REZDIFFRA 80 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - REZDIFFRA 80 MG
A Rezdiffra diétával és testmozgással együtt a nem cirrotikus metabolikus diszfunkcióhoz társuló steatohepatitisben (MASH) szenvedő, közepesen előrehaladott vagy közepesen súlyos májfibrózisban (F2–F3 fibrózis stádiumok) szenvedő felnőttek kezelésére javallott.
Adagolás
Az adagolás a beteg testtömegén alapul (lásd 5.2 pont):
-
100 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az ajánlott dózis 80 mg, szájon át, naponta egyszer alkalmazva.
-
100 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében az ajánlott dózis 100 mg, szájon át, naponta egyszer alkalmazva.
Kimaradt vagy késve bevett dózisok
Ha egy dózis rezmetiron kimaradt, a betegnek a következő dózist a tervezett időpontban kell bevennie. A kihagyott dózis pótlására nem szabad kétszeres dózist bevenni.
CYP2C8 inhibitorok
A rezmetirom erős CYP2C8 inhibitorokkal (például gemfibrozil) való egyidejű alkalmazása nem javasolt. Amennyiben közepesen erős CYP2C8 inhibitorral (pl. klopidogrél, deferazirox, teriflunomid) egyidejűleg alkalmazzák, a rezmetirom dózisát 100 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek esetében 100 mg-ról 80 mg-ra, 100 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében pedig 80 mg-ról 60 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
-
Enyhe májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A Child-Pugh A cirrhosis esetében nem igazolták a biztonságosságot és a hatásosságot (lásd 5.2 pont).
-
Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodás
A rezmetirom fokozott expozícióját (Cmax és AUC) figyelték meg közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rezmetirom nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos fokú (Child-Pugh B vagy C) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Veseelégtelenség
-
Enyhe fokú vesekárosodás (eGFR 60 – 89 ml/perc), közepesen súlyos fokú vesekárosodás (eGFR 30 – 59 ml/perc) és súlyos fokú vesekárosodás (eGFR 15 – 29 ml/perc)
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rezmetirom dózismódosítása nem javasolt. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén az expozíció növekedése az expozíció várható variabilitásán belül van (lásd 5.2 pont).
Időskorúak
65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A rezmetirom biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A rezmetirom étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az epehólyaggal kapcsolatos problémák
A klinikai vizsgálatokban cholecystitist gyakrabban figyeltek meg a rezmetirommal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Ha cholelithiasis gyanúja merül fel, az epehólyag diagnosztikai vizsgálatai és megfelelő klinikai utánkövetés indokolt.
Alkalmazás egyéb májbetegségek esetén
A rezmetiromot más krónikus májbetegségekben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A rezmetiromot elővigyázatosan kell alkalmazni egyéb fennálló májbetegségben, például autoimmun májbetegségben vagy aktív vírusos hepatitiszben szenvedő MASH-betegeknél. A rezmetiromot elővigyázatosan kell alkalmazni alkohollal összefüggő májbetegségben szenvedő betegeknél.
Májenzimek
A kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell a májenzimeket. Ha hepatotoxicitás gyanúja merül fel, a rezmetirom-kezelést le kell állítani, és folytatni kell a máj kémiai állapotának monitorozását.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A rezmetirom részben a CYP2C8 által metabolizálódik. Más gyógyszerek hatása a rezmetiromra
CYP2C8 inhibitorok
A klopidogrél, egy közepesen erős CYP2C8 inhibitor, növelte a rezmetirom expozíciót (1,3-szeres a Cmax-ban és 1,7-szeres az AUC-ben) egészséges felnőtt alanyoknál. Mérsékelt CYP2C8 inhibitorokkal együtt alkalmazva javasolt a rezmetirom dózisának módosítása. Mivel erős inhibitorok (például gemfibrozil) esetén nagyobb mértékű növekedés várható, alkalmazásuk nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
OATP1B1, OATP1B3 és BCRP inhibitorok
A ciklosporinnal (OATP1B1/1B3 és BCRP inhibitor) együtt alkalmazva klinikailag szignifikáns különbséget nem figyeltek meg a rezmetirom farmakokinetikájában.
A rezmetirom hatásai más gyógyszerekre
HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok)
A rezmetirom sztatinok (azaz a szimvasztatin, a rozuvasztatin, a pravasztatin és az atorvasztatin) farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges alanyokkal végzett vizsgálatokban értékelték:
-
Szimvasztatin: Az AUC 1,7-szeresére, a Cmax pedig 1,4-szeresére növekedett a szimvasztatin egyszeri, 20 mg-os dózisának a rezmetirommal (100 mg/nap) történő együttes alkalmazását követően.
-
Rozuvasztatin: Az AUC 1,4-szeresére a Cmax 1,8-szeresére növekedett egyszeri 20 mg rozuvasztatin és rezmetirom (100 mg/nap) együttes alkalmazását követően.
-
Pravasztatin: Az AUC 1,4-szeresére a Cmax 1,3-szeresére növekedett egyszeri 40 mg pravasztatin és rezmetirom (100 mg/nap) együttes alkalmazását követően.
-
Atorvasztatin: Az AUC 1,4-szeresére növekedett a Cmax változása nélkül egyszeri 20 mg atorvasztatin és rezmetirom (100 mg/nap) együttes alkalmazását követően.
A rozuvasztatin és a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ra, a pravasztatin és az atorvasztatin dózisát pedig napi 40 mg-ra kell korlátozni.
CYP2C8 szubsztrátok
A rezmetirom a CYP2C8 szubsztrátja és enyhe inhibitora. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban a pioglitazon egyszeri per os dózisának (15 mg) és egy közepesen érzékeny CYP2C8 szubsztrátnak a rezmetirommal (100 mg/nap) történő egyidejű alkalmazása a pioglitazon AUC értékének 1,5-szeres emelkedését eredményezte a Cmax változása nélkül.
Bár nincs szükség dózismódosításra, klinikai megfigyelés ajánlott, ha a rezmetiromot olyan CYP2C8 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák, amelyek esetében az expozíció kismértékű növekedése súlyos vagy dózissal összefüggő mellékhatásokhoz vezethet.
Warfarin
Egészséges, stabil INR-értékkel rendelkező alanyoknál a rezmetirom (100 mg/nap) több napon át történő alkalmazása minimális hatást gyakorolt az R- és S-warfarin AUC- és Cmax-értékére. Nincs szükség dózismódosításra.
Terhesség
A rezmetirom terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A rezmetirom alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Szoptatás
Nem ismert, hogy a rezmetirom és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a rezmetirom-kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a humán termékenységre vonatkozóan. Állatokkal végzett vizsgálatok során nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenységre (lásd 5.3 pont).
A rezmetirom nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a diarrhoea, a nausea és a pruritus.
A diarrhoea jellemzően a kezelés megkezdésekor jelentkezett, enyhe vagy közepesen súlyos volt, és átlagosan 2-3 héten belül magától megszűnt. A diarrhoea teljes gyógyulásáig eltelt idő mediánja 3-4 hét volt. A nausea a kezelés megkezdésekor jelentkezett, enyhe vagy közepesen súlyos volt, és gyakrabban fordult elő a nőbetegeknél.
Az egyéb ritka események közé tartozott a cholecystitis és az urticaria.
A kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka minden korcsoportban a vizsgálati alany általi visszalépés volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Eltérő rendelkezés hiányában a mellékhatások 1. táblázatban szereplő gyakorisága a III. fázisú klinikai vizsgálatok kettős vak kezelési karjain (MAESTRO-NAASH és MAESTRO-NAFTD-1) randomizált betegeknél azonosított, minden okból bekövetkezett mellékhatások gyakoriságán alapul.
A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
-
táblázat: A MAESTRO-NASH és a MAESTRO-NAFTD-1 során tapasztalt mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság: Mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: diarrhoea, nauseaNem gyakori: hasi fájdalom, székrekedés, hányás Ritka: obstruktív pancreatitis2 Máj- és epebetegségek,illetve tünetek Ritka: cholecystitis1,2, cholelithiasisNem ismert: hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: pruritusNem gyakori: bőrkiütés Ritka: urticaria 1 A „cholecystitis” megnevezésbe beletartoznak a következő preferált megnevezések: epevezetékkő, epehólyag-kólika, epeúti dilatáció, cholecystitis, akut cholecystitis, krónikus cholecystitis és cholangitis.
2 A placebóhoz képest a cholecystitis és az obstruktív pancreatitis (epekő) magasabb előfordulási arányát figyelték meg a kezelési karokon. Ugyanakkor az expozíció-korrigált incidencia arányok (EAIR-k) ezen események esetében egyik kezelési karon sem érték el a 100 betegévre (PY) vetített 1 értéket.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Emelkedett májenzimszintek
A rezmetirom-kezelés megkezdése utáni első 4 hétben a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALT]) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [AST]) átlagos szintjének enyhe emelkedését figyelték meg. Ezek az emelkedések gyakoribbak voltak az egyidejű sztatin-terápiában részesülő betegeknél. A kezelés megkezdését követő 4 héten belül a GPT és az GOT értékekben az átlagos emelkedés mindkét rezmetiromos karban kisebb volt, mint a kiindulási érték 1,5-szerese. Ezek az értékek körülbelül 8 héttel a kezelés megkezdése után visszatértek a kiindulási értékre.
Pajzsmirigyfunkció-vizsgálatok
A prohormonmentes T4 (FT4) szintjének átlagos 2%-os, 13%-os, illetve 17%-os csökkenését figyelték meg 12 hónap elteltével a placebóval, a napi egyszeri 80 mg-os rezmetirommal, illetve a napi egyszeri 100 mg-os rezmetirommal kezelt betegeknél, az aktív T3 hormon, illetve a TSH minimális változása mellett. Az FT4 csökkenésével kapcsolatban nem voltak klinikai megállapítások.
Egyéb különleges betegcsoportok
Idősek
Az ajánlott dózist (80 mg vagy 100 mg) kapó, rezmetirom klinikai vizsgálataiban részt vevő, MASH-ben szenvedő 1794 beteg közül 440 (25%) 65 éves vagy idősebb, 54 beteg (3%) pedig 75 éves vagy idősebb volt. A kezelést a MAESTRO-NASH karon a 65 éves vagy idősebb betegek körében 100 mg dózis esetében nagyobb mértékben kellett megszakítani, mint 80 mg dózis esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
V. függelékben
hatóság részére az található elérhetőségek valamelyikén keresztül
Az egészséges vizsgálati alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokban a rezmetirom legmagasabb dózisa napi egyszeri 200 mg volt legfeljebb 14 napon keresztül, további mellékhatások jelentése nélkül.
Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell kísérni a mellékhatások jeleit vagy tüneteit illetően (lásd 4.8. pont), és szükség szerint támogató ellátást kell biztosítani.
A magas fehérjekötődés miatt a gyógyszer hemodialízissel valószínűleg nem távolítható el (lásd 5.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - REZDIFFRA 80 MG
Farmakoterápiás csoport: Epe- és májbetegségek gyógyszerei, májbetegségek gyógyszerei, ATC-kód: A05BA11.
Hatásmechanizmus
A rezmetirom a pajzsmirigyhormon receptor béta (THR-β) célzottan májra ható részleges agonistája. A rezmetirom a trijód-tironinhoz (T3) képest a maximális válasz 83,8%-át adta, az EC50 0,21 μM volt
egy THR-β aktivációt vizsgáló in vitro funkcionális vizsgálatban. A pajzsmirigyhormon receptor alfa (THR-α) agonizmusra vonatkozó ugyanezen funkcionális vizsgálat a T3-hoz képest 48,6%-os hatásosságot mutatott a rezmetirom esetében, 3,74 μM-es EC50 mellett. A THR-β a THR meghatározó formája a májban. A májban a THR-β stimulációja javítja a mitokondriális funkciót és a lipidanyagcserét, valamint növeli a zsírsav-β-oxidációt, ezáltal csökkentve a lipotoxikus májzsírt, a gyulladást és a májfibrózist. A rezmetirom máj által irányított THR-β agonizmusa különösen fontos a MASH kezelésében, és minimális nem célzott aktivitást eredményez a THR-α-val kapcsolatban olyan szövetekben, mint például a szív és a csontrendszer.
Farmakodinámiás hatások
Májzsírtartalom
A rezmetirom csökkenti a mágnesesrezonancia-képalkotás–protondenzitás-zsírfrakció vizsgálattal (MRI-PDFF) vagy a Fibroscan kontrollált attenuációs paraméterrel (CAP) mért májzsírtartalmat. A máj zsírtartalmának csökkenését figyelték meg az MRI-PDFF módszerrel a kezelés 16. (első értékelés) és 52. hetében. A máj zsírtartalmának csökkenését figyelték meg a CAP módszerrel a kezelés 52. hetében.
A lipid-szintek csökkentése
A rezmetirom csökkenti a vér alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin, apolipoprotein B, lipoprotein (a) és triglicerid szintjét. Kezdetben 4 hét elteltével (az első értékelés) csökkenést figyeltek meg az összes lipidvégpontban, amely a 24. és 52. héten is fennmaradt.
Prohormon FT4
A prohormon FT4 koncentrációjának csökkenését figyelték meg az első értékeléskor a 4 hetes kezelés utáni vizsgálat során. Hasonló csökkenést figyeltek meg az FT4-ben a kezelés során.
Nemi hormon-kötő globulin (SHBG)
A rezmetirom növelte a nemi hormon-kötő globulin (SHBG) koncentrációját az első értékeléskor a 4 hetes kezelés utáni vizsgálat során és hosszabb kezelési időtartamnál; az 52. hétre az SHBG a kiindulási értékhez képest 145%-kal nőtt (95%-os CI: 128,160%) a 80 mg-os dózis esetében, 205%-kal (95%-os CI: 182, 229%) a 100 mg-os dózis esetében és -0,4%-kal (95%-os CI: -4, 2%) placebo esetében. Az SHBG emelkedésével kapcsolatban nem merült fel ismert mellékhatás.
Cardialis elektrofiziológia
Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban a 7 napon keresztül alkalmazott 200 mg-os dózis hatására a rezmetirom nem nyújtotta meg a QT-szakaszt, a PR-intervallumot és a QRS-intervallumot, illetve nem változtatta meg a szívfrekvenciát.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rezmetirom hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták MASH-ben szenvedő, májfibrózisos betegeknél (MAESTRO-NASH). A MAESTRO-NASH vizsgálat 54 hónapos kimeneti része továbbra is folyamatban van. Az 52 hetes elemzés két elsődleges végpontja a rezmetirom hatása volt a placebóval szemben az alábbiakra: 1., az NAFTD aktivitási pontszám (NAS) legalább 2 pontos csökkenésével és a fibrózis májbiopsziával való súlyosbodása nélkül társuló NASH (ballonozás 0, gyulladás 0,1) teljes gyógyulásának százalékos aránya; 2., a kiinduláshoz képest a szövettani javulás, amelyet az fibrosis (NASH Clinical Research Network [CRN] rendszer) legalább 1 pontos javulásával igazolt májbiopszia, a NAS súlyosbodása nélkül (a NAS összesen három komponense: ballonozás, gyulladás és steatosis).
A MAESTRO-NASH vizsgálatba metabolikus kockázati tényezőkkel rendelkező betegeket vontak be, akiknél a kiindulási májbiopszia vagy a közelmúltban végzett historikus májbiopszia legalább 4-es NAS mellett NASH-t mutatott, a fibrózis stádiuma pedig 2-es vagy 3-as volt.
Az 52 hetes értékelésben 917, F2 vagy F3 fibrózisban szenvedő beteg vett részt, akik naponta egyszer 80 mg (n=306) rezmetiromot, 100 mg (n=308) rezmetiromot vagy placebót (n=303) kaptak a diétával és testmozgással kapcsolatos életvezetési tanácsadás mellett. A betegek a diabetes, dyslipidaemia és hypertensio kezelésére szolgáló gyógyszereik stabil dózisait kapták. A betegeket a kiindulási 2-es típusú diabetes státusz (jelenleg fennálló/nincs jelen) és a fibrózis stádium szerint rétegezték.
A demográfiai adatok és a betegség kiindulási jellemzőinek megoszlása kiegyensúlyozott volt a kezelési karok között. A vizsgálat kezdetén az átlagos életkor (SD) 57 (11) év volt. A betegek 25%-a 65 évesnél idősebb volt, 2%-uk pedig 75 éves vagy idősebb volt. Összességében az alanyok 56%-a nő volt, a rasszok aránya: 21% latin-amerikai, 89% europid, 3% egyéb, 3% ázsiai és 2% fekete. Az átlagos testtömegindex 36 (7), az átlagos testtömeg pedig 101 (23) kg volt. A kiindulási betegséget és a komorbiditási jellemzőket a 2. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Kiindulási betegség és komorbiditási jellemzők a MAESTRO-NASH vizsgálatba bevont F2 és F3 betegeknél
Összesen (N=917) 2-es típusú diabetes, n (%) 614 (67) hypertensio, n (%) 715 (78) dyslipidaemia, n (%) 652 (71) sztatin alkalmazása, n (%) 441 (48) thyroxin alkalmazása, n (%) 124 (14) fibroScan VCTE (kPa), medián (Q1, Q3) 12 (10, 15) fibroscan CAP (dB/m), medián (Q1, Q3) 350 (321, 378) MRI-PDFF (%), medián (Q1, Q3) 17 (13, 22) fibrózis fázis F2, n (%) 319 (35) F3, n (%) 583 (64) NAS a szűréskor ≥ 5, n (%) 770 (84) ELF pontszám (n = 905), medián (Q1, Q3) 9,7 (9,2, 10,4) Fib-4 index (n = 915), medián (Q1, Q3) 1,3 (1,0, 1,8) Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknél az alaphelyzetben újraértékelték az F4-et, F3-nak tekintették a rétegzés és elemzés céljából, és az F3 alatt szerepelnek.
A 80 mg-os és a 100 mg-os dózisban alkalmazott rezmetirom mindkét elsődleges végpontot elérte, statisztikailag szignifikáns javulással a placebóhoz képest a NASH teljes gyógyulása és a fibrózis javulása tekintetében (1. stádium szerint) (3. táblázat). A más vizsgálati végpontokra vonatkozó megbízhatósági intervallumokat nem kontrollálták többszörös meghatározások esetén. A NASH teljes gyógyulása és a fibrózis javulása az életkortól, nemtől, diabetes státusztól és a fibrózis kiindulási stádiumától függetlenül konzisztens volt. A NASH teljes gyógyulása és a fibrózis javulása (kombinálva), valamint a fibrózis 2. stádiumú csökkenése szintén javult a rezmetirom mindkét dózisa esetén a placebóhoz képest.
-
táblázat: A rezmetirom hatása F2/F3 betegeknél az 52. héten a MAESTRO-NASH primer májbiopszia végpontjain
Végpont az 52. héten Rezmetirom 80 mg(N=300) Rezmetirom 100 mg(N=306) Placebo (N=300) NASH teljes gyógyulás (%) 26 30 10 %-os különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) 16 (11, 22) 21 (15, 26) p-érték < 0,0001 < 0,0001 A fibrózis javulása (%) 27 29 17 %-os különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) 9 (4, 15) 12 (6, 18) p-érték 0,0017 < 0,0001 Megjegyzés: Hiányzó adatok esetén a beteget nem reagálónak tekintették. Ezenfelül 11 olyan beteget zártak ki, akiknél a biopszia Covid-járvánnyal kapcsolatos problémák miatt az elemzési ablakon kívülre esett.
A 12. héten a májenzimszintek csökkenését figyelték meg a kiindulási értékekhez viszonyítva a rezmetirommal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest, és ez egy év alatt tovább csökkent (4. táblázat).
-
táblázat: A májenzimek átlagos százalékos változása a kiindulási értékhez képest a 48. hétig F2-F3 betegeknél – ANCOVA placebo alapú (-CR) többszörös imputálással (52. hét módosított kezelési szándék szerinti populáció – F2/F3)
Paraméter Rezmetirom 80 mgN = 305 Rezmetirom 100 mgN = 308 Placebo N = 303 GPT (ALT) (% CFB) -17,2 -22,5 1,0 A placebóhoz viszonyítva (95%-osCI) -18,2 (-27,0, -9,5) -23,6 (-32,5, -14,7) GOT (AST) (% CFB) -13,8 -18,7 3,6 A placebóhoz viszonyítva (95%-osCI) -17,4 (-25,7, -9,1) -22,2 (-30,7, -13,8) GGT (% CFB) -21,8 -27,4 5,7 A placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) -27,5 (-36,8, -18,1) -32,0 (-42,7, -23,4) ANCOVA = a kovariancia elemzése; %CFB = százalékos változás az alapértékhez képest; CI = konfidencia-intervallum; Cr=kópia referencia
Megjegyzés: n = az LSM imputálás utáni kiszámításához használt betegek száma (imputálást nem végeztek olyan betegeknél, akiknél nem álltak rendelkezésre kiindulási adatok).
Megjegyzés: Ebben az elemzésben szerepelnek azok a betegek, akik az F3 jogosultsági feltételeknek megfelelnek, és amely betegeket bármelyik patológus alaphelyzetben F4-ként értékelt újra.
% CFB = százalékos változás az alapértékhez képest
Számos NASH biomarker esetében magasabb kiindulási állapotú betegek esetén nagyobb javulást figyeltek meg a kiindulási értékről az 52. hétre a rezmetirommal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest, beleértve a CK-18-at, ELF pontszámot, PIIINP-t, TIMP-1-et és hialuronsavat (HA)-szintet.
A képalkotó végpontok eredményei összességében alátámasztották az elsődleges értékelést, amint azt az alábbi táblázat mutatja (5. táblázat).
-
táblázat: A képalkotás végpontjainak átlagos változása a kiindulási értékhez képest az 52. héten F2/F3-as betegeknél – ANCOVA placebo alapú (CR) többszörös imputálással (52. hét, módosított kezelési szándék szerinti populáció – F2/F3)
Paraméter Rezmetirom 80 mg Rezmetirom 100 mg Placebo NFibroscan VCTE (kPa) (CFB) 294-2,3 299-3,0 290-1,5 Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) -0,82 (-1,7, 0,01) -1,5 (-2,4, -0,7) NFibroscan CAP (dB/m) (CFB) 291-36,0 298-37,1 289-15,0 Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) -21,0 (-30,5, -11,6) -22,2 (-31,4, -12,9) ANCOVA = a kovariancia elemzése; CFB = százalékos változás az alapértékhez képest; CI = konfidenciaintervallum; CR=kópia referencia
Megjegyzés: n = az LSM imputálás utáni kiszámításához használt betegek száma (imputálást nem végeztek olyan betegeknél, akiknél nem álltak rendelkezésre kiindulási adatok).
Megjegyzés: Ebben az elemzésben szerepelnek azok a betegek, akik az F3 jogosultsági feltételeknek megfelelnek, és amely betegeket bármelyik patológus alaphelyzetben F4-ként értékelt újra.
A rezmetirom nagyobb mértékben csökkentette a lipid és a lipoprotein részecskék mennyiségét, mint a placebo (6. táblázat). A 24. héten a rezmetirom mindkét vizsgált dózis esetén jelentősen csökkentette az LDL-C szintet, amely a MAESTRO-NASH kulcsfontosságú másodlagos végpontja.
-
táblázat: Az LDL-C átlagos százalékos változása a kiindulási értékhez képest az 52. hétig F2/F3 betegeknél
Paraméter Rezmetirom80 mg Rezmetirom100 mg Placebo NLDL-C (% CFB) 305-13,3 308-17,6 3030 A placebóhozviszonyítva -13,5 (-17,9, -9,5) -17,9 (-22,0, -13,8) Megjegyzés: Az N alapja az összesen 917 beteg mínusz egy beteg a rezmetirom 80 mg csoportban, akiknél nem volt kiindulási LDL-C érték.
Megjegyzés: Hiányzó adatok placebó alapú (CR) többszörös imputálással történő imputálása
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a rezmetiromot tartalmazó vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget illetően a metabolikus diszfunkcionális steatohepatitis kezelése során (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ideiglenes engedélyezés
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A napi egyszeri dózisok alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapot jellemzően az adagolást követő 3-6 napon belül alakul ki. A rezmetirom dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció dózisarányosan növekszik 40 mg-os (a legalacsonyabb jóváhagyott javasolt dózis 0,5-szerese) és
100 mg-os dózisok között. A rezmetirom expozíció a dózisarányosnál nagyobb mértékben, 100 mg-os és 200 mg-os dózisok között (a legmagasabb jóváhagyott javasolt dózis 2-szerese) körülbelül 5,6-szeresére nő. A rezmetirom expozíció a napi egyszeri adagolást követően 1,5-3-szorosára emelkedett; mindemellett az MGL-3623 metabolit nem halmozódik fel. A MASH betegeknél a populációs farmakokinetikai modellezésből származó, becsült egyensúlyi szisztémás expozíciót az alábbi
-
táblázat foglalja össze. A rezmetirom expozíció hasonló az F2. stádiumú fibrózisban és az F3. stádiumú fibrózisban szenvedő MASH betegek között.
7. táblázat: A rezmetirom becsült szisztémás expozíció egyensúlyi állapotban fibrózisos MASH-ban (F2 és F3) szenvedő betegeknél
| Rezmetirom 80 mgÁtlag (CV%) | Rezmetirom 100 mgÁtlag (CV%) | |
| Cmax,ss (ng/ml) | 773 (45,4) | 953 (46,1) |
| AUCtau,ss (ng*h/ml) | 5780 (66,1) | 7740 (71,8) |
Felszívódás
A maximális plazmakoncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő mediánja körülbelül 4 óra a 80 mg vagy 100 mg ismételt napi dózis beadását követően.
Az étkezés hatása
Magas zsírtartalmú (fehérjéből 150, szénhidrátból 250, zsírból 500-600 kalóriát tartalmazó) ételekkel együtt történő alkalmazás nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a rezmetirom orális biohasznosulására. Az egyidejű élelmiszeradagolás 33%-os csökkenést eredményezett a Cmax -ban, 11%-os csökkenést az AUC-ban, és körülbelül 2 órával késleltette a Tmax mediánt az éhomi állapothoz képest.
Eloszlás
A rezmetirom látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban (Vd/F) nagymértékben korrelál a testtömeggel. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az F2/F3 fibrózisstádiumú és 99 kg medián testtömegű, CEFR-ben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotban a Vd/F medián értéke 62,8 l volt. A rezmetirom a plazmában több mint 99%-ban kötődik fehérjékhez.
Biotranszformáció
Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a rezmetirom részben a CYP2C8 által metabolizálódik, és olyan transzporterek szubsztrátja, mint az OATP1B1, az OATP1B3 és a BCRP.
A rezmetiromnak két fő metabolitja van: az oxálsav és az MGL-3623. Az MGL-3623 körülbelül 30-szor kevésbé potens a THR-β esetén, mint a rezmetirom. Az MGL-3623 a teljes plazma AUC körülbelül 16%-át, az oxálsav pedig a teljes plazma AUC körülbelül 15%-át adta egy 100 mg-os rezmetirom-oldattal végzett, ismételt adagolású, per os tömegegyensúly-vizsgálatban. Az MGL-3623 nem halmozódik fel a rezmetirom ismételt adagolásával.
Elimináció
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján, MASH-ben szenvedő, F2/F3 fibrózisstádiumú betegek esetében a rezmetirom terminális plazma felezési idejének (t½) mediánértéke 4,5 óra. Az átlagos látható távolság (CL/F) állandósult állapotban 18,6 L/h (CV%: 64,4).
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A rezmetirom alkalmazását el kell kerülni a dekompenzált cirrózisban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh B vagy C) esetén nő a rezmetirom Cmax és az AUC mértéke, ami növelheti a mellékhatások kockázatát.
A rezmetirom és metabolitjának eloszlását májkárosodásban szenvedő, nem MASH-ben szenvedő betegeknél (enyhe [N=10], közepesen súlyos [N=10] és súlyos [N=3] a Child-Pugh módszer szerint) és normál májfunkciójú betegeknél (n=8) hasonlították össze a rezmetirom 6 napon keresztül ismételt, 80 mg-os adagolását követően.
A normál májfunkciójú vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a 6 napig tartó, 80 mg-os ismételt adagolást követően, a rezmetirom esetében az AUC mértani átlagának aránya 115%, 303% és 2350% volt az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Cmax geometriai átlagainak százalékos aránya 133%, 196%, illetve 919% volt (lásd 4.2 pont).
A rezmetirom és metabolitjának eloszlását MASH-ben szenvedő betegeknél hasonlították össze enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban és nem cirrózisos MASH-ben szenvedő betegeknél a rezmetirom 100 mg-os, 6 napig tartó ismételt adagolását követően. Az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő MASH cirrhosisban szenvedő betegeknél a nem cirrózisos MASH-ben szenvedő betegekhez képest nem módosult a rezmetirom farmakokinetikai elrendezése. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium cirrhosis) szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt.
A rezmetirom biztonságosságát és hatásosságát MASH cirrózisban szenvedő betegeknél nem igazolták.
Veseelégtelenség
A rezmetirom és MGL-3623 metabolitjának farmakokinetikáját enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél értékelték. A vesén keresztüli kiválasztás egy minor eliminációs útvonal. Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő alanyoknál a rezmetirom expozíció hasonló volt a normális vesefunkciójú betegeknél megfigyelthez, és klinikailag nem volt releváns. Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő alanyoknál az ismételt adagolás az AUC értékének körülbelül 1,5-szeres emelkedését és a Cmax értékének 1,3-szeres növekedését eredményezte a rezmetirom esetében a megfelelő egészséges kontrollokhoz képest. Az MGL-3623 metabolit expozíció kisebb mértékben nőtt. Ezek a növekedések az ajánlott dózisnál az általános populációban megfigyelt variabilitáson belül maradtak. Fontos, hogy az expozícióban megfigyelt változások nem társultak a farmakodinámiás markerek (beleértve a pajzsmirigyhormonokat, a lipideket és az SHBG-t) vagy a biztonságossági jelek klinikailag jelentős megváltozásával. Ezért veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).
Egyéb különleges betegcsoportok
A rezmetirom farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor (< 65 év és ≥ 65 év), a nem vagy a rassz. Az etnikai hovatartozás hatásait nem értékelték.
A populációs PK-modell eredményei a rezmetirom gyorsabb kiürülésére utalnak a nagyobb testtömegű betegeknél (lásd 4.2 pont). A rezmetirom expozíció-válasz modelljében a testtömegen kívül nem azonosítottak olyan paramétert, amely hatással volt a hatásossági paraméterekre.
Gyógyszerészeti jellemzők - REZDIFFRA 80 MG
Tablettamag mikrokristályos cellulóz mannit
kroszkarmellóz-nátrium vízmentes szilikagél magnézium-sztearát
Tablettabevonat
Rezdiffra 60 mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol
talkum
Rezdiffra 80 mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol
talkum
sárga vas-oxid (E172)
Rezdiffra 100 mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol
talkum
sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
A Rezdiffra filmtabletták alumíniumfólia-bevonattal ellátott PVC/PCTFE buborékfóliában kerülnek forgalomba.
28 filmtablettás kiszerelés.