határának nyolcszorosa, GOT‑szintje pedig a normálérték felső határának háromszorosa és ≤ötszöröse között volt, ami az ivakaftor-kezelés abbahagyásához vezetett (a transzaminázszint-emelkedések kezelését illetően lásd a 4.4pontot).
5.táblázat: Transzaminázszint‑emelkedések ivakaftor-monoterápiával kezelt 1hónapos‑<12éves betegeknél
| Korcsoport | n | Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %‑os aránya | Az ULN ötszörösét meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %‑os aránya | Az ULN nyolcszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %‑os aránya |
| 6–<12éves | 40 | 15,0% (6) | 2,5% (1) | 2,5% (1) |
| 2–<6éves | 34 | 14,7% (5) | 14,7% (5) | 14,7% (5) |
| 12–<24hónapos | 18 | 27,8% (5) | 11,1% (2) | 11,1% (2) |
| 1–<12hónapos | 24 | 8,3% (2) | 4,2% (1) | 4,2% (1) |
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációval együtt alkalmazva
Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés biztonságosságát 124, legalább 6éves, de legfeljebb 12éves betegnél értékelték. A tezakaftor 100mg/ivakaftor 150mg és ivakaftor 150mg dózist nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban legalább 6éves, de 12évesnél fiatalabb, 30‑<40kg testtömegű gyermekek körében. A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.
A 24hetes, nyílt elrendezésű, III.fázisú, legalább 6éves, de 12évesnél fiatalabb betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661‑113.vizsgálat B része, n=70) a normálérték felső határának nyolcszorosát, meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,4%, ötszörösét meghaladó értékek incidenciája 4,3% és háromszorosát meghaladó értékek incidenciája 10,0% volt. A tezakaftor/ivakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, és a transzaminázszint emelkedése miatt egyetlen beteg sem hagyta abba a tezakaftor/ivakaftor-kezelést. Egy beteg az emelkedett transzaminázszint miatt megszakította a kezelést, majd sikeresen folytatta a tezakaftor/ivakaftor-kezelést (lásd 4.4pont, az emelkedett transzaminázszintek kezelése).
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazva
Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kezelés biztonságossági adatait a 445‑102., 445‑103., 445‑104., 445‑106., 445‑111. és 445‑124.vizsgálatokban 272, legalább 2éves, de 18évesnél fiatalabb betegnél értékelték. A biztonságossági profil általában hasonló a gyermekek, serdülők és a felnőtt betegek körében.
A 445‑106.vizsgálat során a legalább 6éves, de 12évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 0,0%, az ötszörösét meghaladó értékek incidenciája 1,5% és a háromszorosát meghaladó értékek incidenciája 10,6% volt. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszint-emelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4pont).
A 445‑111.vizsgálat során a legalább 2éves, de 6évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,3%, az ötszörösét 2,7% és a háromszorosát meghaladó értékek incidenciája 8,0% volt. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszint-emelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4pont).
Bőrkiütések
A 445‑111.vizsgálat során a legalább 2éves, de 6évesnél fiatalabb betegek közül 15(20,0%) vizsgálati alanynál fordult elő legalább egybőrkiütéses esemény, 4(9,8%) lányoknál és 11(32,4%) fiúknál.
Lencsehomály
Egy betegnél lencsehomály fordult elő nemkívánatos eseményként.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - IVACAFTOR 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02
Hatásmechanizmus
Ivakaftor monoterápiában
Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor invitro fokozza a CFTR‑csatorna kapuzását, serkentve ezzel a kloridtranszportot olyan specifikus kapuzási mutációk fennállása esetén (felsorolásuk a 4.1pontban található), amelyekben a normál CFTR‑csatornához képest csökkent a csatorna nyitott állapotának előfordulási valószínűsége. Az ivakaftor az R117H‑CFTR csatorna esetében – melynél a csatornanyitási valószínűség (kapuzás) és a csatornaáram amplitúdója (konduktancia) egyaránt csökkent – szintén növeli a nyitott állapot előfordulási valószínűségét. A G970R‑mutáció olyan hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen, ami magyarázhatja a 770‑111.vizsgálatban az adott mutációt hordozó vizsgált személyeknél megfigyelt eredményeket (lásd: Farmakodinámiás hatások és Klinikai hatásosság és biztonságosság).
A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patchclamp módszerrel végzett vizsgálatai során észlelt invitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az invivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni.
Farmakodinámiás hatások
Ivakaftor monoterápiában
A CFTR‑gén egyik allélján G551D‑mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 770‑102.és 770‑103.vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24hét során bekövetkezett átlagos változás ‑48mmol/l [95%‑os CI ‑51, ‑45], illetve ‑54mmol/l [95%‑os CI ‑62, ‑47]) és tartós (48héten át fennálló) csökkenését eredményezte.
A CFTR‑génen egy non‑G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 770‑111.vizsgálat 1.része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15nap) és jelentős, ‑49mmol/l‑es (95%‑osCI‑57,‑41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R‑CFTR-mutációval rendelkező betegeknél ‑6,25(6,55)mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a 8.héten. A vizsgálat 2.részében az 1.részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4.heti utánkövetési viziten (4héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek.
A 770‑110.vizsgálatban, amelyet olyan 6éves és idősebb, CF‑ban szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik R117H‑mutációt hordoztak a CFTR‑génen, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a kezelés 24.hetére bekövetkezett átlagos változás tekintetében ‑24mmol/l (95%‑os CI ‑28, ‑20) volt a kezelések közötti különbség. Az életkor szerinti alcsoportokban végzett elemzések során a kezelések közötti különbség ‑21,87mmol/l (95%‑os CI: ‑26,46; ‑17,28) volt a legalább 18éves betegeknél, illetve ‑27,63mmol/l (95%‑os CI: ‑37,16; ‑18,10) a 6‑11éves betegek esetében. Ebbe a vizsgálatba két 12‑17éves beteget vontak be.
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációval együtt alkalmazva
A 661‑106.vizsgálatban (az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél) a tezakaftor/ivakaftor-kezeléssel kombinációban alkalmazott ivakaftor- és placebokezelés közötti különbség a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 24.hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében ‑10,1mmol/l volt (95%‑osCI: ‑11,4; ‑8,8).
A 661‑108.vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegeknél) a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 8.hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor‑ és a placebokezelés között ‑9,5mmol/l (95%‑osCI: ‑11,7; ‑7,3), míg az ivakaftor‑ és a placebokezelés között ‑4,5mmol/l (95%‑osCI: ‑6,7; ‑2,3) volt a különbség.
A 661‑115.vizsgálatban (azoknál a legalább 6éves és 12évesnél fiatalabb betegeknél, akik az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR‑aktivitással járó mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett, kezelésen belüli átlagos abszolút változás ‑12,3mmol/l (95%‑os CI: ‑15,3; ‑9,3) volt a 8.héten a tezakaftor/ivakaftor‑csoportban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ivakaftor monoterápiában
770‑102. és 770‑103.vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF‑ban szenvedő betegek
Az ivakaftor hatásosságát két III.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF‑ban szenvedő, klinikailag stabil állapotú betegek esetében, akik a CFTR‑gén legalább egyik allélján G551D‑mutációval rendelkeztek, és a FEV1‑értékük a várt értéknek legalább 40%‑a volt.
A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1arányban randomizálták az előírt CF‑terápiájuk (például tobramicin, dornáz‑alfa) mellett 150mg ivakaftor vagy placebo 12óránként, 48héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium‑klorid oldat inhalálása nem volt megengedett.
A 770‑102.vizsgálatban 161, legalább 12éves beteget értékeltek: 122betegnél (75,8%) állt fenn F508del‑mutáció a második allélon. A vizsgálat kezdetén a placebocsoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor‑csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a dornáz‑alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1‑érték 63,6% (tartomány: 31,6%‑98,2%), az átlagos életkor pedig 26év (tartomány: 12‑53év) volt.
A 770‑103.vizsgálatban 52beteget értékeltek, akik a szűréskor 6és 11év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63)kg volt, 42betegnél (80,8%) volt F508del‑mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1‑érték 84,2% (tartomány: 44,0%‑133,8%), az átlagos életkor pedig 9év volt (tartomány: 6‑12év). A placebocsoportban 8beteg (30,8%), az ivakaftor‑csoportban pedig 4beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%‑a alatti FEV1‑értékkel.
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt.
Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%‑os CI) 10,6százalékpont (8,6; 12,6) volt a 770‑102.vizsgálatban és 12,5százalékpont (6,6; 18,3) a 770‑103.vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%‑os CI) 17,1% (13,9; 20,2) volt a 770‑102.vizsgálatban és 15,8% (8,4; 23,2) a 770‑103.vizsgálatban. A FEV1‑ben (l) a 24hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás a 770‑102.vizsgálatban 0,37l volt az ivakaftor‑csoportban és 0,01l a placebocsoportban, a 770‑103.vizsgálatban pedig 0,30l volt az ivakaftor‑csoportban és 0,07l a placebocsoportban. A FEV1‑ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15.nap), és 48héten át fennmaradt.
A 770‑102.vizsgálatban a 12‑17éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%‑os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24.hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9százalékpont volt (5,9; 17,9). A 770‑103.vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%‑ot meghaladó várt FEV1‑értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%‑os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24.hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9százalékpont volt (‑3,8; 17,6).
A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 6.táblázat mutatja be.
6.táblázat: Az ivakaftor hatása a 770‑102. és 770‑103.vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira
| 770‑102.vizsgálat | 770‑103.vizsgálat | |||
| Végpont | Kezelési különbséga(95%‑os CI) | p‑érték | Kezelési különbséga(95%‑os CI) | p‑érték |
| A CFQ‑Rblégzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (pontok)c | ||||
| A 24.hétre | 8,1 (4,7; 11,4) | <0,0001 | 6,1 (‑1,4; 13,5) | 0,1092 |
| A 48.hétre | 8,6 (5,3; 11,9) | <0,0001 | 5,1 (‑1,6; 11,8) | 0,1354 |
| A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata | ||||
| A 24.hétre | 0,40c | 0,0016 | NA | NA |
| A 48.hétre | 0,46d | 0,0012 | NA | NA |
| A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg) | ||||
| A 24.héten | 2,8 (1,8; 3,7) | <0,0001 | 1,9 (0,9; 2,9) | 0,0004 |
| A 48.héten | 2,7 (1,3; 4,1) | 0,0001 | 2,8 (1,3; 4,2) | 0,0002 |
| A BMI‑ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m2) | ||||
| A 24.héten | 0,94 (0,62; 1,26) | <0,0001 | 0,81 (0,34; 1,28) | 0,0008 |
| A 48.héten | 0,93 (0,48; 1,38) | <0,0001 | 1,09 (0,51; 1,67) | 0,0003 |
| A z‑pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok) | ||||
| Az életkornak megfelelő testtömeg z‑pontszámai a 48.hétene | 0,33 (0,04; 0,62) | 0,0260 | 0,39 (0,24; 0,53) | <0,0001 |
| Az életkornak megfelelő BMI z‑pontszáma a 48.hétene | 0,33 (0,002; 0,65) | 0,0490 | 0,45 (0,26; 0,65) | <0,0001 |
CI: konfidenciaintervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték
a Kezelési különbség = az ivakaftor hatása – a placebo hatása
b CFQ‑R: Cystic FibrosisQuestionnaire‑Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) – CF‑hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív.
c A 770‑102.vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ‑R és a 12‑13éves gyermekeknek szóló CFQ‑R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 770‑103.vizsgálat adatai a 6‑11éves gyermekeknek szóló CFQ‑R kérdőívekből származnak.
d Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében
e 20év alatti betegeknél [a Centers for DiseaseControl (CDC) növekedési diagramjai]
770‑111.vizsgálat: non‑G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF‑ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat
A 770‑111.vizsgálat a CFTR‑génen G970R vagy non‑G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó, legalább 6éves, CF‑ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett III.fázisú, kétrészes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat (1.rész) volt, amelyet egy 16hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2.rész) követett.
Az 1.részben a betegeket 1:1arányban randomizálták az előírt CF‑terápia mellett 150mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8héten át, majd egy 4‑8hetes kiürülési időszak után a második 8hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás sóoldat alkalmazása nem volt megengedett. A 2.részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16héten át, az 1.részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor-kezelés időtartama 24hét volt a vizsgálat 1.részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat 1.részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.
Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV1‑értékük elérte vagy meghaladta a várt FEV1 40%‑át (átlagos FEV1 a várt érték 78%‑a [tartomány: 43‑119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta az F508del‑CFTR-mutációt a második allélen. Összesen 36beteg folytatta a vizsgálat 2.részét (kezelési szekvenciánként 18beteg).
A 770‑111.vizsgálat 1.részében az átlagos várt FEV1 százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV1 százalékos értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8.hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor‑kezelés alatt, és ‑3,2% a placebo alkalmazásakor. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%‑os CI) 10,7% (7,3; 14,1) volt (P<0,0001).
A 7.táblázat mutatja be az ivakaftor hatását a 770‑111.vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI‑ben a kezelés 8.hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ‑R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV1 százalékos értékében a 8.héten). Az ivakaftorra kapott klinikai (a várt FEV1 százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni.
7.táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra gyakorolt hatása, valamint a konkrétCFTR‑mutációk szerinti értékek
| A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás | BMI(kg/m2) | A CFQ‑R légzőrendszeri domén pontszáma (pontszám) |
| a 8.hétre | a 8.héten | a 8.hétre |
| Összes beteg (n=39) Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képest bekövetkezett átlagos (95%‑os CI) változást mutatják: | ||
| 10,7 (7,3; 14,1) | 0,66 (0,34; 0,99) | 9,6 (4,5; 14,7) |
| A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n) Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8.hétre bekövetkezett átlagos változást (minimum, maximum) mutatják*: | ||
| Mutáció (n) | A verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás (mmol/l) | A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás (százalékpont) |
| a 8.héten | a 8.héten | |
| G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) | ‑55 (‑75, ‑34) ‑80 (‑82, ‑79) ‑53 (‑65, ‑35) ‑68† ‑6 (‑16, ‑2) ‑54 (‑84, ‑7) ‑78 (‑82, ‑74) ‑74 (‑93, ‑53) ‑61†† (‑71, ‑54) | 8 (‑1, 18) 20 (3, 36) 8 (‑1, 18) 3† 3 (‑1, 5) 9 (‑20, 21) 3 (‑1, 8) 11 (‑2, 20) 5 (‑3, 13) |
* Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt.
† A G551S‑mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8hetes időpont adataival.
†† n=3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében.
# Hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen.
A 770‑111.vizsgálat 2.részében a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16hetes folyamatos ivakaftor‑kezelést követően (a vizsgálat 1.részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2.rész 16.hetétől ‑5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1.részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%‑os (9,3%‑os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV1 százalékos értékében a további 16hetes ivakaftor-kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2.rész 16.hetétől ‑7,4% (5,5%) volt.
770‑104.vizsgálat: a CFTR‑génen F508del‑mutációval rendelkező CF‑os betegek bevonásával végzett vizsgálat
A 770‑104.vizsgálat (A része) egy 16hetes, 4:1arányú randomizációval végzett, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, II.fázisú vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12óránként 150mg) 140olyan, CF‑ban szenvedő, legalább 12éves beteg bevonásával, akik a CFTR‑génen lévő F508del‑mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV1‑értékük legalább 40%volt.
A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16.hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5százalékpont volt az ivakaftor‑csoportban és ‑0,2százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7százalékpont (95%‑os CI: ‑0,6; 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (P=0,15).
770‑105.vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat
A 770‑105.vizsgálatban azokat a betegeket, akik a 770‑102. és 770‑103.vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést befejezték, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor‑kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább 96hét volt a placebo/ivakaftor‑csoportban, és legalább 144hét az ivakaftor/ivakaftor‑csoportban.
A 770‑102.vizsgálatból 144beteg került át a 770‑105.vizsgálatba, 67beteg a placebo/ivakaftor‑csoportba, 77beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor‑csoportba. A 770‑103.vizsgálatból 48beteg került át a 770‑105.vizsgálatba, 22beteg a placebo/ivakaftor‑csoportba, 26beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor‑csoportba.
A 8.táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor‑csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 770‑105.vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor‑csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik a 770‑102.és 770‑103.vizsgálatéval.
8.táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 770‑105.vizsgálatban
| Eredeti vizsgálat és kezelési csoport | Az ivakaftor‑kezelés időtartama (hetek) | A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat megkezdéséhez képest bekövetkezett abszolút változás (százalékpont) | |
| n | Átlag (SD) | ||
| 770‑102.vizsgálat | |||
| Ivakaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) |
| 144 | 72 | 9,4 (10,8) | |
| Placebo | 0* | 67 | ‑1,2 (7,8)† |
| 96 | 55 | 9,5 (11,2) | |
| 770‑103.vizsgálat | |||
| Ivakaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) |
| 144 | 25 | 10,3 (12,4) | |
| Placebo | 0* | 22 | ‑0,6 (10,1)† |
| 96 | 21 | 10,5 (11,5) | |
* A kezelés vak, kontrollos, 48hetes, III.fázisú vizsgálat során történt.
† A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48heti placebokezelést követően bekövetkezett változás.
A 770‑105.vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor‑csoport azon betegeinél (n=72), akik a 770‑102.vizsgálatból kerültek át, a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor‑csoport (n=25) azon betegeinél, akik a 770‑103.vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor‑csoportban a 144.hétig fennmaradt a várt FEV1 százalékos értékében az első vizsgálat 48.hetében (a 0.naptól a 48.hétig) észlelt javulás. A 770‑105.vizsgálatban (a 48.héttől a 144.hétig) további javulás nem volt.
Azoknál a betegeknél, akik a 770‑102.vizsgálat placebo/ivakaftor‑csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34esemény/év), mint az azt követő 770‑105.vizsgálat során, amikor a betegek ivakaftor-kezelére váltottak át (0,48esemény/év az 1.naptól a 48.hétig és 0,67esemény/év a 48.héttől a 96.hétig). Azoknál a betegeknél, akik a 770‑102.vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor‑csoportban voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57esemény/év volt az 1.naptól a 48.hétig, amikor a betegek ivakaftort kaptak. Amikor átkerültek a 770-105.vizsgálatba, akkor a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,91esemény/év volt az 1.naptól a 48.hétig, és 0,77esemény/év a 48.héttől a 96.hétig.
Azoknál a betegeknél, akik a 770‑103.vizsgálatból kerültek át, az események száma összességében alacsony volt.
770‑110.vizsgálat: A CFTR‑génen R117H‑mutációt hordozó, CF‑os betegek bevonásával végzett vizsgálat
A 770‑110.vizsgálat során 69olyan beteget értékeltek, akik legalább 6évesek voltak; közülük 53(76,8%)beteg hordozott F508del‑mutációt a második allélen. Az igazolt R117H poli‑T variáns 38betegnél az 5T, 16betegnél pedig a 7T volt. A kiinduláskor az átlagos várt FEV1 73% (tartomány 32,5‑105,5%), az átlagos életkor pedig 31év (tartomány 6‑68év) volt. A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24.hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 2,57százalékpont volt az ivakaftor‑csoportban, és 0,46százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor‑ és a placebo‑kezelés közötti becsült különbség 2,1százalékpont volt (95%‑os CI: ‑1,1; 5,4).
A legalább 18éves betegeknél végeztek egy előre tervezett alcsoport‑elemzést (26beteg kapott placebót, és 24beteg ivakaftort). Az ivakaftorral végzett kezelés az ivakaftor‑csoportban 4,5százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a 24.hétre a várt FEV1 százalékos értékében, míg a placebocsoportban ez az érték ‑0,46százalékpont volt. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 5százalékpont volt (95%‑os CI: 1,1; 8,8).
Az igazolt R117H‑5T genetikai variánst hordozó betegek alcsoportjának elemzése során a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24.hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftor és a placebo közötti különbség 5,3% (95%‑os CI: 1,3; 9,3) volt. Igazolt R117H‑7T genetikai variánst hordozó betegeknél az ivakaftor‑ és a placebo‑kezelés közötti különbség 0,2% volt (95%‑os CI: ‑8,1; 8,5).
A másodlagos hatásossági mutatók esetében nem volt megfigyelhető különbség az ivakaftor- és a placebokezelés között a BMI kiindulási értéke és a 24.heti értéke közötti abszolút változásban vagy az első pulmonalis exacerbatio jelentkezéséig eltelt időben bekövetkezett abszolút változásban. Különbség volt megfigyelhető a kezelések között a CFQ‑R légzőrendszeri doménjének pontszámában a 24.hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében (az ivakaftor‑ és a placebokezelés közötti különbség 8,4[95%‑os CI: 2,2; 14,6]pont volt), valamint a verejték kloridszintjének kiindulási értékében bekövetkezett átlagos változás tekintetében (lásd: Farmakodinámiás hatások).
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezeléssel együtt alkalmazva
A tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezeléssel együtt alkalmazott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát CF‑ban szenvedő, legalább 12éves betegeknél két klinikai vizsgálatban értékelték: egy 24hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 504, az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó beteg bevonásával végzett vizsgálatban (661‑106.vizsgálat), és egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos és ivakaftor‑kontrollos, 2szakaszos, 3kezelést alkalmazó, 8hetes, keresztezett elrendezésű, 244, az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661‑108.vizsgálat). A kombinációs kezelés hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát ugyancsak értékelték mindkét betegpopulációban egy 96hetes, nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”), hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban (661‑110.vizsgálat). A további adatokat illetően lásd a tezakaftor/ivakaftor alkalmazási előírását.
Gyermekek és serdülők
Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazva
A hatásosságot és a biztonságosságot legalább 6éves és 12évesnél fiatalabb korú betegeknél (átlagéletkor: 8,6év) egy 8hetes, kettős vak, III.fázisú vizsgálatban (661‑115.vizsgálat) értékelték 67beteg bevonásával, akiket 4:1arányban randomizáltak vagy tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor alkalmazására, vagy egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő csoportba. Negyvenkét beteg az F508del mutáció homozigóta formáját (F/F), 12beteg pedig az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR‑aktivitással járó mutációt (F/RF) hordozott. A betegek beléphettek egy 96hetes, nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”) vizsgálatba (661‑116.vizsgálat A‑rész). A további adatokat illetően lásd a tezakaftor/ivakaftor alkalmazási előírását.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ivakaftor tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF‑ban szenvedő betegeknél hasonló. Egészséges önkénteseknél a 150mg‑os egyszeri dózis étkezés utáni, peros beadása után az átlagos (±SD) AUC 10,60(5,26)µg×óra/ml volt, és az átlagos (±SD) Cmax 0,768(0,233)µg/ml volt. Az ivakaftor 12óránkénti adagolás után a 3‑5.napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját, 2,2‑től 2,9‑ig terjedő akkumulációs arány mellett.
Felszívódás
Az ivakaftor ismételt per os dózisainak beadása után az ivakaftor‑expozíció a 12óránként 25mg‑tól a 12óránként 450mg‑ig terjedő tartományban általában a dózissal arányosan emelkedett. Zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor‑expozíció körülbelül 2,5‑4‑szeresére emelkedett. Amikor tezakaftorral és elexakaftorral kombinációban alkalmazták, az ivakaftor AUC‑értékében bekövetkezett növekedés hasonló volt (sorrendben körülbelül 3-szoros, illetve 2,5‑szeres és 4-szeres közötti). Ezért a monoterápiában, illetve tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftort zsírtartalmú étellel együtt kell beadni. A medián tmax étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0óra (tartomány: 3,0; 6,0óra).
Eloszlás
Az ivakaftor körülbelül 99%‑a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa‑1‑savas glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez. Egészséges önkénteseknél 150mg ivakaftor 12óránként, 7napon át, étkezés utáni állapotban végzett per os adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353l (122l) volt.
Biotranszformáció
Az ivakaftor embernél nagy mértékben metabolizálódik. Invitro és invivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Embernél az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor hatásának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatásának kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak.
A CYP3A4*22heterozigóta genotípus hatása az ivakaftor‑, tezakaftor‑ és elexakaftor‑expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4‑inhibitor együttadásának hatásával, ami klinikailag nem releváns. Az ivakaftor, a tezakaftor vagy az elexakaftor dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.
Elimináció
Egészséges önkénteseknél per os alkalmazás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a széklettel ürült, metabolizációt követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%‑át tették ki, 22%‑ot az M1 és 43%‑ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri dózis étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance‑e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF‑ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél 17,3(8,4)l/óra volt a 150mg‑os egyszeri dózis esetében.
Linearitás/nem-linearitás
Az ivakaftor farmakokinetikája általában arányos az idővel, illetve a 25–250mg‑os tartományban a dózissal.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–PughBstádium, 7‑9‑es pontszám) szenvedő felnőtt betegeknél az ivakaftor 150mg‑os egyszeri dózisának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor Cmax‑értéke (átlag [±SD]: 0,735 [0,331]µg/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható az ivakaftor AUC0‑∞‑értékében (átlag [±SD]: 16,80[6,14]µg×óra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges személyekhez képest. Az ivakaftor dinamikus egyensúlyi expozíciójának előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12óránként 150mg‑os dózis naponta egyszer 150mg‑ra történő csökkentésével a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél hasonlóak lennének a dinamikus egyensúlyi Cmin‑értékek, mint a májkárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 12óránként 150mg‑os dózissal elért értékek.
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–PughB stádium, 7‑9‑es pontszám) szenvedő egyéneknél az ivakaftor AUC‑értéke körülbelül 50%‑kal emelkedett mind a tezakaftor és ivakaftor, mind az ivakaftor, tezakaftor és elexakaftor dózisainak 10napon át történt ismételt alkalmazását követően.
A súlyos fokú májkárosodás (Child–PughCstádium, 10‑15‑ös pontszám) hatását az ivakaftor farmakokinetikájára nem vizsgálták. Az expozíció fokozódásának nagyságrendje ezeknél a betegeknél nem ismert, de várhatóan nagyobb mértékű annál, mint amit a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.
A megfelelő alkalmazással és dózismódosítással kapcsolatos útmutatót lásd a 4.2pontban szereplő 3.táblázatban.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral. Egy ivakaftor‑monoterápiával végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%‑át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500mg‑os egyszeri per os dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%).
Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Az ivakaftor súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin‑clearance legfeljebb 30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2és 4.4pont).
Rassz
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n=379) és a nem fehér bőrű (n=29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ivakaftor farmakokinetikájára.
Nem
Az ivakaftor farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak.
Idősek
Az ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú legalább 65éves beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, hasonlók‑e a farmakokinetikai paramétereik a fiatalabb felnőttekéhez, vagy sem.
Idős betegeknél (65–72év) a tezakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor farmakokinetikai paraméterei hasonlók a fiatalabb felnőtteknél tapasztaltakhoz.
Gyermekek és serdülők
A 9.táblázat mutatja be korcsoportonként a II.és III.fázisúvizsgálatok során megfigyelt ivakaftor‑koncentrációk alapján, kompartmentelemzéssel meghatározott várt ivakaftor‑expozíciót.
9.táblázat: Átlagos (SD) ivakaftor‑expozíció korcsoportonként
| Korcsoport | Dózis | Cmin, ss (µg/ml) | AUC0-12h, ss (µg×óra/ml) |
| 1hónapos kortól <2hónapos korig (≥3kg)⁎ | 13,4mg24óránként | 0,300 (0,221)† | 5,84 (2,98)† |
| 2hónapos kortól <4hónapos korig (≥3kg)⁎ | 13,4mg12óránként | 0,406 (0,266)† | 6,45 (3,43)† |
| 4hónapos kortól <6hónapos korig (≥5kg) ⁎ | 25mg12óránként | 0,371 (0,183) | 6,48 (2,52) |
| 6hónapos kortól <12hónapos korig (≥5–<7kg) ‡ | 25mg 12óránként | 0,336 | 5,41 |
| 6hónapos kortól <12hónapos korig (7–<14kg) | 50mg 12óránként | 0,508 (0,252) | 9,14 (4,20) |
| 12hónapos kortól <24hónapos korig (7–<14kg) | 50mg 12óránként | 0,440 (0,212) | 9,05 (3,05) |
| 12hónapos kortól <24hónapos korig (≥14–<25kg) | 75mg 12óránként | 0,451 (0,125) | 9,60 (1,80) |
| 2–5éves életkor (<14kg) | 50mg 12óránként | 0,577 (0,317) | 10,50 (4,26) |
| 2–5éves életkor (≥14–<25kg) | 75mg 12óránként | 0,629 (0,296) | 11,30 (3,82) |
| 6–11éves életkor§ (≥14–<25kg) | 75mg 12óránként | 0,641 (0,329) | 10,76 (4.47) |
| 6–11éves életkor§ (≥25kg) | 150mg 12óránként | 0,958 (0,546) | 15,30 (7,34) |
| 12–17éves életkor | 150mg 12óránként | 0,564 (0,242) | 9,24 (3,42) |
| Felnőttek (≥18évesek) | 150mg 12óránként | 0,701 (0,317) | 10,70 (4,10) |
⁎ A legalább 1hónapos, de 6hónaposnál fiatalabb betegek ≥37hetes gesztációs korúak voltak.
† Az 1hónapos kortól a <4hónaposnál fiatalabb életkorúaknál az expozíciók a fiziológiai alapú farmakokinetikai modell szimulációin alapuló előrejelzések, amelyek az adott korcsoportból származó adatokat tartalmaznak.
‡ Egyetlen betegtől származó adatokon alapuló értékek; standard deviációt nem jelentettek.
§ A 6‑11éves korcsoportban az expozíciók az adott korcsoportra vonatkozóan kapott adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján előrejelzett értékek.
Gyógyszerészeti jellemzők - IVACAFTOR 150 MG
Tablettamag:
hipromellóz-acetát-szukcinát;
nátrium-laurilszulfát (E487);
szilícium-dioxiddal előkezelt mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulózból és vízmentes kolloid szilícium‑dioxidból áll);
mannit (E421);
kroszkarmellóz-nátrium;
magnézium-sztearát.
Bevonat:
részben hidrolizált poli(vinil‑alkohol) (E1203);
kalcium-karbonát (E170);
makrogol3350 (E1521);
talkum(E553b);
indigókármin alumínium lakk (E132);
karnaubaviasz.
-
OPA/Al/PVC//Al vagy PVC/PCTFE(Aclar)//Al buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás.
-
Polietilén (HDPE) tartály.
Az alábbi kiszerelésekben kapható:
7, 14, 28, 56 vagy 98db filmtabletta buborékcsomagolásban.
14×1, 28×1, 56×1 vagy 98×1db filmtabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban.
56 vagy 60db filmtablettát tartalmazó tartályban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).