VUEWAY 0,5 MMOL/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VUEWAY 0,5 MMOL/ML
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.
Az Vueway felnőtteknél, valamint gyermekeknél (újszülöttkortól) ésserdülőknél javallott a kontrasztanyaggal erősített mágneses rezonanciás képalkotás (magnetic resonance imaging – MRI) során, a vér-agy gát (blood-brain-barrier – BBB) zavarával és/vagy az alábbi szervek/szervrendszerek rendellenes érrendszeri eltéréseivel járó kórképek felismerésének és vizualizálásának javítása érdekében:
-
az agy, a gerinc és a központi idegrendszer (central nervous system – CNS) kapcsolódó szövetei;
-
a máj, a vese, a hasnyálmirigy, az emlő, a tüdő, a prosztata és a vázizomrendszer.
Csak akkor alkalmazható, ha a diagnosztikai információk nélkülözhetetlenek, és nem szerezhetők meg kontrasztanyag nélküli MRI-vel.
Ezt a gyógyszert csak képzett, a gadolíniumot alkalmazó MRI elvégzésében jártas egészségügyi szakemberek adhatják be.
Adagolás
Az Vueway ajánlott adagja 0,1 ml/ttkg (ami 0,05 mmol/ttkg-nak felel meg), ezzel diagnosztikailag megfelelő kontrasztot biztosít minden indikációban.
Az adagot a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömeg-kilogrammonként ajánlott adagot.
Az alábbi 1. táblázat mutatja a beadandó térfogatot a testtömeg szerint.
-
táblázat: Az alkalmazandó Vueway térfogata testtömeg-kilogrammonként
Testtömegkilogramm (kg) Térfogatmilliliter (ml) Mennyiségmillimól (mmol) 10 1 0,5 20 2 1,0 30 3 1,5 40 4 2,0 50 5 2,5 60 6 3,0 70 7 3,5 80 8 4,0 90 9 4,5 100 10 5,0 110 11 5,5 120 12 6,0 130 13 6,5 140 14 7,0 Idősek
Nincs szükség dózismódosításra. Idős betegek esetén elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra semmilyen, vesekárosodásban szenvedő betegnél. A gadopiklenol súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (GFR < 30 ml/perc/1,73m2) esetén és májtranszplantált betegeknél a perioperativ időszakban csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és csak akkor, ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú, és nem kontrasztanyagos
MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg (lásd 4.4 pont). Ha a gadopiklenol alkalmazása szükséges, a dózis nem haladhatja meg a 0,1 ml/ttkg-ot (ami 0,05 mmol/ttkg-nak felel meg). A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a gadopiklenol-injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Elővigyázatosság javasolt, különösen a májtranszplantáció perioperatív időszakában (lásd fentebb, „Vesekárosodás”).
Gyermekek és serdülők (újszülöttkortól)
Az Vueway ajánlott és maximális adagja 0,1 ml/ttkg (amely 0,05 mmol/ttkg-nak felel meg) minden indikációban. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag.
A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb csecsemők éretlen vesefunkciója miatt az Vueway csak alapos mérlegelés után alkalmazható ezeknél a betegeknél, és a dózis nem haladhatja meg a 0,05 mmol/ttkg-ot. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában az Vueway injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt.
Az alkalmazás módja
A készítmény kizárólag intravénásan adható be.
Az ajánlott adagot intravénásan, bolus injekcióként, körülbelül 2 ml/másodperc sebességgel kell beadni, majd 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell öblítést végezni kézi befecskendezéssel vagy injektorral.
A kontrasztanyag intravénás beadásakor lehetőség szerint fekvő helyzetben legyen a beteg. Mivel a tapasztalat azt mutatja, hogy a legtöbb nemkívánatos hatás a beadás után perceken belül jelentkezik, a beteget megfigyelés alatt kell tartani a beadás alatt és után, legalább fél órán keresztül (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél – a beadandó injekció mennyiségének nagyobb pontossága érdekében – a beadandó mennyiséghez igazodó térfogatú, egyszer használatos fecskendővel ellátott injekciós üvegben lévő Vueway-et kell használni.
Felvételkészítés
A kontrasztanyaggal erősített MRI az injekció beadása után kezdődhet, az alkalmazott impulzusszekvenciáktól és a vizsgálat protokolljától függően. Az optimális jelerősítés általában az artériás fázis alatt és az injekció beadását követő 15 percen belül figyelhető meg. A longitudinális relaxációs időkkel (T1) súlyozott sorozatok különösen alkalmasak kontrasztanyagos vizsgálatokra.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A gadopiklenolt tilos intrathecalisan alkalmazni. Gadolíniumalapú kontrasztanyagok intrathecalis alkalmazása során - elsősorban neurológiai reakciókkal (például kóma, encephalopathia, görcsrohamok) járó - súlyos, életveszélyes és halálos kimenetelű esetekről számoltak be.
Az MR-vizsgálatok esetén szokásos óvintézkedéseket el kell végezni, például ki kell zárni a pacemakerrel, ferromágneses érklippel, infúziós pumpával, idegstimulátorral és cochlearis implantátummal rendelkező betegeket, illetve azokat, akiknél gyanítható, hogy a szervezetben, különös tekintettel a szemre, fém idegentest található.
Az ezzel a gyógyszerrel készített MRI képeket csak olyan egészségügyi szakemberek elemezhetik és értelmezhetik, akiket kiképeztek a gadolíniummal erősített MRI-vizsgálatok eredményeinek értékelésére.
Nincsenek vagy csak korlátozottan elérhetők olyan klinikai adatok, amelyek a gadopiklenol központi idegrendszeri képalkotó eljárás céljából történő alkalmazását vizsgálják gyulladásos, fertőző, autoimmun vagy demielinizációs betegségekben (például sclerosis multiplexben), akut vagy krónikus infarktusban vagy intramedulláris gerincelváltozásban szenvedő betegeknél.
Nincsenek, vagy csak korlátozottan elérhetők továbbá olyan klinikai adatok, amelyek a gadopiklenol testképalkotásra gyakorolt hatását vizsgálnák gyulladásos, fertőző és autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél, beleértve az akut/krónikus hasnyálmirigy-gyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a fej-nyaki régió gyulladásos betegségeit és az endometriózist.
Túlérzékenységi vagy anafilaxiás reakciók lehetősége
-
Hasonlóan az egyéb, gadolíniumtartalmú kontrasztanyagokhoz, a készítmény használata esetén túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, amelyek akár életveszélyesek is lehetnek. A túlérzékenységi reakciók lehetnek allergiás (súlyos esetben anafilaxiás reakciók) vagy nem allergiás eredetűek. Ezek lehetnek az injekció után azonnaliak (60 percen belül jelentkezhetnek) vagy késleltetettek (akár 7 nap múlva is jelentkezhetnek). Az anaphylaxiás reakciók azonnal jelentkeznek, és halálosak lehetnek. E reakciók függetlenek az adagtól, akár a készítmény első alkalmazásakor is jelentkezhetnek, és gyakran kiszámíthatatlanok.
-
A vizsgálat során orvosi felügyeletre van szükség. Túlérzékenységi reakciók jelentkezése esetén a kontrasztanyag beadását azonnal abba kell hagyni, és – amennyiben szükséges – meg kell kezdeni a specifikus kezelést. A vénát emiatt a vizsgálat teljes időtartama alatt biztosítani kell. Az azonnali sürgősségi beavatkozások lehetővé tétele érdekében a megfelelő gyógyszereknek (pl. epinefrinnek és antihisztaminoknak), endotrachealis tubusnak és ballonnak rendelkezésre kell állnia.
-
A túlérzékenységi reakció kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében gadolíniumtartalmú kontrasztanyagokkal szembeni korábbi reakció, bronchialis asthma vagy allergia szerepel.
Vesekárosodás és nefrogén szisztémás fibrózis (NSF)
A gadopiklenol alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni a beszűkült vesefunkió kiszűrésére.
Súlyos akut vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) egyes gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) kialakulásáról számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel a gadopiklenol alkalmazása esetén az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban. Mivel a gadopiklenol alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény súlyos vesekárosodás esetén és a májtranszplantáció perioperatív szakaszában csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és csak akkor, ha a diagnosztikus információ alapvetően fontos, és nem kontraszterősítéses MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg.
A gadopiklenol alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a gadopiklenol szervezetből való eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis alkalmazását az NSF megelőzése vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt.
Idősek
Mivel a gadopiklenol renalis clearance-e idős korban csökkent lehet, ezért a 65 éves vagy idősebb betegeknél különösen fontos a veseműködési zavar kiszűrése. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell eljárni (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Újszülöttek és csecsemők
A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb csecsemők éretlen vesefunkciója miatt az
Vueway csak alapos mérlegelés után alkalmazható ezeknél a betegeknél.
A gadopiklenol koraszülött csecsemőknél történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Rohamok
Más gadolíniumtartalmú kontrasztanyagokhoz hasonlóan különös elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a görcsrohamok küszöbértéke alacsonyabb. Az MRI-vizsgálat során fellépő görcsök ellensúlyozásához szükséges minden eszközt és gyógyszert használatra készen kell tartani.
Extravasatio
Az extravasatio elkerülése érdekében az alkalmazás során körültekintően kell eljárni. Extravasatio esetén az injekciót azonnal le kell állítani. Helyi reakciók esetén szükség szerinti értékelést és kezelést kell végezni.
Szív- és érrendszeri betegségek
Súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél a gadopiklenol csak az előny/kockázat alapos mérlegelése után alkalmazható, mivel eddig nem állnak rendelkezésre adatok.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 15 ml-es adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyekre figyelmet kell fordítani
A béta-blokkolók, vazoaktív anyagok, angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok, valamint az angiotenzin-II-receptor-blokkolók csökkentik a kardiovaszkuláris kompenzáció mechanizmusainak hatékonyságát a vérnyomást érintő betegségekben. Az orvosnak a gadopiklenol-injekció beadása előtt tájékozódnia kell e gyógyszerek egyidejű alkalmazásáról.
Terhesség
A gadolíniumalapú kontrasztanyagok, köztük a gadopiklenol terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A gadolínium átjuthat a placentán. Nem ismert, hogy a gadolínium expozíció káros hatásokkal jár-e a magzat számára. Az állatkísérletek alacsony placentán történő átjutást mutattak, és nem jeleztek direkt vagy indirekt káros hatásokat a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Vueway nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a gadopiklenol alkalmazását.
Szoptatás
A gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe. Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kismértékű felszívódás miatt, a klinikai dózisok alkalmazása esetén a csecsemőknél nem kell számítani semmilyen megjelenő hatással. A szoptatás folytatásáról, vagy a gadopiklenol beadása után 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni.
Termékenység
Az állatkísérletek nem utalnak a termékenység csökkenésére (lásd 5.3 pont).
Az Vueway nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom, fejfájás, hányinger, az
injekció beadási helyénél jelentkező hidegérzet, fáradtság és hasmenés voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi 2. táblázat a klinikai vizsgálatokon alapuló mellékhatásokat mutatja be – ezeket 1083, gadopiklenol-expozíciónak kitett olyan betegnél észlelték, akik 0,05 ml/ttkg-tól (0,025 mmol/ttkg-nak felel meg) 0,6 ml/ttkg-ig (0,3 mmol/ttkg-nak felel meg) terjedő mennyiségű gadopiklenolt kaptak.
Az alábbi mellékhatások szervrendszerek szerint, valamint a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat: Gadopiklenol alkalmazását követően jelentett mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Gyakori Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek - Túlérzékenység* Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Dysgeusia Emésztőrendszeri betegségekés tünetek - Hasmenés, hányinger,hasi fájdalom, hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók** Fáradtság, melegségérzet * Beleértve az azonnali (allergiás dermatitis, erythema, dyspnoe, dysphonia, torokszorítás, torokirritáció, szájüregi paraesthesia és kipirulás) és késleltetett (periorbitalis oedema, duzzanat, kiütés és viszketés) reakciókat.
** Az injekció beadási helyén jelentkező reakció a következő kifejezéseket foglalja magában: fájdalom az injekció beadási helyén, oedema az injekció beadási helyén, hidegérzet az injekció beadási helyén, melegségérzet az injekció beadási helyén, haematoma az injekció beadási helyén és erythema az injekció beadási helyén.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenység
Azonnali reakciók esetében egy vagy több panasz is jelentkezhet egyszerre vagy egymást követően, amelyek a leggyakrabban bőr-, légzőrendszeri és/vagy vascularis reakciók lehetnek. Bármely tünet lehet egy sokk kezdetének a figyelmeztető jele, és ez nagyon ritkán halálhoz vezethet.
Nefrogén szisztémás fibrózis (NSF)
Egyéb gadolíniumtartalmú kontrasztanyagokkal kapcsolatosan NSF egyedi eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Két klinikai vizsgálatban összesen 80, 2 éves vagy idősebb gyermek vagy serdülő, valamint 36, 2 évesnél fiatalabb gyermek kapott 0,1 ml/ttkg (0,05 mmol/ttkg) dózisú gadopiklenol-injekciót.. A felnőttekkel összehasonlítva a gadopiklenol biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknélnem mutatott specifikus biztonságossági aggályt.
A gadopiklenol alkalmazása során és/vagy azt követően, 116 beteg közül 33-nál (28,4%) összesen 69, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) fordult elő.
Ezek közül a TEAE-k közül 2 betegnél (egy 2 év alatti és egy 9 éves betegnél) 2 eseményt (1,7%),tekintettek a gadopiklenollal összefüggőnek (erythema és maculopapularis kiütés).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az embernél vizsgált maximális napi egyszeri dózis 0,6 ml/ttkg volt (0,3 mmol/ttkg-nak felel meg), ami az ajánlott dózis 6-szorosának felel meg.
Túladagolásból származó mérgezésre utaló jeleket eddig nem jelentettek.
A gadopiklenol hemodialízissel eltávolítható. Nincs bizonyíték azonban arra, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) megelőzésére.
Farmakológiai tulajdonságok - VUEWAY 0,5 MMOL/ML
Farmakoterápiás csoport: paramágneses kontrasztanyag, ATC-kód: V08CA12.
A gadopiklenol egy mágneses rezonanciás képalkotáshoz (MRI-hez) használt paramágneses anyag.
Hatásmechanizmus:
A kontrasztot fokozó hatást a gadopiklenol közvetíti, amely a gadolínium makrociklusos, nem ionos komplexe – az aktív komponens, amely fokozza a víz protonjainak relaxációs sebességét a test közelében, ami a szövetek jelintenzitásának (fényerejének) növekedéséhez vezet.
Mágneses mezőbe helyezve (MRI-gépben lévő beteg esetén), a gadopiklenol lerövidíti a T1 és T2 relaxációs időt a célszövetekben. Azt, hogy egy kontrasztanyag milyen mértékben képes befolyásolni a szöveti víz relaxációs sebességét (1/T1, illetve 1/T2), relaxivitásnak nevezzük (r1, illetve r2).
A gadopiklenol kémiai szerkezete miatt nagyfokú relaxivitást mutat a vízben (lásd a 3. táblázatot), mivel – a gadopiklenol-kelát négy nitrogénje és a karboxilátfunkciót biztosító három oxigénje mellett – két vízmolekulával képes megosztani a gadolíniumot, amelyek a gadolíniumhoz kapcsolódnak, és így teszik teljessé annak koordinációs számát. Ez a magyarázata annak, hogy a gadopiklenol, más, nem specifikus gadolíniumtartalmú kontrasztanyagokhoz képest, a gadolínium feleakkora dózisában adva ugyanazt a kontrasztot biztosíthatja.
-
táblázat: A gadopiklenol relaxivitása 37 °C-on
r1 (mmol-1·l·s-1) r2 (mmol-1·l·s-1) Mágneses mező 0,47 T 1,5 T 3 T 0,47 T 1,5 T 3 T Relaxivitás a vízben 12,5 12,2 11,3 14,6 15,0 13,5 Relaxivitás biológiai közegben 13,2 12,8 11,6 15,1 15,1 14,7 Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két kulcsfontosságú vizsgálatba olyan felnőtt betegeket vontak be, akiken 0,1 ml/ttkg gadopiklenollal (ami 0,05 mmol/ttkg-nak felel meg), illetve 0,1 ml/ttkg gadobutrollal (ami 0,1 mmol/ttkg-nak felel meg) végeztek MRI-vizsgálatot. Az egyik vizsgálatban (GDX-44-010 vizsgálat: PICTURE) 256 olyan beteg vett részt, akiknél ismert vagy erősen gyanított központi idegrendszeri elváltozások alakultak ki, és akiknek fókuszterületén megzavarták a BBB-t (pl. elsődleges és másodlagos daganatok). A betegek többsége (72%) agydaganattal, 20%-uk agy- vagy gerincáttéttel, 8%-uk pedig egyéb kórképpel rendelkezett.
A másik vizsgálatba (GDX-44-011 vizsgálat: PROMISE) 304 olyan beteget vontak be, akiknél ismert vagy feltételezett rendellenességek vagy elváltozások voltak más testtájakon (8% a fejben vagy a nyakban, 28% a mellkasban, 35% a hasban, 22% a medencében és 7% a vázizomrendszerben), mindkét esetben egy korábbi képalkotó eljárás, például CT vagy MRI eredményei alapján. A leggyakoribb kórképek az emlődaganatok (23%) és a májdaganatok (21%) voltak.
Az elsődleges végpont a léziók vizualizációjának értékelése volt, 3 társkritérium (határvonal meghatározhatósága, belső morfológia és a kontrasztfokozás mértéke) alapján, három független, vak leolvasás által, 4 pontos skálán. A léziók vizualizációjával kapcsolatos 3 társkritérium mindegyikénél úgy számították ki a vonatkozó pontszámok átlagát, hogy a legfeljebb 3 legreprezentatívabb lézióra vonatkozó pontszámok összegét elosztották a léziók számával.
Mindkét vizsgálat igazolta:
-
A nem kontrasztanyagos/gadopiklenollal végzett kontrasztanyagos MRI kombinációja (párosítva) felülmúlja a nem kontrasztanyagos MRI-t (Pre) mindhárom lézióvizualizációs kritérium esetében (p < 0,0001 mindhárom leolvasó esetében, páros t-próbák a megfelelő léziókon).
-
0,1 ml/ttkg gadopiklenol (0,05 mmol/ttkg-nak felel meg) nem rosszabb, mint 0,1 ml/ttkg gadobutrol (0,1 mmol/ttkg-nak felel meg) (p < 0,0001 mindhárom leolvasó esetében, páros t-próba a megfelelő léziókon).
Az elsődleges eredmény összesített elemzése a három leolvasó, valamint az egyes léziók megjelenítési kritériumai alapján azt is igazolta, hogy a gadopiklenol 0,05 mmol/ttkg-nál nem rosszabb, mint a gadobutrol 0,1 mmol/ttkg-nál mindkét vizsgálatban, amint azt az alábbi 4. táblázat mutatja.
-
-
táblázat: Léziók vizualizációja – Helyszínen kívüli mérések – Teljes elemzési készlet
n beteg LN átlag (SH) 95%-os KIkülönbség p-érték Gadopiklenol Gadobutrol Különbség GDX-44-010vizsgálat (PICTURE) Határvonal meghatározhatósága 239 3,83 ( 0,02) 3,82 ( 0,02) 0,01 ( 0,02) [ -0,02; 0,05] 0,5025 Belső morfológia 239 3,83 ( 0,02) 3,81 ( 0,02) 0,02 ( 0,02) [ -0,01; 0,05] 0,2006 A kontrasztfokozásmértéke 239 3,73 ( 0,03) 3,68 ( 0,03) 0,05 ( 0,02) [ 0,01; 0,09] 0,0172 GDX-44-011vizsgálat (PROMISE) Határvonal meghatározhatósága 273 3,60 ( 0,03) 3,60 ( 0,03) -0,00 ( 0,02) [ -0,05; 0,04] 0,8987 Belső morfológia 273 3,75 ( 0,02) 3,76 ( 0,02) -0,01 ( 0,02) [ -0,05; 0,03] 0,6822 A kontrasztfokozásmértéke 273 3,30 ( 0,04) 3,29 ( 0,04) 0,01 ( 0,03) [ -0,05; 0,07] 0,8546 KI: Konfidenciaintervallum; LN: Legkisebb négyzetek; SH: Standard hiba. Az értékelt másodlagos kritériumok közé tartoztak a kvantitatív értékelések (kontraszt/zaj arány, lézió/agy (háttér) arány és a lézió kontrasztfokozódásának százalékos aránya), az általános diagnosztikai preferencia és a betegek kezelésére gyakorolt hatás.
A GDX-44-010 vizsgálatban a lézió agyhoz viszonyított aránya és a lézió kontrasztfokozódásának százalékos aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a gadopiklenol 0,1 ml/ttkg-os adagjánál (0,05 mmol/ttkg-nak felel meg), mint a gadobutrol 0,1 ml/ttkg-os adagjánál (0,1 mmol/ttkg-nak felel meg) mindhárom leolvasónál. A kontraszt/zaj arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt
2 olvasónál. A GDX-44-011 vizsgálatban a lézió kontrasztfokozódásának százalékos aránya szignifikánsan magasabb volt a 0,1 ml/ttkg gadopiklenol mellett (0,05 mmol/ttkg-nak felel meg), mint a 0,1 ml/ttkg gadobutrol mellett (0,1 mmol/ttkg-nak felel meg), és nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a lézió és a háttér aránya között.
A léziók vizualizációjának paramétereit (pl. további elsődleges végpontok vagy kvantitatív értékelések, mint amilyen a kontraszt/zaj arány, a lézió/agy (háttér) arány és a lézió kontrasztfokozódásának százalékos aránya) minden, a vak leolvasás által azonosított lézióban értékelték – függetlenül azok méretétől – a CNS-vizsgálatban részt vevő betegek több mint 86%-ánál, illetve a testet érintő vizsgálatban részt vevő betegek több mint 81%-ánál, amennyiben azok legfeljebb három lézióval rendelkeztek. A fennmaradó, több mint 3 látható lézióval rendelkező betegek esetében a 3 legreprezentatívabb lézióból álló alcsoportot választottak ki a további elsődleges végpontok értékelésére. Ezért ez utóbbi betegeknél a további léziókat nem értékelték. Következésképpen a léziók vizualizációjának technikai képességét a két kontrasztanyag esetében nem lehetett extrapolálni a ki nem választott léziókra.
Az általános diagnosztikai preferenciát globálisan párosított módon értékelték (mindkét MRI-ből egymás mellett értékelt képek leolvasása) három további, az adatokat nem ismerő (vak) leolvasóval mindegyik vizsgálatban. Az eredményeket az alábbi 5. táblázat foglalja össze. A GDX-44-010 vizsgálatban a leolvasók többsége előnyben részesítette a gadopiklenollal szerzett képeket. A
GDX-44-011 vizsgálatban a leolvasók többsége nem mutatott diagnosztikai preferenciát a
gadopiklenollal és a gadobutrollal szerzett képek között.
-
táblázat: A GDX-44-010 vizsgálat (CNS) és a GDX-44-011 vizsgálat (test) összesített
diagnosztikai preferenciájának eredményei
Leolvasó n Gadopiklenolelőnybenrészesítve Nincs preferencia gadobutrol előnybenrészesítve p-érték* GDX-44-010vizsgálat (CNS) 4 241 108 (44,8%) 98 (40,7%) 35 (14,5%) < 0,0001 5 241 131 (54,4%) 52 (21,6%) 58 (24,1%) < 0,0001 6 241 138 (57,3%) 56 (23,2%) 47 (19,5%) < 0,0001 GDX-44-011vizsgálat (test) 4 276 36 (13,0%) 216 (78,3%) 24 (8,7%) 0,1223 5 276 40 (14,5%) 206 (74,6%) 30 (10,9%) 0,2346 6 276 33 (12,0%) 228 (82,6%) 15 (5,4%) 0,0079 * Wilcoxon-féle előjeles rangpróba.
A GDX-44-010 vizsgálatban a betegek 23,3%-ánál, a GDX-44-011 vizsgálatban a betegek 30,1%-ánál jelentettek változást a kezelési tervben 0,1 ml/ttkg gadopiklenol (ami 0,05 mmol/ttkg-nak felel meg) alkalmazása után.
A GDX-44-010 vizsgálatban alcsoportonként végzett elemzés azt mutatta, hogy a kezelési terv annak a 22 betegnek a 64%-ánál módosítható, akiknél a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy a diagnózis nem értékelhető (vagy a glialis tumor súlyossági foka nem határozható meg) a kontrasztanyag nélküli MRI alapján; illetve módosítható még 81, rosszindulatú diagnózissal rendelkező beteg 28%-ánál és
111, nem rosszindulatú diagnózissal rendelkező beteg körülbelül 12%-ánál.
A GDX-44-011 vizsgálatban a 22, nem értékelhető (kontrasztfokozás nélküli MRI alapján kapott) diagnózissal rendelkező beteg 41%-ánál, 165, rosszindulatú diagnózissal rendelkező beteg 32%-ánál és 64, nem rosszindulatú diagnózissal rendelkező beteg 14%-ánál lehetett megváltoztatni a kezelési tervet gadopiklenollal végzett MRI után.
Teljesen vakosított, párosítatlan, randomizált módon elvégezték mindkét kulcsfontosságú vizsgálatból származó összes felvétel post hoc leolvasását, a CNS- és test-indikációkra vonatkozóan. A léziók észlelhetőségében magas fokú egyezést figyeltek meg a 0,05 mmol/ttkg gadopiklenol és a
0,1 mmol/ttkg gadobutrol között, mind a léziók, mind a betegek szintjén. Az eredményeket az alábbi
-
táblázat összegzi.
táblázat: A léziók észlelhetőségének egyezése a 0,05 mmol/ttkg gadopiklenol és a 0,1 mmol/ttkg gadobutrol között
| Teljes egyezés a lézió szintjén* | Teljes egyezés a beteg szintjén* | |
| GDX-44-010 vizsgálat (CNS) | 88,0% – 89,8% | 84,3% – 86,0% |
| GDX-44-011 vizsgálat (test) összesített | 92,3% – 95,5% | 81,3% – 85,0% |
| Fej–nyak | 89,5% – 100% | 70,6% – 94,1% |
| Mellkas | 88,3% – 93,2% | 69,8% – 73,2% |
| Medence | 91,7% – 100% | 87,5% – 94,6% |
| Has | 94,6% – 95,2% | 84,0% – 87,2% |
| Vázizomrendszer | 100% | 100% |
*A leolvasó szerinti értéktartomány (régiónként 3 leolvasás)
Gyermekek és serdülők
Két vizsgálatba (GDX-44-007 és GDX-44-015) 80, 2 és 17 év közötti gyermeket és serdülőt, valamint 36 újszülöttet és 2 év alatti csecsemőt vontak be, akik egy dózis gadopiklenolt (0,1 ml/ttkg, ami
0,05 mmol/ttkg-nak felel meg) kaptak. A kontrasztanyag beadása előtti és utáni felvételeket 78, központi idegrendszeri MRI-vizsgálaton, 34, test-MRI-vizsgálaton és 3, ér-MRI-vizsgálaton részt vevő betegnél értékelték.
A diagnosztikai hatásosságot értékelték, és nem volt különbség a gyermekkorcsoportok között.
Felszívódás
A gadopiklenol abszolút biohasznosulása (emberben) 100%, mivel a készítményt csak intravénásan
alkalmazzák.
0,1-0,2 ml/ttkg (0,05-0,1 mmol/ttkg-nak megfelelő) intravénás dózis után a Cmax értéke
525 ± 70 µg/ml – 992 ± 233 µg/ml volt.
A Cmax 1,1-szeresére emelkedett enyhe, 1,1-szeresére közepesen súlyos, és 1,4-szeresére súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az AUCinf pedig 1,5-szeresére enyhe, 2,5-szeresére közepesen súlyos, és 8,7-szeresére súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amennyiben 0,2 ml/ttkg-os (0,1 mmol/ttkg-nak felel meg) adagot alkalmaztak.
Ezenkívül, a populációs farmakokinetikai szimulációk eredményei alapján a Cmax és az AUCinf növekedése várhatóan hasonló lesz a 0,1 ml/ttkg-os (0,05 mmol/ttkg-nak felel meg) dózisnál.
Eloszlás
Intravénás alkalmazás után a gadopiklenol gyorsan eloszlik az extracelluláris folyadékokban.
0,1 ml/ttkg (0,05 mmol/ttkg-nak megfelelő) adag után az eloszlási térfogat (Vd) 12,9 ± 1,7 l volt. A 153Gd-gadopiklenol in vitro kötődése a humán plazmafehérjékhez elhanyagolható és független a gadopiklenol koncentrációjától, mivel a 153Gd-gadopiklenol 0,0-1,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez és 0,0-0,1%-ban a humán vörösvértestekhez.
Biotranszformáció
A gadopiklenol nem metabolizálódik.
A metabolizmus hiányát a 153Gd-gadopiklenollal inkubált humán máj mikroszómákkal végzett in vitro adatok igazolják. 120 perc elteltével a 153Gd-gadopiklenol ≥95%-a változatlan formában maradt. Az eredmények hasonlóak voltak, amikor a hővel inaktivált, összegyűjtött emberi máj mikroszómákat (negatív kontrollok) 153Gd-gadopiklenollal inkubálták, ami azt jelzi, hogy a 153Gd-gadopiklenol nem metabolizálódik.
Elimináció
A gadopiklenol gyorsan, változatlan formában eliminálódik a veséken keresztül, glomerulusfiltrációval. 0,1 - 0,2 ml/ttkg dózis (amely 0,05 - 0,1 mmol/ttkg értéknek felel meg) alkalmazása után az átlagos eliminációs felezési idő a plazmában (t1/2) egészséges, normális vesefunkciójú önkénteseknél 1,5 - 1,7 óra volt, a clearence pedig 100 ± 10 ml/perc - 96 ± 12 ml/perc volt. A gadopiklenol kiválasztásának fő útja a vizelet, a beadott dózistól függetlenül 48 óra elteltével a dózis körülbelül 98%-a kiválasztódik a vizelettel.
Linearitás/nonlinearitás
A gadopiklenol farmakokinetikai profilja lineáris a vizsgált dózistartományban (0,05-0,6 ml/ttkg = 0,025-0,3 mmol/ttkg), nincs különbség a férfiak és a nők között. Az átlagos maximális koncentráció (Cmax) és a görbe alatti terület (AUCinf) a dózissal arányosan növekedett.
Gyermekek és serdülők
Két II. fázisú vizsgálatba (GDX-44-007 és GDX-44-015) 80, 2–17 éves gyermeket és serdülőt (a központi idegrendszeri kohorszból 60 gyermeket és serdülőt vontak be a farmakokinetikai elemzésbe) és 36, 2 év alatti gyermeket vontak be. Mindannyian egyszeri 0,1 ml/ttkg (0,05 mmol/ttkg-nak felel meg) gadopiklenol-dózist kaptak.
A legutóbbi populációs farmakokinetikai modell alapján megjósolt és a testtömegre normalizált egyedi paraméterek hasonlóak voltak a felnőttek és a gyermekek esetében. A clearance medián értéke
0,08 l/óra/kg (12–17 éves korcsoportban) és 0,12 l/óra/kg (3-23 hónapos korcsoportban) közötti tartományban volt.
A terminális felezési idő medián értéke 1,78 óra volt a 12-17 éves korcsoportban, 1,61 óra a 7-11 éves korcsoportban, 1,75 óra a 2-6 éves korcsoportban, 1,45 óra a 3–23 hónapos korcsoportban és 2,10 a
3 hónaposnál fiatalabb korcsoportban.
A gadopiklenol farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőttekéhez. Vesekárosodás és dializálhatóság
Az eliminációs felezési idő (t1/2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél meghosszabbodik, és a vesekárosodás mértékével nő. Enyhe vesekárosodásban (60 ≤ eGFR < 90 ml/perc) szenvedő betegeknél az átlagos t1/2 3,3 óra, a clearance 1,02 ml/perc/kg, közepesen súlyos vesekárosodásban (30 ≤ eGFR < 60 ml/perc) a t1/2 3,8 óra, a clearance 0,62 ml/perc/kg, súlyos vesekárosodásban
(15 ≤ eGFR < 30 ml/perc) a t1/2 11,7 óra, a clearance pedig 0,17 ml/perc/kg volt.
A Cmax 1,1-szeresére emelkedett enyhe, 1,1-szeresére közepesen súlyos, és 1,4-szeresére súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az AUCinf pedig 1,5-szeresére enyhe, 2,5-szeresére közepesen súlyos, és 8,7-szeresére súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amennyiben 0,2 ml/ttkg-os (0,1 mmol/ttkg-nak felel meg) adagot alkalmaztak.
Ezenkívül a populációs farmakokinetikai szimulációk eredményei alapján a Cmax és az AUCinf növekedése várhatóan hasonló lesz a 0,1 ml/ttkg dózis mellett (ami 0,05 mmol/ttkg-nak felel meg).
A vizelettel történő kiválasztás a vesekárosodás mértékével arányosan késik. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a beadott dózis több mint 90%-a 48 órán belül kimutatható volt a vizeletben. Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél a beadott dózis körülbelül 84%-a volt kimutatható a vizeletben 5 napon belül.
Végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease, ESRD) szenvedő betegeknél a 4 órás hemodialízis hatékonyan távolította el a gadopiklenolt a plazmából, mivel a vérkoncentráció csökkenésének százalékos aránya 95-98% volt az első hemodialízis végén.
Testtömeg
A testtömeg hatását populációs farmakokinetikai szimulációkkal vizsgálták 40 kg és 150 kg közötti testtömegű betegeknél, akik 0,1 ml/ttkg-os gadopiklenol-dózist kaptak (ami 0,05 mmol/ttkg-nak felel meg). A gadopiklenol medián AUCinf-értékeinek aránya egy tipikus, 70 kg testtömegű egészséges alany és 40 kg testtömegű alany között 0,86, 70 kg testtömegű egészséges alany és 150 kg testtömegű alany között pedig 2,06 volt. A 70 kg-os tipikus egészséges alany és a 40 kg és 150 kg közötti testtömegű alanyok között a beadás után 10, 20 és 30 perccel mért plazmakoncentráció aránya 0,93 és 1,26 között változott.
