EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 600 MG/200 MG/245 MG FILMTABLETTA

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombinációja, ami az 1-es humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött, a jelenlegi kombinált antiretrovirális kezelésük során több mint három hónapon keresztül < 50 kópia/ml HIV1 RNS-szintnek megfelelő vírusszuppressziót elért, 18 éves és idősebb felnőttek kezelésére javallott. Az első antiretrovirális kezelési protokoll megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a betegnél nem lépett fel virológiai hatástalanság bármilyen előzőleg alkalmazott antiretrovirális kezeléssel szemben, és nem hordoz olyan mutációkat tartalmazó vírustörzseket, amelyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan három komponense közül bármelyikkel szemben jelentős rezisztenciát mutatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil előnyös hatása elsősorban egy klinikai vizsgálat

48 hetes adatai alapján volt kimutatható, amelyben a kombinált antiretrovirális kezelés során stabil vírusszuppressziót elért betegeket állítottak át efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra (lásd 5.1 pont). A kezelés szempontjából naiv vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegekkel kapcsolatban efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre adat.

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális szer együttes alkalmazását támogató adat nem áll rendelkezésre.

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőttek

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan javasolt dózisa napi egy tabletta, szájon át szedve.

Ha egy beteg elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan-dózist, de a megszokott időpont óta még nem telt el 12 óra, a lehető leghamarabb vegye be az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant, és folytassa a szokásos adagolást. Ha a beteg elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan-dózist, több mint 12 óra telt el a megszokott időpont óta, és már majdnem elérkezett a következő dózis bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan bevételét követő 1 órán belül a beteg hányt, be kell venni egy másik tablettát. Ha a beteg az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan bevétele után több mint 1 órával hányt, nem szükséges másik dózist bevennie.

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és

4.8 pont). Tekintettel az idegrendszeri mellékhatásokra, az efavirenz tolerálhatóságának javítása

érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont).

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan üres gyomorra történő bevétele mellett megfigyelt tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz, mint ha a tenofovir-dizoproxilt különálló készítményként, étellel együtt vennénk be (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai expozíció csökkenésének klinikai értelmezéséhez nem állnak rendelkezésre adatok. Vírusszupprimált betegeknél e csökkenés klinikai relevanciája várhatóan csekély (lásd 5.1 pont).

Ahol az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában elérhető. E gyógyszerekkel kapcsolatos további tájékoztatás az egyes alkalmazási előírásokban található.

Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylannel történő kezelést megszakítják, figyelembe kell venni az efavirenz hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) és a tenofovir, valamint az emtricitabin hosszú intracelluláris felezési idejét. Mivel az egyes betegek esetében ezen paraméterek eltérőek lehetnek, valamint az esetleges rezisztencia kialakulásának esélye miatt be kell tartani a HIV kezelésére vonatkozó irányelveket és mérlegelni kell a kezelés megszakításának indokait.

Dózismódosítás

Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant rifampicinnel adják együtt legalább 50 kg testsúlyú betegnek, további 200 mg/nap (összesen 800 mg) efavirenz alkalmazása megfontolható (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant óvatosan kell alkalmazni

(lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban

szenvedő (kreatinin-clearance (CrCl) < 50 ml/min) betegek számára nem javasolt. A középsúlyos vagy

súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil adagolási

időközét módosítani kell, mely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek (Child–Pugh–Turcotte [CPT], A stádium) az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan általánosan javasolt dózisával kezelhetők (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani a mellékhatások – elsősorban az efavirenzhez köthető idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis súlyosbodásának jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan tablettát vízzel egészben kell lenyelni, naponta egyszer.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (CPT, C stádium) (lásd 5.2 pont).

Terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metilergonovin) való együttes alkalmazás. Az efavirenz P450 citokróm (CYP) 3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszan tartó szedáció vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Elbaszvirral/grazoprevirrel való együttes alkalmazás az elbaszvir és a grazoprevir plazmakoncentrációjának várható jelentős csökkenése miatt. Ez a hatás a CYP3A4 vagy a P-gp efavirenz általi indukciójának tulajdonítható, és az elbaszvir/grazoprevir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti (lásd 4.5 pont).

Vorikonazollal való együttes alkalmazás. Az efavirenz jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját, míg a vorikonazol szintén jelentősen megemeli az efavirenz plazmakoncentrációját. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás esetén fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatása (lásd 4.5 pont).

Alkalmazás a következő betegek esetében:

• hirtelen halál vagy a QTc-intervallum veleszületett megnyúlása a családi anamnézisben, illetve olyan klinikai állapotok, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot;

• tünetekkel járó szívritmuszavar az anamnézisben, vagy klinikailag jelentős bradycardia, illetve csökkent balkamrai ejektiós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség;

• súlyos elektrolitegyensúly-zavar, pl. hypokalaemia vagy hypomagnesemia.

  Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (proarrhythmiát).

  Ezek közé a gyógyszerek közé tartoznak:

• IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok;

• neuroleptikumok, antidepresszánsok;

• bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert:

  makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek;

• bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol);

• ciszaprid;

• flekainid;

• bizonyos maláriaellenes gyógyszerek;

• metadon (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együttesen efavirenztartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd 4.5 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szufuszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpataszvir és voxilaprevir plazmakoncentráció csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/ velpataszvir vagy szufuszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir terápiás hatásának csökkenéséhez vezetett (lásd 4.5 pont).

Nincs adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb

antiretrovirális készítményekkel történő együttes alkalmazás esetén.

A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Átállás proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésről

A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra történő átállítás a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell a virális terhelés fokozódását és mellékhatásokat, mivel az efavirenz biztonsági profilja különbözik a proteázgátlókétól.

Opportunista fertőzések

Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részt vevő betegeknél továbbra is fennállhat az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket – a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak – szigorú klinikai felügyelet alatt kell tartania.

A táplálék hatása

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele.

Májkárosodás

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májkárosodásban szenvedő betegekben ez idáig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és középsúlyos májkárosodásban szenvedők számára nem javasolt. Mivel az efavirenz főként a CYP-rendszeren keresztül metabolizálódik, enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az efavirenzzel összefüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében. A májkárosodás bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

A már fennálló májkárosodás – beleértve az idült aktív hepatitist – esetén a kombinált antiretrovirális kezelés (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így e betegek szokásos gyakorlat szerinti megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akik májkárosodása bizonyítottan súlyosbodik, vagy akiknél a szérumtranszamináz-enzimek aktivitása tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutat, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).

Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni.

Májat érintő események

A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikótényezőjük (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező jelenlététől függetlenül minden beteg esetében mérlegelni kell.

Egyidejű HIV- és hepatitis B- (HBV) vagy C-vírus- (HCV) fertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából.

A hepatitis B-vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése

érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.

Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelés is alkalmazásra kerül, kérjük,

kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait.

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Egyidejűleg HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést abbahagyó, egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben is szenvedő betegek állapotát az

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Megfelelő esetben a hepatitis B-terápia újrakezdése indokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrózisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása hepaticus dekompenzációhoz vezethet.

QTc-intervallum-megnyúlás

Efavirenz alkalmazása esetén QTc-intervallum-megnyúlást észleltek (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Torsade de Pointes fokozott kockázata áll fenn, vagy akiknél olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kockázata, vegye fontolóra Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil helyett alternatív készítmények alkalmazását.

Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket és pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).

Idegrendszeri tünetek

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1–2. napján jelentkeznek és 2–4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében ismert görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.

Vesekárosodás

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) betegeknek nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet elérni (lásd 4.2 és

1. pontok). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

   Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-vel együtt alkalmazzák.

   A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

   Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, három havi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta.

   Vesekárosodott vagy vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.

   Ha bármelyik, efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérum foszfátszintje

   < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke

   50 ml/perc alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést meg kell szakítani. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ahol az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában elérhető.

   Csontra gyakorolt hatások

   A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartósan fennálló vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).

   A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg tenofovir dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.

   Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteázinhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisos betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

   Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakemberhez

   kell fordulni.

   Bőrkiütés

   Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevőivel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe, középsúlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, amely a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés

   tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést (lásd 4.8 pont). Az erythema multiforme vagy a Stevens-Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak az olyan betegeknél, akiknél abbahagyták a más nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Nem javasolt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszer alkalmazása életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens–Johnson-szindrómát) váltott ki.

   Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

   Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrollálásával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

   Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

   A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

   Immunreaktivációs szindróma

   Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

   Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

   Osteonecrosis

   Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

   HIV-1-mutációkat hordozó betegek

   Kerülendő az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pontok).

   Idősek

   Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

   Segédanyagok

   A készítmény dózisonként 7,5 mg nátrium-metabiszulfitot tartalmaz, amely ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és bronchospasmust okozhat.

   Ez a gyógyszer 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 105,5 mg laktózt is tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

   teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan alkalmazása során is előfordulhat Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.

Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil hatóanyagot tartalmaznak. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együttesen efavirenztartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal csökkentheti ezeknek a gyógyszerekenek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: ginkgo biloba-kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges

orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba-kivonattal

történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont).

In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil más gyógyszerekkel együtt érintő CYP-közvetített kölcsönhatások lehetősége csekély.

A kannabinoidteszttel való kölcsönhatás

Az efavirenz nem kötődik a kannabinoidreceptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIV-fertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metilergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Elbaszvir/grazoprevir: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása elbaszvirral/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).

Vorikonazol: Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum): Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont).

QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek: Az Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó, és esetlegTorsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont).

Az együttes alkalmazás nem javasolt

Atazanavir/ritonavir: Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emiatt az atazanavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).

Didanozin: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil didanozinnal történő együttes alkalmazása

nem javasolt (lásd 1. táblázat).

Szofoszbuvir/velpataszvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/ együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

Praziquantel: az efavirenz fokozza a praziquantel metabolizmusát a májban, így a praziquantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt fennáll a sikertelen kezelés kockázata, ezért az efavirenz és a praziquantel együttes alkalmazása nem javasolt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazása szükséges, a praziquantel dózisának növelése megfontolandó.

A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa – a teljesség igénye nélkül –: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil, illetve egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti

interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel. (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot

„↔” jelzi; a napi kétszeri dózist „b.i.d.”, a napi egyszeri dózist „q.d.” és a 8 óránkénti egyszeri dózist

„q8h” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre.

1. táblázat: Interakciók az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevői és egyéb

   gyógyszerek között

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   FERTŐZÉSELLENES SZEREK
   Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére
   Proteázinhibitorok
   Atazanavir/ritonavir/Tenofovi r-dizoproxil(300 mg q.d./ 100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)A tenofovir atazanavirral/ritonavirral való együttes alkalmazása megnövekedett tenofovir-expozícióhoz vezetett. A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többekközött a vesebetegségek kialakulását.	Az atazanavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./ 100 mg q.d./ 600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kellbevenni)	Atazanavir (pm):AUC: ↔* (↓ 9% – ↑ 10%)Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 – ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 – ↓ 51)
   Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./ 200 mg q.d./ 600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)	Atazanavir (pm):AUC: ↔*/ ** (↓ 10% – ↑ 26%) Cmax: ↔*/ ** (↓ 5% – ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/ ** (↓ 16 – ↑ 49) (CYP3A4 indukció).*Az esti atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d.-vel összehasonlítva, efavirenz nélkül. Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.**korábbi összehasonlításon alapul. Az efavirenz atazanavir/ritonavirraltörténő együttes adása nem javasolt.
   Atazanavir/ritonavir/emtricita bin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)*az ajánlott dózisoknál kevesebb; hasonló eredmények várhatók az ajánlott dózisoknál.	Darunavir: AUC: ↓ 13%Cmin: ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukció) Efavirenz:AUC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 gátlás)	Efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil 800/100 mg darunavirral/ritonavirral kombinálva naponta egyszer szuboptimális darunavir Cmin-hez vezethet. Ha az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil kombináltan alkalmazható darunavirral/ritonavirral, a darunavir/ritonavir600/100 mg napi kétszeri adagolást kell alkalmazni. A darunavir/ritonavir óvatosan alkalmazandó az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillel kombinálva. Lásd a ritonavir sort alább. A vesefunkció monitorozása szükséges lehet, különösen társult szisztémás vagy vesebetegségben szenvedő vagy nephrotoxikus szereketszedő betegek esetén.
   Darunavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)*az ajánlott dózisnál kevesebb	Darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
   Darunavir/ ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták. Az eltérő eliminációs utak alapján nem várható interakció.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Fozamprenavir/ritonavir/efavi renz(700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a fozamprenavir/ritonavir együttesen adható dózismódosítás nélkül.Lásd a ritonavir sort alább.
   Fozamprenavir/ritonavir/emtri citabine	Az interakciót nem vizsgálták.
   Fozamprenavir/ritonavir/tenof ovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Indinavir/efavirenz(800 mg q8h/200 mg q.d.)	Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47)Cmin: ↓ 40%Az indinavir-expozíció hasonló csökkenése volt megfigyelhető az indinavir 1000 mg q8h és az efavirenz 600 mg q.d. együttes adása esetén. (CYP3A4 indukció).Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a lenti, ritonavirrólszóló pontban.	Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott indinavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. A csökkent indinavirkoncentráció klinikai jelentősége nem ismert, az efavirenzt (az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil egyik összetevőjét) és indinavirt egyaránt tartalmazó azonban adagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét.
   Indinavir/emtricitabin (800 mg q8h/200 mg q.d.)	Indinavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔
   Indinavir/tenofovir-dizoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.)	Indinavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Lopinavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil(400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közöttvesebetegségek kialakulását.	Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott lopinavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Az lopinavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt.
   Lopinavir/ritonavir lágy kapszulák vagy belsőleges oldat/efavirenz	A lopinavir-expozíció jelentős csökkenése, ami szükségessé teszi a lopinavir/ritonavir dózisának módosítását. Efavirenzzel és két nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóval kombinációban adva a napi kétszeri 533/133 mg lopinavir/ritonavir (lágy kapszula) hasonló lopinavir plazmakoncentrációt eredményezett, mint az efavirenz nélkül naponta kétszer adott 400/100 mglopinavir/indinavir (korábbi adat).
   Lopinavir/ritonavir tabletták/efavirenz (400/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)(500/ 125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)	Lopinavir koncentráció: ↓ 30 – 40% Lopinavir koncentráció: hasonló, mint a naponta kétszer, efavirenz nélkül szedendő lopinavir/ritonavir400/100 mg esetében. A lopinavir/ritonavir dózis módosítása szükséges efavirenzzel való együttes adás esetén. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban.
   Lopinavir/ritonavir/emtricitab ine	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Ritonavir/efavirenz(500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)	Ritonavir:AUC reggel: ↑ 18%* (↑ 6 – ↑ 33)AUC este: ↔Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38) Cmax este: ↔Cmin reggel: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86)Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50)Efavirenz:AUC: ↑ 21%* (↑ 10 – ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46)(a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus gátlása)Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az efavirenz kis dózisú ritonavirral (100 mg, napi egyszer vagy kétszer) történő alkalmazásának tolerálhatóságáravonatkozóan.	A 600 mg-os dózisban alkalmazott ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil együttadása nem javallt. Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil alacsony dózisú ritonavirral történő alkalmazása esetén, figyelembe kell venni annak a lehetőségét, hogy az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események incidenciája növekedhet a lehetséges farmakodinámiás interakció miatt.
   Ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Ritonavir/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Szakvinavir/ritonavir/efaviren z	Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a fenti, ritonavirról szólópontban.	Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott szakvinavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. A szakvinavir/ritonavir és az
   Szakvinavir/ritonavir/tenofovi r-dizoproxil	Nem jelentkezett klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció a tenofovir-dizoproxil és a ritonavirral erősített szakvinavir együttesadásakor.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Szakvinavir/ritonavir/emtricit abin	Az interakciót nem vizsgálták.	efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt. Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil szakvinavirral, mint egyedüli proteázinhibitorral történő együttes alkalmazásanem javasolt.
   CCR5 antagonista
   Maravirok/efavirenz(100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)	Maravirok:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)Az efavirenz koncentrációját nem mérték, hatás nem várható.	Lásd a maravirokot tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazási előírását.
   Maravirok/tenofovir-dizoproxil(300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)	Maravirok:AUC12h: ↔Cmax: ↔A tenofovir koncentrációját nem mérték, hatás nem várható.
   Maravirok/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Integráz strand transzfer inhibitor
   Raltegravir/efavirenz (400 mg egyszeri dózis/–)	Raltegravir: AUC: ↓ 36%C12h: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukció)	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a raltegravir együttesen adható dózismódosítás nélkül.
   Raltegravir/tenofovir-dizoproxil(400 mg b.i.d./−)	Raltegravir:AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64%(az interakció mechanizmusa ismeretlen)Tenofovir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%
   Raltegravir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   NRTI-k és NNRTI-k
   NRTI-k/efavirenz	Az efavirenz és más NRTI-k közötti specifikus kölcsönhatásokat – a lamivudin, zidovudin és tenofovir-dizoproxil kivételével – nem vizsgálták. Klinikailag jelentős kölcsönhatásokat nem találtak, és ilyenek nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációsreakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.	A lamivudin és az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil egyik összetevője, az emtricitabin, közötti hasonlóság miatt az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil nem alkalmazható egyidejűleg a lamivudinnal (lásd4.4 pont).
   NNRTI-k/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.	Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két NNRTI használata sem bizonyult előnyösnek, az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és egyéb NNRTI együttadása nemjavasolt.
   Didanozin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40–60%-osfokozódáshoz vezet.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt.
   Didanozin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Didanozin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.	A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiaihatástalanságról számoltak be.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Antivirális szerek hepatitis C kezelésére
   Elbaszvir/Grazoprevir +Efavirenz	Elbaszvir:AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 45%(CYP3A4- vagy P-gp-indukció – az elbasvirra gyakorolt hatás)Grazoprevir:AUC: ↓ 83%Cmax: ↓ 87%(CYP3A4- vagy P-gp-indukció – a grazoprevirre gyakorolt hatás)Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil együttes alkalmazása elbaszvirral/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet. Ez a hatás az elbaszvir/grazoprevir plazmakoncentrációja jelentős csökkenésének tulajdonítható, amit a CYP3A4- vagy a P-gp-indukció okoz. További információkat lásd az elbaszvir/grazopreviralkalmazási előírásában.
   Glecaprevir/Pibrentaszvir/Efa virenz	Várható: Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓	A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz, az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil egyik összetevőjének egyidejű alkalmazása mellett a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható, ez pedig a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil glecaprevirrel/pibrentaszvirr el való együttes adása nem ajánlott. További információkért olvassa el a glecaprevir és pibrentaszviralkalmazási előírását.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Ledipaszvir/szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem
   (90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)	javasolt. A megnövekedett
   Efavirenz/emtricitabin/tenofo	Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)	tenofovirexpozíció
   vir-dizoproxil	Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)	elősegítheti a tenofovir-
   (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:	dizoproxillal összefüggésbe
   	AUC: ↔	hozható mellékhatások,
   	Cmax: ↔	többek közt a
   	GS-3310071:	vesebetegségek kialakulását.
   	AUC: ↔	A veseműködést szorosan
   	Cmax: ↔	monitorozni kell (lásd
   	Cmin: ↔	4.4 pont).
   	Efavirenz:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Emtricitabin:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Tenofovir:
   	AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)
   	Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)
   	Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)
   Szofoszbuvir/velpataszvir	Szofoszbuvir:	Az
   (400 mg/100 mg q.d.) +	AUC: ↔	efavirenz/emtricitabin/tenof
   Efavirenz/emtricitabin/tenofo	Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67)	ovir-dizoproxil és a
   vir-dizoproxil	GS-3310071:	szofosbuvir/velapataszvir
   (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	AUC: ↔	vagy
   	Cmax: ↔	szofoszbuvir/velpataszvir/vo
   	Cmin: ↔	xilaprevir együttes
   	Velpataszvir:	alkalmazása várhatóan
   	AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43)	csökkenti a velpataszvir és a
   	Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36)	voxilaprevir
   	Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48)	plazmakoncentrációját. Az
   	Efavirenz:	efavirenz/emtricitabin/tenof
   	AUC: ↔	ovir-dizoproxil
   	Cmax: ↔	szofoszbuvirral/velpataszvir
   	Cmin: ↔	ral vagy
   	Emtricitabin:	szofoszbuvir/velpataszvir/vo
   	AUC: ↔	xilaprevir együttes adása
   	Cmax: ↔	nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
   	Cmin: ↔
   	Tenofovir:
   	AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94)
   	Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104)
   	Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Szofoszbuvir/Velpataszvir/Vo xilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg q.d.)+Efavirenz/Emtricitabin/Tenof ovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Az interakciókat csak szofoszbuvirral/velpataszvirrel vizsgáltak.Várható:Voxilaprevir
   Szofoszbuvir:(400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofo vir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a szofoszbuvir dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Antibiotikumok
   Klaritromicin/efavirenz (500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)	Klaritromicin:AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) Klaritromicin 14-hidroximetabolit: AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19) (CYP3A4 indukció)Az efavirenz és klaritromicin kombinációjával kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult kibőrkiütés.	A klaritromicin plazmaszintjeiben bekövetkezett jelen változások klinikai jelentősége nem ismert. A klaritromicin helyett alternatív készítmények alkalmazását (pl.:azitromicin) lehet fontolóra venni. Egyéb makrolid antibiotikumok, például eritromicin efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő együttadását nem vizsgálták.
   Klaritromicin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Klaritromicin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Mycobacterium-ellenes készítmények
   Rifabutin/efavirenz(300 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Rifabutin:AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1) (CYP3A4 indukció)	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő együttes adás esetén a rifabutin napi dózisát 50%-kal emelni kell. Azokban az esetekben, amikor az adagolási séma szerint a rifabutint heti 2–3 alkalommal adják efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal kombinációban, a rifabutin dózisát meg lehet kétszerezni. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben.Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást ésvirológiai választ (lásd 5.2 pont).
   Rifabutin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Rifabutin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Rifampicin/efavirenz(600 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Efavirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) (CYP3A4 és CYP2B6 indukció)	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a rifampicin legalább 50 kg testsúlyú betegeknél történő együttes szedése esetén további 200 mg/napi (összesen 800 mg) efavirenz biztosíthatja a rifampicin nélkül szedett napi 600 mg efavirenz-dózishoz hasonló
   Rifampicin/tenofovir-dizoproxil(600 mg q.d./ 245 mg q.d.)	Rifampicin: AUC: ↔Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Rifampicin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.	expozíciót. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben.Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). Azefavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő együttes adáskor arifampicin dózisának korrekcióját nem javasolják.
   Gombaellenes készítmények
   Itrakonazol/efavirenz(200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) (az itrakonazol-koncentrációcsökkenése: CYP3A4 indukció)Hidroxi-itrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60)Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott itrakonazol esetében nem adható meg javasolt dózis, megfontolandó az egyéb gombaellenes kezelés alkalmazása.
   Itrakonazol/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Itrakonazol/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pozakonazol/efavirenz(−/400 mg q.d.)	Pozakonazol: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(UDP-G indukció)	A pozakonazol és az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a beteg számára várható előny meghaladja a kockázatot.
   Pozakonazol/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pozakonazol/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Vorikonazol/efavirenz(200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)	Vorikonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efavirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%(az oxidatív metabolizmus kompetitív gátlása)Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont).	Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxilt együttesen nem szabad alkalmazni.
   Vorikonazol/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Vorikonazol/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Malária elleni szerek
   Artemeter/lumefantrin/efavire nz(20/120 mg tabletta, egyenként 4 tablettából álló 6 dózis 3 napon keresztül/600 mg q.d.)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21%Dihidro-artemizinin (aktív metabolit): AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38%Lumefantrin: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔Efavirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(CYP3A4 indukció)	Mivel az artemeter, dihidro-artemizinin vagy lumefantrin csökkent koncentrációja a malária elleni hatékonyság csökkenését eredményezheti, óvatosan kell eljárni az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és az artemeter/lumefantrin tabletták együttes alkalmazásakor.
   Artemeter/lumefantrin/emtrici tabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Artemeter/lumefantrin/tenofo vir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Atovakon és proguanil-hidroklorid/efavirenz (250/100 mg egyszeri dózis/600 mg q.d.)	Atovakon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)Cmax: ↔	Atovakon/proguanil efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő egyidejű alkalmazása kerülendő.
   Atovakon és proguanil-hidroklorid/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Atovakon és proguanil-hidroklorid/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
   Karbamazepin/efavirenz (400 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Karbamazepin:AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44)Efavirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53)(a karbamazepinkoncentráció csökkenése: CYP3A4 indukció; az efavirenzkoncentráció csökkenése: CYP3A4 és CYP2B6 indukció) Az efavirenz vagy a karbamazepin nagyobb dózisainak együttesalkalmazását nem vizsgálták.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil karbamazepinnel történő együttes alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlást nem lehet megállapítani.Mérlegelni kell egy alternatív antikonvulzív kezelés alkalmazását. A karbamazepin plazmaszintet időszakosan monitorozni kell.
   Karbamazepin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Karbamazepin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Fenitoin, fenobarbitál és egyéb olyan antikonvulzív készítmények, melyek a CYP izozimek szubsztrátjai	Az interakciót efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal nem vizsgálták. Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, fenobarbitál és más olyan antikonvulzív készítmények, melyek a CYP izozimek szubsztrátjai esetében fennáll a plazmakoncentráció csökkenésének vagy növekedéséneklehetősége.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil olyan antikonvulzív készítménnyel történő együttadásakor, mely a CYP izozim szubsztrátja, az antikonvulzív készítmény rendszeres monitorozásaszükséges.
   Valproinsav/efavirenz(250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)	Nincs klinikailag jelentős hatás az efavirenz farmakokinetikájára. A korlátozott mennyiségű adat alapján nincs klinikailag jelentős hatás avalproinsav farmakokinetikájára.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a valproinsav együttesen adható dózismódosítás nélkül. A betegeket a rohamok korlátozása érdekében monitorozni kell.
   Valproinsav/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Valproinsav/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel a vigabatrin és a gabapentin kizárólagosan a vizelettel, változatlan formában választódnak ki, és nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakértversengenének, mint az efavirenz.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a vigabatrin vagy gabapentin dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Vigabatrin/emtricitabin Gabapentin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Vigabatrin/tenofovir-dizoproxilGabapentin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Warfarin/efavirenz Acenokumarol/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. A warfarin vagy acenokumarol plazmakoncentrációját és hatásait az efavirenz potenciálisan növelheti vagy csökkentheti.	Szükséges lehet a warfarin vagy acenokumarol dózis módosítása az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazás esetén.
   ANTIDEPRESSZÁNSOK
   Szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k)
   Szertralin/efavirenz(50 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Szertralin:AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)Cmin: ↔(CYP3A4 indukció)	Efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő együttadáskor a szertralin dózisát a klinikai válasz függvényében kell emelni.
   Szertralin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Szertralin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Paroxetin/efavirenz(20 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Paroxetin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a paroxetin dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Paroxetin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Paroxetin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Fluoxetin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Mivel a fluoxetin a paroxetinéhez hasonló metabolikus profillal – vagyis erős CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik,a fluoxetin esetében sem várható interakció.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a fluoxetin dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Fluoxetin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Fluoxetin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor
   Bupropion/efavirenz [150 mg egyszeri dózis (fenntartott kibocsátás)/600 mg q.d.]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47) Hidroxi-bupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) (CYP2B6 indukálás)	A bupropiondózis növekedését a klinikai reakcióval kell irányítani, de a bupropion maximálisan ajánlott dózisát túllépni tilos. Dózismódosítás nem szükséges az efavirenzhez.
   Bupropion/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Bupropion/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
   Kalciumcsatorna-blokkolók
   Diltiazem/efavirenz(240 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) Dezacetil-diltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75) N-monodezmetil-diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)Efavirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) (CYP3A4 indukció)Az efavirenz farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.	Efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő együttadáskor a diltiazem dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a diltiazem alkalmazási előírását).
   Diltiazem/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Diltiazem/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Verapamil, felodipin, nifedipin és nikardipin	Az interakciót efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal nem vizsgálták. Amikor az efavirenzt olyan kalciumcsatorna-blokkolóval alkalmazzák együtt, mely a CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll annak a lehetősége, hogy a kalciumcsatorna-blokkolóplazmakoncentrációja lecsökken.	Efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő együttadáskor a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a kalciumcsatorna-blokkolóalkalmazási előírását).
   LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
   HMG CoA-reduktázinhibitorok
   Atorvasztatin/efavirenz (10 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Atorvasztatin:AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26) 2-hidroxi-atorvasztatin:AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23) 4-hidroxi-atorvasztatin: AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51)Összes aktív HMG CoA-reduktázinhibitor:AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)	A koleszterin szintet rendszeresen ellenőrizni kell. Szükséges lehet az atorvasztatin dózis módosítására az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén (lásd az atorvasztatin alkalmazási előírását).
   Atorvasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Atorvasztatin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pravasztatin/efavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Pravasztatin:AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	A koleszterin szintet rendszeresen ellenőrizni kell. Szükséges lehet a pravasztatin dózis módosítására az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén (lásd a pravasztatinalkalmazási előírását).
   Pravasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pravasztatin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Szimvasztatin/efavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.)	Szimvasztatin:AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79)Szimvasztatinsav:AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58)Összes aktív HMG CoA-reduktázinhibitor:AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) (CYP3A4 indukció)Az efavirenz atorvasztatinnal, pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásoltaaz efavirenz AUC vagy Cmax értékeit.	A koleszterin szintjét rendszeresen ellenőrizni kell. Szükséges lehet a szimvasztatin dózis módosítása az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén (lásd a szimvasztatin alkalmazási előírását).
   Szimvasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Szimvasztatin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Rozuvasztatin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. A rozuvasztatin főleg a széklettel kerül kiválasztásra változatlan formában, így az efavirenzzel interakció nemvárható.	Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és a rozuvasztatin dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Rozuvasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Rozuvasztatin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Orális:Etinil-ösztradiol+norgesztimát/efavi renz(0,035 mg + 0,25 mg q.d./600 mg q.d.)	Etinil-ösztradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 – ↓ 25) Norelgesztromin (aktív metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 – ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 – ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 – ↓ 85) Levonorgesztrel (aktív metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 – ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 – ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 – ↓ 90) (metabolizmus indukciója) Efavirenz: nincs klinikailag jelentős interakció.Ezen hatások klinikai jelentősége nemismert.	A hormonális fogamzásgátlók mellett a fizikai fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Etinil-ösztradiol/tenofovir-dizoproxil(−/245 mg q.d.)	Etinil-ösztradiol: AUC: ↔Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔
   Norgesztimát/etinil-ösztradiol/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Injekció:Depo-medroxiprogeszteron-acetát (DMPA)/efavirenz (150 mg im. egyszeri dózis DMPA)	Egy 3 hónapos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során nem találtak szignifikáns különbséget az MPA farmakokinetikájának paramétereiben az efavirenzt tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesülő és az antiretrovirális kezelésben nem részesülő betegek körében. Hasonló eredményeket találtak más kutatók is, habár a második vizsgálat során a plazma MPA-szintek nagyobb különbségeket mutattak. Mindkét vizsgálat során az efavirenzt és DMPA-t kapó betegek plazma progeszteronszintje alacsony maradt, ami konzisztens az ovulációszuppressziójával.	A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat miatt a hormonális fogamzásgátlók mellett a fizikai fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   DMPA/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   DMPA/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Implantátum:Etonogesztrel/efavirenz	Az etonogesztrel csökkent expozíciója várható (CYP3A4 indukció). A forgalomba hozatalt követően esetenként az etonogesztrellel történő fogamzásgátlás hatástalanságát jelentették efavirenzt szedő betegekesetén.	A hormonális fogamzásgátlók mellett a fizikai fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   Etonogesztrel/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Etonogesztrel/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
   A CYP3A4 által metabolizált immunszuppresszánsok (például ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz)/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.↓ immunszuppresszáns-expozíció várható (CYP3A4 indukció).Ezeknek az immunszuppresszánsoknak várhatóan nincs hatása az efavirenzexpozíciójára.	Szükségessé válhat az immunszuppresszánsok dózismódosítása. Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil-kezelés megkezdése vagy leállítása után legalább két héten át javasolt gondosan monitorozni az immunszuppresszáns koncentrációját (a stabil koncentráció eléréséig).
   Takrolimusz/emtricitabin/teno fovir-dizoproxil(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.)	Takrolimusz: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔Tenofovir-dizoproxil: AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔
   ÓPIÁTOK
   Metadon/efavirenz (35 – 100 mg q.d./600 mg q.d.)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59) (CYP3A4 indukció)Egy HIV-fertőzött, iv. drogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és ópiátelvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében a metadondózisát átlagosan 22%-kal növelték.	Az Efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil -val történő együttes alkalmazás kerülendő a QTC-intervallum megnyúlása miatt (lásd 4.3 pont).
   Metadon/tenofovir-dizoproxil (40 – 110 mg q.d./2450 mg q.d.)	Metadon: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
   Metadon/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az efavirenz/emtricitabin/ten ofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil245 mg)
   Buprenorfin/naloxon/efaviren z	Buprenorfin:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfin:AUC: ↓ 71%Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	A buprenorfin-expozíció csökkenésének ellenére egy betegnél sem jelentkeztek megvonási tünetek. A buprenorfin dózismódosítása nem feltétlenül szükséges az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal való együttes alkalmazás esetén.
   Buprenorfin/naloxon/emtricita bin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Buprenorfin/naloxon/tenofovi r-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   1 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

   Egyéb gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

   Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat efavirenz és azitromicin, cetirizin, fozamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudin, alumínium/magnézium-hidroxidot tartalmazó gyomorsavlekötők, famotidin vagy flukonazol együttes alkalmazásakor. Az efavirenz és egyéb azol gombaellenes szerek (pl.: ketokonazol) esetleges interakcióit nem vizsgálták.

   Emtricitabin és sztavudin, zidovudin vagy famciklovir együttes alkalmazásakor nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást. A tenofovir-dizoproxil és az emtricitabin vagy ribavirin együttes alkalmazása esetén klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást nem tapasztaltak.

Fogamzóképes nők (lásd alább és 5.3 pont)

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedő nőknek el kell kerülniük a teherbe esést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil szedése mellett minden esetben mechanikus fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgátló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil szedésének abbahagyását követő 12 hét során ajánlatos megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.

Terhesség

Efavirenz: A retrospektív bejelentésekben 7 esetben volt a velőcsőzáródási rendellenességnek megfelelő lelet, beleértve a meningomyelokelét is, ezeknél az eseteknél az anyák minden esetben

efavirenz-kezelést (fix kombinációs efavirenztartalmú tablettákat kivéve) kaptak a terhesség első trimesztere alatt. Kettő további olyan esetről (1 prospektív és 1 retrospektív) számoltak be az efavirenzet, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt fix kombinációban tartalmazó tabletta szedése kapcsán, amelyekben az események konzisztensek voltak a velőcsőzáródási rendellenességekkel. Nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést ezen események és az efavirenz alkalmazása között, a nevező ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (ugyanis ez idő alatt záródik a velőcső), így azoknál a nőknél áll fenn potenciális kockázat, akik a terhesség első trimesztere alatt kapnak efavirenzt.

Egy nyilvántartás, amely a terhesség során végzett antiretrovirális kezeléseket összesíti (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), 2013. júliusáig 904 olyan terhesség kimeneteléről tartalmaz prospektív jelentést, melyek során az efavirenzt az első trimeszterben alkalmazták egy antiretrovirális kezelés részeként, az említett számú terhesség során összesen 766 csecsemő született élve. Egy csecsemőnél számoltak be velőcsőzáródási rendellenességről, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és előfordulása hasonló volt a nem efavirenz-kezelést kapó és a HIV-negatív kontroll-csoportban lévő gyermekeknél tapasztaltakhoz. A velőcsőzáródási rendellenességek az átlagpopulációban 1000 élve született csecsemőből 0,5–1 esetben fordulnak elő.

Fejlődési rendellenességeket észleltek az efavirenzzel kezelt majmok magzatainál (lásd 5.3 pont).

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil: Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatív vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő

klinikai állapota szükségessé teszi az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal történő kezelést.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák

csecsemőjüket.

Termékenység

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil humán alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazolták az efavirenz, emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt káros hatását.

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban mind az efavirenz-, mind az emtricitabin- és a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

A biztonságossági profil összefoglalása

Az efavirenz, emtricitabin és tenovofir-dizoproxil kombinációját 460 betegen vizsgálták egyrészt a fix kombinációjú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil tabletta formájában (AI266073 sz. vizsgálat), másrészt mint alkotórészterméket (GS-01-934 sz. vizsgálat). A mellékhatások általában megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban az egyes hatóanyagok esetében észleltek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal az AI266073 sz. vizsgálat során, ahol a max. 48 héten át kezelt betegek között előfordultak pszichiátriai kórképek (16%), idegrendszeri betegségek (13%) és emésztőrendszeri tünetek (7%).

Súlyos bőrreakciókról, pl. Stevens–Johnson-szindrómáról és erythema multiforméról; neuropszichiátriai mellékhatásokról (közöttük súlyos depresszió, öngyilkosság eredetű halál, pszichózisszerű magatartás, görcsrohamok); súlyos, a májat érintő eseményekről, pancreatitisről és tejsavas acidózisról (ami néha halálos volt) számoltak be.

Ritkán beszámoltak vesekárosodásról, veseelégtelenségről vagy nem gyakran előforduló proximalis renalis tubulopathia eseményekről is (közöttük Fanconi-szindrómáról), melyek néha csont rendellenességekhez vezettek (ritkán törésekhez hozzájáruló módon). Ajánlatos figyelemmel kísérni a vesefunkciót azoknál a betegeknél, akik efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapnak (lásd

4.4 pont).

Egyidejűleg HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat (lásd 4.4 pont).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil étellel együtt történő bevétele növelheti az efavirenz-expozíciót és a mellékhatások gyakoriságának növekedését okozhatja (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkotórészeinek antiretrovirális kombinációs kezelésekkel összefüggő klinikai vizsgálatok eredményeiből és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ismertek, s ezeket foglalja össze a lenti 2. táblázat szervrendszerek, abszolút gyakoriság és a mellékhatásokat kiváltó efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-összetevők szerint. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenésének sorrendjében szerepelnek.

A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő mellékhatások:

Az AI266073 sz. vizsgálat során (48 hét; n = 203) észlelt, a kezelés során megjelent mellékhatások, amelyek lehetséges vagy valószínű összefüggésben álltak az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal, és amelyeket nem hoztak összefüggésbe az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes hatóanyagaival, a következők voltak:

• szájszárazság

• inkoherens beszéd

• fokozott étvágy

• csökkent libidó

• myalgia

1. táblázat: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal társított mellékhatások azon efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-összetevő(k) szerint, mely(ek)nek a mellékhatások tulajdoníthatók

   	Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
   	Efavirenz	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori		neutropenia
   Nem gyakori		anaemia1
   Immunrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori		allergiás reakció
   Nem gyakori	túlérzékenység
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori			hypophosphataemia2
   Gyakori	hypertriglyceridaemia3	hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
   Nem gyakori	hypercholesterinaemia3		hypokalaemia2
   Ritka			tejsavas acidózis
   Pszichiátriai kórképek:
   Gyakori	depresszió (1,6%-a súlyos)3, szorongás3, szokatlan álmok3,álmatlanság3	szokatlan álmok, álmatlanság
   Nem gyakori	öngyilkossági kísérlet3, öngyilkossági gondolatok3, pszichózis3, mánia3, paranoia3, hallucináció3, eufória3, érzelmi labilitás3, zavarodottság3,agresszió3, katatónia
   Ritka	befejezett öngyilkosság3,4, téveszmék3,4, neurózis3,4
   Idegrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori		fejfájás	szédülés
   Gyakori	cerebellaris koordinációs és egyensúlyi zavarok3, aluszékonyság (2,0%)3, fejfájás(5,7%)3, figyelemzavar (3,6%)3,szédülés (8,5%)3	szédülés	fejfájás
   Nem gyakori	konvulzió3, amnézia3, rendellenes gondolkodás3, ataxia3,egyensúlyzavar3, agitáció3, reszketés
   Szembetegségek és szemészeti tünetek:
   Nem gyakori	homályos látás
   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
   Nem gyakori	tinnitus, vertigo
   Érbetegségek és tünetek:
   Nem gyakori	kipirulás

   	Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
   	Efavirenz	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori		hasmenés, hányinger	hasmenés, hányás, hányinger
   Gyakori	hasmenés, hányás, hasi fájdalom, hányinger	emelkedett amilázszint, beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasi fájdalom,dyspepsia	hasi fájdalom, hasi distensio, flatulencia
   Nem gyakori	pancreatitis		pancreatitis
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
   Gyakori	emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-(GPT), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz- (GGT) szint	emelkedett szérum-GOT-szint és/vagy emelkedett szérum-GPT-szint,hyperbilirubinaemia	emelkedett transzaminázszintek
   Nem gyakori	akut hepatitis
   Ritka	májelégtelenség3,4		steatosis hepatis, hepatitis
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori	kiütés (közepesen súlyos–súlyos, 11,6%; minden fokozat, 18%)3		kiütés
   Gyakori	pruritus	vesiculobullusos kiütés, pustularis kiütés, maculopapulosus kiütés, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés(fokozott pigmentáció)1
   Nem gyakori	Stevens–Johnson-szindróma,erythema multiforme3, súlyos kiütés (< 1%)	angiooedema4
   Ritka	fotoallergiás dermatitis		angiooedema
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori		emelkedett kreatinkinázszint
   Gyakori			csontsűrűség-csökkenés
   Nem gyakori			rhabdomyolysis2, izomgyengeség2
   Ritka			osteomalacia (csontfájdalommal és ritkán csonttöréssel jelentkezhet)2,4,myopathia2

   	Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
   	Efavirenz	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
   Nem gyakori		emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is)
   Ritka			veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstitialis nephritistis)4, nefrogén diabetes insipidus
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:
   Nem gyakori	gynaecomastia
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
   Nagyon gyakori			fáradtság
   Gyakori	kimerültség	fájdalom, fáradtság

   1 Az anaemia gyakori, a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakori volt, amikor az emtricitabint

   gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazták.

   2 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következményeként fordulhat elő. Amennyiben ez az állapot nem áll

   fenn, akkor ez a mellékhatás nincs ok-okozati összefüggésben a tenofovir-dizoproxillal.

   3 A további részleteket lásd a 4.8 pontban, a Kiválasztott mellékhatások leírása c. részben.

   4 Ezt a mellékhatást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében is a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során figyelték meg. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt (n = 3969), vagy a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabint kapó (n = 1563), illetve a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a kiterjesztett hozzáférésű programban részt vett tenofovir-dizoproxilt kapó (n = 7319) betegek létszáma alapján elvégzett statisztikai számítással határozták meg.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Kiütés: Az efavirenz klinikai vizsgálataiban a kiütések rendszerint enyhe-középsúlyos maculopapulosus bőrkiütések voltak, melyek az efavirenzkezelés megkezdését követő két héten belül jelentkeztek. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenzkezelés folytatása esetén egy hónapon belül megszűnt. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil adása folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a terápiát kiütés miatt szakították félbe. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

   Pszichiátriai tünetek: Fokozott a 2. táblázat efavirenzre vonatkozó oszlopában feltüntetett, súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek.

   Idegrendszeri tünetek: Idegrendszeri tünetek gyakoriak az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyik összetevőjével, az efavirenzzel kapcsolatosan. Az efavirenz klinikai kontrollos vizsgálataiban a betegek 19%-a észlelt közepesen súlyos–súlyos (2% súlyos) idegrendszeri tüneteket, és a betegek 2%-a hagyta abba a kezelést ilyen tünetek miatt. Ezek rendszerint az efavirenzterápia első 1–2 napjában kezdődtek, és az első 2–4 hét után rendszerint megszűntek. Gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt étellel együtt veszik be, ami valószínűleg az efavirenz megnövekedett plazmaszintjeinek tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javítja a tünetek tolerálhatóságát (lásd 4.2 pont).

   Efavirenz által okozott májelégtelenség: A forgalomba hozatalt követően bejelentett májelégtelenséget (olyan eseteket is beleértve, amikor a betegeknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb azonosítható rizikótényezőjük) olykor fulmináns lefolyás jellemezte, és néhány esetben májátültetésig vagy a beteg haláláig progrediált.

   Vesekárosodás: Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont, A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

   Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben (CPT C osztály) (lásd 4.3 pont) szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

   Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

   Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

   Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Tizennyolc évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).

   Egyéb különleges betegcsoportok

   Idősek: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

   Vesekárosodásban szenvedő betegek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, enyhe vesekárosodásban szenvedő, efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

   HIV/HBV-vel vagy HCV-vel is fertőzött betegek: A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott számban voltak HBV ( = 13), illetve HCV (n = 26) vírussal is fertőzött betegek. Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja HIV-vel és HBV-vel, illetve HIV-vel és HCV-vel egyaránt fertőzött betegek esetében hasonló volt ahhoz, amit a kizárólag HIV-fertőzött betegeknél

   figyeltek meg. Ugyanakkor, amint az ebben a betegcsoportban várható volt, a GOT és a GPT növekedése sokkal gyakoribb volt, mint általában a HIV-fertőzött betegek esetében.

   A hepatitis súlyosbodása a kezelés megszakítását követően: HBV-vel is fertőzött HIV-betegek esetében a kezelés megszakítását követően klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal igazolható hepatitis alakulhat ki (lásd 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izom-összehúzódásokat tapasztalt.

Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ez idáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.