ORENCIA 250 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszív szerek, szelektív immunoszuppresszív szerek, ATC

kód: L04AA24

Az abatacept egy fúziós protein, ami a humán citotoxikus T-lymphocyta-asszociált

antigén 4 (CTLA-4) extracelluláris doménjéből és a hozzá kapcsolódó humán immunoglobulin

G1 (IgG1) módosított Fc részéből áll. Az abataceptet kínai hörcsög ovariumsejtekben rekombináns DNS technológiával állítják elő.

Hatásmechanizmus

Az abatacept szelektíven modulál egy kulcsfontosságú kostimulációs szignált, amely a CD28-at expresszáló T-lymphocyták teljes aktivációjához szükséges. A T-lymphocyták teljes aktivációjához az antigén-prezentáló sejtek által kibocsátott két szignálra van szükség ahhoz, hogy egy T-sejt receptor felismerjen egy specifikus antigént (1. szignál) és egy másik, kostimulációs szignálra. A fő kostimulációs út magában foglalja az antigén-prezentáló sejtek felszínén lévő CD80 és

CD86 molekulák kötődését a T-lymphocytákon található CD28 receptorhoz (2. szignál). Az abatacept

szelektíven gátolja ezt a kostimulációs utat azáltal, hogy specifikusan kötődik a CD80-hoz és a CD86-hoz. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a naív T-lymphocyták által adott válaszok jobban befolyásolhatók abatacepttel, mint a memória T-lymphocyták válaszai.

In vitro vizsgálatok és állatkísérletes modellek azt bizonyítják, hogy az abatacept modulálja a T-lymphocytafüggő antitest válaszokat és a gyulladást. In vitro az abatacept gyengíti a humán

T-lymphocyta aktivációt, mely a csökkent proliferációval és cytokintermeléssel mérhető. Az abatacept csökkenti a T-lymphocyták által termelt antigén specifikus TNFα, interferon-γ és interleukin-2 képződését.

Farmakodinámiás hatások

Az abatacept mellett a szolubilis interleukin-2 receptor, ami a T-lymphocyta aktiváció egyik markere, a szérum interleukin-6, amelyet rheumatoid arthritisben az aktivált synoviális macrophagok és fibroblastszerű synoviocyták termelnek, a reumatoid faktor, amely a plazmasejtek által előállított autoantitest, és a C-reaktív fehérje, amely a gyulladás akut fázisának fehérjéje szérumszintjének dózisfüggő csökkenését figyelték meg. Továbbá csökkentek a porckárosodást és szöveti remodellinget előidéző mátrix metalloproteináz-3 szérumszintjei is. TNFα-szérumszintcsökkenést szintén megfigyeltek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteknél

Az intravénás abatacept hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology, ACR) kritériumai alapján diagnosztizált aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek körében. Az I., II., III., V. és VI. vizsgálatokban a beválasztás előfeltétele volt az, hogy a betegnek a randomizáció időpontjában legalább 12 nyomásérzékeny és 10 duzzadt ízülete legyen. A

1. vizsgálatban nem volt előfeltétel semmilyen meghatározott számú nyomásérzékeny vagy duzzadt

   ízület.

   Az I., II. és V. vizsgálatokban az abatacept placebohoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták egyrészt metotrexát alkalmazására nem megfelelően reagáló betegeknél, másrészt a stabil dózisú metotrexát alkalmazását folytatókon. Ezen felül az V. vizsgálatban az abatacept vagy az infliximab placebohoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták. A III. vizsgálatban az abatacept hatásosságát és biztonságosságát TNF-inhibitorra nem megfelelően reagáló betegeknél vizsgálták oly módon, hogy a TNF-inhibitor adását a randomizálást megelőzően abbahagyták; egyéb DMARD szerek megengedettek voltak. A IV. vizsgálat a biztonságosságot elsősorban olyan aktív rheumatoid arthritises betegeknél tanulmányozta, akiknél az aktuálisan végzett nem-biológiai és/vagy biológiai DMARD terápia ellenére egyéb beavatkozás is szükségessé vált. A beválogatáskor már használt összes DMARD-ot folytatták. A VI. vizsgálatban az abatacept hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták metotrexát kezelésben korábban nem részesült, rheumatoid faktor (RF) és/vagy anti-ciklikus-citrullinált peptid 2 (Anti-CCP2)-pozitív korai, erozív rheumatoid arthritises betegeknél, (≤ 2 éves betegség időtartam) akik randomizált abatacept + metotrexát vagy metotrexát + placebo kezelést kaptak. Az SC-II vizsgálat az abatacept és az adalimumab relatív hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta, mindkettőt subcutan, intravénás telítő dózis nélkül, metotrexát háttér mellett, olyan, közepesen súlyos/súlyos, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek adva, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi metotrexát-kezelésre. Az

   SC-III vizsgálatban a subcutan abataceptet monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazva hasonlították össze a MTX-monoterápiával, amely 12 hónapos kezelést követően értékelte a remisszió indukciót, valamint a teljes gyógyszer megvonást követően a gyógyszermentes remisszió fennmaradását, olyan MTX-naiv felnőtt betegeknél, akik korai, nagyon aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek (átlagos DAS28-CRP: 5,4; a tünetek fennállásának átlagos időtartama: < 6,7 hónap), és akiknél a gyorsan progrediáló betegség prognosztikai tényezői is jelen voltak (pl. citrullinált fehérjék elleni antitestek [ACPA+] az anti-CCP2 teszttel mérve és/vagy RF+, valamint ízületi eróziók a vizsgálat megkezdésekor).

   Az I. vizsgálat betegeit oly módon randomizálták, hogy 12 hónapon át 2 vagy 10 mg/ttkg abatacept-vagy placebokezelésben részesüljenek. A II., III., IV. és VI. vizsgálatokban a betegeket oly módon randomizálták, hogy vagy egy, a 10 mg/ttkg-os abatacept adagot megközelítő fix dózist vagy placebot kaptak 12 hónapon át (II., IV. és VI. vizsgálat) vagy 6 hónapon keresztül (III. vizsgálat). Az abatacept napi adagja 500 mg volt a 60 kg alatti testtömegű betegek, 750 mg a 60 kg és 100 kg közötti, valamint 1000 mg a 100 kg feletti testtömegű betegek számára. Az V. vizsgálat betegeit úgy randomizálták, hogy ugyanezt a fix abatacept dózist vagy 3 mg/ttkg infliximabot, illetve placebot kaptak 6 hónapon át. Az V. vizsgálat csak az abatacept- és az infliximab-csoporttal folytatódott további 6 hónapig.

   Az I., II., III., IV., V., VI., SC-II és SC-III vizsgálatokban sorrendben 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646, illetve 351 felnőtt beteg eredményeit értékelték.

   Klinikai válasz

   ACR (American College of Rheumatology) válasz

   A 3. táblázat bemutatja az ACR 20, 50 és 70 választ elérő, abatacepttel kezelt betegek százalékos arányát a II. vizsgálatban (metotrexátra nem megfelelően reagáló betegek esetében), a III. vizsgálatban (TNF-inhibitorra nem megfelelően reagáló betegeknél) és a VI. vizsgálatban (metotrexát-kezelésben korábban nem részesült betegek esetén).

   A II. és III.vizsgálatban az abatacepttel kezelt betegek esetében az első adag beadását követően (a

   15. napon) a placebohoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az

   ACR 20 válasz elérésében, és ez a javulás a vizsgálat folyamán mindvégig szignifikáns maradt. A

   VI. vizsgálatban az ACR 20 válasz esetében a 29. napon az abatacept + metotrexát terápiában

   részesülő betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a

   metotrexát + placebo-terápiában részesülőkhöz képest és ez fennmaradt a vizsgálat folyamán. A

   II. vizsgálatban az ACR 20 választ a 6. hónapra nem elérő betegek 43%-ának sikerült elérnie azt a

   12. hónapra.

   1. táblázat: Klinikai válaszok kontrollos vizsgálatokban A betegek százalékos aránya

      	MTX kezelésben korábban nem részesültek		Metotrexátra (MTX) nem megfelelően reagálók		TNF-inhibitorra nemmegfelelően reagálók
      	VI. vizsgálat		II. vizsgálat		III. vizsgálat
      Válaszarány	Abatacepta+ MTX n = 256	Placebo+ MTX n = 253	Abatacepta+ MTX n = 424	Placebo+ MTX n = 214	Abatacepta+ DMARD-okbn = 256	Placebo+ DMARD-okbn = 133
      ACR 20
      15. nap	24%	18%	23%*	14%	18%**	5%
      3. hónap	64%††	53%	62%***	37%	46%***	18%
      6. hónap	75%†	62%	68%***	40%	50%***	20%
      12. hónap	76%‡	62%	73%***	40%	NÉd	NÉd
      ACR 50
      3. hónap	40%‡	23%	32%***	8%	18%**	6%
      6. hónap	53%‡	38%	40%***	17%	20%***	4%
      12. hónap	57%‡	42%	48%***	18%	NÉd	NÉd
      ACR 70
      3. hónap	19%‡	10%	13%***	3%	6%**	1%
      6. hónap	32%†	20%	20%***	7%	10%**	2%
      12. hónap	43%‡	27%	29%***	6%	NÉd	NÉd
      Jelentősklinikai válaszc	27%‡	12%	14%***	2%	NÉd	NÉd
      DAS28-CRPremisszióe
      6. hónap	28%‡	15%	NÉ	NÉ	NÉ	NÉ
      12. hónap	41%‡	23%	NÉ	NÉ	NÉ	NÉ

      * p < 0,05, abatacept vs. placebo.

      ** p < 0,01, abatacept vs. placebo.

      *** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

      † p < 0,01, abatacept + MTX vs. MTX + placebo

      ‡ p < 0,001, abatacept + MTX vs. MTX + placebo

      †† p < 0,05, abatacept + MTX vs. MTX + placebo

      a Fix dózis, megközelítőleg 10 mg/ttkg (lásd 4.2 pont).

      b Az egyidejű DMARD-kezelés az alábbi hatóanyagokból egyet vagy többet tartalmaz: metotrexát, klorokin/hidroxiklorokin, szulfaszalazin, leflunomid, azatioprin, arany és anakinra.

      c A jelentős klinikai válasz definíciója az ACR 70 válasz folyamatos, 6 hónapig tartó elérése.

      d NÉ: nem értékelhető. 6 hónap után a betegek lehetőséget kaptak egy nyílt vizsgálatba való belépésre.

      e DAS28-CRP remisszió meghatározása: a DAS28-CRP érték < 2,6

      Az I., II., III. és VI. vizsgálatok nyílt elrendezésű vizsgálattá történő kiterjesztései során tartós és

      elhúzódó ACR 20, 50, és 70 válaszokat figyeltek meg abatacept-kezeléssel sorrendben 7, 5, 5 és

      2 éven át. Az I. vizsgálatban az ACR válaszok értékelése alapján a 7. évben 43 betegnél 72% ACR 20,

      58% ACR 50 és 44% ACR 70 válasz volt. A II. vizsgálatban az ACR válaszok értékelése alapján az

      5. évben 270 betegnél 84% ACR 20, 61% ACR 50 és 40% ACR 70 válasz volt. A III. vizsgálatban az

      ACR válaszok értékelése alapján az 5. évben 91 betegnél 74% ACR 20, 51% ACR 50 és 23% ACR 70 válasz volt. A VI. vizsgálatban az ACR válaszok értékelése alapján a 2. évben 232 betegnél 85%

      ACR 20, 74% ACR 50 és 54% ACR 70 válasz volt.

      Az abatacepttel a placebohoz viszonyítva jelentősebb javulás volt látható a rheumatoid arthritis aktivitásának egyéb jellemzőiben is, amelyek nem szerepelnek az ACR válasz kritériumok között, mint például a reggeli ízületi merevség.

      DAS28 válasz

      A betegség aktivitását a Betegség Aktivitási Index (Disease Activity Score 28) használatával is értékelték. A II., III., V. és VI. vizsgálatban a DAS jelentős javulását észlelték placeboval vagy más készítménnyel összehasonlítva.

      A VI. vizsgálatban, amit csak felnőtteken végeztek, az abatacept + metotrexáttal kezelt csoport szignifikánsan nagyobb része (41%) ért el < 2,6 DAS28(CRP)-értékkel meghatározott remissziót az első évben, mint a metotrexát + placeboval kezelt csoport (23%). Az abatacepttel kezelt csoport első évben adott válasza fennmaradt 2 éven át.

      A VI. vizsgálat alvizsgálatába azok a betegek kerülhettek be, akik a 2. évben remissziót értek el (DAS28 ESR < 2,6) és legalább 1 évig tartó abatacept-kezelést kaptak a VI. vizsgálatban. Az alvizsgálatba 108 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban, kettős vak elrendezésben, 10 mg/ttkg (ABA 10) és 5 mg/ttkg (ABA 5) abatacept dózisokra. A kezelés után 1 évvel a remisszió fennmaradását a betegség relapszusával értékelték. A betegség relapszusának jelentkezéséig megfigyelt idő és az érintett betegek aránya hasonló volt a két csoportban.

2. vizsgálat: abatacept vagy infliximab versus placebo

   Az abatacept és az infliximab placebohoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálatban tanulmányozták metotrexátra nem megfelelően reagáló betegek körében (V. vizsgálat). Az elsődleges végpont az abatacepttel kezelt betegeknél a betegség aktivitásában a placeboval kezelt betegekhez viszonyított átlagos változás volt a 6. hónap végén, majd ezt követte egy kettős vak, az abatacept és az infliximab hatásosságát és biztonságosságát a 12. hónap végén értékelő vizsgálati szakasz. Az abatacept- és az infliximab-kezelés hatására a DAS28-érték placebohoz viszonyított jelentősebb javulását (p < 0,001) tapasztalták a vizsgálat 6 hónapos, placebokontrollos szakaszában. Az abatacept- és az infliximab-csoport eredményei hasonlónak mutatkoztak. Az V. vizsgálatban az ACR válaszok összhangban voltak a DAS28-pontszámokkal. Az abatacept-csoportban a 12. hónapban további javulást észleltek. A 6. hónapban a fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 48,1% (75), 52,1% (86), és 51,8% (57) volt, és

   a súlyos fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 1,3% (2), 4,2% (7) és 2,7% (3) volt az abatacept-, az infliximab- és a placebocsoportokra vonatkozóan. A 12. hónapban a fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 59,6% (93) és 68,5% (113) volt, a

   súlyos fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 1,9% (3) és 8,5% (14) volt az abatacept- és az infliximab-csoportokra vonatkozóan. A vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszában az abatacept hatásosságának tartósságát értékelték azoknál a betegeknél, akiket eredetileg az

   abatacept-kezelésre randomizáltak és a hatásosságot azoknál az alanyoknál, akiket abataceptre állítottak infliximab-kezelést követően. Az átlagos DAS28 érték kiindulási értékről való csökkenése a

   365. napon (-3,06) fennmaradt a 729. napig (-3,34) azoknál a betegeknél, akiknél folytatták az abatacept-kezelést. Azoknál a betegeknél, akik eredetileg infliximab-kezelést kaptak és utána lettek abatacept-kezelésre állítva, az átlagos DAS28 érték csökkenése a kiindulási értékről 3,29 volt a 729. napon és 2,48 volt a 365. napon.

   SC-II vizsgálat: abatacept versus adalimumab

   Egy randomizált, egyszeresen vak (a vizsgálóra nézve) elrendezésű, non-inferioritási vizsgálatot végeztek a hetente, intravénás (iv.) abatacept telítő adag nélkül adott subcutan (sc.) abatacept biztonságosságának és hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a minden második héten subcutan adott adalimumabbal, mindkettőt metotrexát háttér mellett, olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi metotrexát-kezelésre (SC-II vizsgálat). Az elsődleges végpont 12 hónapos kezelést követően az ACR 20 válasz non-inferioritása volt (előre meghatározott, 12%-os tűréshatár),

   64,8% (206/318) volt a sc. adott abatacept-csoport és 63,4% (208/328) volt a sc. adott

   adalimumab-csoport esetén. A kezelések közti különbség 1,8% volt [95%-os konfidencia intervallum (CI): -5,6, 9,2], a 24 hónapos időszak alatt összehasonlítható válaszreakciókkal. A megfelelő

   ACR 20-érték a 24. hónapban 59,7% (190/318) volt a sc. adott abatacept-csoport és 60,1% (197/328) volt a sc. adott adalimumab-csoport esetén. A megfelelő ACR 50- és ACR 70-értékek a 12. és a

   24. hónapban az abatacept és az adalimumab esetén konzisztensek és hasonlóak voltak. A kiinduláshoz viszonyított, a DAS28-CRP-ben bekövetkező korrigált átlagos változás (standard hiba, SE) a 24. hónapban -2,35 volt (SE 0,08) [95%-os CI: -2,51, -2,19] a sc. adott abatacept-csoportban és

   -2,33 volt (SE 0,08) [95%-os CI: -2,50, -2,17] az adalimumab-csoportban, és a változások időben hasonlóak voltak. A 24. hónapban az abatacept-csoport betegeinek 50,6%-a (127/251) [95%-os CI: 44,4, 56,8] és az adalimumab-csoport betegeinek 53,3%-a (130/244) [95%-os CI: 47,0, 59,5] ért el DAS28 < 2,6 értéket. A HAQ-DI-vel a 24. hónapban mért, a kiindulási értékhez viszonyított javulás és az időbeni javulás szintén hasonló volt a subcutan adott abatacept és a subcutan adott adalimumab esetén.

   A biztonságossági és a strukturális károsodás értékelését az első és a második év végén végezték. A mellékhatásokra vonatkozóan a teljes biztonságossági profil a 24 hónapos időszak alatt hasonló volt. 24 hónap után az abatacepttel kezelt betegek 41,5%-ánál (132/318) és az adalimumabbal kezelt betegek 50%-ánál (164/328) jelentettek mellékhatásokat. A megfelelő csoportokban

   3,5%-ban (11/318) és 6,1%-ban (20/328) jelentettek súlyos mellékhatásokat. A 24. hónapban az abatacepttel kezelt betegek 20,8%-a (66/318) és az adalimumabbal kezelt betegek 25,3%-a (83/328) hagyta abba a kezelést.

   Az SC-II vizsgálatban súlyos fertőzéseket a hetente sc. abatacepttel kezelt betegek 3,8%-ánál (12/318) jelentettek, melyek egyike sem vezetett a kezelés abbahagyásához, és a minden második héten sc. adalimumabbal kezelt betegek 5,8%-ánál (19/328) jelentettek, ami a 24 hónapos időszak alatt

   9 esetben vezetett a kezelés abbahagyásához.

   A sc. adott abatacept és a sc. adott adalimumab esetén az injekció beadási helyén fellépő helyi reakciók gyakorisága sorrendben 3,8% (12/318) és 9,1% (30/328) volt a 12. hónapban (p = 0,006) és 4,1% (13/318) és 10,4% (34/328) volt a 24. hónapban. A két éves vizsgálati időszak alatt a sc. abatacepttel és a sc. adalimumabbal kezelt betegek sorrendben 3,8%-ánál (12/318) és

   1,5%-ánál (5/328) számoltak be enyhe - közepesen súlyos autoimmun kórképekről (pl. psoriasis,

   Raynaud-jelenség, erythema nodosum).

   SC-III vizsgálat: remisszió indukció metotrexát-naiv RA-s betegeknél

   Egy randomizált, kettős vak vizsgálat a metotrexáttal kombinált sc. abatacept (abatacept + MTX), a sc. abatacept monoterápia vagy a metotrexát monoterápia (MTX-csoport) esetén, 12 hónapos kezelést követően értékelte a remisszió indukciót, valamint a teljes gyógyszermegvonást követően a gyógyszermentes remisszió fennmaradását olyan nagyon aktív, korai rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél, akik korábban nem kaptak MTX-kezelést, és akiknél rossz prognosztikai tényezők álltak fenn. A gyógyszer teljes megvonása a betegek többségénél a remisszió megszűnéséhez (a betegség kiújulásához) vezetett mindhárom kezelési karon (az abatacept + MTX, az

   abatacept-monoterápiás, ill. a MTX-csoportban) (4. táblázat).

   1. táblázat: A remisszió aránya a gyógyszeres kezelés végén és a gyógyszermegvonási fázisokban az SC-III vizsgálatban

      Betegek száma	sc. abatacept + MTX n = 119	MTX n = 116	sc. abatacept n = 116
      Randomizált betegek aránya, akiknél 12 hónap kezelés után a remisszió indukció volt
      DAS28 remisszióa	60,9%	45,2%	42,5%
      MTX-hoz viszonyított	2,01 (1,18, 3,43)	N/A	0,92 (0,55, 1,57)
      esélyhányados (95%-os CI)
      p-érték	0,010	N/A	N/A
      SDAI klinikai remissziób	42,0%	25,0%	29,3%
      MTX-hoz viszonyított becsült	17,02 (4,30, 29,73)	N/A	4,31 (–7,98,
      eltérés (95%-os CI)			16,61)
      Boole-típusú klinikai remisszió	37,0%	22,4%	26,7%
      MTX-hoz viszonyított becsült	14,56 (2,19, 26,94)	N/A	4,31 (–7,62,
      eltérés (95%-os CI)			16,24)
      Randomizált betegek aránya, akik 12 és 18 hónap után(6 hónapnyi teljes gyógyszermegvonást követően) is remisszióban voltak
      DAS28 remisszió a	14,8%	7,8%	12,4%
      MTX-hoz viszonyított	2,51 (1,02, 6,18)	N/A	2,04 (0,81, 5,14)
      esélyhányados (95%-os CI)
      p-érték	0,045	N/A	N/A

      a DAS28 szerint definiált remisszió (DAS28-CRP < 2,6)

      b SDAI kritérium (SDAI ≤ 3,3)

      Az SC-III vizsgálatban a három kezelési csoport (abatacept + MTX, abatacept-monoterápia,

      MTX-csoport) biztonságossági profilja összességében hasonló volt. A 12 hónapos kezelési időszak

      során a három kezelési csoportban (a fenti sorrendben) mellékhatásokat a betegek

      44,5%-ánál (53/119), 41,4%-ánál (48/116), illetve 44,0%-ánál (51/116), súlyos mellékhatásokat pedig a betegek 2,5%-ánál (3/119), 2,6%-ánál (3/116), illetve 0,9%-ánál (1/116) jelentettek. Súlyos fertőzésről a betegek 0,8%-ánál (1/119), 3,4%-ánál (4/116) és 0%-ánál (0/116) számoltak be.

      Radiológiai válasz

      A II. és VI. vizsgálatban 2 éves periódusban radiológiai vizsgálattal állapították meg a strukturális ízületi károsodásokat. Az eredményeket a Genant által módosított „teljes Sharp index” (total Sharp score, TSS) és komponensei, az eróziós pontszám, valamint az ízületi rés szűkület pontszám (joint space narrowing score, JSN) alkalmazásával mérték.

      A II. vizsgálatban a kiindulási átlagos TSS-érték 31,7 volt az abatacepttel kezelt betegek és 33,4 a placeboval kezelt betegek esetén. Az abatacept/metotrexát kombináció 12 hónap elteltével csökkentette a strukturális károsodás progresszióját a placebo/metotrexát kezeléshez viszonyítva, amint ezt az 5. táblázat mutatja. A strukturális károsodás progressziójának mértéke a 2. évben szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az első évben az abataceptre randomizált betegek esetében

      (p < 0,0001). A hosszú távú kiterjesztési szakaszba lépett betegek 1 év kettős vak kezelést követően mindannyian abatacept-kezelést kaptak és a radiológiai progressziót vizsgálták náluk 5 éven át. Az adatokat az előző évi vizitből származó összérték átlagos változását mérve értékelték egy megfigyelt analízis során. Az átlagos változás sorrendben 0,41 és 0,74 volt az első évtől a 2. évig (n = 290, 130), 0,37 és 0,68 volt a 2. évtől a 3. évig (n = 293, 130), 0,34 és 0,43 volt a 3. évtől a 4. évig és 0,26 és 0,29 volt (n = 233, 114) a 4. évtől az 5. évig azoknál a betegeknél, akiket eredetileg abatacept + metotrexát és placebo + metotrexát-kezelésre randomizáltak.

   2. táblázat: Átlagos radiológiai változások 12 hónap alatt a II. vizsgálatban

      Paraméter	Abatacept/MTX n = 391	Placebo/MTXn = 195	p-értéka
      total Sharp score (TSS)	1,21	2,32	0,012
      Eróziós pontszám	0,63	1,14	0,029
      JSN pontszám	0,58	1,18	0,009

      a Nem-parametrikus analízisen alapul.

      A VI. vizsgálatban a TSS átlagos változása a 12. hónapban jelentősen alacsonyabb volt azoknál a

      betegeknél, akik abatacept + metotrexát-kezelésben részesültek összehasonlítva a metotrexát + placebokezelésben részesült betegekkel. A 12. hónapban az

      abatacept + metotrexát-kezelést kapó betegek 61%-a (148/242) és a metotrexát + placebokezelést kapó betegek 53%-a (128/242) esetében nem volt progresszió (TSS ≤ 0). A strukturális károsodás progressziójának mértéke alacsonyabb volt a folyamatos abatacept + metotrexát-kezelést (24 hónapig) kapó betegek esetében összehasonlítva az eredetileg metotrexátot placeboval (12 hónapig) kapó betegekkel, akiket a következő 12 hónapban abatacept + metotrexát-kezelésre állítottak át. A nyílt elrendezésű 12 hónapos szakaszba került betegek közül az abatacept + metotrexát-kezelést kapó betegek 59%-a (125/213) és az eredetileg metotrexátot kapó és abatacept kombinációra áttért betegek 48%-a (92/192) esetében nem volt progresszió.

      Az SC-III vizsgálatban az ízületek strukturális károsodását MR-vizsgálattal értékelték. Az abatacept + MTX csoportban kisebb volt a strukturális károsodás progressziójának mértéke, mint az MTX csoportban, amit az abatacept + MTX csoport és az MTX csoport közötti átlagos terápiás különbség is mutat (6. táblázat).

   3. táblázat: Az ízületi struktúra és gyulladás vizsgálata MR-rel az SC-III vizsgálatban

      Átlagos terápiás különbség a sc. abatacept + MTX csoport és az MTX-csoport között 12 hónap után (95%-os CI)*
      MR-eróziós pontszám	1,22 (-2,20, -0,25)
      MR-osteitis-/csontödéma-pontszám	1,43 (-2,68, -0,18)
      MR- synovitis-pontszám	-1,60 (-2,42, -0,78)

      * n = 119 a sc. abatacept + MTX csoportban; n = 116 az MTX-csoportban

      A fizikális funkciók alakulása

      A fizikális funkciók javulását az Egészségi Állapot Értékelő Kérdőív Mozgáskorlátozottsági Indexe

      (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) alapján értékelték a II., III., IV., V. és

3. vizsgálatokban, továbbá a módosított HAQ-DI alapján az I. vizsgálatban. A 7. táblázat a II., III. és a VI. vizsgálat eredményeit mutatja.

1. táblázat: A fizikális funkciók javulása kontrollos vizsgálatokban

   HAQcMozgáskorláto-zottságiIndex	MTX kezelésben korábban nem részesültek		Metotrexátra (MTX) nem megfelelően reagálók		TNF-inhibitorra nemmegfelelően reagálók
   	VI. vizsgálat		II. vizsgálat		III. vizsgálat
   	Abatacepta+ MTX	Placebo + MTX	Abatacepta+ MTX	Placebo+ MTX	Abatacepta+ DMARD-okb	Placebo+ DMARD-okb
   Kiindulási érték (átlag)	1,7(n = 254)	1,7(n = 251)	1,69(n = 422)	1,69(n = 212)	1,83(n = 249)	1,82(n = 130)
   Átlagos javulás a kiindulási értékhez viszonyítva
   6. hónap	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45***	0,11
   	(n = 250)	(n = 249)	(n = 420)	(n = 211)	(n = 249)	(n = 130)
   12. hónap	0,96	0,76	0,66***	0,37	NÉe	NÉe
   	(n = 254)	(n = 251)	(n = 422)	(n = 212)
   Klinikailag jelentős javulást mutató betegek arányad
   6. hónap	72%†	63%	61%***	45%	47%***	23%
   12. hónap	72%†	62%	64%***	39%	NÉe	NÉe

   *** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

   † p < 0,05, abatacept + MTX vs MTX + placebo

   a Fix dózis, megközelítőleg 10 mg/ttkg (lásd 4.2 pont).

   b Egyidejű DMARD-kezelés az alábbi hatóanyagokból egyet vagy többet tartalmaz: metotrexát, klorokin/hidroxiklorokin, szulfaszalazin, leflunomid, azatioprin, arany és anakinra.

   c Health Assessment Questionnaire, Egészségi Állapot Értékelő kérdőív; 0 = legjobb, 3 = legrosszabb; 20 kérdés; 8 kategória: öltözködés és tisztálkodás, felkelés, étkezés, séta, hygiéne, mozgásterjedelem, megragadás és tevékenységek.

   d A HAQ-DI csökkenése ≥ 0,3 egység a kiindulási értékhez képest.

   e NÉ: nem értékelhető. 6 hónap után a betegek lehetőséget kaptak egy nyílt elrendezésű vizsgálatba való belépésre.

   A II. vizsgálatban azon betegek jelentős részénél, akiknél a 12. hónapban klinikailag érdemi javulás

   volt, 88%-uknál ez a válasz fennmaradt a 18. hónapban és 85%-uknál a 24. hónapban. Az I., II., III.és

   VI. vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszában a fizikális funkciók javulása fennmaradt a vizsgálat

   sorrendben 7., 5., 5. illetve 2. évében.

   Az SC-III vizsgálatban a fizikális funkció klinikailag jelentős javulását jelző HAQ választ (a kiindulási HAQ-D1 pontszám > 0,3 értékű csökkenése) adó betegek aránya 12. hónap után nagyobb volt az abatacept + MTX csoportban, mint az MTX-csoportban (sorrendben 65,5% vs. 44,0%; terápiás különbség az MTX-csoporthoz képest: 21,6% [95%-os CI: 8,3-34,9]).

   Egészséggel kapcsolatos eredmények és életminőség

   Az egészséggel kapcsolatos életminőséget SF-36 kérdőív segítségével értékelték az I., II. és

   III. vizsgálat 6. hónapjában és az I. és II. vizsgálat 12. hónapjában. Ezen vizsgálatokban klinikai és statisztikai szempontból egyaránt szignifikáns javulást tapasztaltak az abatacept-csoportban, a placebocsoporthoz viszonyítva az SF-36 kérdőív mind a 8 kérdéskörében (4 fizikális kérdéskör: fizikális funkció, fizikális szerep, testi fájdalom, általános egészségi állapot; és 4 mentális kérdéskör:

   vitalitás, szociális funkció, érzelmi állapot, mentális egészség), valamint a Fizikális Komponensek

   Összefoglalóját (PCS) és a Mentális Komponensek Összefoglalóját (MCS) illetően. A

   VI. vizsgálatban a 12. hónapban javulást tapasztaltak az abatacept + metotrexát-kezelést kapó betegcsoportban, összehasonlítva a metotrexátot placeboval kapó betegcsoporthoz képest a PCS és MCS összefoglalók alapján és ez 2 éven át fennmaradt.

   VII. vizsgálat: Az abatacept biztonságossága az előzetes TNF-inhibitor terápia utáni kimosási (washout) periódussal vagy anélkül

   Nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek abatacepttel és nem-biológiai DMARD-szerekkel aktív rheumatoid arthritises betegek esetében, akik nem megfelelően reagáltak előzetes (legalább 2 hónapos kimosási periódus, n = 449) vagy fennálló (kimosási periódus nélkül, n = 597) TNF-inhibitor terápiára (VII. vizsgálat). Az elsődleges végpont, a nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események és a nemkívánatos események miatti kezelés megszakítás, valamint a súlyos fertőzések előfordulásának gyakorisága a kezelés első 6 hónapjában hasonló volt azoknál, akik előzetes vagy fennálló TNF-inhibitor kezelésben részesültek a beválogatáskor.

   Klinikai hatásosság és biztonságosság arthritis psoriaticában szenvedő felnőtteknél

   Az abatacept hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (PsA-I és PsA-II vizsgálat), 18 éves és idősebb felnőtt betegeknél értékelték. A betegeknek a korábbi, DMARD-kezelés ellenére aktív arthritis psoriaticájuk volt (≥ 3 duzzadt ízület és

   ≥ 3 nyomásérzékeny ízület), és volt egy, legalább 2 cm átmérőjű, psoriasisos bőrléziójuk.

   A PsA-I vizsgálatban 170 beteg kapott kettős vak elrendezésben placebot vagy abataceptet intravénásan az 1., a 15. és a 29. napon, majd ezt követően 24 hétig 28 naponként, amit egy nyílt elrendezésű, 28 naponként intravénásan adott 10 mg/ttkg abatacept-kezelés követett. A betegeket placebora vagy 3 mg/ttkg, 10 mg/ttkg vagy két, 30 mg/ttkg-os dózis abataceptre randomizálták, amit a kezelés megváltoztatása nélkül, 24 héten keresztül 10 mg/ttkg adása követett, és amit egy nyílt elrendezésű, havonkénti, intravénásan adott 10 mg/ttkg abatacept-kezelés követett. A betegek számára megengedett volt, hogy a vizsgálat alatt stabil dózisban metotrexátot, kis dózisú kortikoszteroidokat (≤ 10 mg prednizonnal egyenértékű) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőket kapjanak.

   A PsA-II vizsgálatban 424 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban, kettős vak elrendezésben, telítő dózis nélkül hetente adott subcutan placebo vagy 125 mg-os abatacept dózisokra 24 héten keresztül, amit nyílt elrendezésben hetente subcutan adott 125 mg abatacept követett. A betegek számára megengedett volt, hogy a vizsgálat alatt stabil dózisban metotrexátot, szulfaszalazint, leflunomidot, hidroxiklorokvint, kis dózisú kortikoszteroidokat (≤ 10 mg prednizonnal egyenértékű) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőket kapjanak. Azok a betegek, akik a 16. hétre nem érték el a duzzadt és érzékeny ízületek kiindulási számának legalább 20%-os csökkenését, áttértek a nyílt elrendezésben, hetente subcutan adott 125 mg-os abatacept-kezelésre.

   Mind a PsA-I, mind a PsA-II esetén az elsődleges végpont a 24. hétre (169. nap) ACR 20 választ elérő

   betegek aránya volt. Klinikai válaszreakció

   Panaszok és tünetek

   A javasolt abatacept dózis mellett a PsA-I (10 mg/ttkg inravénás) és a PsA-II vizsgálatban (125 mg subcutan) az ACR 20, 50 vagy 70 választ elérő betegek százalékarányát az alábbi, 8. táblázat mutatja.

2. táblázat: A 24. hétre ACR választ elérő betegek aránya a PsA-I és PsA-II vizsgálatban

   	PsA-Ia			PsA-IIb,c
   	Abatacept 10 mg/ttkg iv.n = 40	Placebon = 42	Becsült különbség (95%-os CI)	Abatacept 125 mg sc.n = 213	Placebon = 211	Becsült különbség (95%-os CI)
   ACR 20	47,5%*	19,0%	28,7 (9,4, 48,0)	39,4%*	22,3%	17,2 (8,7, 25,6)
   ACR 50	25,0%	2,4%	22,7 (8,6, 36,9)	19,2%	12,3%	6,9 (0,1, 13,7)
   ACR 70	12,5%	0%	12,5 (2,3, 22,7)	10,3%	6,6%	3,7 (-1,5, 8,9)

   * p < 0,05 vs. placebo, az ACR 50 és az ACR 70 esetén a p-érték nem került értékelésre.

   a a betegek 37%-át kezelték korábban TNF-inhibitorral.

   b a betegek 61%-át kezelték korábban TNF-inhibitorral.

   cAzok a betegek, akiknél a 16. hétre a duzzadt vagy érzékeny ízületek száma kevesebb mint 20%-kal csökkent, teljesítették a kezelés megváltoztatásának kritériumait, és non-reszpondereknek tekintették őket.

   A teljes vizsgálati populációban a placebohoz viszonyítva a PsA-I vizsgálatban a 10 mg/ttkg intravénás abatacepttel kezelt betegek, és a PsA-II vizsgálatban a 125 mg subcutan abatacepttel kezelt betegek szignifikánsan magasabb aránya ért el ACR 20 választ a 24. héten. Mindkét vizsgálatban magasabb ACR 20 választ figyeltek meg az abatacept, mint a placebo esetén, tekintet nélkül a korábbi TNF-inhibitor kezelésre. A kisebb méretű PsA-I vizsgálatban a 10 mg/ttkg intravénásan alkalmazott abataceptre adott ACR 20 válasz a korábban TNF-inhibitort nem kapó betegeknél a placebohoz képest sorrendben 55,6%, illetve 20,0% volt, míg a korábban már TNF-inhibitort kapó betegeknél sorrendben 30,8%, illetve 16,7% volt. A PsA-II vizsgálatban a 125 mg subcutan alkalmazott abataceptre adott ACR 20 válasz a korábban TNF-inhibitort nem kapó betegeknél a placebohoz képest sorrendben 44,0%, illetve 22,2% volt (21,9 [8,3-35,6], becsült különbség [95%-os CI]), míg a korábban már

   TNF-inhibitort kapó betegeknél sorrendben 36,4%, illetve 22,3% volt (14,0 [3,3-24,8], becsült különbség [95%-os CI]).

   A PsA-II vizsgálatban magasabb ACR 20 választ figyeltek meg a 125 mg subcutan abatacept, mint a

   placebo esetén, tekintet nélkül az egyidejűleg alkalmazott, nem biológiai DMARD-kezelésre. A 125 mg, subcutan alkalmazott abataceptre adott ACR 20 válasz a nem biológiai DMARD-kezelést nem alkalmazó betegeknél a placebohoz képest sorrendben 27,3%, illetve 12,1% volt

   (15,15 [1,83-28,47], becsült különbség [95%-os CI]), míg a korábban már nem biológiai

   DMARD-kezelést alkalmazó betegeknél sorrendben 44,9%, illetve 26,9% volt (18,00 [7,20-28,81], becsült különbség [95%-os CI]). A klinikai válaszreakció a PsA-I és PsA-II vizsgálatban akár 1 évig fennmaradt vagy tovább javult.

   Strukturális válasz

   A PsA-II vizsgálatban a 24. héten, a röntgenvizsgálaton az össz PsA módosított SHS (Sharp/van der Heijde score) pontszámban radiológiai progressziót nem mutatók aránya (≤ 0 változás a kiindulási értékhez képest) nagyobb volt a 125 mg subcutan abatacept (42,7%), mint a placebo esetén (32,7%) (10,0 [1,0-19,1] becsült különbség [95%-os CI]).

   Fizikális funkció válasz

   A PsA-I vizsgálatban a 24. héten a kiindulási értékhez képest a HAQ-DI pontszámban ≥ 0,30-os csökkenést mutató betegek aránya 45,0% volt az intravénás abatacept, illetve 19,0% volt a placebo esetén (26,1 [6,8-45,5], becsült különbség [95%-os CI]). A PsA-II vizsgálatban a 24. héten a kiindulási értékhez képest a HAQ-DI pontszámban ≥ 0,35-os csökkenést mutató betegek aránya 31,0% volt az abatacept, illetve 23,7% volt a placebo esetén (7,2 [-1,1-15,6], becsült különbség [95%-os CI]). A HAQ-DI pontszámban bekövetkezett javulás az abatacept-kezelés folytatásával mind a PsA-I, mind a PsA-II vizsgálatban akár 1 évig fennmaradt vagy tovább javult.

   A 24 hetes kettős vak időszak alatt nem észleltek a PASI pontszámban az abatacept-kezelés mellett bekövetkezett jelentős változást. A két PsA-vizsgálatba belépő betegeknek enyhe - közepesen súlyos psoriasisuk volt, a medián PASI pontszám 8,6 volt a PsA-I, és 4,5 volt a PsA-II vizsgálatban. A

   PsA-I vizsgálatban a PASI 50 választ elérő betegek aránya 28,6% volt az abatacept, illetve 14,3% volt a placebo esetén (14,3 [-15,3-43,9], becsült különbség [95%-os CI]), és a PASI 75 választ elérő betegek aránya 14,3% volt az abatacept, illetve 4,8% volt a placebo esetén (9,5 [-13,0 32,0], becsült különbség [95%-os CI]). A PsA-II vizsgálatban a PASI 50 választ elérő betegek aránya 26,7% volt az abatacept, illetve 19,6% volt a placebo esetén (7,3 [-2,2-16,7], becsült különbség [95%-os CI]), és a PASI 75 választ elérő betegek aránya 16,4% volt az abatacept, illetve 10,1% volt a placebo esetén (6,4 [-1,3-14,1], becsült különbség [95%-os CI]).

   Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekgyógyászati betegek

   A klinikai vizsgálatba olyan 6-17 éves gyermekeket és serdülőket vontak be, akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek, és nem megfelelően reagáltak vagy intoleranciájuk alakult ki legalább egy DMARD gyógyszerrel szemben, beleértve a biológiai szereket is. Az intravénás abatacept hatásosságát és biztonságosságát egy 3 részből álló klinikai vizsgálatban értékelték. Az

   A szakasz egy 4 hónapos nyílt elrendezésű bevezető szakasz, amit pediátriai ACR 30 válasz indukálására terveztek. Azok a betegek, akik legalább egy pediátriai ACR 30 választ értek el az A szakasz végére, randomizáltan bekerültek egy kettős vak, megvonási fázisba (B szakasz) és

   abataceptet vagy placebot kaptak 6 hónapon keresztül, ill. a pJIA betegség fellángolásáig, ahogy azt a vizsgálatban meghatározták. Hacsak biztonságossági okokból abba nem hagyták a kezelést, az összes betegnek, aki befejezte a B szakaszt vagy a betegsége fellobbant a B szakaszban vagy az A szakaszban a nem reagálók közé tartozott, felajánlották a nyílt elrendezésű C szakaszba belépést, melyben a hosszú távú biztonságosságot és hatásosságot értékelték.

   Az A szakaszban az összes beteg 10 mg/ttkg abataceptet kapott az 1., 15., 29., 57. és 85. napokon, az eredményeket pedig a 113. napon értékelték. Az A szakasz alatt a betegek 74%-a kapott metotrexátot (átlagos adag a vizsgálatba belépéskor 13,2 mg/m²/hét), így, a betegek 26%-a kapott abataceptet monoterápiában az A szakaszban. A klinikai vizsgálatba került 190 beteg közül 57 (30%) beteg részesült előzőleg TNF-inhibitor terápiában.

   Az A szakasz végén a pediátriai ACR 30 válaszadók randomizációt követően bekerültek egy kettős vak, megvonási fázisba, a B szakaszba, ahol abataceptet vagy placebot kaptak 6 hónapon keresztül, ill. a JIA fellángolásáig.

   A JIA fellángolásának meghatározása:

   • ≥ 30% rosszabbodás legalább 3 változóban a 6 pJIA alapváltozó közül,

   • ≥ 30% javulás nem több mint 1 változóban a 6 pJIA alapváltozó közül,

   • ≥ 2 cm (lehetséges 10 cm-ig) rosszabbodásnak kell jelen lenni, ha a kezelőorvos vagy a szülő általános értékelését (Physician or Parent Global Assessment) használták a betegség fellángolásának meghatározására,

   • ≥ 2 ízületben rosszabbodásnak kell jelen lenni, ha az aktív ízületek vagy a korlátozott mozgástartományú ízületek számát használták a betegség fellángolásának meghatározására.

   A vizsgálatba bevont betegek átlagéletkora 12,4 év volt, 4,4 év átlagos betegség időtartammal. A betegeknek aktív betegségük volt, amelyben az aktív ízületek kiindulási átlagos száma 16, valamint a korlátozott mozgástartományú ízületek átlagos száma 16 volt, megemelkedett C-reaktív protein (CRP) szintekkel (átlag 3,2 mg/dl) és ESR-értékkel (átlag 32 mm/óra). Betegségük megjelenésekor a pJIA altípusa: oligoarticularis (16%), polyarticularis (64%; az összes beteg 20%-a rheumatoid faktor pozitív volt) és szisztémás (20%) volt.

   190 bevont beteg közül 170 befejezte az A szakaszt, 65% (123/190) ért el pediátriai ACR 30 választ, és 122 beteget randomizáltak a B szakaszba. A válaszok hasonlóak voltak az összes vizsgált pJIA altípusban, valamint a metotrexátot használó és nem használó betegeknél. 133 (70%) beteg közül, akik nem részesültek előzetesen TNF-inhibitor kezelésben, 101 beteg (76%) ért el legalább egy pediátriai

   ACR 30 választ. 57 beteg közül, akik előzetesen TNF-inhibitor kezelésben részesültek, 22 (39%) ért el

   legalább egy pediátriai ACR 30 választ.

   A B szakasz alatt a betegség fellángolásának ideje szignifikánsan rövidebb volt azoknál a betegeknél, akik randomizációt követően placebot kaptak, mint azoknál, akik abataceptet kaptak (elsődleges végpont p = 0,0002; log-rank teszt). Szignifikánsan több betegségfellángolás történt a placebot kapó betegeknél a B szakasz alatt (33/62; 53%), mint azoknál, akiknél fenntartották az abatacept-kezelést (12/60; 20%; chi-négyzet próba p < 0,001). A betegség fellángolásának kockázata egyharmaddal kisebb volt azoknál a betegeknél, akik folytatták az abatacept-kezelést, mint a placeboval kezelt betegeknél (becsült kockázati hányados = 0,31; 95%-os CI 0,16-0,59).

   A legtöbb B szakaszba randomizált beteg bekerült a C szakaszba (58/60 B szakaszban abataceptet kapó beteg; 59/62 B szakaszban placebot kapó beteg), ugyanúgy, mint az A szakaszban nem reagálók közül 36 beteg a 47 betegből (n = 153 összes betegszám).

   A 9. táblázat összefoglalja a válaszarányokat az A szakasz végén, a B szakasz végén és 5 év expozíció után a C szakaszban:

3. táblázat: Polyarticularis JIA betegek aránya (%) ACR válaszokkal vagy inaktív

a A 169. napon a C szakaszban kezelt betegeknél a kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés (Last

Observation Carried Forward - LOCF)

b A megfigyelés alapján

A C szakaszban az 1765. napon részt vett 33 beteg az 58 beteg közül, akik a B szakaszban abataceptet kaptak, 30 beteg az 59 betegből, akik a B szakaszban placebot kaptak és 13 beteg a 36 beteg közül, akik az A szakaszban a nem reagálók közé tartoztak. Az abatacept-kezelés átlagos időtartama a

C szakaszban 1815 nap volt (57–2415 nap tartományban; megközelítőleg 61 hónap). A C szakaszban résztvevők közül 102 (67%) beteg részesült legalább 1080 nap (~ 36 hónap) abatacept-kezelésben. Az összes beteg legalább 4 hónap időtartamban kapott abatacept-kezelést a vizsgálat előzetes, nyílt elrendezésű A szakaszában.

Az abatacept pJIA-ban szenvedő betegeknél történő alkalmazását subcutan gyógyszerformával is vizsgálták, olyan 2-17 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek, és nem megfelelően reagáltak vagy intoleranciájuk alakult ki legalább egy DMARD-kezeléssel szemben, beleértve a biológiai szereket is. A folyamatban lévő sc. vizsgálatban az abatacept biztonságossága és hatásossága megegyezett az abatacept iv. vizsgálatában megfigyelt eredményekkel (a vizsgálat teljes leírását és az eredményeket lásd az ORENCIA oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 5.1 pontjában).

Felnőttkori rheumatoid arthritis

Az abatacept farmakokinetikája ismételt intravénás infúziós kezelés (az 1., 15. és 30. napon, majd ezt követően minden 4. héten) során rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken vizsgálva dózisarányos C^max- és AUC-növekedést mutatott a 2 mg/ttkg-10 mg/ttkg dózistartományban. 10 mg/ttkg dózist alkalmazva az átlagos terminális felezési idő 13,1 nap volt, 8-25 napos tartományban. Az átlagos megoszlási térfogat (Vss) 0,07 l/ttkg volt, a teljes tartomány 0,02- 0,13 l/ttkg. A szisztémás clearance megközelítőleg 0,22 ml/h/ttkg volt. Az átlag dinamikus egyensúlyi koncentrációk alsó értéke megközelítőleg 25 μg/ml, míg az átlag C^max koncentrációk értéke megközelítőleg 290 μg/ml volt.

Rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében az abatacept folyamatos, havonként ismételt

10 mg/ttkg-os kezelése során nem mutattak ki szisztémás akkumulációt.

Populációs farmakokinetikai analízisekkel kimutható volt, hogy az abatacept clearance-e emelkedő tendenciát mutat a testtömeg függvényében. A beteg kora és neme (a testtömegre vonatkozó korrekciót követően) nem befolyásolja a clearance-t. Úgy találták, hogy a metotrexát, az NSAID-ok, a kortikoszteroidok és a TNF-inhibitorok nem befolyásolják az abatacept clearance-ét. Nem folytattak vizsgálatokat annak tanulmányozásáról, hogy miként befolyásolja a vese- vagy a májkárosodás az abatacept farmakokinetikáját.

Felnőttkori arthritis psoriatica

A PsA-I vizsgálatban a betegeket intravénás placebora vagy 3 mg/ttkg (3/3 mg/ttkg),

10 mg/ttkg (10/10 mg/ttkg), vagy két 30 mg/ttkg-os dózis abataceptre randomizálták, amit az 1., 15.,

29. napon, majd azt követően 28 naponként adott 10 mg/ttkg (30/10 mg/ttkg) abatacept követett.

Ebben a vizsgálatban az abatacept dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja dózisfüggő volt. A

169. nap a C^min geometriai átlaga (CV%) 7,8 μg/ml volt (56,3%) a 3/3 mg/ttkg-os, 24,3 μg/ml volt (40,8%) a 10/10 mg/ttkg-os, és 26,6 μg/ml volt (39,0%) a 30/10 mg/ttkg-os rezsim esetén.

A PsA-II vizsgálatban a 125 mg subcutan abatacept alkalmazása után az abatacept dinamikus egyensúlyi állapota az 57. napra alakult ki, és a C^min geometriai átlaga (CV%) 22,3 (54,2%) - 25,6 (47,7%) μg/ml közé esett sorrendben az 57. és 169. nap.

A korábban a RA-es betegeknél észlelt eredményekkel összhangban az abatacept populációs farmakokinetikai analízise a PsA-es betegeknél azt mutatta, hogy volt egy, a növekvő testtömeggel a magasabb abatacept-clearance (l/h) irányába mutató tendencia.

Gyermekek és serdülők

A pJIA-ban szenvedő 6-17 éves betegektől származó, 10 mg/ttkg intravénás abatacept adását követő abatacept szérumkoncentráció adatok populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy a várható abatacept-clearance, amikor kiindulási testtömegre normalizálták, magasabb volt a pJIA-ban szenvedő betegeknél (0,4 ml/óra/ttkg 40 kg testtömegű gyermeknél) a felnőtt rheumatoid arthritisben szenvedő betegekhez viszonyítva. A jellemző becslések a megoszlási térfogat és az eliminációs féléletidő értékeire sorrendben 0,12 l/ttkg és 11,4 nap voltak a 40 kg testtömegű gyermeknél. A nagyobb, testtömegre normalizált clearance és megoszlási térfogat eredményeként a pJIA-ban szenvedő betegeknél a várható és a kapott szisztémás abatacept-expozíció kisebb volt, mint a felnőtteken megfigyelt érték. Ezáltal a kapott átlagos (tartomány) csúcs- és mélypont-koncentráció sorrendben 204 (66-tól 595-ig) μg/ml és 10,6 (0,15-től 44,2-ig) μg/ml volt azoknál a betegeknél, akiknek testtömege 40 kg-nál kisebb volt, és sorrendben 229 (58-tól 700-ig) μg/ml, valamint 13,1 (0,34-től 44,6-ig) μg/ml volt azoknál a betegeknél, akiknek testtömege 40 kg vagy nagyobb volt.

maltóz

nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát nátrium-klorid

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az ORENCIA-t nem szabad ugyanazon intravénás infúziós szereléken keresztül más gyógyszerrel együtt beadni.

Az ORENCIA alkalmazása során NEM használható szilikonozott fecskendő (lásd 6.6 pont).

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Feloldás után

Kémiai és fizikai stabilitása további felhasználásra előkészített állapotban 2 °C és 8 °C között 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban az elkészített oldatot haladéktalanul tovább kell hígítani.

Hígítás után

Amennyiben az elkészített oldatot azonnal tovább hígították, a hígított infúziós oldat kémiai és fizikai

stabilitása további felhasználásra előkészített állapotban 2 °C - 8 °C-on 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban az elkészített infúziós oldatot haladéktalanul fel kell használni.

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Injekciós üveg (15 ml-es, I. típusú), halobutil gumidugóval és lepattintható (alumínium) kupakkal. Csomagolás: 1 injekciós üveg és 1 szilikonmentes injekciós fecskendő (polietilén), illetve 2 vagy

3 injekciós üveget és 2 vagy 3 szilikonmentes injekciós fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2

vagy 3 db 1×-es csomag).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A feloldást és a hígítást a helyes gyakorlat szabályai szerint kell végezni, különös tekintettel az asepsis betartására.

Feloldás

1. Határozza meg az adagot és az ehhez szükséges ORENCIA injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont).

2. Minden egyes injekciós üveg tartalmát aszeptikus körülmények között 10 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani, az injekciós üvegekhez mellékelt szilikonmentes, egyszer használatos fecskendőt (lásd 6.2 pont) és egy 18-21 gauge átmérőjű injekciós tűt alkalmazva.

   • Távolítsa el a lepattintható kupakot az injekciós üvegről, és tisztítsa le a tetejét egy alkoholos törlővel.

   • Szúrja be a fecskendőre illesztett tűt az injekciós üvegbe a gumidugó közepén keresztül

     és az injekcióhoz való víz sugarát irányítsa az injekciós üveg falára.

   • Ne használja fel az injekciós üveget, ha már nincs benne vákum.

   • Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, miután a 10 ml injekcióhoz való vizet bejuttatta az injekciós üvegbe.

   • Annak érdekében, hogy az ORENCIA oldatban a habképződést a minimálisra csökkentse, az injekciós üveget gyengéd, körkörös mozdulattal forgassa, amíg az üveg tartalma teljesen fel nem oldódik. Ne rázza. Ne keverje túl hosszan vagy erőteljesen.

   • A por teljes feloldódása után egy injekciós tű segítségével levegőt kell juttatni az injekciós üvegbe, hogy eloszlassa az esetleg jelenlévő habot.

   • Feloldódás után az oldatnak tisztának és színtelennek, illetve halványsárgának kell lennie.

     Ne használja fel az oldatot, ha abban átlátszatlan részecskék, elszíneződés vagy idegen

     részecskék vannak.

     Hígítás

3. Feloldást követően a koncentrátumot 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid injekciós oldattal azonnal tovább kell hígítani 100 ml térfogatra.

   • Egy 100 ml-es infúziós tasakból vagy üvegből annyi 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid injekciós oldatot kell kiszívni, amennyi megegyezik a feloldott injekciós üvegek térfogatával.

   • Lassan juttassa be a feloldott ORENCIA oldatot tartalmazó injekciós üvegek teljes tartalmát az infúziós tasakba vagy üvegbe, ugyanazt az injekciós üvegekhez mellékelt, szilikonmentes, egyszer használatos fecskendőt alkalmazva.

   • Óvatosan keverje össze. Az abatacept végleges koncentrációja a zsákban vagy az

     üvegben a hozzáadott hatóanyag mennyiségétől függ, de nem lesz több 10 mg/ml-nél.

   • Az injekciós üvegek fel nem használt tartalmát a helyi előírások szerint azonnal meg kell

     semmisíteni.

4. Amennyiben a feloldás és a hígítás aszeptikus körülmények között történt, az ORENCIA infúziós oldatot vagy azonnal, vagy 2 °C és 8 °C között hűtőszekrényben tárolva 24 órán belül lehet felhasználni. Beadás előtt az ORENCIA infúziós oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e benne idegen részecskék, vagy nem színeződött-e el. Amennyiben idegen részecskék láthatók benne, illetve elszíneződés figyelhető meg, az oldatot meg kell semmisíteni.

   • Az infúziós oldat fel nem használt részét ne tárolja el későbbi felhasználás céljából.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.