XOFLUZA 40 MG GRANULÁTUM TASAKBAN

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC-kód: J05AX25.

Hatásmechanizmus

A baloxavir-marboxil egy prodrug, ami hidrolízissel baloxavirrá, az influenzaellenes aktivitást mutató aktív metabolittá alakul. A baloxavir az influenzavírusra jellemző enzimen, a cap-dependens endonukleázon (CEN) fejti ki hatását, ami a vírus RNS-polimeráz komplexének savas polimeráz- (PA) alegységén található, és ezáltal gátolja az influenzavírus genomjának transzkripcióját, ezzel az influenzavírus replikációját.

In vitro aktivitás

A baloxavir 50%-os gátló koncentrációja (IC50) az enzimgátló vizsgálat szerint az influenza A-vírus esetén 1,4–3,1 nmol/l, az influenza B-vírus esetén 4,5–8,9 nmol/l.

Egy MDCK (Madin–Darby canine kidney) sejtkultúrán végzett vizsgálat során a baloxavir hatásának ^{50%-át kifejtő koncentrációjának (EC}50^{) medián értéke 0,73 nmol/l (n=31; tartomány:}

0,20-1,85 nmol/l) volt az A/H1N1 altípusú törzsekre, 0,83 nmol/l (n=33; tartomány: 0,35–2,63 nmol/l) az A/H3N2 altípusú törzsekre, és 5,97 nmol/l (n=30; tartomány: 2,67–14,23 nmol/l) a B törzsekre vonatkozóan.

Egy MDCK sejteket alkalmazó vírustiter-redukciós vizsgálatban a baloxavir hatásának 90%-át kifejtő koncentráció (EC90) értékek a 0,46–0,98 nmol/l tartományban voltak az A/H1N1 és az A/H3N2 altípusú vírusok esetén, 0,80–3,16 nmol/l tartományban a madárinfluenza A/H5N1 és A/H7N9 altípusú vírusai esetén, és 2,21–6,48 nmol/l tartományban a B vírusok esetén.

Rezisztencia

Az in vitro, illetve klinikai vizsgálatokban kiválasztott PA/I38T/F/M/N/S mutációt vagy PA/T20K mutációt mutató vírusok csökkent érzékenységet mutatnak a baloxavirral szemben.

PA/I38T/F/M/N/S mutációk az influenza A-vírus esetén az EC50-érték 11–57-szeresére történő

növekedését, az influenza B-vírus esetén pedig 2–8-szorosára történő növekedését okozták.

A PA/T20K mutáció következtében 7-szeresre nő az influenza B-vírus EC50-értéke.

Abban a négy III. fázisú vizsgálatban, melyben a szövődménymentes influenza kezelését vizsgálták és a háztartásban előforduló influenza átvitelét vizsgáló III.b fázisú vizsgálatban nem figyeltek meg a baloxavirral szemben rezisztenciát a kiindulási izolátumokban. A baloxavir-marboxil-kezelés két, felnőttekkel, illetve serdülőkorúakkal végzett vizsgálatában a kezelés során kialakuló PA/I38T/F/M/N mutációkat 36/370 (9,7%), illetve 15/290 (5,2%) baloxavir-marboxillal kezelt betegnél észleltek, míg a placebóval kezelt betegeknél egy mutációt sem észleltek.

Az 1 – < 12 éves korú gyermek betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-2 [CP40563]) a baloxavir-marboxil kezelési csoportban 57, influenzával fertőzött személyből 11-nél (19,3%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat.

Az < 1 éves csecsemőkön végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-1 [CP40559]) a baloxavir-marboxil kezelési csoportban 13, influenzával fertőzött személyből 2-nél (15,4%) találtak PA/I38T és PA/T20K mutációkat.

A posztexpozíciós profilaxis III. fázisú vizsgálatában (Blockstone (1719T0834), kezelés során kialakuló PA/I38T/M mutációkat a baloxavir-marboxil-kezelésben részesülő 374 beteg közül 10-nél (2,7%) találtak. PA/I38 szubsztitúciókat a placebokezelésben részesülő csoportban nem találtak, azt a 2 beteget kivéve, akik „rescue” gyógyszerként baloxavir-marboxilt kaptak.

A háztartásban előforduló influenza átvitelének egy III.b fázisú vizsgálatában a baloxavir-marboxil csoportba tartozó 208 influenzával fertőzött index beteg közül 15 betegnél (7,2%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat.

A baloxavir in vitro aktív azokkal az influenzavírusokkal szemben, amelyek a neuraminidáz inhibitorokkal szemben rezisztensnek tekinthetők, ideértve a H274Y mutációt hordozó A/H1N1 törzset, az E119V-t és az R292K mutációt hordozó A/H3N2 törzset, az R152K és D198E mutációt hordozó B típusú vírustörzset, a H274Y mutációt hordozó A/H5N1 törzset, és az R292K mutációt hordozó A/H7N9 törzset.

Klinikai vizsgálatok

A szövődménymentes influenza kezelése Felnőttek és serdülők

A Japánban és az Amerikai Egyesült Államokban folytatott Capstone 1 (1601T0831) vizsgálat egy

III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták placebóval és oszeltamivirrel összehasonlítva, szövődménymentes influenzában szenvedő, egyébként egészséges felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 –≤ 64 év). A betegeket baloxavir-marboxilt (a

40 kg – < 80 kg testtömegű betegek 40 mg-ot, a ≥ 80 kg testtömegű betegek 80 mg-ot kaptak) vagy 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt (csak ha 20 évesnél idősebb volt) vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént.

Összesen 1436 beteget (közülük 118 beteg ≥ 12 éves és ≤ 17 éves volt) vontak be a vizsgálatba a 2016-2017-es, északi féltekén zajló influenzaszezon idején. A vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus törzs az A/H3 altípus volt (84,8–88,1%), ezt követte a B altípus (8,3–9,0%) és az A/H1N1pdm altípus (0,5–3,0%). Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek (köhögés, torokgyulladás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom és fáradékonyság) enyhüléséig eltelt idő (time to alleviation of symptoms, TTAS) volt. A placebóhoz képest a baloxavir-marboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTAS-re vonatkozóan, (lásd 4. táblázat).

1. táblázat Capstone 1: A tünetek enyhüléséig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs. placebo), ITTI populáció

   A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra])
   Baloxavir-marboxil 40 mg/80 mg(95%-os CI) N=455	Placebo (95%-os CI) N=230	A baloxavir-marboxil és a placebo közötti különbség(a különbségre vonatkozó 95%-os CI)	P-érték
   53,7(49,5; 58,5)	80,2(72,6; 87,1)	–26,5(–35,8; –17,8)	< 0,0001
   CI: konfidenciaintervallum

   *ITTI: A beválogatás szerinti, fertőzött (Intention-to-treat Infected) populáció olyan betegekből állt, akik influenza megerősített diagnózisával kapták a vizsgálati gyógyszert. Az influenza igazolása az 1. napon végzett RT-PCR eredményein alapult.

   A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTAS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (53,5 óra vs. 53,8 óra).

   A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTAS 49,3 óra (95%-os CI: 44,0; 53,1) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 82,1 óra (95%-os CI: 62,5; 92,9) a placebocsoportban,

   a > 24 – ≤ 48 órán át tüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 66,2 óra (54,4; 74,7), a placebocsoportban pedig 79,4 óra (69,0; 91,1) volt.

   A baloxavir-marboxillal kezelt betegeknél a láz megszűnéséig eltelt medián idő 24,5 óra (95%-os CI: 22,6; 26,6) volt, a placebocsoportban ezzel szemben ez 42,0 óra (95%-os CI: 37,4; 44,6) volt. A láz fennállásának időtartamában nem figyeltek meg különbséget a baloxavir-marboxillal és az oszeltamivirral kezelt csoport között.

   A Capstone 2 (1602T0832) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a placebóhoz és az oszeltamivirhez viszonyítva, olyan, szövődménymentes influenzában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 év), akiknél legalább egy, komplikációk kialakulására hajlamosító tényezőt kimutattak. A betegeket egyszeri, szájon át adott baloxavir-marboxilt (a Capstone 1 vizsgálathoz hasonlóan itt is testtömeg alapján), 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént.

   Összesen 2184 beteg közül 59 beteg ≥ 12 év és ≤ 17 év közötti volt , 446 beteg ≥ 65 év és ≤ 74 év közötti, 142 beteg ≥ 75 év és ≤ 84 év közötti és 14 beteg≥ 85 éves volt. Ebben a vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus az A/H3 altípus (46,9–48,8%) és az influenza B (38,3–43,5%) vírus volt. Az elsődleges hatásossági végpont az influenza tüneteinek (köhögés, torokgyulladás, fejfájás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom, és fáradékonyság) javulásáig eltelt idő (time to improvement of influenza symptoms, TTIS) volt. A placebóhoz képest a baloxavir-marboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTIS-re vonatkozóan, (lásd 5. táblázat).

2. táblázat Capstone 2: Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs. placebo), ITTI populáció

   Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (medián [óra])
   Baloxavir-marboxil 40 mg/80 mg(95%-os CI) N=385	Placebo (95%-os CI) N=385	A baloxavir-marboxil és a placebo közötti különbség(a különbségre vonatkozó 95%-os CI)	P-érték
   73,2(67,2; 85,1)	102,3(92,7; 113,1)	-29,1(-42,8; -14,6)	< 0,0001

   A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTIS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (73,2 óra vs. 81,0 óra).

   A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTIS 68,6 óra (95%-os CI:62,4; 78,8)volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 99,1 óra (79,1; 112,6) a placebocsoportban, a > 24 – ≤ 48 órán áttüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 79,4 óra (67,9; 96,3), a placebocsoportban pedig 106,7 óra (92,7; 125,4) volt.

   Az A/H3 vírussal fertőzött betegeknél a medián TTIS a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál rövidebb volt a placebocsoporthoz képest, míg az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest nem (lásd 6. táblázat). A B típusú vírussal fertőzött betegek alcsoportjánál a medián TTIS a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál rövidebbnek bizonyult a placebóval és az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest is (lásd 6. táblázat).

3. táblázat: A tünetek javulásáig eltelt idő az influenzavírus altípusai szerint, ITTI populáció

   Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (óra) Medián [95%-os CI]
   Vírus	Baloxavir-marboxil	Placebo	Oszeltamivir
   A/H3	75,4	100,4	68,2
   	[62,4; 91,6]	[88,4; 113,4]	[53,9; 81,0]
   	N=180	N=185	N=190
   B	74,6	100,6	101,6
   	[67,4; 90,2]	[82,8; 115,8]	[90,5; 114,9]
   	N=166	N=167	N=148

   A láz megszűnéséig eltelt medián idő 30,8 óra (95%-os CI: 28,2; 35,4) volt a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál, míg a placebocsoportnál ez az érték 50,7 óra (95%-os CI: 44,6; 58,8) volt. A baloxavir-marboxillal, illetve az oszeltamivirrel kezelt csoport között egyértelmű eltéréseket nem figyeltek meg.

   A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények (elhalálozás, hospitalizáció, sinusitis, otitis media, bronchitis és/vagy pneumonia) összesített incidenciája 2,8% volt (388 beteg közül 11), míg a placebocsoportban 10,4% (386 beteg közül 40). A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények – placebocsoporthoz viszonyított – alacsonyabb összesített incidenciája elsősorban a bronchitis (1,8% vs. 6,0%) és a sinusitis (0,3% vs.

   2,1%) alacsonyabb összesített incidenciájának volt köszönhető.

   Gyermekek (1 – <12 év)

   A Ministone-2 (CP40563) egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a baloxavir-marboxil granulátum belsőleges szuszpenzióhoz egyszeri orális adagja biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának kiértékelése volt az oszeltamivirrel összehasonlítva egyébként egészséges, influenzaszerű tünetekkel küzdő (1 és< 12 év közötti) gyermekeknél.

   Összesen 173 beteget randomizáltak 2:1 arányban, mely szerint voltak, akik egy egyszeri, testtömeg alapján számított baloxavir-marboxil adagot kaptak (2 mg/ttkg a 20 kg-nál kisebb testtömegű betegeknek vagy 40 mg a 20 kg és annál nagyobb testtömegű betegeknek) és voltak, akik oszeltamivirt kaptak (testtömeg alapján meghatározott adagban) 5 napon keresztül. A betegek szükség esetén paracetamolt kaphattak. A vizsgálatba olyan betegeket is bevontak, akiknél szövődmények kialakulására hajlamosító személyes tényezők álltak fenn (14% [25/173]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri adagja biztonságosságának összehasonlítása volt a naponta kétszer 5 napon át alkalmazott oszeltamivirral. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil és az oszeltamivir hatásosságának összehasonlítása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt.

   Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő a baloxavir-marboxil (medián 138,1 óra [95%-os CI: 116,6; 163,2]) és az oszeltamivir (medián 150 óra [95%-os CI: 115,0; 165,7]) kezelési csoportot összehasonlítva hasonló volt (lásd a 7. táblázatot).

4. táblázat Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő, ITTI populáció

   A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra])
   Baloxavir marboxil (95%-os CI)N=80	Oszeltamivir(95%-os CI) N=43
   138,1(116,6; 163,2)	150,0(115,0; 165,7)

   A láz medián időtartama hasonló volt a baloxavir-marboxillal kezelt (41,2 óra [95%-os CI: 24,5; 45,7]) és az oszeltamivirral kezelt csoportot összehasonlítva (46,8 óra [95%-os CI: 30,0; 53,5]).

   Az influenzával kapcsolatos szövődmények (halál, kórházi kezelés, pneumonia, bronchitis, sinusitis, otitis media, encephalitis/encephalopathia, lázgörcsök, myositis) összesített előfordulási gyakorisága 7,4% (6/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil csoportban és 7% (3/43 beteg) az oszeltamivir csoportban. Az otitis media előfordulási gyakorisága 3,7 % (3/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil csoportban és 4,7 % (2/43 beteg) az oszeltamivir csoportban. Sinusitis, pneumonia és bronchitis egy-egy betegnél fordult elő a baloxavir-marboxil csoportban, és lázgörcs egy betegnél fordult elő az oszeltamivir csoportban.

   Csecsemők (< 1 éves)

   A Ministone-1 (CP40559) multicentrikus, egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a baloxavir-marboxil egyszeri oralis dózisának biztonságosságát, farmakokinetikáját és hatásosságát értékelték influenzaszerű tünetekkel érintett, < 1 éves csecsemőknél. A legfiatalabb beválasztott beteg három hetes volt. A hatásosság < 1 évre történő extrapolációja a felnőttek és idősebb gyermekek expozíciójának egyeztetésén alapult.

   Összesen 48 beteg kapott egyszeri, oralis dózisban baloxavir-marboxilt a testtömege és az életkora alapján (2 mg/ttkg a ≥ 3 hónapos betegeknek [N=39], 1 mg/ttkg a ≥ 4 hetes – <3 hónapos betegeknek [N=8]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri, orális dózisa biztonságosságának és farmakokinetikájának meghatározása volt. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil hatásosságának meghatározása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt. Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat.

   Az influenza posztexpozíciós profilaxisa

   A Blockstone (1719T0834) vizsgálat egy 749 személy bevonásával Japánban végzett, III. fázisú, randomzált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a placebóhoz képest a baloxavir-marboxil egyszeri, tabletta vagy granulátum formájában szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták az influenza posztexpozíciós profilaxisára vonatkozóan. Az alanyok olyan kontaktok voltak, akik az influenzavírussal elsőként megfertőződött betegekkel közös háztartásban éltek.

   A 607, ≥12 éves és 142 1 – <12 éves vizsgálati személy vagy baloxavir-marboxilt kapott, a kezelést értékelő vizsgálatokhoz hasonlóan a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy pedig placebót. Az alanyok nagy részét (73%) az elsőként megfertőződött betegek első tüneteinek megjelenéséhez képest 24 órán belül vonták be. Az elsőként megfertőződött betegek esetében a túlsúlyban lévő vírustörzs az A/H3 altípus (48,6%) és az A/H1N1pdm altípus (47,5%) volt, melyeket az influenza B-vírustörzs (0,7%) követett.

   Az elsődleges hatásossági végpont azoknak az egy háztartásban élő személyeknek az aránya volt, akik megfertőződtek az influenzavírussal, belázasodtak és legalább egy légzőszervi tünetet mutattak az 1. és a 10. nap közötti időszakban.

   A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb, 1,9% volt a laboratóriumban megerősített klinikai influenzában szenvedő alanyok aránya a placebocsoportban tapasztalt 13,6%-hoz képest (lásd 8. táblázat).

5. táblázat: Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató személyek aránya (baloxavir vs. placebo)

   Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató személyek aránya(%) mITT (modified intention-to-treat, módosított, beválasztás szerinti) populáció
   Baloxavir-marboxil (95%-os CI)	Placebo (95%-os CI)	Korrigált kockázati arány (95%-os CI a kockázati arányra)	P-érték
   N = 374	N = 375
   1,9	13,6	0,14	< 0,0001
   (0,8; 3,8)	(10,3; 17,5)	(0,06; 0,30)
   A 12 éves vagy idősebb, influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutatószemélyek aránya (%)
   N = 303	N = 304
   1,3	13,2	0,10	< 0,0001
   (0,4; 3,3)	(9,6; 17,5)	(0,04;0,28)
   Az 1 < 12 éves, influenzavírussal fertőzött, lázas és legalább egy légzőszervi tünetet mutatószemélyek aránya (%)
   N = 71	N = 71
   4,2	15,5	0,27	0,0339
   (0,9; 1,.9)	(8; 26)	(0,08; 0,90)

   * mITT: módosított beválasztás szerinti (modified intention-to-treat). Az influenzavírussal fertőzött nulladik betegekkel közös háztartásban élők közül az mITT-populációba tartozott minden olyan randomizált alany, akik megkapták a vizsgálati gyógyszert, és akikre vonatkozóan rendelkezésre álltak hatásossági adatok a vizsgálat elkezdése után.

Felszívódás

A szájon át történő alkalmazás után a baloxavir-marboxil nagymértékben átalakul baloxavirré, mely az aktív metabolitja. A baloxavir-marboxil plazmakoncentrációja nagyon alacsony vagy a mennyiségi meghatározás határértéke alatt van (< 0,100 ng/ml).

A baloxavir farmakokinetikai (PK) paramétereit egészséges felnőtteken és influenzaszerű tünetekkel rendelkező betegeken vizsgálták. Baloxavir farmakokinetikáját legjobban egy olyan populációs PK modell írta le, amely kétkompartmentes diszpozíciós modellt alkalmazott elsőrendű abszorpciós és eliminációs folyamatokkal, valamint egy szigmoid-Emax modellt a csecsemők életkorral összefüggő clearance érésének mennyiségi meghatározására. Az eredmények szerint a testtömeg és a rassz jelentős hatást gyakorol a farmakokinetikára.

Felnőtteknél a baloxavir-marboxil terápiás dózisokban történő egyszeri beadása után a baloxavir becsült átlagos AUC0-inf értéke 9580 és 4750 ng.óra/ml, a becsült átlagos Cmax pedig 95,2 és 62,4 ng/ml volt az ázsiai és nem ázsiai populációban.

A baloxavir-marboxil éhgyomorra bevett egyszeri, szájon át alkalmazott 80 mg-os adagját követően a plazma csúcskoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő körülbelül 4 óra. A baloxavirnak– a baloxavir-marboxil szájon át történő alkalmazása utáni– abszolút biohasznosulását nem határozták meg.

A táplálék hatása

Egy a táplálék hatását elemző vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseknél 40 mg-os baloxavir-marboxil adagot alkalmaztak, a baloxavir maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC0-inf) értékei 48 %-kal (geometriai átlag (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), illetve

36 %-kal (geometriai átlag (SD) 4540 (38,8) vs. 7090 (19,6) ng.óra/ml) csökkentek, ha étellel adták be (az étel kalóriatartalma körülbelül 400–500 kcal volt, ebből 150 kcal zsírból származott), az éhomi állapottal összehasonlítva.

Étel jelenléte a tmax értéket nem változtatta meg. A klinikai vizsgálatokban a baloxavir hatásosságára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az étkezés közben vagy éhgyomorra történő adagolása között.

Eloszlás

Egy in vitro vizsgálatban a baloxavir emberi szérumfehérjéhez, elsődlegesen az albuminhoz való kötődése 92,9–93,9% volt. A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott adagjának bevételét követően a baloxavir látszólagos megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázisban (Vz/F),a kaukázusi személyeknél körülbelül 1180 liter, a japán személyeknél 647 liter volt. A populációs PK paraméter becsült értékei a következők voltak: 260 l a látszólagos perifériás térfogat eloszlásra (Vp/F), valamint 489 l és 735 l a látszólagos centrális térfogat eloszlásra (Vc/F) az ázsiai és a nem ázsiai populációban.

Biotranszformáció

A baloxavirt elsődlegesen az UGT1A3 metabolizálja, melynek során glükuronid képződik,

kismértékben pedig a CYP3A4, ami szulfoxiddá alakítja. Gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok

In vitro és in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján a baloxavir és a baloxavir-marboxil várhatóan nem gátolja a CYP- vagy UGT-családok izoenzimeit, és nem idéznek elő releváns mértékű CYP-enzim-indukciót.

In vitro transzporter vizsgálatok és in vivo gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatok alapján nem várható releváns farmakokinetikai interakció a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir és azon gyógyszerek között, amelyek a következő transzportereknek a szubsztrátjai: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 és MATE2K.

Kiválasztás

A [¹⁴C]-izotóppal jelölt baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott 40 mg-os adagjának bevételét követően a beadott dózis teljes radioaktivitásának 80,1%-a a széklettel, 14,7%-a a vizelettel ürült (a beadott dózis 3,3%-a baloxavir formájában a vizelettel, 48,7%-a a széklettel választódott ki).

Elimináció

Populációs PK analízisek a baloxavir látszólagos orális clearance-ét (CL/F) 5,47, illetve 11,02 l/óra értékre becsülték az ázsiai, illetve a nem ázsiai populációkban.

A baloxavir látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2,z) a baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott dózisa után kaukázusi felnőttek esetében 79,1 óra, a serdülőknél 50,3 óra, a gyermekek esetében pedig 29,4 óra. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a baloxavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) és látszólagos megoszlási térfogata a centrális kompartmentben (Vc/F) a testtömeggel együtt nőtt különböző kitevőkkel, ezért a felezési idő rövidebb az alacsonyabb testtömegű betegeknél (azaz rövidebb a t1/2 gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél (lásd. 9. táblázat és „Rassz" alpont alább).

1. táblázat A baloxavir felezési ideje életkor és rassz szerint

   	< 12 év		≥ 12 év
   	Nem ázsiai	Ázsiai	Nem ázsiai	Ázsiai
   t1/2 (óra)Átlag (SD)	29,4 (9,9)	35,6 (8,17)	50,3 (12,6)	59,6 (13,5)

   Linearitás/nem-linearitás

   A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott dózisának bevételét követően a baloxavir a 6 mg és 80 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutatott.

   Különleges betegcsoportok

   Testtömeg

   A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg szignifikáns kovariánsa a baloxavir farmakokinetikájának, életkortól függetlenül. A baloxavir-marboxil ajánlott dózisa a testtömeg alapján kerül meghatározásra mind a felnőtt, mind pedig a gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél (lásd

   4.2 pont).

   Nem

   Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a vizsgálati alanyok neme nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a baloxavir farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nincs szükség dózismódosításra.

   Rassz

   Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a testtömeg mellett a rassz is a baloxavir életkotól független CL/F és Vc/F kovariánsa, mindazonáltal a baloxavir-marboxil dózisát a rassz alapján nem kell módosítani.

   Életkor

   Egy populációs farmakokinetikai elemzés, ami 1– 85 éves személyek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során mért baloxavir plazmakoncentrációk adatait használta fel, nem mutatta ki, hogy az életkor releváns kovariánsa lenne a baloxavir farmakokinetikájának. Egy populációs PK-elemzésben, amelyben 57, egy évesnél fiatalabb csecsemő vett részt, az életkor szignifikánsan befolyásolta a baloxavir CL/F-értékét; a becsült fejlődési felezési idő 38,3 hétnek adódott. A baloxavir-marboxil dózisát azonban az életkor alapján nem kell módosítani.

   Gyermekek

   A baloxavir farmakokinetikai adatait 3 hetes és < 12 éves kor közötti betegek körében gyűjtötték. A testtömeg alapú adagolási rend (2 mg/ttkg 20 kg-ig és 40 mg 20 ttkg esetén felett) hasonló baloxavir-expozíciót biztosít, mint ahogy a 40 mg-os baloxavir-marboxil terápiás adagjainak (40 mg legfeljebb 80 kg-ig és 80 mg 80 kg esetén és a felett, felnőtt betegeknél) is hasonló az expozíciója az ázsiai és a nem ázsiai populációkban egyaránt.

2. táblázat A baloxavir átlagos (5.-95. percentilis) farmakokinetikai paraméterei 3 hetes vagy annál idősebb nem-ázsiai betegeknél, akik egyszeri orális baloxavir-marboxil adagolásban részesültek.

* Az adagolási rendek a testsúlyon alapulnak: <20 kg: 2 mg/ttkg; ≥ 20 kg - <80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** Azon korcsoportok esetében, amelyeknél a baloxavir-marboxil ajánlott adagjánál nem történt PK-megfigyelés, a populáció-PK modellezés azt vetíti előre, hogy 22 napos és 3 hónapos kor közötti gyermekeknél 2 mg/ttkg-os adag a felnőttekhez és az idősebb gyermekekhez hasonló expozíciót eredményez.

***Nincs adat

A baloxavir farmakokinetikáját három hetesnél fiatalabb újszülötteknél nem állapították meg.

Idősek

Száznyolcvanegy, ≥ 65 éves beteg összegyűjtött farmakokinetikai adatai azt mutatják, hogy a

baloxavir expozíciója a plazmában hasonló volt, minta 12 év – 64 éves kor közötti betegeknél.

Májkárosodás

Nem figyeltek meg klinikai szempontból szignifikáns különbséget a baloxavir farmakokinetikájában enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium), összehasonlítva az egészséges, normál májfunkciójú kontrollcsoporttal.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodás baloxavir-marboxil vagy baloxavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a baloxavir-marboxil, illetve a baloxavir eliminációját.

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Hipromellóz (E464)

Maltit (E965) Mannit (E421)

Povidon K25 (E1201) Nátrium-klorid

Eper aroma (propilénglikolt tartalmaz) Szukralóz (E955)

Talkum (E553b)

Nem értelmezhető.

3 év.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A Xofluza 10 mg, 30 mg és 40 mg granulátum laminált fólia (polietilén-tereftalát/alumínium/polietilén) tasakokban és dobozban kerül forgalomba. Dobozonként 1 db (30 mg vagy 40 mg) vagy 2 db (10 mg) tasakot tartalmaz.

Kerülje a bőrkontaktust!

A Xofluza granulátumot az ivóvízzel való összekeverés után azonnal be kell venni/be kell adni.

2 mg/ml belsőleges szuszpenzió elkészítése (9 kg-nál kisebb testtömegű betegek számára)

Az előkészítést és a beadást egészségügyi szakembernek kell végeznie.

Az elkészítéshez és a beadáshoz egy üvegpalack (pl. 50 ml), benyomható palack adapter és fecskendő

használata javasolt.

1. A 2 mg/ttkg-os adaghoz a 40 mg-os granulátum tasakban készítményt kell használni.

2. Ütögesse meg a tasakot(okat), hogy meggyőződjön róla, hogy a granulátum a tasak aljába tömörül.

3. Nyissa ki a tasakot és a granulátumot öntse bele az üvegbe. Ütögesse meg a tasakot, hogy

   meggyőződjön róla, hogy az összes granulátumot sikerült kiöntenie belőle.

4. A granulátumot 18,5 ml ivóvízzel kell elkészíteni.

5. Ne rázzák össze az üveg tartalmát.

6. Óvatosan kevergesse meg a szuszpenziót, hogy a granulátum egyenletesen szuszpendálódjon.

7. Mérje ki a szuszpenzió pontos mennyiségét a szájon át történő adagolásra szolgáló fecskendővel (per os alkalmazás) vagy enterális tápláláshoz alkalmas fecskendővel (enterális alkalmazás) és azonnal adja be a készítményt. A szuszpenzióból kilogrammonként (testtömeg-kilogrammonként) 1 ml-t kell beadni, pl. egy 8 kg-os gyermeknek 8 ml szuszpenziót kell

kapnia. Amennyiben a szuszpenzió az elkészítéstől számított 10 órán belül nem kerül

felhasználásra, meg kell semmisíteni.

Ha a szuszpenziót előkészítették az alkalmazáshoz és a megfelelő térfogatot belőle beadták, tovább az már nem felhasználható. A megmaradt szuszpenziót ki kell dobni, és a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.

A granulátum előkészítése (9 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében)

Az előkészítést és a beadást a beteg vagy a gondozó végzi.

1. Ütögesse meg a tasakot(okat), hogy meggyőződjön róla, hogy a granulátum a tasak aljába tömörül. A dózistól függően két tasakra is szükség lehet (lásd 1. táblázat).

   1a. 20 mg-os adaghoz használjon két db 10 mg-os tasakot az alábbiak szerint. Fogja össze a tasakokat.

   1b. A 80 mg-os adaghoz használjon két db 40 mg-os tasakot. Vegye ki a tasakokat külön. Az első tasak bevételéhez kövesse a 2-8. lépéseket, majd a második tasak bevételéhez ismételje meg a 2-8. lépéseket.

2. Nyissa ki a tasakot(okat), és öntse bele a granulátumot a pohárba, amely kis mennyiségű ivóvizet (azaz 1 evőkanáknyit, körülbelül 15-20 ml-t) tartalmaz.

3. Ütögesse meg a tasakot, hogy meggyőződjön róla, hogy az összes granulátumot sikerült kiöntenie belőle.

4. Óvatosan mozgassa körkörösen a poharat 1 percig, vagy amíg a granulátum teljesen szuszpendálódik benne.

5. Azonnal igya meg.

6. Töltsön a pohárba kb. 15-20 ml ivóvizet, majd mozgassa körkörösen a maradék granulátum eloszlatásához.

7. Azonnal igya meg.

8. Ismételje meg a 6. és 7. lépést még egyszer, ha a pohárban még szemcsék vannak.

A Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz elkészítésére és alkalmazására vonatkozó részletes

tájékoztatásért olvassa el a dobozban található betegtájékoztatót.

Ellenőrizze a gyártó előírásait az enterális tápszonda méreteire vonatkozóan.

Enterális tápszondán keresztül történő beadáshoz a szuszpenziót enterális fecskendővel kell felszívni. Az enterális beadás előtt és után 1 ml vízzel öblítse át a fecskendőt.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.