CENRIFKI 60 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CENRIFKI 60 MG
A Cenrifki másodlagos progresszív sclerosis multiplex (secondary progressive sclerosis multiplex, SPSM) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél nem jelentkezett relapszus az elmúlt 2 évben (lásd 5.1 pont).
A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás
Az ajánlott dózis naponta egyszer 60 mg szájon át, étkezés közben. A májfunkciót monitorozni kell a
kezelés előtt és alatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Dózismódosítások az aminotranszferázszintek emelkedése miatt
A dózismódosításra és a monitorozásra vonatkozó ajánlásokat azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során emelkedett transzaminázszint jelentkezik, az 1. táblázat foglalja össze (lásd 4.4 pont).
-
táblázat: A terápia módosítása és az emelkedett transzaminázszintek monitorozása
Laboratóriumi eltérések A terápia módosítása Ha a kiváltó ok nem a gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI) volt, a kezelés újrakezdése megfontolható akkor, ha a GPT vagy a GOT értéke kevesebb mint az ULN 1,5-szerese. A kezelés újrakezdésekor, ha a GPT vagy GOT értéke nagyobb, mint az ULN 3-szorosa, akkor a kezelést végleg le kell állítani. Ha a DILI-n kívül más kiváltó ok nem azonosítható:jelentkezik: -
GPT† vagy GOT† értéke az ULN† több mint 3-szorosa, de legfeljebb 5-szöröse klinikai tünetekkel‡ VAGY egyidejűleg az összbilirubin szintje az ULN több mint 2-szerese
-
GPT vagy GOT értéke az ULN több mint 5-szöröse
-
A kezelést meg kell szakítani.
-
A laboratóriumi vizsgálatokat 2-3 naponta meg kell ismételni addig, amíg a GPT vagy a GOT értéke csökkenést nem mutat, ezután pedig heti ellenőrzés szükséges, amíg a GPT vagy a GOT értéke az ULN 1,5-szerese alá nem csökken.
-
A lehetséges kiváltó okokat azonosítani kell.
-
A kezelést végleg le kell állítani, ha a következők bármelyike először
-
A GOT vagy GPT értéke az ULN több mint 8-szorosa
-
A GOT vagy GPT értéke az ULN több mint 5-szöröse 2 hétnél hosszabb ideig
-
A GOT vagy GPT értéke az ULN több mint 3-szorosa és az összbilirubin az ULN több mint 2-szerese
-
-
Ha a fenti kritériumok nem teljesülnek, a kezelés klinikailag indokolt esetben folytatható.
† GPT = glutamát-piruvát-transzamináz, GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz, ULN = a normál
tartomány felső határértéke (upper limit of normal)
‡ Kimerültség, hányinger, hányás, hasi fájdalom vagy érzékenység, láz, bőrkiütés, étvágytalanság, sárgaság és/vagy eozinofília
Kihagyott dózis
Ha kihagyott egy tervezett napi dózist, akkor a lehető leghamarabb vegye be az adagot még ugyanazon a nap. A következő napon ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A megfigyelt farmakokinetikai koncentrációk leíró statisztikája alapján, nincs szükség dózismódosításra a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe fokú (Child-Pugh A osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, ugyanakkor a kezelés megkezdésekor óvatosan kell eljárni ezeknél a betegeknél. A tolebrutinib ellenjavallt közepes (Child-Pugh B osztályú) vagy súlyos fokú (Child-Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél, és azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérum GPT vagy GOT értéke nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese, az alkalikus foszfatáz értéke nagyobb, mint az ULN 2-szerese (kivéve, ha ennek oka krónikus májbetegség és a beteg állapota stabil) vagy az összbilirubin értéke nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese (kivéve, ha kiváltó ok Gilbert-szindróma vagy nem májjal kapcsolatos rendellenesség) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeket csak akkor szabad tolebrutinibbel kezelni, ha az előny meghaladja a kockázatot, és a betegeknél szorosan figyelemmel kell kísérni a toxicitás jeleit. Dialízált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Cenrifki biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem
igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja
Ez a gyógyszer szájon át alkalmazandó. A Cenrifki-t minden nap, lehetőleg ugyanabban az
időpontban, étkezés közben kell bevenni. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni (lásd 5.2 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek. Azok a betegek, akiknél a kiindulási szérum GPT vagy GOT értéke nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese, az alkalikus foszfatáz értéke nagyobb, mint az ULN 2-szerese (kivéve, ha ennek oka krónikus májbetegség és a beteg állapota stabil) vagy az összbilirubin értéke nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese (kivéve, ha kiváltó ok Gilbert-szindróma vagy nem májjal kapcsolatos rendellenesség) (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
Súlyos immunhiányban (pl. szerzett immunhiányos szindrómában [AIDS-ben], csontvelőbetegségben vagy súlyos, nem kezelt aktív fertőzésben) szenvedő betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI)
Klinikailag jelentős DILI-ről, beleértve a transzplantációhoz vezető és/vagy halálos kimenetelű akut májelégtelenséget, számoltak be Bruton tirozin-kináz gátlókkal, köztük tolebrutinibbel kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A már meglévő májbetegségben szenvedő betegek és más hepatotoxikus gyógyszereket, gyógynövény-készítményeket vagy étrend-kiegészítőket szedő betegek esetében fokozott lehet a DILI kialakulásának kockázata a tolebrutinib-kezelés során.
Óvatosság szükséges a tolebrutinib más hepatotoxikus gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor, különösen a kezelés első 12 hetében, és lehetőség szerint mérlegelni kell egyéb lehetőségeket ezen gyógyszerek helyett. A tolebrutinib-kezelés során kerülni kell a potenciálisan hepatotoxikus gyógynövény-készítmények vagy étrendkiegészítők egyidejű alkalmazását. A tolebrutinib ellenjavallt közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Biztonsági intézkedések a súlyos májkárosodás kockázatának csökkentése érdekében:
Nem szabad elkezdeni a tolebrutinib-kezelést akut vagy krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél vagy akiknél a kiindulási szérum GPT vagy GOT értéke nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese, az alkalikus foszfatáz értéke nagyobb, mint az ULN 2-szerese (kivéve, ha ennek oka krónikus májbetegség és a beteg állapota stabil) vagy az összbilirubin nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese (kivéve, ha kiváltó ok Gilbert-szindróma vagy nem májjal kapcsolatos rendellenesség) (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
A jelentős vagy irreverzibilis DILI kockázatának csökkentése érdekében a GPT-, a GOT-, az alkalikus foszfatáz- és bilirubin vérszinteket ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első 12 hetében hetente, a 4–12. hónapban havonta, ezt követően pedig a 12. és 24. hónap között 6 havonta. Ezután indokolt esetben időszakos monitorozás végezhető. A heti monitorozást újra kell indítani, ha a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, illetve ha 1 évre vagy ennél hosszabb időre megszakították. A kezelés során a szérum transzamináz- és a bilirubinszinteket monitorozni kell, főleg azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, például fáradtság, hányinger, hányás, jobb felső kvadránsban jelentkező hasi fájdalom vagy érzékenység, láz, kiütés, étvágytalanság vagy sárgaság és/vagy eozinofília.
Mérlegelni kell a további monitorozást, ha a Cenrifki-t más potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel együtt alkalmazzák. Tolebrutinib okozta DILI gyanúja esetén a tolebrutinib-kezelést le kell állítani. Ha a májkárosodást valószínűleg nem a tolebrutinib okozta, mert egy másik lehetséges okot találtak, akkor fontolóra vehető a terápia folytatása akkor, ha a GPT vagy GOT értéke az ULN 1,5-szerese alá csökken. Ha nem találtak a DILI-t kiváltó egyéb okot, akkor a kezelést fel kell függeszteni vagy végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Az egészségügyi szakembereknek ismerniük kell a DILI kockázatának kezelésére készített oktatóanyagokat, beleértve a májfunkció monitorozását is. A gyógyszert felíró orvosoknak át kell adniuk a betegeknek/gondozóknak a betegeknek szóló útmutatót, és el kell mondaniuk, hogy fontos az ütemezett laboratóriumi vizsgálatok elvégzése, és az, hogy ügyeljenek a DILI jeleire és tüneteire. Az orvosnak ismertetnie kell továbbá a DILI jeleit és tüneteit, és hogy ezek jelentkezése esetén mi a teendő. Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket arról is, hogy a dobozban található a betegkártya és hogy ezt a kártyát a betegeknek mindig maguknál kell tartaniuk a kezelés során, hogy meg tudják mutatni a gondozásukban részt vevő bármely más egészségügyi szakembernek.
Fertőzések
A tolebrutinib hatására a betegek fogékonyabbak lehetnek a fertőzésekre. Aktív akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve az opportunista fertőzéseket is, nem kezdhető el a kezelés, amíg a fertőzés(ek) meg nem gyógyul(nak). A betegeknél figyelemmel kell kísérni és azonnal értékelni kell a fertőzés jeleit és tüneteit és megfelelő kezelést kell indítani. Ha a betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, mérlegelni kell a tolebrutinib-kezelés felfüggesztését, és a kezelés újrakezdése előtt újra kell értékelni az előnyöket és a kockázatokat. A tolebrutinib ellenjavallt súlyos immunhiányban, csontvelőbetegségben vagy súlyos, nem kezelt aktív fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Egyidejű alkalmazás immunszupresszánsokkal
Az immunszupresszánsok tolebrutinibbel történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát nem vizsgálták. Ugyanakkor, a fertőzések gyakoriságának növekedését figyelték meg, amikor a tolebrutinibet immunszupresszánsokkal, köztük kortikoszteroidokkal együtt alkalmazták.
Körültekintően kell eljárni, ha más immunszupresszáns gyógyszereket alkalmaznak a tolebrutinibbel egyidejűleg. Nem egyértelműek az adatok arra vonatkozóan, hogy a relapszusok tüneti kezelésére alkalmazott szteroid egyidejű alkalmazása összefüggésbe hozható-e a fertőzések jelentkezésének fokozott kockázatával (lásd 4.5 pont).
Védőoltások
Az élő attenuált vagy élő vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát a tolebrutinib-kezelést követően nem vizsgálták. Az élő attenuált vagy élő vakcinák használata azonban fertőzések fokozott kockázatával járhat, ezért kerülendő. Ha élő attenuált vagy élő vakcinára van szükség, akkor azokat legalább 2 hónappal a tolebrutinib-kezelés megkezdése előtt kell beadni. A B-sejt funkcióra gyakorolt hatásmechanizmusa miatt a tolebrutinib befolyásolhatja a nem élő vakcinákra adott immunválaszt. Ha lehetséges, a tolebrutinib-kezelés megkezdése előtt be kell adni életkornak megfelelő, nem élő vakcinákat a hatályos oltási rendnek megfelelően (lásd 4.5 pont).
Vérzések
Vérzéses eseményeket jelentettek a tolebrutinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A leggyakrabban jelentett vérzéses események mucocutan vérzések voltak, beleértve a petechiákat, a zúzódásokat, a fokozott véraláfutási hajlamot és az erős menstruációs vérzést. Az esetek többsége enyhe volt. A vérzéses eseményekkel kapcsolatban thrombocytopeniát nem jelentettek. A betegeknél figyelemmel kell kísérni a vérzés jeleit és tüneteit, beleértve a petechiát, a véraláfutást és a szokatlan vérzést.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik vérzési rendellenességben szenvednek, vagy akiknél ismert thrombocyta diszfunkció áll fenn, vagy a thrombocytaszámuk 150 000/μl alatt van, vagy ha a
tolebrutinibet antikoagulánsokkal, thrombocytaaggregáció-gátlókkal vagy olyan egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor gyakrabban kell ellenőrizni a vérzés jeleit és tüneteit. Műtéti beavatkozások tervezésekor mérlegelni kell a tolebrutinib-kezelés 3–7 napig történő felfüggesztésének előnyeit és kockázatait a beavatkozás előtt és után is, figyelembe véve a műtét jellegét és a vérzés kockázatát. A vérzés súlyosságától függően meg kell szakítani vagy le kell állítani a tolebrutinib-kezelést és megfelelő tüneti kezelést kell biztosítani.
Rosszindulatú daganatok
A klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján úgy tűnik, hogy a tolebrutinib alkalmazása nem fokozza a rosszindulatú daganat kockázatát. A BTK-gátlókkal kezelt onkológiai betegeknél azonban második primer rosszindulatú daganatokról számoltak be, amelyek közül a leggyakoribb a nem melanóma típusú bőrrák.
Pitvarfibrilláció/-lebegés
A tolebrutinibbel kezelt betegeknél pitvarfibrillációról/-lebegésről számoltak be. Ennek azoknál a betegeknél magasabb a kockázata, akiknek a kórtörténetében szívritmuszavar, különösen pitvarfibrilláció/-lebegés szerepel, és akiknél fennállnak a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázati tényezői (például szívelégtelenség vagy hypertensio). A pitvarfibrilláció/-lebegés jeleit és tüneteit, beleértve a palpitatiót, a szédülést, a nehézlégzést és a mellkasi diszkomfortérzést is, figyelemmel kell kísérni és szükség esetén kezelni kell.
Öngyilkossági gondolatok és szuicid viselkedés
A tolebrutinib kezelés és az öngyilkossági gondolatok és a szuicid viselkedés fokozott kockázata közötti ok-okozati összefüggés nem bizonyított, azonban a tolebrutinibbel kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokról és szuicid viselkedésről számoltak be. A betegeket és a gondozókat figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljenek a hangulat vagy viselkedés szokatlan változásaira, vagy öngyilkossági gondolatok, szuicid viselkedés vagy önkárosító gondolatok megjelenésére, és azonnal jelentsék az ilyen tüneteket az egészségügyi szakembereknek.
Kölcsönhatások közepesen erős vagy erős CYP2C8-gátlókkal
A CYP2C8-gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan növeli a tolebrutinib szintjét és csökkenti az M2 aktív metabolit szintjét. Elővigyázatosságból kerülni kell a közepesen erős vagy erős CYP2C8-gátlók tolebrutinibbel történő egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont).
Kölcsönhatások közepesen erős vagy erős CYP3A/2C8-induktorokkal
Kerülni kell a tolebrutinib közepesen erős vagy erős CYP3A/2C8-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását. Ha rövid ideig (<2 hét) kell közepesen erős vagy erős CYP3A/2C8-induktort alkalmazni, akkor a tolebrutinib-kezelés folytatható. Ez idő alatt csökkenhet a tolebrutinib hatása (lásd 4.5 pont).
Ismert hatású segédanyag
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz
malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A tolebrutinibet elsősorban a CYP2C8, kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja. Az aktív M2 metabolit a tolebrutinibből kizárólag a CYP2C8 útján képződik, és elsősorban a CYP3A4/5 és kisebb mértékben a CYP2D6 metabolizálja.
Erős vagy közepesen erős CYP2C8-gátlók
Erős CYP2C8-gátló (naponta kétszer 600 mg gemfibrozil) egyidejű alkalmazása 8,4-szeresére növelte a tolebrutinib AUC-t és 5,4-szeresére a Cmax-ot, míg az M2 AUC 25-szörösére a Cmax pedig 50-szeresére csökkent az étkezés közben önmagában napi egyszer alkalmazott tolebrutinibhez képest.
Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem egyértelmű. Elővigyázatosságból kerülni kell az erős CYP2C8-gátlók (pl. gemfibrozil) vagy a közepesen erős CYP2C8-gátlók (pl. deferazirox, letermovir, szelpercatinib) tolebrutinibbel történő egyidejű alkalmazását (lásd 4.4 pont). A gyenge CYP2C8-metabolizáló betegeknél a tolebrutinib és M2 expozíció esetleges változásai miatt óvatosan kell ejárni.
Erős vagy közepesen erős CYP3A/2C8-induktorok
Erős CYP3A/2C8-induktor (naponta egyszer 600 mg rifampicin) egyidejű alkalmazása 6,2-szeresére csökkentette mind a tolebrutinib AUC-t, mind a Cmax-ot, míg az M2 AUC 2,4-szeresére a Cmax pedig 1,9-szeresére csökkent egészséges alanyoknál. A közepesen erős CYP3A/2C8-induktor efavirenz csökkentheti a tolebrutinib és az M2 metabolit expozíciót is. A tolebrutinib erős CYP3A/2C8-induktorokkal (pl. karbamazepinnel, fenitoinnal, rifampicinnel, orbáncfűvel) vagy közepesen erős CYP3A/2C8-induktorokkal (pl. bozentánnal, efavirenzzel, etravirinnel, nafcillinnel) történő egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha rövid ideig (<2 hét) közepesen erős vagy erős CYP3A/2C8-induktort kell alkalmazni, a tolebrutinib-kezelés folytatható (lásd 4.4 pont).
Immunszupresszánsok
Óvatosan kell eljárni, ha a tolebrutinibet más immunszupresszáns gyógyszerekkel (pl. krónikusan alkalmazott kortikoszteroidokkal, nem biológiai és biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerekkel [disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS], mikofenolát-mofetillel, ciklofoszfamiddal, azatioprinnel) egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.4 pont).
Védőoltások
A tolebrutinib-kezelés után élő attenuált vagy élő vakcinákkal (pl. varicella zoster, orális polio, nazális influenza vakcinákkal) történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, és ezt a fertőzések lehetséges kockázata miatt kerülni kell. A nem élő vakcinák hatásossága csökkenhet a tolebrutinib-kezelés során (lásd 4.4 pont).
Thrombocytaaggregáció-gátlók vagy antikoagulánsok
A vérzéses események kockázata miatt óvatosan kell eljárni a tolebrutinib antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, heparinnal, apixabánnal, rivaroxabánnal, edoxabánnal) vagy thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. klopidogrellel, tikagrelorral, prazugrellel) történő egyidejű alkalmazásakor. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor gyakrabban kell ellenőrizni a vérzés jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont).
Transzporter szubsztrátok
A tolebrutinib in vitro potenciálisan gátolja a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 és MATE1 transzportereket. Fennáll a gyógyszerkölcsönhatások lehetséges kockázata, ezért óvatosan kell eljárni, ha a tolebrutinibet szűk terápiás tartományú, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 vagy MATE1 érzékeny szubsztrátokkal (pl. digoxinnal, ciklosporinnal, takrolimusszal) együtt alkalmazzák.
Erős CYP3A-gátlók
Erős CYP3A-gátlóval (naponta 200 mg itrakonazollal) történő egyidejű alkalmazás esetén nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a tolebrutinib farmakokinetikájában. A 60 mg tolebrutinib étkezés utáni egyidejű alkalmazása itrakonazollal (200 mg naponta egyszer 4 napig) mind a tolebrutinib AUC-t, mind a Cmax-ot 1,88-mal, mind az M2 AUC-t és a Cmax-ot 1,78-dal növelte. Erős CYP3A-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás során nincs szükség a tolebrutinib dózisának módosítására.
Terhesség
A tolebrutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A tolebrutinib és/vagy metabolitjai nyulakban átjutottak a placentán. A tolebrutinibbal végzett állatkísérletek nem jeleztek reprodukciós toxicitást. Azonban az M2 aktív metabolit embryo-foetalis fejlődésre gyakorolt hatásairól nem áll rendelkezésre elegendő információ, ezért a születendő gyermekre vonatkozó kockázat nem zárható ki (lásd 5.3 pont). A Cenrifki alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
A tolebrutinib vagy metabolitjainak (humán) anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az anyatejjel táplált újszülöttek/csecsemők vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy el sem kezdik/ megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A Cenrifki termékenységre gyakorolt hatása embereknél nem ismert. A tolebrutinibbel és M2 metabolitjával végzett állatkísérletek nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).
A Cenrifki nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a COVID-19 fertőzés (25,5%) és a felső légúti fertőzések (16,9%) voltak (lásd 4.4 pont). A leggyakoribb súlyos mellékhatás a COVID-19 okozta tüdőgyulladás (1,1%) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A tolebrutinibbel kapcsolatban klinikai vizsgálatokból jelentett mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint történik. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
-
táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszer (SOC) Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések COVID-19 fertőzés1felső légúti fertőzések1 influenzaalsó légúti és tüdőfertőzések1 Érbetegségek és tünetek fokozott véraláfutási hajlam2 petechiákzúzódás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom1 A nemi szervekkel és az emlőkkelkapcsolatos betegségek és tünetek erős menstruációs vérzés2 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT)emelkedése3 1 Több preferált kifejezést tartalmaz.
2 Az EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) és EFC16034 (GEMINI II) klinikai vizsgálat
összesített adatai
3 A GPT-szint magasabb, mint az ULN 3-szorosa. Kiválasztott mellékhatások leírása
Gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI)
A pivotális EFC16645 (HERCULES) vizsgálatban a tolebrutinibbel kezelt betegek 4,0%-ánál és a placebót kapó betegek 1,6%-ánál figyeltek meg a normál tartomány felső határának (ULN) 3-szorosánál nagyobb GPT-szint-emelkedést. A 754, tolebrutinibbel kezelt beteg 0,5%-ánál jelentkezett az ULN 20-szorosánál magasabb GPT-szint-emelkedés, 0,3%-uknál pedig a GPT-szint az ULN 3-szorosa fölé emelkedett és egyidejűleg a bilirubinszintjük magasabb volt, mint az ULN 2-szerese. A DILI esetek egyikénél sem találtak alternatív kiváltó okot, és mindegyik a tolebrutinib-kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül jelentkezett. A betegek többségénél a májenzimszintek spontán, maradványtünetek nélkül normalizálódtak a tolebrutinib végleges leállítása után. Egy betegnél májátültetést igénylő májelégtelenség alakult ki, és ezt követően a beteg transzplantáció utáni szövődmény miatt meghalt (lásd 4.4 pont).
Fertőzések
A pivotális EFC16645 (HERCULES) vizsgálatban a tolebrutinibet kapó betegek 54,4%-ánál jelentkeztek fertőzések: 5,2%-uk jelentett súlyos (3. vagy magasabb fokozatú) fertőzéseket a placebót kapókkal összehasonlítva (2,9%). A leggyakoribb, fertőzés mellékhatás a COVID-19 fertőzés (25,5%) és a felső légúti fertőzés (16,9%) volt. Ezen betegek többségénél a tünetek rendeződtek a tolebrutinib végleges abbahagyása nélkül. Egy halálos kimenetelű (bakteriális) tüdőgyulladás eset fordult elő. A beteg 60 mg tolebrutinibet kapott 1,8 éven át, fogyatékkal élt és későn kapott ellátást (lásd 4.4 pont).
Petechiák, fokozott hajlam a véraláfutásra, erős menstruációs vérzés, zúzódások
A pivotális EFC16645 (HERCULES) vizsgálatban a tolebrutinibbel kezelt betegek 2,7%-ánál jelentkeztek petechiát, szemben a placebóval kezeltek 0,3%-ával, és a tolebrutinibbel kezelt betegek 3,9%- ánál jelentkeztek zúzódások, szemben a placebóval kezeltek 1,1%-ával. Az EFC16645 (HERCULES), az EFC16033 (GEMINI I) és az EFC16034 (GEMINI II) klinikai vizsgálatok során a tolebrutinibbel kezelt betegek 1,5%-a mutatott fokozott véraláfutási hajlamot, a placebóval kezelteknél ez 0%, és a teriflunomiddal kezelteknél pedig 0,3% volt. A tolebrutinibbel kezeltek 1,7%-ánál jelentkezett erős menstruációs vérzés, szemben a placebóval kezeltek 0,3%-ával és a teriflunomiddal kezeltek 1%-ával. Az erős menstruációs vérzést tapasztaló betegek 1%-ánál enyhe vagy közepesen súlyos anémia is jelentkezett. A klinikai vizsgálatokban egyik petechia, véraláfutás, erős menstruációs vérzés vagy zúzódás esetet sem hozták összefüggésbe thrombocytopeniával. A legtöbb eset enyhe volt. Az antikoaguláns vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben részesülő betegeket, és azokat, akiknél a szűrést megelőző 6 hónapban jelentős vérzés jelentkezett, vagy akiknél vérzési
rendellenesség, ismert thrombocyta diszfunkció, 150.000/μl alatti thrombocytaszám állt fenn vagy a
szűrést megelőző 4 hétben nagyműtéten estek át, kizárták a vizsgálatokból (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A 14 napig naponta 240 mg Cenrifki-t az egészséges felnőtt alanyok jól tolerálták. A tolebrutinib-túladagolás jeleit és tüneteit nem állapították meg, és a túladagolásra nincs specifikus kezelés. Azokat a betegeket, akiknél túladagolás jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő támogató kezelést kell nekik biztosítani.
Farmakológiai tulajdonságok - CENRIFKI 60 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszupresszív szerek, szelektív immunszupresszív szerek, ATC kód: L04AA62
Hatásmechanizmus
A tolebrutinib elsősorban a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) inhibitora. Bár nem teljesen ismert, hogy a tolebrutinib pontosan milyen mechanizmussal fejti ki terápiás hatását az SM-ben, van bizonyíték arra, hogy gátolja a B-sejtek, makrofágok és mikroglia aktiválódását a perifériás és a központi idegrendszerben.
Farmakodinámiás hatások
Egészséges alanyoknál, étkezés közbeni 60 mg/nap tolebrutinib-adagolás mellett, a perifériás vérből izolált mononukleáris sejtekben a BTK medián telítettsége dinamikus egyensúlyi állapotban több mint 90%-os volt 24 órán keresztül.
Szív elektrofiziológia
A tolebrutinib és az aktív M2 metabolit QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy 1. fázisú vizsgálat során készült kiváló minőségű EKG felvételek adatainak koncentráció–QTc-hatás modellezésével értékelték. A legfeljebb 300 mg tolebrutinib egyszeri dózisainál nem figyeltek meg hatást QTc-intervallumra vagy más EKG-paraméterekre.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tolebrutinib hatásosságát SPSM-ben felnőtt betegeknél értékelték a randomizált, kettősvak, kétkaros, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus, eseményvezérelt pivotális EFC16645 (HERCULES) vizsgálatban, amelyben a kezelés időtartama körülbelül 24 és 48 hónap között változott.
Összesen 1131 beteget randomizáltak 2:1 arányban napi 60 mg tolebrutinibre (n=754) vagy annak megfelelő placebóra (n=377). Minden betegnél (18–60 éves korig, beleértve a szélső értékeket is) korábban relapszáló-remittáló szklerózis multiplexet (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) diagnosztizáltak, jelenlegi diagnózisuk SPSM, a szűrés előtti 12 hónapban a mozgáskorlátozottságuk dokumentáltan progrediált, az EDSS-skála (Expanded Disability Status Scale, kibővített
mozgáskorlátozottsági állapotskála) pontszámuk 3–6,5 között volt a kiinduláskor, és legalább
24 hónapja nem volt klinikai relapszusuk. A kiindulási MR-aktivitás alapján nem zártak ki beteget a vizsgálatból. Kizárták azokat a betegeket, akiknél a GPT-, a GOT-, az összbilirubinszint magasabb volt, mint az ULN 1,5-szerese (kivéve, ha az ok Gilbert-szindróma vagy nem májjal kapcsolatos rendellenesség volt) vagy az ALP magasabb, mint a ULN 2-szerese. Neurológiai vizsgálatot
12 hetente és a relapszus gyanújakor végeztek. Agyi MR-vizsgálatot a kiinduláskor és a 6., 12., 18., 24., 36. hónapban végeztek, majd évente egyszer a vizsgálat végéig.
A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoport között. A kiinduláskor a betegek átlagéletkora 48,9 év volt és 61,5%-uk volt nő. Az RRSM tünetek megjelenése óta eltelt medián idő 16,2 év, az EDSS átlagpontszám pedig 5,5 volt. A kiinduláskor a betegek 12,7%-ánál volt jelen egy vagy több T1-súlyozott, Gd-halmozó lézió.
Az elsődleges végpont a 6 hónapos igazolt mozgáskorlátozottság-progresszió (confirmed disability progression, CDP) kezdetéig eltelt idő volt. A mozgáskorlátozottság progresszióját a következők szerint határozták meg: legalább 1,0 pontos növekedés a kiindulási legfeljebb 5,0 EDSS pontszámhoz képest, vagy legalább 0,5 pontos növekedés az 5,0 pontnál magasabb kiindulási EDSS pontszámhoz képest. A mozgáskorlátozottság progresszióját akkor tekintették igazoltnak, ha az EDSS-pontszám emelkedést egy tervezett viziten állapították meg, legalább 6 hónappal a neurológiai progresszió kezdeti dokumentálása után úgy, hogy sem kezdeti, sem pedig a megerősítő EDSS-értékeléseknél nem láttak relapszust az elmúlt 90 napban. A további végpontmérőszámok közé tartoztak az új vagy növekedést mutató T2-súlyozott hiperintenzív léziók jelenléte, a mozgáskorlátozottság későbbi progressziója a 3. hónapnál megerősítve, a 6 hónapos igazolt mozgáskorlátozottság-javulás (confirmed disability improvement, CDI), és a T25-FW járásteszt (timed 25-foot walk test;”25 lábnyi járás idejének mérése” teszttel, azaz 7,62 méter megtétele időre) és a 9-HPT teszt (9-hole peg test, a kar, a kéz és az ujjak mozgékonyságát, koordinációját és remegését vizsgáló 9 lyukú tábla teszt) eredmények legalább 20% emelkedése 3 hónapig megerősítve.
Az eseményig eltelt idő elemzése alapján a 6 hónapos CDP kockázata szignifikánsan, 31%-kal csökkent a tolebrutinibbel kezelt betegeknél a placebóhoz képest (lásd 1. ábra). A tolebrutinib 24%-kal szignifikánsan csökkentette a 3 hónapos CDP kockázatát is. Az MR-elemzés kimutatta, hogy a tolebrutinibbel kezelt betegeknél az új és/vagy növekedést mutató T2-súlyozott hiperintenzív léziók korrigált átlagos évenkénti száma szignifikáns, 38%-os csökkenést mutatott a placebóval kezelt betegekhez képest. Összességében a másodlagos végpont eredménye, azaz „a 9-HPT teszt tartós 20%-os növekedéséig eltelt idő” nem érte el a statisztikai szignifikanciát és „a T25-FW teszt legalább
3 hónapig tartó 20%-os növekedéséig eltelt idő” és a „6 hónapos CDI” eredményei nem értek el
formális statisztikai szignifikanciát egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati sorrend alapján.
A részletesebb hatásossági eredményeket a 3. táblázat, a 6 hónapos CDP Kaplan-Meier görbéit pedig az 1. ábra ismerteti.
-
táblázat – Klinikai és MR végpontok SPSM-ben szenvedő felnőtt betegeknél az EFC16645
(HERCULES) vizsgálatban
| Naponta 60 mg tolebrutinibN = 754 | Placebo N = 377 | |
| Klinikai kimenetelek | ||
| 6 hónapos CDP, a betegek aránya | 22,6% | 30,7% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,69 (0,55; 0,88)* | |
| 3 hónapos CDP, a betegek aránya | 27,6% | 34,2% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,76 (0,61; 0,94)* | |
| A 9-HPT teszt 20%-os növekedése legalább 3 hónapig fennmaradt, a betegek aránya | 19,0% | 19,6% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,97 (0,74; 1,29) | |
| A T25-FW teszt 20%-os növekedése legalább 3 hónapig fennmaradt, a betegek aránya | 41,1% | 49,6% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,77 (0,64; 0.92) | |
| 6 hónapos CDI, a betegek aránya | 8,6% | 4,5% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 1,88 (1,10; 3,21) | |
| MR végpont | ||
| Új és/vagy növekedést mutató T2-súlyozotthiperintenzív léziók évente | 1,8 | 2,9 |
| Relatív kockázat (95%-os CI) | 0,62 (0,43; 0,90)* | |
* Multiplicitás-kontrollált, statisztikailag szignifikáns
1. ábra: EFC16645 (HERCULES) vizsgálat – A 6 hónapos CDP kumulatív incidencia-arány Kaplan–Meier-görbéje – beválasztás szerinti (ITT) populáció
A tolebrutinib összességében előnyösnek bizonyult a 6 hónapos CDP kialakulásáig eltelt idő tekintetében a kiinduláskor T1-súlyozott, Gd-halmozó léziókkal rendelkező vagy nem rendelkező betegeknél, a kapott kezelés hatásainak nagyságrendjében meglévő numerikus különbségek ellenére. A tolebrutinib-kezelés numerikusan nagyobb hatást mutatott a 6 hónapos CDP kialakulásáig eltelt időre a kiinduláskor T1-súlyozott, Gd-halmozó léziókkal rendelkező (azaz aktív SPSM-ben szenvedő) betegek alcsoportjában (N=142) (kockázatcsökkenés: 65%, RH: 0,35 [95%-os CI: 0,18; 0,66]) a kiinduláskor T1-súlyozott, Gd-halmozó léziókkal nem rendelkező (azaz nem aktív SPSM-ben szenvedő) betegalcsoporthoz (N=989) képest (kockázatcsökkenés: 22%, RH: 0,78 [95%-os CI: 0,60; 1,01]).
Az EFC16033 (GEMINI I) és az EFC16034 (GEMINI II) randomizált, kettősvak, a gyógyszerformára nézve is kettősvak („double-dummy”), aktív kontrollos vizsgálatok során teriflunomidot alkalmaztak relapszáló sclerosis multiplexben (RSM) szenvedő betegeknél. A bevont betegek körülbelül 99%-ánál RRSM-et, és körülbelül 1%-ánál SPSM-et diagnosztizáltak. Az elsődleges célkitűzést, ami évesített relapszusarány (annualised relapse rates [ARR]) szignifikáns javulása volt a teriflunomidhoz képest, egyik vizsgálat sem érte el. A mindkét vizsgálatból származó, előre meghatározott összesített adatelemzés 29%-os relatív kockázatcsökkenést mutatott a 6 hónapos igazolt mozgáskorlátozottság-romlásában (Confirmed Disability Worsening [CDW]) a tolebrutinib esetében a teriflunomidhoz képest (relatív hazárd=0,71; [95%-os CI: 0,53; 0,95], ahol a 6 hónapos CDW események 77,9%-ánál a progresszió a relapszus aktivitásától független volt, amit úgy határoztak meg mint az igazolt relapszus
(adjudicated relapse) hiánya a mozgáskorlátozottság progressziójának kezdete előtti vagy utáni 90
napban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a tolebrutinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex kezelésében, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan –PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A tolebrutinib farmakokinetikáját egészséges alanyoknál és SM-ben szenvedő betegeknél is vizsgálták. A tolebrutinib átlagos maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és AUC értékei magasabbak voltak, mint az 5 és 60 mg közötti dózisokkal arányos dózisok, de közel voltak az 60 és 300 mg közötti dózisokkal arányos dózisokhoz. Az étkezés közben 60 mg ajánlott napi dózisnál a tolebrutinib átlagos dinamikus egyensúlyi állapotbeli (variációs együttható [coefficient of variation, CV], szórás az átlag százalékában kifejezve) koncentrációja 29,6 (60%) ng×óra/ml, a maximális plazmakoncentrációja (Cmax) pedig 9,94 (62%) ng/ml volt, az M2 metabolit esetében pedig átlagos dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentráció 84,6 (62%) ng×óra/ml, a Cmax pedig 27,5 (59%) ng/ml volt. Az M2 metabolit az anyavegyületnél 2,4-6,5-szer magasabb expozícióval kering, és nanomolos szinten hasonló kovalens kötődési erősséget mutat a BTK-n, mint a tolebrutinib.
Felszívódás
A tolebrutinib abszolút orális biohasznosulása 10,3% volt étkezés közbeni egyszeri, per os 60 mg dózisnál, ez kétszeres emelkedést jelent az éhomi állapothoz képest. Az egyszeri, étkezés közbeni, orális 60 mg-os dózis alkalmazása a tolebrutinib expozíció 1,77-szeres emelkedését eredményezte, míg az M2 metabolit expozíció nem emelkedett. A tolebrutinib és az M2 Cmax-értékének eléréséig eltelt medián idő körülbelül 1,3 óra volt minden vizsgált populációban.
Eloszlás
A tolebrutinib eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 255 l volt. A tolebrutinib
in vitro nem kötött frakciója 11,1–12,5% között, míg az M2 metabolité 8,65–38% között volt. Egészséges alanyoknál a tolebrutinib és az M2 metabolitja bejutott a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Az átlagos CSF/plazma aránya a tolebrutinibnél legfeljebb 1,16, az M2 metabolitnál pedig legfeljebb 0,45 volt.
Biotranszformáció
A tolebrutinibet elsősorban a CYP2C8, kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja. Az M2 metabolit a tolebrutinibből kizárólag a CYP2C8 útján képződik, és elsősorban a CYP3A4/5, kisebb mértékben a CYP2D6 metabolizálja. Az M2 metabolit az anyavegyületnél 2,4-6,5-szer magasabb expozícióval kering, és nanomolos szinten hasonló kovalens kötődési erősséget mutat a BTK-n, mint a tolebrutinib.
Elimináció
300 mg-os egyszeri dózisok és 240 mg-os ismételt dózisok után a tolebrutinib és az M2 terminális felezési ideje hasonló (4,4–7,8 óra) volt Az egyszeri és ismételt napi egyszeri adagolás után nem változott a dózistól függően, és az ismételt adagolás után nem volt mérhető akkumuláció.
Kiválasztás
Egészséges alanyoknál egyszeri 60 mg radioaktív izotóppal jelölt tolebrutinib dózist követően az adag több mint 90%-a 216 órán belül kiürült, a radioaktivitás többsége (85%) 72 órán belül távozott. A
dózis 78%-a széklettel, 14%-a pedig a vizelettel ürült ki. Változatlan formában a radioaktív izotóppal jelölt tolebrutinib dózis 3,8%-a ürült ki a széklettel, a vizeletben pedig nem volt ilyen forma.
Különleges betegcsoportok jellemzői
Nem, testtömeg, rassz és idősek
A betegeknél megfigyelt farmakokinetikai koncentrációk leíró statisztikája alapján, a nem, az életkor (18–76 év közötti tartomány), a testtömeg (37–143 kg közötti tartomány) és a rassz nem volt jelentős hatással a tolebrutinib farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (GFR kevesebb, mint 30 ml/perc) egyszeri, szájon át, étkezés után alkalmazott 60 mg tolebrutinib dózis után, a résztvevőknél a teljes és a nem kötött tolebrutinib Cmax és AUC értékei kissé magasabbak (≤1,6-szoros) voltak a normál vesefunkciójú betegekhez képest. A teljes és a nem kötött M2 Cmax értékek hasonlóak, az AUC értékek pedig kissé magasabbak voltak (≤1,2-szeres). Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre. A tolebrutinibet nem vizsgálták dialízisre szoruló betegeknél (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a 60 mg tolebrutinib egyszeri, étkezés után alkalmazott orális dózisát követően a tolebrutinib AUC és az M2 AUC értékek hasonlóak (0,87–1,26-szoros közöttiek) voltak. Nem végeztek formális vizsgálatokat a közepes vagy súlyos fokú májkárosodás tolebrutinib farmakokinetikájára gyakorolt hatásaival kapcsolatban. A tolebrutinib ellenjavallt közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, és azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérum GPT vagy GOT értéke nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese, az alkalikus foszfatáz értéke nagyobb, mint az ULN 2-szerese (kivéve, ha ennek oka krónikus májbetegség és a beteg állapota stabil) vagy az összbilirubin értéke nagyobb, mint az ULN 1,5-szerese (kivéve, ha kiváltó ok Gilbert-szindróma vagy nem májjal kapcsolatos rendellenesség) (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - CENRIFKI 60 MG
Tablettamag
laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hipromellóz kroszpovidon (A típus) magnézium-sztearát
Tablettabevonat
hipromellóz titán-dioxid
sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
makrogol – polietilén-glikol (400)
7, 28 és 98 filmtablettát tartalmazó dobozokba csomagolt (7 vagy 28 filmtablettát tartalmazó) poliamid/alumínium/poli(vinil-klorid) – alumínium buborékcsomagolás kartontárcában.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.