MYLOTARG 5 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer- konjugátumok, egyéb monoklonális anitestek és antiest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX02

Hatásmechanizmus

A gemtuzumab ozogamicin a CD33 által irányított ADC. A gemtuzumab a G osztály 4. alosztályába tartozó humanizált immunglobulin (IgG4), amely specifikus a humán CD33-re. Az antitestrésze specifikusan kapcsolódik a CD33 antigénhez, amely a myeloid leukaemiás blasztokon és a myelomonocytás sejtvonal éretlen, normál sejtjeinek felszínén megtalálható, a normál haemopoeticus őssejteken azonban elő nem forduló, sziálsavfüggő adhéziós fehérje. Az N-acetil-γ-kalikeamicin- dimetilhidrazid nevű kis molekula pedig egy citotoxikus, félszintetikus természetes vegyület. Az

N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid kovalensen kapcsolódik az antitesthez egy AcBut (4-(4- acetilfenoxi)butanoát) linkeren keresztül. Nem klinikai adatok alapján a gemtuzumab ozogamicin rákellenes hatása az ADC kapcsolódása a CD33-expresszáló rákos sejtekhez, amelyet az ADC-CD33 komplex internalizálódása és az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid leválása követ a linker savas közegben történő hidrolitikus hasítása révén. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid aktivitása töréseket okoz a kettős szálú DNS-ben, ami apoptózis útján a sejtciklus megállásához és sejthalálhoz vezet.

Feltehetőleg a CD33-antigénhelyek nagy százalékának telítődnie kell ahhoz, hogy a kalikeamicin a lehető legnagyobb mértékben jusson el a leukémiás blasztsejtekhez. Több, egyetlen szerrel végzett vizsgálatban mérték meg a CD33 telítettségét a MYLOTARG dózisának beadását követően relapszált és refrakter AML-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatokban közös volt, hogy a maximumhoz közeli perifériás CD33-telítettséget a MYLOTARG beadása után minden 2 mg/m²-es és azt meghaladó adagolási szintnél megfigyelték, ami arra utal, hogy a gemtuzumab ozogamicin alacsony dózisa is elegendő minden elérhető CD33-kötőhely telítéséhez.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

De novo AML-ben szenvedő, korábban nem kezelt betegek ALFA-0701 vizsgálata

A MYLOTARG hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű

III. fázisú vizsgálatban értékelték, amely a daunoribicin és citarabin (DA) alkotta szokásos kemoterápiás indukciós kezeléshez hozzáadott MYLOTARG-ot és az önmagában alkalmazott DA-t hasonlították össze. Az alkalmas betegek 50 és 70 év közötti, de novo AML-ben szenvedő emberek voltak (ALFA-0701 vizsgálat). Az akut promyelocytás leukaemiában (APL, AML3) és olyan AML- ben szenvedő betegek akiknél myelodysplasiás szindróma (MDS) merült fel vagy másodlagos AML szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban.

Az elsődleges végpont az eseménymentes túlélés (EFS) volt. A másodlagos végpontok a CR és a CRp aránya, a relapszusmentes túlélés (RFS), a teljes túlélés (OS) és a MYLOTARG-gal együtt vagy anélkül alkalmazott kombinációs DA biztonságossága voltak.

Ebben a vizsgálatban összesen 271 beteget soroltak be: 135-en 3+7 DA plusz frakcionált

3 mg/m²×3 dózis MYLOTARG alkotta indukciós kezelést, 136-an pedig csak 3+7 DA-t kaptak (lásd 4.2 pont). Besorolási kartól függetlenül engedélyezett volt egy második indukciós terápiás kúra DA- val, ez azonban nem tartalmazhatott MYLOTARG-ot. Bármelyik olyan kar betegei, akik nem részesültek második indukciós terápiás kúrában és nem érték el a CR-t az indukciót követően, idarubicin, AraC és granulocitakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) mentőkúrát kaphattak.

A CR-t vagy CRp-t elért betegek konszolidációs kezelést kaptak 2, DNR-t és AraC-t tartalmazó kezelési kúrával, amely az eredeti randomizálásnak megfelelően tartalmazott vagy nem tartalmazott MYLOTARG-ot. A remissziót tapasztaló betegeknél allogén transzplantációt is lehetett végezni.

Legalább 2 hónap intervallumot javasoltak a MYLOTARG és a transzplantáció között.

A betegek medián életkora összességében 62 év volt (tartomány: 50–70 év), a legtöbb betegnél (87,8%) az Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz (ECOG PS) 0–1 volt kiinduláskor. A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között, kivéve a nemet, ugyanis magasabb százalékban választottak be férfiakat a MYLOTARG karra (54,8%), mint a csak DA-t alkalmazó karra (44,1%). Összességében a betegek 59,0%-ánál, illetve 65,3%-ánál dokumentáltak az National Comprehensive Cancer Network (NCCN), illetve a European LeukaemiaNet (ELN) 2010 kockázati besorolása szerinti kedvező/közepes mértékű kockázatcsökkenést. Összesen a 271-ből 194 betegnél (71,6%) határozták meg az AML-blasztok CD33-expresszióját áramlásos citometria alapján, a helyi laboreredmények harmonizálásával. Kevés betegnél (13,7%) a CD33-expresszió alacsony volt (a blasztok kevesebb mint 30%-a).

A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, vagyis igazolta, hogy a frakcionált dózisokban

(3 mg/m²×3 dózis) a szokásos indukciós kemoterápiát kiegészítő MYLOTARG az EFS statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását eredményezte korábban nem kezelt de novo AML-ben szenvedő betegeknél. Az EFS mediánja 17,3 hónap (95%-os CI: 13,4; 30,0) a MYLOTARG karon, ezzel szemben 9,5 hónap (95%-os CI: 8,1; 12,0) a csak DA-t alkalmazó karon; kockázatarány (HR) 0,562 (95%-os CI: 0,415; 0,762); 2-oldalú p = 0,0002 lograng próbával. A ALFA-0701 vizsgálat hatásossági adatait a 8. táblázat foglalja össze, és az EFS Kaplan–Meier-görbéje az 1. ábrán látható.

1. táblázat. Az ALFA-0701 vizsgálatból származó hatásossági eredmények (mITT populáció)

   	MYLOTARG +daunorubicin + citarabin	daunorubicin + citarabin
   Eseménymentes túlélés (a vizsgálóorvos szerint)	N = 135	N = 136
   Események száma, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
   Medián EFS, hónapokban [95%-os CI]a,	17,3 [13,4; 30,0]	9,5 [8,1; 12,0]
   Az EFS valószínűsége 2 évnél [95%- os CI]b	42,1 [32,9; 51,0]	18,2 [11,1; 26,7]
   Az EFS valószínűsége 3 évnél [95%- os CI]b	39,8 [30,2; 49,3]	13,6 [5,8; 24,8]
   Kockázatarány [95%-os CI]c	0,562 [0,415; 0,762]

   p-értékd	0,0002
   Relapszusmentes túlélés (a vizsgálóorvos szerint)	N = 110	N = 100
   Események száma, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
   Medián RFS, hónapokban [95%-os CI]a,	28,0 [16,3, NE]	11,4 [10,0; 14,4]
   Kockázatarány [95%-os CI]c	0,526 [0,362; 0,764]
   p-értékd	0,0006
   Teljes túlélés	N = 135	N = 136
   Halálozások száma, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
   Medián OS, hónapokban [95%-os CI]a,	27,5 [21,4; 45,6]	21,8 [15,5; 27,4]
   Kockázatarány [95%-os CI]c	0,807 [0,596; 1,093]
   p-értékd	0,1646
   Válaszarány (a vizsgálóorvos szerint)	N = 135	N = 136
   Teljes válasz % [95%-os CI]e	81,5 [73,89; 87,64]	73,5 [65,28; 80,72]
   CR	70,4	69,9
   CRp	11,1	3,7
   Kockázatkülönbség [95%-os CI]f p-értékg	7,95 [–3,79; 19,85]0,1457

   Az EFS elsődleges definíciója alapján: az események dátumát (az indukció sikertelensége, relapszus vagy halál) a vizsgálóorvos értékelése határozza meg.

   Az mITT populációba beletartozott az összes randomizált beteg, kivéve, akik a kezelés megkezdése előtt visszavonták a beleegyezésüket, az elemzésre pedig a kiindulási besorolási kar szerint került sor.

   Rövidítések: CR = teljes remisszió; CRp = teljes remisszió a vérlemezkék nem teljes körű helyreállásával;

   CI = megbízhatósági tartomány; EFS = eseménymentes túlélés; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; n = szám; N = szám; NE = nem becsülhető meg; OS = teljes túlélés; RFS = relapszusmentes túlélés.

   a. A medián becslésére a Kaplan–Meier-módszer alapján került sor; a CI a log-log transzformációs Brookmeyer–Crowley- módszeren alapul.

   b. A Kaplan–Meier-görbe alapján becsülve. Szorzatbecsléssel számított valószínűség (%); a CI számítása a túlélés valószínűségének log-log transzformációjából történt, normál közelítés és a Greenwood-képlet alkalmazásával.

   c. A Cox-féle kockázatarányos modell alapján, daunorubicin + citarabin ellenében.

   d. 2 oldalú p-érték a lograng próbából.

   e. Válasz meghatározása: CR+CRp.

   f. A teljes válasz különbsége; a CI a Santner és Snell-módszeren alapul.

   g Fisher-féle egzakt próbán alapul.

   1. ábra. A vizsgálóorvos megítélése szerinti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje az ALFA-0701 vizsgálatban (mITT populáció)

   Rövidítések: C = citarabin; D = daunorubicin; GO = gemtuzumab ozogamicin; mITT = módosított kezelési szándék szerinti.

   Alkalmazás kedvezőtlen prognózisú citogenetikai hátterel rendelkező AML-ben

   Az ALFA-0701 alcsoportelemzéseiben a MYLOTARG hozzáadása a szokásos kombinációs kemoterápiához nem javította az EFS-t azon betegek alcsoportjában, akiknél kedvezőtlen prognózisú citogenetikai háttér állt fenn (HR 1,11; 95%-os CI: 0,63; 1,95). A citogenetikai kockázatosztályozással és citogenetikai/molekuláris kockázatosztályozással elemzett EFS és OS a 9. és 10. táblázatban, szerepel.

2. táblázat. Eseménymentes túlélés a vizsgálóorvos szerint az AML kockázatosztályozása alapján az ALFA-0701 vizsgálatból (mITT populáció)

   	MYLOTARG +daunorubicin + citarabin	daunorubicin + citarabin
   Citogenetika (kedvező/átmeneti), N	94	95
   Események száma, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
   Medián EFS hónapokban [95%-os CI]a	22,5 [15,5, NE]	11,6 [8,3; 13,7]
   Kockázatarány [95%-os CI]b	0,460 [0,313;
   	0,676]
   p-értékc	< 0,0001
   Citogenetika (kedvezőtlen), N	27	30
   Események száma, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
   Medián EFS hónapokban [95%-os CI]a	4,5 [1,1; 7,4]	2,8 [1,6; 8,7]
   Kockázatarány [95%-os CI]b	1,111 [0,633;
   	1,949]
   p-értékc	0,7151
   ELN (kedvező/átmeneti), N	86	91
   Események száma, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
   Medián EFS hónapokban [95%-os CI]a	22,5 [15,5, NE]	12,2 [8,5; 14,3]
   Kockázatarány [95%-os CI]b	0,485 [0,325;
   	0,724]
   p-értékc	0,0003
   ELN (gyenge/nemkívánatos), N	37	36
   Események száma, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
   Medián EFS hónapokban [95%-os CI]a	7,4 [3,7; 14,3]	4,0 [1,7; 8,6]
   Kockázatarány [95%-os CI]b	0,720 [0,430;
   	1,205]
   p-értékc	0,2091

   Az ALFA-0701 vizsgálatnak nem a MYLOTARG-alcsoportokban elért előnyének prospektív értékelése volt a célja, az elemzés kizárólag leíró céllal kerül feltüntetésre.

   Az EFS elsődleges definíciója alapján: az események dátumát (az indukció sikertelensége, relapszus vagy halál) a vizsgálóorvos értékelése határozza meg.

   Az mITT-populációba beletartozott az összes randomizált beteg, kivéve akik a kezelés megkezdése előtt visszavonták a beleegyezésüket, az elemzésre pedig a kiindulási besorolási kar szerint került sor.

   Rövidítések: AML = akut myeloid leukaemia; CI = konfidenciaintervallum; EFS = eseménymentes túlélés; ELN = European LeukaemiaNet; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; n = szám; N = szám; NE = nem becsülhető.

   1. A medián becslésére a Kaplan–Meier-módszer alapján került sor; a CI a log-log transzformációs Brookmeyer– Crowley-módszeren alapul.

   2. A Cox-féle kockázatarányos modell alapján, daunorubicin + citarabin ellenében.

   3. 2 oldalú p-érték a lograng-próbából.

3. táblázat. Teljes túlélés az AML kockázatosztályozása alapján az ALFA-0701 vizsgálatból (mITT populáció)

Az ALFA-0701 vizsgálatnak nem a MYLOTARG-alcsoportokban elért előnyének prospektív értékelése volt a célja, az elemzés kizárólag leíró céllal kerül feltüntetésre.

Az mITT-populációba beletartozott az összes randomizált beteg, kivéve akik a kezelés megkezdése előtt visszavonták a beleegyezésüket, az elemzésre pedig a kiindulási besorolási kar szerint került sor.

Rövidítések:AML = akut myeloid leukaemia; CI = konfidenciaintervallum; ELN = European LeukaemiaNet; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; n = szám; N = szám; NE =nem becsülhető; OS = teljes túlélés

1. A medián becslésére a Kaplan–Meier-módszer alapján került sor; a CI a log-log transzformációs Brookmeyer– Crowley-módszeren alapul.

2. A Cox-féle kockázatarányos modell alapján, daunorubicin + citarabin ellenében.

3. 2 oldalú p-érték a lograng-próbából.

Gyermekek és serdülők

Korábban nem kezelt AML

COG AAML0531

A COG AAML0531 randomizált vizsgálatban a szokásos kemoterápiát értékelték önmagában vagy MYLOTARG-gal kombinálva 1063, AML-lel újonnan diagnosztizált gyermeknél (18 évesnél fiatalabbak, a betegek 93,7%-a) és fiatal felnőttnél (a betegek 6,3%-a); az átlagéletkor 8,9 év volt (tartomány: 0–29 év). A de novo AML-ben szenvedő betegek véletlen besorolás alapján vagy szokásos, 5 kúrából álló kemoterápiát kaptak önmagában, vagy ugyanazt a kemoterápiát 2 dózis MYLOTARG-gal (3 mg/m²/dózis), amelyet az 1., indukciós kúra során egyszer és a 2., intenzifikáló kúra során egyszer alkalmaztak. A vizsgálat igazolta, hogy a MYLOTARG hozzáadása az intenzív kemoterápiához javította az EFS-t (3 év: 50,6% illetve 44,0%; HR 0,838; 95%-os CI: 0,706; 0,995; p=0,0431) de novo AML-ben, ugyanis a MYLOTARG-karon csökkent a relapszus kockázata és a trend a hosszabb OS felé mutatott, ez azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (3 év: 72,4% illetve 67,6%; HR 0,904; 95%-os CI: 0,721; 1,133; p=0,3799) Azt is felismerték azonban, hogy az alacsony kockázatú AML-ben szenvedő betegeknél magasabb toxicitás (posztremissziós toxikus mortalitás) volt

megfigyelhető. Ezt a 2., intenzifikáló kúra során adott gemtuzumab ozogamicin alkalmazását követő elnyújtott neutropeniának tulajdonították (lásd 4.2 és 4.8 pont). Összességében, a MYLOTARG-karon 29 (5,5%) beteg, a komparátor-karon pedig 15 (2,8%) beteg halt meg remisszió alatt. Emiatt a gemtuzumab ozogamicin optimális dózisát gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

MyeChild 01

A MyeChild 01 gyermekgyógyászati vizsgálat fő dóziskereső részében azoknak a MYLOTARG

3 mg/m² dózisoknak a számát vizsgálták (legfeljebb 3 dózisig; minden dózist egy 5 mg-os injekciós üveg/dózisban maximalizáltak), amennyi az indukciós kezelésben biztonságosan kombinálható citarabin plusz mitoxantronnal vagy citarabin plusz liposzomális daunorubicinnel. A fő beválasztási kritériumok közé tartozott a betegek ≥12 hónap és <18 év közötti életkora a vizsgálatba lépéskor, valamint az AML/nagy kockázatú MDS (>10% blaszt a csontvelőben)/izolált myeloid sarcoma diagnózisa korábbi kezelés nélkül. 3 kohorsz volt, amelyek az indukciós fázisban adott MYLOTARG infúziók számában különböztek: 1. kohorsz (n=15): a betegek egy dózis MYLOTARG-ot kaptak

(3 mg/m²) az indukciós kemoterápia 1. ciklusának 4. napján. 2. kohorsz (n=20): a betegek egy dózis MYLOTARG-ot kaptak (3 mg/m²) az indukciós kemoterápia 1. ciklusának 4. és 7. napján. 3. kohorsz (n=19): a betegek egy dózis MYLOTARG-ot kaptak (3 mg/m²) az indukciós kemoterápia

1. ciklusának 4., 7. és 10. napján. Az 55 bevont beteg közül 30 (54,5%) beteg volt 2 év és <12 év közötti életkorú, 32 (58,2%) volt fiú, és az összes beteg medián életkora 7,0 (tartomány: 1, 17) év volt. Noha a hatásosság másodlagos végpont volt, a kezelt betegek (n=4) között a legjobb általános választ (CR+CRi) 49 (90,7%; 95%-os CI: 79,7%, 96,9%) beteg elérte (1. kohorsz: 80,0%, 2. kohorsz: 95,0%,

3. kohorsz: 94,7%). Mérhető maradványbetegség- (MRD) negativitást 35 (71,4%) betegnél jelentettek

a 2. kezelési ciklus után (1. kohorsz: 58,3%, 2. kohorsz: 78,9%, 3. kohorsz: 72,2%). A MyeChild 01 vizsgálat még folyamatban van. A gemtuzumab ozogamicin optimális dózisát gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

Relabált vagy refrakter AML

A MYLOTARG relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében történő értékelésével egy több vizsgálatot átfogó módszeres irodalmi összefoglaló tanulmány foglalkozik, amely 16 megjelent tudományos cikk, valamint az Amerikai Egyesült Államok-beli Kiterjesztett Hozzáférési Vizsgálat (lásd 4.8 pont) 454 betegének adatait öleli fel, akik MYLOTARG-ot kaptak vagy monoterápiában (egyszeri vagy frakcionált adagolásban) vagy pedig kombinációban. A vizsgálatok medián mérete 15 beteg (tartomány: 5–105 beteg). Az összesített minimum és maximum életkor tartománya 0–22,3 év; az összesített medián életkor 8,7 év a kezelés időpontjában.

A legtöbb vizsgálatban engedélyezés előtti gyógyszerhasználat történt (70,6%). MYLOTARG-ot a vizsgálatok 47,1%-ában monoterápiában, 23,5%-ában pedig kombináció részeként adták, a vizsgálatok 29,4%-ában pedig mindkét kezelési típus előfordult. A MYLOTARG teljes adagolási tartománya

1,8 mg/m² – 9 mg/m². A kombinációban alkalmazott MYLOTARG esetében 9-ből 8 vizsgálatban citarabin alapú adagolási rendet alkalmaztak. A vizsgálatok 23,5%-ában a betegek többsége frakcionált dózisokban (3 mg/m² az 1., 4. és 7. napon) kapta a MYLOTARG-ot, a vizsgálatok 35,3%-ában pedig 3 mg/m² feletti dózisokat alkalmaztak. A MYLOTARG-ot indukciós kezelésként alkalmazták a legtöbb vizsgálatban (82,4%).

A MYLOTARG monoterápiában a válaszarány (CR/CRp/CRi; a vizsgálatok súlyozott átlagai) 33,3% a frakcionált adagolás (1 vizsgálat), illetve 24,3% a nem frakcionált adagolás (9 vizsgálat) esetében. Kombinációs elrendezésben a válaszarány 49,0% nem frakcionált MYLOTARG (3 vizsgálat), illetve 38,8% frakcionált MYLOTARG (2 vizsgálat) esetében.

A myelosuppressióra, fertőzésekre, összesített VOD-ra és HSCT utáni VOD-ra, valamint halálozásra – amelyek a MYLOTARG esetében ismert nemkívánatos események (lásd 4.8 pont és 7. táblázat) – vonatkozó biztonságossági adatok az irodalomból származnak.

Az elemzés korlátai többek között egyes vizsgálatok esetében a kis mintavételi szám, a vizsgálatok heterogenitása és a kontrolladatok hiánya az elrendezésből adódóan.

Szív-elektrofiziológia

A MYLOTARG korrigált QT-intervallumra gyakorolt hatását a B1761031 monoterápiás vizsgálatban 50, relabált vagy refrakter, CD33-pozitív AML-ben szenvedő felnőtt betegnél értékelték. Terápiás plazmakoncentráció mellett a QTcF-intervallum legnagyobb átlagos változása a kiinduláshoz képest 5,10 ms volt (90%-os CI: 2,15; 8,06 ms). Nem volt olyan beteg, akinél a QTcF maximális megnyúlása a kiinduláshoz képest >60 ms volt, és egyetlen betegnél sem tapasztaltak QTcF >480 ms értéket.

Egy (1) pitvarfibrilláció (3. fokozatú) és egy (1) supraventricularis tachycardia (3. fokozatú) jelentkezett ugyanannál a betegnél. Nem jelentettek 4. fokozatú vagy 5. fokozatú cardialis ingerületvezetési nemkívánatos eseményt.

A koncentráció–QTc-intervallum elemzése alapján a QTcF kiinduláshoz képest várt medián változása a teljes hP67.6 antitest esetében 0,842 ms (95%-os CI: –1,93; 3,51 ms) volt az átlagos megfigyelt plazma Cmax esetén. A nem konjugált kalikeamicin esetén a QTcF kiinduláshoz képest várt medián változása 0,602 ms (95%-os CI: –2,17; 2,72 ms) volt a hozzávetőleges, megfigyelt plazma Cmax esetén a MYLOTARG javasolt adagolási rendben történő alkalmazását követően.

A gemtuzumab ozogamicin olyan antitest-hatóanyag konjugátum (ADC), amely a CD33 által irányított monoklonális antitestből (hP67.6) és az ehhez kovalensen kapcsolt N-acetil-gamma- kalikeamicin citotoxikus ágensből áll. A gemtuzumab ozogamicin farmakokinetikáját (PK) az antitest (hP67.6), valamint a kalikeamicin konjugált és nem konjugált származékai PK-jellemzőinek mérésével határozzák meg.

A klinikai farmakokinetikai adatokat a MYLOTARG monoterápiás adagolási rendjét követően

(3 mg/m²-től legfeljebb egy darab 5 mg-os injekciós üveg mennyiségig az 1., 4. és 7. napon) gyűjtötték relapszált/refrakter AML-ben szenvedő felnőtt betegektől. Az AUC336 és Cmax geometriai átlagával mért expozíciók a konjugált kalicheamicin és a teljes hP67.6 antitest többszöri adagolását követően 461 500 pg×óra/ml és 11 740 pg/ml; illetve 26 820 ng×óra/ml és 585,6 ng/ml voltak. A nem konjugált kalikeamicin PK-adatai plazmabeli instabilitási problémák miatt nem kerülnek ismertetésre.

Eloszlás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro körülbelül 97%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja in vitro. Betegekben a hP67.6 antitest teljes megoszlási térfogata (a V1 [13,0 l] és a V2 [6,91 l] összege) hozzávetőlegesen 20 l-nek adódott.

Biotranszformáció

A gemtuzumab ozogamicin elsődleges metabolikus útvonala várhatólag az N-acetil-γ-kalikeamicin- dimetilhidrazid hidrolízise. In vitro vizsgálatokban igazolták, hogy az N-acetil-γ-kalikeamicin- dimetilhidrazid jelentős mértékben metabolizálódik, elsősorban a diszulfid molekularész nem enzimatikus redukciója révén. Az így keletkező metabolitok aktivitása (citotixicitása) várhatólag jelentősen gyengült.

Gyógyszerkölcsönhatások

Egyéb gyógyszerek hatása a gemtuzumab ozogamicinre

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro elsősorban nem enzimatikus úton metabolizálódik. Ezért a gemtuzumab ozogamicin egyidejű alkalmazása a citokróm- (CYP) P450 inhibitoraival és

induktoraival, illetve a gyógyszer-metabolizáló uridin-difoszfát-glukuronil-transzferáz enzimekkel (UGT-k) nem befolyásolja az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid expozícióját.

Populációs farmakokinetikai (PK) elemzések alapján a gemtuzumab ozogamicin és hidroxiurea, DNR és AraC kombinációja várhatólag nem idéz elő klinikailag jelentős változásokat a hP67.6 vagy a nem konjugált kalkeamicin PK-jában.

A gemtuzumab ozogamicin hatása egyéb gyógyszerekre CYP-szubsztrátokra kifejtett hatás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid és a gemtuzumab ozogamicin in vitro alacsony potenciállal gátolta a CYP1A2, CYP2A6 (csak gemtuzumab ozogamicinnal vizsgálták), a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 és a CYP3A4/5 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid és a gemtuzumab ozogamicin in vitro alacsony potenciállal indukálta a CYP1A2, a CYP2B6 és a CYP3A4 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban.

UGT-szubsztrátokra kifejtett hatás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro alacsony potenciállal gátolta az UGT1A1, az UGT1A4, az UGT1A6, az UGT1A9 és az UGT2B7 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban.

Hatóanyagtranszporter-szubsztrátokra kifejtett hatás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro alacsony potenciállal gátolta a P-gp, az emlőrák- rezisztenciaprotein (BCRP), az epesó export pumpa (BSEP), a multidrogrezisztencia-protein (MRP) 2, a multidrog és toxin extrúzió protein (MATE) 1 és a MATE2K, az organikus aniontranszporter (OAT) 1 és az OAT3, az organikus kationtranszporter (OCT) 1 és OCT2, valamint az organikus aniontranszport-polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban.

Egyidejűleg alkalmazott kemoterápiás szerekre kifejtett hatás

Populációs farmakokinetikai (PK) elemzések alapján a gemtuzumab ozogamicin és DNR, valamint AraC kombinációja előrejelezhetően nem vált ki klinikailag jelentős változásokat e szerek farmakokinetikájában.

Elimináció

A gemtuzumab ozogamicin farmakokinetikáját jól jellemezték egy kétkompartmentes modell segítségével lineáris és időfüggő clearance komponensek alkalmazásával. 50, relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő betegnél, a MYLOTARG monoterápiás adagolási rendjét követően (3 mg/m²-től legfeljebb egy darab 5 mg-os injekciós üveg mennyiségig az 1., 4. és 7. napon) a teljes hP67.6 antitest ^{clearance-e 0,288 l/óra volt, és a terminális eliminációs felezési idő (t}½^{) a becslés szerint 96,6 óra volt.}

Farmakokinetikai meghatározott alany- vagy betegcsoportoknál

Életkor, rassz és nem

A populációs PK-elemzés alapján az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolja a gemtuzumab ozogamicin eloszlását.

Májkárosodás

Májkárosodásban nem végeztek célzott PK-vizsgálatokat gemtuzumab ozogamicinnel.

Egy populációs PK-elemzés alapján a gemtuzumab ozogamicin clearance-ét (hP67.6 antitest és nem konjugált kalikeamicin) várhatólag nem befolyásolja az amerikai nemzeti rákkutató intézet szervdiszfunkció-munkacsoportjának (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group; NCI ODWG) meghatározása szerinti enyhe májkárosodási státusz. Az elemzésben 405 olyan beteg vett részt, akik a következő NCI ODWG szerinti károsodási kategóriákat képviselték: enyhe (B1, n=58 és B2, n=19), közepesen súlyos (C, n=6) és normál májfunkció (n=322) (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban nem végeztek célzott PK-vizsgálatokat gemtuzumab ozogamicinnel. 406 beteg populációs PK-elemzése alapján a gemtuzumab ozogamicin clearance-e enyhe

vesekárosodásban (kreatinin clearance [CLcr] 60–89 ml/perc; n=149) vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr 30–59 ml/perc; n=47) hasonló volt a normál vesefunkciójú (CLcr ≥90 ml/perc; n=209) betegeknél mérthez. Nem vizsgálták a gemtuzumab ozogamicin farmakokinetikáját súlyos vesekárosodással élő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Klinikai PK-adatokat az indukciós terápiás MYLOTARG egy adagolási rendje (3 mg/m², legfeljebb egy 5 mg-os injekciós üveg alkalmazása a 4., 7. és 10. napon) után gyűjtöttek ≥12 hónapos korú, újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegektől. A harmadik dózis után az AUCtau- és a Cmax-értékkel mért expozíciók a konjugált kalikeamicin és az összes hP67.6 antitest esetében sorrendben 777 300 pg×óra/ml és 24 340 pg/ml, illetve 46 500 ng×óra/ml és 1336 ng/ml voltak.

Dextrán 40 Szacharóz Nátrium-klorid

Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Vízmentes nátrium-hidrogén-foszfát

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Bontatlan injekciós üveg

5 év.

A feloldott és hígított oldat

A feloldott és hígított MYLOTARG-oldatokat fénytől védve kell tárolni. Az oldatokat haladéktalanul fel kell használni. A feloldott és hígított oldat nem fagyasztható.

Ha a készítményt nem lehet azonnal felhasználni:

• Feloldás után az eredeti injekciós üveg legfeljebb 16 órán keresztül tárolható hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) vagy legfeljebb 3 órán keresztül szobahőmérsékleten (30 °C alatt).

• A hígított oldat legfeljebb 18 óráig tárolható hűtőszekrényben (2 °C–8 °C), és legfeljebb 6 órán keresztül szobahőmérsékleten (30 °C alatt). A szobahőmérsékleten (30 °C alatt) engedélyezett időtartamba beletartozik a hígított oldat elkészítése, szükség esetén a hőmérséklet-kiegyenlítés és a beadás a betegnek. A hígított oldat elkészítésétől a beadásig eltelt idő nem haladhatja meg a 24 órát.

Hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5 mg gemtuzumab ozogamicint tartalmazó I. típusú borostyánszínű injekciós üveg butilgumi dugóval, peremezett zárral és lepattintható kupakkal.

Dobozonként 1 injekciós üveg.

Megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni az elkészítés és feloldás során. A MYLOTARG fényérzékeny, ezért az elkészítés, feloldás és beadás során óvni kell az ultraibolya sugárzástól.

Feloldás

• Számolja ki a MYLOTARG szükséges dózisát (mg-ban).

• A feloldás előtt várjon körülbelül 5 percet, amíg az injekciós üveg szobahőmérsékletűre (legfeljebb 30 °C-ra) melegszik. Az 5 mg-os injekciós üvegek tartalmát oldja fel egyenként 5 ml injekcióhoz való vízzel az egyszer használatos 1 mg/ml koncentrációjú gemtuzumab ozogamicin oldat elkészítéséhez.

• A feloldódást elősegítheti az injekciós üveg óvatos forgatásával. Ne rázza!

• Nézze meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. A kész oldat apró, fehér vagy törtfehér színű, opálostól áttetszőig változó, amorftól szálasig terjedő alakú szemcséket tartalmazhat.

• A MYLOTARG nem tartalmaz bakteriosztatikus tartósítószert.

• Ha az elkészített oldatot nem lehet azonnal felhasználni, az eredeti injekciós üvegben tárolható legfeljebb 16 óráig hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) és ebből az időtartamból legfeljebb 3 óráig lehet szobahőmérsékleten (30 °C alatt). Fénytől védett helyen tárolandó és nem fagyasztható!

  Hígítás

• Számolja ki a megfelelő dózishoz szükséges elkészített oldat térfogatát a beteg testfelülete alapján. Szívja fel a szükséges mennyiséget az injekciós üvegből. A MYLOTARG üvegek 5 mg gyógyszert tartalmaznak túltöltés nélkül. Az utasításnak megfelelő 1 mg/ml-es koncentrációra történő hígításkor az üveg extrahálható tartalma 4,5 mg (4,5 ml). Fénytől védett helyen tárolandó. Semmisítse meg az injekciós üvegben maradt fel nem használt oldatot.

• A dózisokat 0,075 mg/ml és 0,234 mg/ml közötti koncentrációra kell beállítani az alábbi utasításoknak megfelelően:

  • A 3,9 mg alatti dózisokat fecskendővel kell a beadáshoz előkészíteni. Az elkészített MYLOTARG-oldatot adja hozzá a fecskendőben lévő 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid- oldatos injekcióhoz, hogy a kész koncentráció 0,075 mg/ml és 0,234 mg/ml között legyen. Fénytől védett helyen tárolandó.

  • A 3,9 mg-os vagy annál nagyobb dózisokat fecskendőben vagy infúziós zsákban kell hígítani megfelelő térfogatú 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekcióban úgy, hogy a kész koncentráció 0,075 mg/ml és 0,234 mg/ml között legyen. Fénytől védett helyen tárolandó.

• A hígított oldat összekeveréséhez óvatosan fordítsa az infúziós edényt fejjel lefelé. Ne rázza!

• A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítás után azonnal be kell adni a MYLOTARG-oldatot. Ha nem használják fel azonnal, a hígított oldat legfeljebb 18 óráig tárolható hűtőszekrényben (2 °C–8 °C), és legfeljebb 6 órán keresztül szobahőmérsékleten (30 °C alatt). A szobahőmérsékleten (30 °C alatt) engedélyezett időtartamba beletartozik a hígított oldat elkészítése, szükség esetén a hőmérséklet-kiegyenlítés és a beadás a betegnek. A hígított oldat elkészítésétől a beadásig eltelt idő nem haladhatja meg a 24 órát. Fénytől védett helyen tárolandó és nem fagyasztható!

• Javasolt, hogy az infúziós edény anyaga polivinil-klorid (PVC) DEHP-vel, etilén-vinil-acetáttal (EVA) vagy poliolefin (polipropilén és/vagy polietilén) legyen.

  Beadás

• A hígított oldatot szűrni kell. A MYLOTARG beadásához a szerelékbe épített, alacsony fehérjekötésű 0,2 mikronos poliéterszulfon (PES) szűrőt kell használni.

• A fecskendővel beadott dózisokhoz kis átmérőjű (microbore) infúziós szerelékeket és a szerelékbe épített, alacsony fehérjekötésű 0,2 mikronos poliéterszulfon (PES) szűrőt kell használni.

• Az infúzió során az intravénás zsákot vagy a fecskendőket fényvédővel kell óvni a fénytől (beleértve az ultraibolya fényt is). Az infúziós szereléket nem kell védeni a fénytől.

• 2 óra alatt kell beadni a hígított oldatot. Az infúzió beadását a hígított oldat szobahőmérsékleten (30 °C alatt) engedélyezett 6 órás tárolási idejének lejárta előtt be kell fejezni.

• A beadáshoz (DEHP-tartalmú vagy DEHP-mentes) PVC-ből, poliuretánból vagy polietilénből készült infúziós szerelék javasolt.

  A MYLOTARG-ot ne keverje, és ne adja be infúzió formájában egyéb gyógyszerrel együtt! A hígításra, tárolásra és beadásra vonatkozó információkat lásd még a 6.3 pontban.

  Megsemmisítés

  Be kell tartani a rákellenes gyógyszereknél előírt, toxikus hulladék kezelésére vonatkozó előírásokat.