MICAFUNGIN PHARMA D&S 100 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MICAFUNGIN 100 MG
A Micafungin Pharma D&S a következő esetekben javallott:
Felnőttek, serdülők (16 éves kortól) és idős korúak:
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
Nyelőcső‑candidiasis kezelése olyan betegeknél, akiknél alkalmazható intravénás kezelés.
-
A Candida‑fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofil‑szám <500sejt/μl) várható.
Gyermekek (újszülötteket is beleértve) és serdülőkorúak (16 éves korig):
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
A Candida‑fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofil‑szám <500sejt/μl) várható.
A Micafungin Pharma D&S alkalmazhatóságára vonatkozó döntés meghozatalakor számításba kell venni a májtumorok kialakulásának lehetséges veszélyét (lásd 4.4 pont). Következésképpen a Micafungin Pharma D&S‑t csak akkor szabad alkalmazni, ha más gombaellenes szer nem megfelelő.
A gombaellenes szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos/nemzeti terápiás útmutatót figyelembe kell venni.
A Micafungin Pharma D&S‑kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombás fertőzések kezelésében.
Adagolás
A kórokozó organizmus(ok) izolálása és azonosítása érdekében a kezelést megelőzően gombatenyésztésre és más releváns laboratóriumi vizsgálatokra (beleértve a kórszövettani vizsgálatot is) mintákat kell venni. A terápiát a gombatenyésztés és más laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete előtt meg lehet kezdeni. Mindazonáltal, amint ezek az eredmények rendelkezésre állnak, a gombaellenes kezelést annak megfelelően módosítani kell.
A mikafungin adagolási rendje a beteg testtömegétől függ, amint azt a következő táblázat jelzi:
Alkalmazása felnőtteknél, serdülőknél (16 éves kortól) és idős korúaknál
| Javallat | ||
| Testtömeg>40kg | Testtömeg≤40kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100mg/nap* | 2mg/ttkg/nap* |
| Nyelőcső-candidiasis kezelése | 150mg/nap | 3mg/ttkg/nap |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 50mg/nap | 1mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40kg‑nál nehezebbek vagy 4mg/kg/napra azoknál, akik 40kg‑osak vagy annál könnyebbek.
A kezelés időtartama
Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama minimum 14 nap kell legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni.
Nyelőcső‑candidiasis: A mikafungint a klinikai jelek és tünetek megszűnését követően még legalább egy hétig kell alkalmazni.
A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofil‑szám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni.
Alkalmazás 4 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és 16 évesnél fiatalabb serdülőknél
| Javallat | ||
| Testtömeg>40kg | Testtömeg≤40kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100mg/nap* | 2mg/ttkg/nap* |
| Candida‑fertőzés profilaxisa | 50mg/nap | 1mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40kg‑nál nehezebbek vagy 4mg/kg/napra azoknál, akik 40kg‑osak vagy annál könnyebbek.
Alkalmazás 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (az újszülötteket is beleértve)
| Javallat | |
| Invazív candidiasis kezelése | 4‑10mg/ttkg/nap* |
| Candida‑fertőzés megelőzése | 2mg/ttkg/nap |
*A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 4mg/kg dózisban alkalmazott mikafunginnal megközelítőleg olyan gyógyszerexpozíció érhető el, mint felnőtteknél az invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 100mg/nap dózissal. Ha központi idegrendszeri fertőzés gyanúja merül fel, nagyobb adag (pl. 10mg/kg) alkalmazandó, mert a mikafungin központi idegrendszeri penetrációja dózisfüggő (lásd 5.2pont).
A kezelés időtartama
Invazív candidiasis: A Candida‑fertőzés kezelésének időtartama minimum 14 nap kell legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni.
A Candida‑fertőzések profilaxisa: Mikafungint a neutrofil‑szám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni. A mikafungin‑nel szerzett tapasztalat a kétévesnél fiatalabb betegek esetén korlátozott.
Májkárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre megfelelő adat a mikafungin alkalmazására vonatkozóan súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén és alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4és 5.2pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2
pont).
Gyermekek és serdülők
A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (újszülötteket is beleértve) a központi idegrendszeri érintettséggel járó invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 4és10mg/ttkg‑os adagok biztonságosságát és hatásosságát a kontrollos klinikai vizsgálatok nem igazolták kellőképpen. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8,5.1,5.2pontban található.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra!
A feloldást és a hígítást követően az oldatot intravénás infúzióban, körülbelül egy óra alatt kell beadni.
Az ennél gyorsabb infúzió gyakrabban eredményezhet hisztamin‑mediált reakciókat.
A feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával, más echinocandinokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A májat érintő hatások:Megváltozott hepatocytákból álló gócok (FAH) és hepatocelluláris daganatok kialakulását3hónapos,vagyannálhosszabbideigtartókezelésutánfigyelték megpatkányoknál.Atumorkialakulásánakfeltételezettküszöbértékepatkányoknálmegközelítőlegaklinikaiexpozícióértéktartományábanvan.Ennekafelismerésnekaklinikaifontosságanemismert.Amájfunkciótgondosanellenőriznikellamikafungin‑kezelésfolyamán.Azadaptívregenerációés apotenciálisan abbólkövetkezőmájtumorkialakulásaveszélyénekminimalizálásáraaz GOT [ASAT]/ GPT [ALAT] jelentőséstartósemelkedéseeseténakezeléskoraifelfüggesztésejavasolt.Amikafungin kezeléstakockázat/előnyaránygondosmérlegelésealapján kellkialakítani,különösenazolyanbetegekesetében,akik súlyosmájkárosodásban,vagyolyan krónikusmájbetegségben szenvednek,amelypre‑neoplasztikusállapototjelez,mintpl.azelőrehaladottmájfibrosis,acirrózis,avírusoshepatitis,aneonatalismájbetegségvagyaveleszületettenzimhiány;vagyegyidejűlegolyanterápiábanrészesülnek,melyek hepatotoxikusés/vagygenotoxikustulajdonságokkalisrendelkeznek.
A mikafungin terápia a májfunkciók jelentős romlásával (a GOT [ASAT], GPT [ALAT] vagy az összbilirubin normálérték felső határának háromszorosa fölé történő emelkedése) járt mind az egészséges önkéntesek, mind pedig a betegek esetében. Néhány beteg esetében súlyosabb májkárosodás, hepatitis, vagy májelégtelenség, beleértve a halálos eseteket is előfordult. Az egy évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek hajlamosabbak a májkárosodásra (lásd 4.8pont).
Anaphylaxiás reakciók
A mikafungin alkalmazása során előfordulhatnak anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, a sokkot is beleértve. Amennyiben ezek a reakciók előfordulnak, akkor a mikafungin infúziót le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Bőrreakciók
Exfoliatív bőrreakciókat, köztük Stevens‑Johnson szindrómát és toxicus epidermális necrolysist jelentettek. Ha a betegeknél bőrkiütés jelenik meg, szoros megfigyelés szükséges. A bőrelváltozások súlyosbodása esetén le kell állítani a mikafungin‑kezelést.
Haemolysis
A mikafunginnal kezelt betegek esetében ritkán haemolysisről számoltak be, beleértve az akut intravascularis haemolysist vagy a haemolyticus anaemiát. Azoknál a betegeknél, akiknél a mikafungin‑terápia alatt a haemolysis klinikai vagy laboratóriumi bizonyítékai alakulnak ki, gondosan ellenőrizni kell az ezen állapotok súlyosbodására utaló leleteket, és értékelni kell a mikafungin‑kezelés folytatásának előny/kockázat arányát.
A vesét érintő hatások
A mikafungin vesepanaszokat, veseelégtelenséget és kóros vesefunkciós vizsgálati eredményeket okozhat. A betegeknél gondosan ellenőrizni kell a vesefunkció romlását.
Gyógyszerkölcsönhatások
A mikafungin és az amfotericin B dezoxikolát kombinációja csak akkor alkalmazható, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B dezoxikolát toxcititás szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.5pont).
A szirolimuszt, nifedipint, illetve itrakonazolt mikafunginnal kombinációban kapó betegek esetében a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol toxicitásokat ellenőrizni kell, és amennyiben szükséges, a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5pont).
Gyermekek
Néhány mellékhatás incidenciája magasabb volt gyermekkorú, mint a felnőtt betegeknél (lásd 4.8pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A mikafungin kis valószínűséggel lép interakcióba a CYP3A mediált útvonalakon metabolizált gyógyszerekkel.
Egészséges embereken gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat folytattak, hogy felbecsülhessék a potenciális kölcsönhatásokat a mikafungin és a következők között: mikofenolát‑mofetil, ciklosporin, takrolimusz, prednizolon, szirolimusz, nifedipin, flukonazol, ritonavir, rifampicin, itrakonazol, vorikonazol és amfotericin B. Ezekben a vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot a mikafungin farmakokinetikai tulajdonságainak megváltozására. Nem szükséges módosítani a mikafungin dózisát, ha ezeket a gyógyszereket vele egyidejűleg alkalmazzák. Az itrakonazol (AUC), a szirolimusz és a nifedipin expozíció mikafungin jelenlétében valamelyest megnőtt (sorrendben 22%, 21%, illetve 18%).
A mikafungin és az amfotericin B dezoxikolát együttes alkalmazása az amfotericin B dezoxikolát‑expozíció 30%‑os növekedésével járt. Mivel ez klinikailag jelentős lehet, ezért az együttes alkalmazásra csak abban az esetben kerülhet sor, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B dezoxikolát toxcititás szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.4pont).
Azoknál a betegeknél, akik a mikafunginnal kombinációban szirolimuszt, nifedipint vagy itrakonazolt is kapnak, ellenőrizni kell a szirolimusz‑, nifedipin‑ vagy itrakonazol‑toxicitást, és a szirolimusz, nifedipin vagy itrakonazol dózisát szükség esetén csökkenteni kell (lásd 4.4pont).
Terhesség
A mikafungin terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során a mikafungin átjutott a placenta gáton és reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A Micafungin Pharma D&S‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a mikafungin kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. Az állatokon végzett kísérletek kimutatták a mikafungin kiválasztódását az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról vagy abbahagyásáról, illetve a Micafungin Pharma D&S‑kezelés folytatásáról vagy abbahagyásáról szóló döntés során mérlegelni kell, hogy mennyire előnyös a gyermek számára a szoptatás, és mennyire előnyös az anya számára a Micafungin Pharma D&S‑kezelés.
Termékenység
Állatkísérletekben testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3pont). A mikafungin embernél befolyásolhatja a férfiak termékenységét.
A mikafungin nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a mikafunginnal végzett kezelés alatt szédülést észleltek (lásd 4.8pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatok alapján összesen a betegek 32,2%‑a tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (2,8%), a vér alkalikus‑foszfatáz‑szintjének emelkedése (2,7%), a phlebitis (2,5%, elsősorban az infúziót perifériás vénába kapó, HIV-fertőzött betegeknél), hányás (2,5%) és emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (2,3%). Nem találtak klinikailag jelentős különbséget, amikor a biztonságossági adatokat nem vagy rassz szerint elemezték.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszerek szerint és a MedDRA által preferált szakkifejezéseknek megfelelően vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Gyakori ≥1/100–<1/10 | Nem gyakori ≥1/1000–<1/100 | Ritka ≥1/10000–<1/1000 | Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésr álló adatokból nem állapítható meg) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | leukopenia, neutropenia, anémia | pancytopenia, thrombocytopenia, eosinophilia, hypoalbuminaemia | hemolitikus anémia, haemolysis (lásd 4.4 pont) | disszeminált intravasculáris koaguláció |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | anaphylaxiás / anaphylactoid reakciók (lásd 4.4 pont), túlérzékenység | anaphylaxiás és anaphylactoid sokk (lásd 4.4 pont) | ||
| Endokrin betegségek és tünetek | hyperhidrosis | |||
| Anyagcsere‑és táplálkozási betegségek és tünetek | hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia | hyponatraemia, hyperkalaemia, hypophosphataemia, anorexia | ||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia, szorongás, zavartság | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | aluszékonyság, tremor, szédülés, dysgeusia | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia, palpitatiók, bradycardia | |||
| Érbetegségek és tünetek | phlebitis | hypotonia, hypertonia, arcpír | sokk | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom | emésztési zavar, székrekedés | ||
| Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett alkalikus‑ foszfatáz‑ vérszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz‑szint, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz‑szint, emelkedett bilirubin‑vérszint (beleértve a hyperbilirubinaemiát is), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), emelkedett gamma‑ glutamiltranszferáz‑ szint, sárgaság, cholestasis, hepatomegalia, hepatitis | májsejt-károsodás, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4pont) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés | urticaria, pruritus, erythema | toxicus bőr eruptio, erythema multiforme, Stevens‑Johnson szindóma, toxicus epidermális necrolysis (lásd 4.4 pont) | |
| Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek | emelkedett kreatinin vérszint, emelkedett karbamid vérszint, a veseelégtelenség súlyosbodása | vesekárosodás (lásd 4.4 pont), akut veseelégtelenség | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz, hidegrázás | thrombosis az injekció beadásának helyén, gyulladás az infúzió beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén, perifériás oedema | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | a laktát‑ dehidrogenáz emelkedett vérszintje |
Kiválasztott mellékhatások leírása:
Lehetséges allergiaszerű tünetek
A klinikai vizsgálatokban olyan tünetekről számoltak be, mint például a bőrkiütés és a hidegrázás. A többségük enyhe vagy közepesen erős intenzitású volt, és nem korlátozta a kezelést. Súlyos reakciókról (pl. anaphylactoid reakció 0,2%, 6/3028) nem gyakran számoltak be a mikafungin‑kezelés alatt, és csak olyan betegek esetében, akik komoly alapbetegségben szenvedtek (pl. előrehaladott AIDS, rosszindulatú daganatok), amelyek többféle gyógyszerrel végzett egyidejű kezelést tettek szükségessé.
Hepaticus mellékhatások
A hepaticus mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága a klinikai vizsgálatok során, mikafunginnal kezelt betegeknél 8,6% volt (260/3028). A hepaticus mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakrabban előforduló reakciók az AP‑ (2,7%), az AST‑ (2,3%), az GPT [ALAT]) ‑ (2,0%), a vér bilirubin szintjének növekedése (1,6%), valamint a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (1,5%) voltak. Néhány beteg (1,1%; 0,4% súlyos) abbahagyta a kezelést a hepaticus mellékhatások következtében. Komoly májműködési zavar nem gyakran fordult elő (lásd4.4 pont).
Az injekció beadási helyén előforduló reakciók
Az injekció beadási helyén előforduló mellékhatások egyike sem korlátozta a kezelést.
Gyermekek és serdülők
Néhány (az alábbi táblázatban felsorolt) mellékhatás előfordulási gyakorisága magasabb volt a gyermekkorú, mint a felnőtt betegek körében. Ezenfelül, az egy évesnél fiatalabb korú gyermekgyógyászati betegek esetében kétszer gyakrabban fordult elő az ALT, AST és AP növekedése, mint az idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 pont). Ezen eltérések legvalószínűbb oka az, hogy a klinikai vizsgálatok során megfigyelt felnőtteknél, illetve az idősebb gyermekgyógyászati betegeknél mások voltak az alapbetegségek. A vizsgálatba történő belépéskor a neutropeniás gyermekgyógyászati betegek aránya többszöröse volt a felnőtteknél tapasztaltnak (a gyermekek 40,2%‑a és a felnőttek 7,3%‑a), csakúgy, mint az allogén HSCT (sorrendben 29,4% és 13,4%), valamint a haematológiai rosszindulatú elváltozás (sorrendben 29,1% és 8,7%).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: thrombocytopenia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: tachycardia
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: hypertonia, hypotonia
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori: hyperbilirubinaemia, hepatomegalia
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori: akut veseelégtelenség, emelkedett karbamid vérszint
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során felnőtt betegeknél az ismételt, legfeljebb 8mg/ttkg‑os napi dózisok (a maximális teljes dózis 896mg) alkalmazása esetén nem jelentettek dózislimitáló toxicitást. Egy spontán eset során számoltak be arról, hogy egy újszülött beteg 16mg/ttkg/nap adagot kapott. A magas dózissal összefüggésbe hozható mellékhatásokról nem számoltak be.
Nincs a mikafungin túladagolásával kapcsolatos tapasztalat. Túladagolás esetén az általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni. A mikafungin fehérjéhez való kötődése erős, és nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - MICAFUNGIN 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, egyéb antimycoticumok szisztémás alkalmazásra, ATC‑kód: J02AX05
Hatásmechanizmus
A mikafungin nem kompetitív módon akadályozza meg az 1,3‑β‑D‑glükán szintézisét, ami a gombák sejtfalának egy alapvető alkotóeleme. Az 1,3‑β‑D‑-glükán nincs jelen az emlős sejtekben.
A mikafungin fungicid aktivitást mutat a legtöbb Candida faj esetében, és feltűnően gátolja az Aspergillus fajok aktív növekedésben lévő gombafonalait.
PK/PD összefüggés
A candidiasis állatmodelljein összefüggést figyeltek meg a micafungin expozíció és a MIC érték hányadosa (AUC/MIC), valamint a progresszív gombanövekedés megelőzéséhez szükséges arányszámként meghatározott hatékonyság között. Ezekben a modellekben a C. albicans esetében ~2400‑as, míg a C. glabrata esetében ~1300‑as arány volt szükséges. A mikafungin ajánlott terápiás dózisával ezek az arányok elérhetőek a Candida spp. vad típusú eloszlása esetében.
Rezisztencia‑mechanizmus(ok)
Mint minden antimikrobás szer esetében, csökkent érzékenység és rezisztencia eseteit jelentették, és a más echinokandinokkal szembeni keresztrezisztenciát sem lehet kizárni. Az echinokandinokkal szembeni csökkent érzékenység a glükán-szintetáz egyik fő alegységének kódolásáért felelős Fks1 és Fks2 gének mutációival van összefüggésben.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a mikafungin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinikai vizsgálatokból származó információk
Candidaemia és invazív candidiasis: A mikafungin (100mg/nap vagy 2mg/ttkg/nap) ugyanolyan hatékony és jobban tolerálható volt, mint a liposzomális amfotericin B (3mg/ttkg) a candidaemia és az invazív candidiasis első vonalbeli kezelésére egy randomizált, kettős vak, multinacionális, „noninferioritás” típusú vizsgálat során. A mikafungin- és a liposzomális amfotericin B‑kezelés medián időtartama 15nap volt (4–42 nap felnőtteknél, 12–42 nap gyermekeknél). A non‑inferioritás tényét felnőtt betegek esetében bizonyították, és hasonló eredményeket igazoltak a gyermekgyógyászati szubpopulációra vonatkozóan is (beleértve az újszülötteket és a koraszülötteket is). A hatékonysági mutatók konzisztensek voltak, függetlenül a fertőzést okozó Candida fajtól, a fertőzés primer helyétől és a neutropeniás státusztól (lásd a táblázatot). A mikafungin esetében a becsült glomeruláris filtrációs ráta csúcsértékének kezelés alatti átlagos csökkenése alacsonyabb volt (p<0,001) és alacsonyabb volt az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága (p=0,001), mint a liposzomális amfotericin B esetén.
A kezelés összesített eredményessége a „per protokoll” elemzés szerint, azInvazív CandidiasisVizsgálatban
| Mikafungin | Liposzomális Amfotericin B | %-os különbség[95%-os CI] | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Felnőtt betegek | |||||
| A kezelés összesített eredményessége | 202 | 181 (89,6) | 190 | 170 (89,5) | 0,1 [‑5,9, 6,1] † |
| A kezelés összesített eredményessége neutropeniás státuszban | |||||
| Neutropenia a vizsgálat megkezdésekor | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [‑5,3, 6,7] ‡ |
| Nincs neutropenia a vizsgálat megkezdésekor | 178 | 163 (91,6) | 175 | 158 (90,3) | |
| Gyermekgyógyászati betegek | |||||
| A kezelés összesített eredményessége | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | ‑2,7 [‑17,3, 11,9] § |
| <2 éves kor | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
| Koraszülött csecsemők | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
| Újszülöttek (0 naptól <4 hetes korig) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |
| 2és 15éves kor között | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| Felnőttekésgyermekekegyütt,akezelésösszesítetteredményességeaCandidafajokesetében | |||||
| Candidaalbicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
| Nem albicans fajok: összes | 151 | 133 (88,1) | 140 | 123 (87,9) | |
| C.tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
| C.parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |
| C.glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |
| C.krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |
† Mikafungin ráta mínusz a liposzomális amfotericin B ráta, és 2‑oldalas 95%‑os konfidencia intervallum az összesített sikerarány különbsége esetén, nagy mintára történő normál közelítés alapján.
‡ Neutropeniás státuszra korrigálva, elsődleges végpont.
§ A gyermekgyógyászati populációt nem méretezték a non‑inferioritás vizsgálatára.
¶ Klinikai hatékonyságot figyeltek még meg (<5 beteg esetén) a következő Candida fajoknál:
C.guilliermondii, C.famata, C.lusitaniae, C.utilis, C.inconspicua és C.dubliniensis.
Nyelőcső‑candidiasis: egy, a nyelőcső‑candidiasis első vonalbeli kezelése során a mikafungint és a flukonazolt összehasonlító randomizált, kettős vak vizsgálatban 518 beteg kapott legalább egy dózist a vizsgálati gyógyszerből. A kezelés medián időtartama 14 nap volt, és az átlagos napi dózis mediánja 150mg mikafungin (N=260) és 200mg flukonazol (N=258) volt. A kezelés befejezésekor endoszkópos 0. stádiumot (endoszkópos gyógyulást) a mikafungin‑csoport 87,7%‑ánál (228/260), míg a flukonazol‑csoport 88,0%‑ánál (227/258) észleltek (a különbségre vonatkozó 95%‑os CI: [‑5,9%, 5,3%]). A 95%‑os CI alsó határértéke az előre meghatározott ‑10%‑os non‑inferioritási határérték felett volt, ami a non‑inferioritást bizonyítja. A mellékhatások természete és előfordulása a terápiás csoportokban hasonló volt.
Profilaxis: A mikafungin hatékonyabb volt a flukonazolnál az invazív gombás fertőzések megelőzésében az olyan betegpopulációnál, amelyben magas volt a szisztémás gombás fertőzések kialakulásának kockázata (hemopoetikus őssejt‑transzplantáción [HSCT] átesett betegek egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban). A kezelést sikerességének definíciója a bizonyított, a valószínű és a feltételezett szisztémás gombás fertőzés hiánya a kezelés végén, valamint a bizonyított és a valószínű szisztémás gombás fertőzés hiánya a vizsgálat végén. A betegek többsége (97%, N=882) neutropeniás volt a vizsgálat megkezdésekor (<200 neutrophil/μl). A neutropénia fennállásának medián időtartama 13 nap volt. A mikafungin fix napi dózisa 50mg (1,0mg/ttkg), a flukonazolé 400mg (8mg/ttkg) volt. A kezelés átlagos időtartama 19 nap volt a mikafungin és 18 nap a flukonazol esetén a felnőtt populációban (N=798) és 23 nap mindkét terápiás karon a gyermekpopuláció esetén (N=84).
A terápiás sikerráta statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a mikafungin, mint a flukonazol esetén (1,6% szemben a 2,4%‑kal az áttöréses fertőzések esetében). Áttöréses Aspergillus fertőzést találtak 1 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 7beteggel, és bizonyított, illetve valószínű áttöréses Candida‑fertőzést figyeltek meg 4 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 2 beteggel. Más áttöréses fertőzést okozott még a Fusarium (sorrendben 1 és 2 betegnél) és a Zygomycetes (sorrendben 1 és 0betegnél). A mellékhatások természete és előfordulási gyakorisága a terápiás csoportokban hasonló volt.
Felszívódás
A farmakokinetika a 12,5mg‑tól a 200mg‑ig és a 3mg/kg‑tól 8mg/kg‑ig terjedő napi dózistartományban lineáris. Ismételt alkalmazás esetén nincs bizonyíték a szisztémás akkumulációra, és az egyensúlyi állapot általában 4‑5 napon belül kialakul.
Eloszlás
Az intravénás beadást követően a mikafungin koncentrációja biexponenciális csökkenést mutat. A gyógyszer gyorsan eloszlik a szövetekben.
A szisztémás keringésben a mikafungin erősen kötődik a plazma proteinekhez (>99%), elsősorban az albuminhoz. Az albuminhoz való kötődés független a mikafungin koncentrációjától (10–100μg/ml). Egyensúlyi állapotban a megoszlási volumen (Vss) körülbelül 18‑19liter volt.
Biotranszformáció
A változatlan formájú mikafungin a fő keringő vegyület a szisztémás keringésben. A mikafungin különböző vegyületekre bomlik le, melyek közül az M‑1‑(katekol forma), M-2‑(az M‑1 metoxi formája) és M‑5‑(az oldallánc hidroxilációja) mikafungin volt kimutatható a szisztémás keringésben. Ezen metabolitok expozíciója alacsony, és a metabolitok nem vesznek részt a mikafungin összhatásosságában.
Bár a mikafungin in vitro a CYP3A szubsztrátuma, a CYP3A által történő hidroxilálás a mikafungin metabolizmusának nem jelentős útvonala.
Elimináció és excretio
Az átlagos terminális felezési idő körülbelül 10‑17 óra, és egészen a 8mg/kg dózisig és egyszeri és ismételt alkalmazást követően állandó marad. A teljes clearance 0,15‑0,3ml/perc/ttkg volt az egészséges alanyok és a felnőtt betegek esetén, és egyszeri vagy ismételt alkalmazást követően független az dózistól.
Egyszeri 14C‑mikafungin (25mg) dózis egészséges önkénteseknek történő adását követően 28nap alatt a radioaktivitás 11,6%‑át nyerték vissza a vizeletből és 71,0%‑át a székletből. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a mikafungin eliminációja elsősorban nem renális. A plazmában M‑1 és M‑2 metabolitokat csak alig kimutatható koncentrációban találtak, és az M‑5 metabolit, amely jóval gyakoribb, az anyavegyülethez viszonyítva összesen 6,5%‑ot tett ki.
Speciális populációk
Gyermekek: Gyermekeknél az AUC‑értékek a 0,5‑4mg/kg dózistartományban arányosak voltak a dózissal. A clearance‑t befolyásolta a testtömeg, a testtömegre korrigált clearance átlagos értékei 1,35‑szor nagyobbak voltak a fiatalabb (4 hónapos–5 éves) gyermekeknél és 1,14‑szor nagyobbak voltak a 6–11 éves gyermekgyógyászati betegeknél. Az idősebb (12‑16 éves) gyermekeknél az átlagos clearance értékek hasonlóak voltak a felnőtt betegeknél meghatározottakhoz.
A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél az átlagos testsúlyra korrigált clearance körülbelül 2,6‑szer nagyobb, mint az idősebb (12–16 éves) gyermekeknél, és 2,3‑szer nagyobb, mint felnőtteknél.
A farmakokinetikai/farmakodinámiás áthidaló vizsgálat a mikafungin központi idegrendszeri dózisfüggő penetrációját igazolta 170μg*óra/l minimális AUC‑értékkel, amely a központi idegrendszeri szövetekben a gombák maximális eradikációjának eléréséhez szükséges. A populációs farmakokinetikai modellezés szerint a 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 10mg/ttkg adag elegendő lenne a központi idegrendszeri Candida‑fertőzések kezeléséhez szükséges a célexpozíció eléréséhez.
Idős kor: Egyszeri, 1órás, 50mg‑os infúzióként történő beadáskor a mikafungin farmakokinetikája az időseknél (66–78 év) hasonló volt a fiatal alanyokéhoz (20–24 éves). Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Májkárosodásban szenvedő betegek: Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeken (Child‑Pugh pontszám 7–9), (n=8) végzett vizsgálatban a mikafungin farmakokinetikája nem különbözött jelentősen az egészséges alanyokétól (n=8). Ennek következtében az enyhétől a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken (Child‑Pugh pontszám 10–12) végzett vizsgálatban alacsonyabb mikafungin plazmakoncetrációt és magasabb hidroxi-metabolit (M‑5) koncentrációt mértek, mint az egészséges alanyokon (n=8). Ezek az adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem elegendőek egy adagolási javaslat alátámasztásához.
Vesekárosodásban szenvedő betegek: A súlyos vesekárosodás (glomeruláris filtrációs ráta [GFR]<30ml/perc) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikáját. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.
Nem/rassz: A nem és a rassz (kaukázusi, feketebőrű, ázsiai) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikai paramétereit. A nem vagy a rassz alapján nincs szükség a dózis módosítására.
Gyógyszerészeti jellemzők - MICAFUNGIN 100 MG
Laktóz‑monohidrát
Citromsav E330 (pH beállításához)
Nátrium‑hidroxid E524 (pH beállításához)
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy adható egy
infúzióban.
Bontatlan injekciós üveg: 2 év.
Elkészített koncentrátum injekciós üvegben:
9 mg/ml (0,9% os) nátrium klorid oldatos infúzióval vagy 50 mg/ml (5% os) glükóz oldatos infúzióval elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása fénytől védve, 25°C on legfeljebb 48 órán át igazolt.
Hígított infúziós oldat:
9 mg/ml‑es (0,9%) nátrium‑klorid oldatos infúzióval vagy 50 mg/ml‑es (5%) glükóz oldatos infúzióval hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása fénytől védve, 25°C‑on 96 órán át igazolt.
Tartósítószert nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból az elkészített és hígított oldatokat azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Bontatlan injekciós üveg
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
Micafungin Pharma D&S 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz:
10 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg, klórbutil, etilén‑tetrafluoretilénnel (ETFE) laminált gumidugóval és kék lepattintható alumínium műanyag (PP) kupakkal lezárva, UV-védő réteggel ellátva.
Micafungin Pharma D&S 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz:
10 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg, klórbutil, etilén‑tetrafluoretilénnel (ETFE) laminált gumidugóval és piros lepattintható alumínium műanyag (PP) kupakkal lezárva, UV-védő réteggel ellátva.
1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
A Micafungin Pharma D&S‑t tilos az alább felsorolt gyógyszereken kívül más gyógyszerekkel keverni vagy ugyanabban az infúzióban beadni. A Micafungin Pharma D&S‑t aszeptikus módszerek alkalmazásával, szobahőmérsékleten, az alábbiak szerint kell feloldani és hígítani:
-
Az injekciós üvegről el kell távolítani a műanyag kupakot, és a dugót alkohollal fertőtleníteni kell.
-
Öt milliliter 9mg/ml‑es (0,9%) nátrium‑klorid oldatos infúziót vagy 50mg/ml‑es (5%) glükóz oldatos infúziót (a 100ml‑es üvegből vagy zsákból kivéve) kell aszeptikusan és lassan befecskendezni minden egyes injekciós üvegbe, annak belső fala mentén. Bár a koncentrátum fel fog habzani, mindent el kell követni, hogy a képződő hab mennyisége minél kevesebb legyen. A milligrammban számított, kívánt dózis elérése érdekében megfelelő számú injekciós üveg Micafungin Pharma D&S tartalmát kell feloldani (lásd az alábbi táblázatot).
-
Az injekciós üveget óvatosan forgatni kell. FELRÁZNI TILOS! A por teljesen fel fog oldódni. A koncentrátumot azonnal fel kell használni. Az injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. Ezért a fel nem használt, feloldott koncentrátumot azonnal meg kell semmisíteni.
-
Minden egyes injekciós üvegből a feloldott koncentrátum teljes mennyiségét ki kell szívni, és vissza kell juttatni abba az infúziós üvegbe/zsákba, amelyből eredetileg kivették. A felhígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Alkalmazásra készen, fénytől védve, és a fentiek szerint történt hígítást követően kémiai és fizikai stabilitása 25°C‑on igazoltan legfeljebb 96óra.
-
A hígított oldat szétoszlatása érdekében az infúziós üveget/zsákot óvatosan meg kell fordítani, de a habzás elkerülése érdekében NEM szabad felrázni. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha az oldat zavaros vagy csapadék van benne.
-
A hígított oldatos infúziót tartalmazó infúziós üveget/zsákot a fénytől való védelem érdekében egy lezárható, a fényt nem áteresztő zacskóba kell helyezni.
Az oldatos infúzió elkészítése
| Dózis (mg) | Felhasználandó, Micafungin Pharma D&S‑t tartalmazó injekciós üveg (mg/injekciós üveg) | Injekciós üvegenként hozzáadandó nátrium‑klorid (0,9%), vagyglükóz (5%)térfogata | A feloldott por térfogata (koncentráció) | Standard infúzió (100ml‑re kiegészítve) Végső koncentráció |
| 50 | 1×50 | 5ml | kb. 5ml (10mg/ml) | 0,5mg/ml |
| 100 | 1×100 | 5ml | kb. 5ml (20mg/ml) | 1,0mg/ml |
| 150 | 1×100+1x50 | 5ml | kb. 10ml | 1,5mg/ml |
| 200 | 2×100 | 5ml | kb. 10ml | 2,0mg/ml |
Feloldást és hígítást követően a színtelen oldatot intravénás infúzióban kb. 1 óra alatt kell beadni.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).