TREMFYA 100 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

guselkumab

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Kölcsönhatások a következőkkel

Élelmiszer

Növények

Étrend-kiegészítők

Szokások

Korlátozások

Vese

Hepatikus

Terhesség

Szoptatás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

TREMFYA 100 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

oldatos injekció előretöltött fecskendőben

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Janssen-Cilag International NV

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 03. 23.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - TREMFYA 100 MG

Javallatok

Plakkos psoriasis felnőtteknél

A Tremfya a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges.

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél

A Tremfya a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól, olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges.

Arthritis psoriatica

A Tremfya monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelésre adott válaszreakció inadekvát volt, vagy akik arra intoleránsak voltak (lásd 5.1 pont).

Colitis ulcerosa

A Tremfya olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Crohn-betegség

A Tremfya olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Adagolás

Ez a gyógyszer az olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó, amelyekben alkalmazása javallott.

Adagolás

Plakkos psoriasis felnőtteknél

Javasolt dózisa 100 mg subcutan injekció a 0. és a 4. héten, amit egy 8 hetente (q8w) adott fenntartó dózis követ.

A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik 16 hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél (6. és betöltött 18. életév között) 6 évesnél idősebb és legalább 40 kg testtömegű gyermekek

Javasolt dózisa 100 mg subcutan injekció a 0. és a 4. héten, amit egy, 8 hetente (q8w) adott fenntartó dózis követ.

6 évesnél idősebb és 40 kg alatti testtömegű gyermekek

A 40 kg alatti testtömegű gyermekek számára a 45 mg/0,45 ml előretöltött injekciós toll érhető el. Az adagolást és az alkalmazás módját a Tremfya 45 mg/0,45 ml előretöltött injekciós toll alkalmazási előírásának 4.2 pontja ismerteti.

A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik 24 hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Arthritis psoriatica

Javasolt dózisa 100 mg subcutan injekció a 0. és a 4. héten, amit 8 hetente adott fenntartó dózis követ. Azoknál a betegeknél, akiknél a klinikai megítélés szerint nagy az ízületi károsodás kockázata,

4 hetente (q4w) 100 mg-os adagolási rend mérlegelhető (lásd 5.1 pont).

A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik 24 hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Colitis ulcerosa

Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyike javasolt:

200 mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8. héten. Lásd a Tremfya 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását.

vagy
400 mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200 mg-os injekcióként adva) a 0., a 4. és a 8. héten. Lásd a Tremfya 200 mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16. héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100 mg, subcutan injekcióban 8 hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12. héten kezdett, majd ezt követően 4 hetenként, 200 mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó dózis (lásd 5.1 pont). A 200 mg-os dózisra vonatkozóan lásd a Tremfya 200 mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik esetében 24 hetes kezelés után nem mutatható ki kedvező terápiás hatás.

Crohn-betegség

Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyike javasolt:
200 mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8. héten. Lásd a Tremfya 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását.

vagy
400 mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200 mg-os injekcióként adva) a 0., a 4. és a 8. héten. Lásd a Tremfya 200 mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16. héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100 mg, subcutan injekcióban 8 hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12. héten kezdett, majd ezt követően 4 hetenként, 200 mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó adagolási rend (lásd 5.1 pont). A 200 mg-os dózisra vonatkozóan lásd a Tremfya 200 mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik esetében 24 hetes kezelés után nem mutatható ki kedvező terápiás hatás.

Kimaradt dózis

Ha egy dózis kimarad, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást az eredetileg tervezett időpontban kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében, és nagyon korlátozott mennyiségű az információ a 75 éves vagy annál idősebb betegekkel kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

Vese- vagy májkárosodás

A Tremfya-t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Általában ezeknek az állapotoknak várhatóan nincs jelentős hatása a monoklonális antitestek farmakokinetikai tulajdonságaira, ezért a dózis módosítása nem szükséges. A guszelkumab eliminációjára vonatkozó további információkat lásd az 5.2 pontban.

Gyermekek és serdülők

A Tremfya biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben és arthritis psoriaticában szenvedő betegek, valamint 6 évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Kizárólag subcutan alkalmazható. Az injekció beadási helyei közé tartozik a hasfal, a comb, valamint a felkar hátsó felszíne. A Tremfya-t nem szabad olyan területekre beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös, indurált, megvastagodott vagy hámlik. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció

psoriasisos bőrterületekre történő beadását.

A subcutan injekciózási technikát érintő megfelelő oktatás után a felnőtt beteg vagy a gondozó beadhatja a Tremfya injekciót, ha az orvos döntése szerint ez kivitelezhető. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő orvosi kontrollvizsgálatáról. A felnőtt betegek vagy a gondozó figyelmét fel kell hívni arra, hogy az oldat teljes mennyiségét a dobozban található, az „Alkalmazásra vonatkozó utasítok” című leírás szerint adja be. Gyermekek és serdülők nem alkalmazhatják önállóan a Tremfya-t.

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag fontos, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések

A guszelkumab növelheti a fertőzés kockázatát. A kezelést semmilyen, klinikailag fontos, aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.

A guszelkumabbal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag fontos krónikus vagy akut fertőzés okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek náluk. Ha a betegnél egy klinikailag jelentős vagy súlyos fertőzés alakul ki, vagy az nem reagál a standard kezelésre, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, és a kezelést abba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.

A tuberculosis-fertőzés kezelés előtti vizsgálata

A kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (TBC) meglétét. A guszelkumabot kapó betegeknél a kezelés alatt és után gondosan monitorozni kell az aktív TBC-re utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdése előtt a TBC-ellenes kezelés is mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív TBC szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.

Túlérzékenység

A forgalombahozatalt követően beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8 pont). Néhány súlyos túlérzékenységi reakció több nappal a guszelkumab-kezelés után jelent meg, beleértve az urticariával és a dyspnoéval járó eseteket is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a guszelkumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

A hepatikus transzaminázok szintjének emelkedése

Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésének megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 4 hetente guszelkumabbal kezelt betegeknél, szemben a 8 hetente guszelkumabbal vagy placebóval kezelt betegekkel (lásd 4.8 pont).

Amikor arthritis psoriaticában a guszelkumab 4 hetenkénti adását rendelik, akkor a kiindulási állapotban és ezután a betegek rutinellátása szerint a májenzimek értékelése javasolt. Ha a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT = alanin-amino-transzferáz/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT = aszpartát-amino-transzferáz/ASAT) aktivitásának emelkedését észlelik, és gyógyszer indukálta májkárosodás feltételezhető, akkor a kezelést átmenetileg meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem kerül.

Immunizáció

A kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad alkalmazni a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Az élő vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltásokra adott válaszreakcióval kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Élő vírusokat vagy élő baktériumokat tartalmazó védőoltások beadása előtt a kezelést az utolsó adag után legalább 12 hétig ki kell hagyni, és a kezelés legkorábban a vakcináció után 2 héttel folytatható. A gyógyszert felíró orvosoknak el kell olvasniuk az adott vakcina alkalmazási előírásában az immunszuppresszív szerek vakcinációt követő, egyidejű alkalmazására vonatkozó, kiegészítő információt és útmutatást.

Ismert hatású segédanyagok

Poliszorbát 80-tartalom

Ez a gyógyszer 0,5 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami 0,5 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Kölcsönhatás a CYP450-szubsztrátokkal

Egy közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett I. fázisú vizsgálatban a midazolám, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfán és koffein szisztémás expozíciójában (Cmax és AUCinf) az egyszeri adag guszelkumab adása után bekövetkező változások nem voltak klinikailag jelentősek, ami azt mutatja, hogy a guszelkumab és a különböző CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2) szubsztrátjai közötti kölcsönhatás nem valószínű. Nem szükséges a dózis módosítása, amikor a guszelkumabot CYP450-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fototerápia

A psoriasisban végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel vagy fototerápiával kombinált guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. Az arthritis psoriaticában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy a metotrexát egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

A colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedőknél végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunmodulátorok (pl. azatioprin [AZA], 6-merkaptopurin [6-MP]) vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

Terhesség

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 12 hétig a kezelést követően.

Terhesség

A guszelkumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tremfya alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a guszelkumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe a születés utáni első néhány napban és hamarosan alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Tremfya-kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. A guszelkumab állati anyatejbe (közönséges makákó) történő excretiójára vonatkozó információkat lásd az 5.3 pontban.

Termékenység

A guszelkumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Tremfya nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt (a colitis ulcerosás betegeknél végzett vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 8%-ánál, a Crohn-betegségben szenvedőknél végzett vizsgálatokban a betegek 11%-ánál és a psoriasisban és az arthritis psoriaticában érintetteknél végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 15%-ánál).

A Tremfya-val kezelt betegeknél az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a psoriasisban, az arthritis psoriaticában, a colitis ulcerosában és a Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat mutatja a psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható

meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Légúti fertőzések
	Nem gyakori	Herpes simplex fertőzés
	Nem gyakori	Tinea fertőzések
	Nem gyakori	Gastroenteritis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Túlérzékenység
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Anaphylaxia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Az injekció beadási helyén fellépő reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett transzamináz-aktivitás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori	Csökkent neutrophilszám

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett transzamináz-aktivitás

Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitásáról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4 hetenkénti 100 mg subcutan csoportban és 8,3% a

8 hetenkénti 100 mg subcutan csoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitásról (lásd fent), mint mellékhatásról a betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4 hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8 hetenkénti csoportban.

Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ≤ 3-szorosa volt. A normálérték felső határának > 3-szorosa és ≤ 5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának > 5-szöröse fölé történő emelkedés

gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban (2. táblázat). Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2 éves III. fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.

táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat megkezdése után, két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban

	24 héten keresztüla			1 éven keresztülb
	Placebo N = 370^c	guszelkumab100 mg q8w N = 373^c	guszelkumab100 mg q4w N = 371^c	guszelkumab100 mg q8w N = 373^c	guszelkumab100 mg q4w N = 371^c
GPT
> 1 ≤ 3 x ULN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
> 3 ≤ 5 x ULN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
> 5 x ULN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%
GOT
> 1 ≤ 3 x ULN	20,0%	18,8%	21,6%	22,8%	27,8%
> 3 ≤ 5 x ULN	0,5%	1,6%	1,6%	2,9%	3,8%
> 5 x ULN	1,1%	0,5%	1,6%	0,5%	1,6%

placebokontrollos időszak
a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz
azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül

A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1 év alatt a transzaminázszint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8 hetenkénti guszelkumab-dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8 hetenkénti guszelkumab-dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés éveinek számával. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ≤ 3-szorosa volt.

A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos indukciós periódusban (0–12. hét) emelkedett transzamináz-aktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (a betegek 1,7%-ánál), mint a placebocsoportban (a betegek 0,6%-ánál). A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egy évig tartó jelentési időszakban emelkedett transzamináz-aktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról a 4 hetente 200 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek

3,4%-ánál és a 8 hetente 100 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 4,1%-ánál számoltak be, szemben a placebocsoport 2,4%-ával.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatok laboratóriumi vizsgálatai alapján a GPT- vagy a GOT-aktivitások emelkedésének gyakorisága alacsonyabb volt, mint amit az arthritis psoriaticában végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos periódusban (12. hét) a GPT- (a betegek < 1%-ánál) és a GOT- (a betegek

< 1%-ánál) aktivitására vonatkozó normálérték felső határa 3-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN ≥ 3×) számoltak be a guszelkumabbal kezelt betegeknél. A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egy évig tartó jelentési időszakban a GPT- és/vagy a GOT-aktivitására vonatkozó

normálérték felső határának 3-szorosával megegyező vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN ≥ 3×) a 4 hetente 200 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,7%-ánál és a

8 hetente 100 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,6%-ánál számoltak

be, szemben a placebocsoport 1,9%-ával. A legtöbb esetben a transzaminázok aktivitásának emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Csökkent neutrophilszám

Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról a guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál számoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Gastroenteritis

Két III. fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%). A 264 hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg 5,8%-a jelentett gastroenteritist. A gastroenteritis mellékhatások nem voltak súlyosak, és 264 hét alatt nem vezettek a guszelkumab abbahagyásához. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók

A két, 48 hetes III. fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. 264 hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók fokozatukat tekintve általában enyhe – közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyos mellékhatásnak, és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.

Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24 héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6% volt a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4 hetenkénti

guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.

A colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III. fázisú, 44 héten át tartó klinikai vizsgálatában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 1 vagy több, guszelkumabra adott, injekció helyén észlelt reakcióról számoltak be, 7,9% volt (az injekciók 2,5%-a) a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban (a 200 mg guszelkumabot két, 100 mg-os injekcióban adták a colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III. fázisú klinikai vizsgálatában), és nem volt injekció helyén észlelt reakció a 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban. A legtöbb, injekció helyén észlelt reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

A Crohn-betegségben végzett II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 48. hétig, azoknak a betegeknek az aránya, akik 1 vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 4,1% volt (az injekciók 0,8%-a) a 200 mg guszelkumab intravénás indukciót kapók terápiás csoportjában, amit 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumab követett, és 1,4% volt (az injekciók 0,6%-a) a 200 mg guszelkumab intravénás indukciót kapó betegeknél, amit

8 hetente 100 mg subcutan guszelkumab követett. Általánosságban az injekció beadási helyén fellépő reakciók enyhék voltak, és egy sem volt súlyos.

Egy Crohn-betegségben végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a 48. hétig, azoknak a betegeknek az aránya, akik 1 vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a

guszelkumabbal kapcsolatban, 7% volt (az injekciók 1,3%-a) abban a terápiás csoportban, amelyben a betegek 400 mg subcutan indukciót kaptak, amit 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumab követett, és 4,3% volt (az injekciók 0,7%-a) abban a csoportban, amelyben a betegek 400 mg guszelkumabot kaptak subcutan indukcióban, amit 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumab követett. A legtöbb, az injekció beadási helyén fellépő reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

Immunogenitás

A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.

Az összesített II. fázisú és III. fázisú, psoriasisos és arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n = 145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n = 12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III. fázisú vizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisos betegek körülbelül 15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg

0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem járt alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt, psoriasisos gyermekek és serdülők 18%-ánál (n = 21) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 44 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, egyiküknek sem voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők. A guszelkumab elleni antitestek nem voltak hatással sem a farmakokinetikára, sem a klinikai hatásosságra, sem pedig az injekció beadási helyén kialakuló reakciók fellépésére. Azonban a guszelkumab elleni antitestekre pozitív betegek száma túl alacsony ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni a guszelkumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan.

A colitis ulcerosában szenvedő, intravénás indukcióval, majd subcutan fenntartó adagolási rend szerint kezelt betegeknél végzett II. és III. fázisú vizsgálatok összesített analíziseiben a guszelkumabbal legfeljebb 56 hétig kezelt betegek megközelítőleg 12%-ánál (n = 58) gyógyszerellenes antitestek alakultak ki. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 16%-uknak (n = 9) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 2%-át teszi ki. Egy, colitis ulcerosában szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálat analízisében, a 24. kezelési héttel bezárólag, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n = 24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, 13%-uknál (n = 3) léptek fel neutralizálónak minősülő antitestek, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-ának felel meg. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48 héten át végzett, összesített II. fázisú és

III. fázisú klinikai vizsgálatok analíziseiben, ahol a betegeket intravénás indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál (n = 30) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 7%-nak (n = 2) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 0,3%-át teszi ki. Egy Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48 héten át végzett III. fázisú klinikai vizsgálat analízisében, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n = 24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Ezek közül a betegek közül 13%-nak (n = 3) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

Gyermekek és serdülők

Plakkos psoriasis

A guszelkumab biztonságosságát egy placebo- és aktív kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Ebben a klinikai vizsgálatban 52 hétig terjedően értékelték a biztonságosságot 120, 6. és betöltött 18. életév közötti beteg esetében. A 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós tollal vagy

100 mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadott guszelkumab biztonságossági profilja a 6. és betöltött 18. életév közötti betegeknél konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A guszelkumabot intravénásan legfeljebb 1200 mg-os dózisban, valamint subcutan legfeljebb

400 mg-os dózisban, egyszeri adagolás mellett alkalmazták egy vizit alkalmával a klinikai vizsgálatok során, úgy hogy dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel vagy tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.

Farmakológiai tulajdonságok - TREMFYA 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16. Hatásmechanizmus

A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyen nagy specificitással és affinitással, szelektív módon kötődik az interleukin 23 (IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Az IL-23 szintje a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében emelkedett. A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az IL-23-szint a vastagbél szöveteiben emelkedett.

In vitro modellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben a klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.

Kimutatták, hogy psoriasisban, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben az IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab in vitro blokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.

Farmakodinámiás hatások

Egy I. fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a

psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12. héten. Ugyanebben az I. fázisú vizsgálatban a

guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiai eredményeinek javulását is eredményezte a 12. héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II. fázisú és

III. fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III. fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4 héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a

24. hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.

A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a guszelkumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis kalprotektin csökkenéséhez vezetett az indukció 12. hetére, ami aztán a fenntartó kezelés egy éve alatt is fennmaradt. Az IL-17A, az IL-22 és az IFNγ protein szérumszintjei már a 4. héten csökkentek, és a csökkenés folytatódott a 12 hetes indukció ideje alatt is. A guszelkumab a vastagbélnyálkahártya-biopsziák IL-17A-, IL-22- és IFNγ-RNS-szintjeit szintén csökkentette a 12. hétre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Plakkos psoriasis felnőtteknél

A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, aktív kontrollos,

III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak.

VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálat

Két vizsgálat (VOYAGE 1 és VOYAGE 2) értékelte a guszelkumab placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát 1829 felnőtt betegnél. A guszelkumabra randomizált betegek (N = 825) 100 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, és azt követően 8 hetenként 48 héten keresztül (VOYAGE 1) és 20 héten keresztül (VOYAGE 2). Az adalimumabra randomizált betegek (N = 582) 80 mg-ot kaptak a 0. és 40 mg-ot az 1. héten, és azt követően 2 hetenként 40 mg-ot 48. héten keresztül (VOYAGE 1) és 23 héten keresztül (VOYAGE 2). Mindkét vizsgálatban a placebóra randomizált betegek (N = 422) 100 mg-ot kaptak a 16. és a 20. héten, és 8 hetenként azt követően. A VOYAGE 1 vizsgálatban minden beteg, beleértve azokat is, akiket a 0. héten adalimumabra randomizáltak, az

52. héten nyílt elrendezésben 8 hetente adott guszelkumabot kezdett kapni. A VOYAGE 2 vizsgálatban azok, a 0. héten guszelkumabra randomizált betegek, akik Psoriasis Area and Severity Index (PASI – psoriasisos terület és súlyossági index) 90 reszponderek voltak a 28. héten, ismét randomizálásra kerültek, és vagy folytatták a 8 hetenkénti guszelkumab-kezelést, vagy placebót kaptak (megvonásos kezelés). Azoknál a betegeknél, akiknél leállították, újrakezdték a guszelkumab alkalmazását (az ismételt kezelés időpontjában, 4 héttel később, majd azt követően 8 hetente adagolva), amikor a 28. heti PASI-javulás legalább 50%-os csökkenését tapasztalták náluk. Azok a

0. héten adalimumabra randomizált betegek, akik PASI 90 non-reszponderek voltak, a 28. és a

32. héten, majd azt követően 8 hetente guszelkumabot kaptak. A VOYAGE 2 vizsgálatban minden beteg a 76. héten nyílt elrendezésben 8 hetente adott guszelkumabot kezdett kapni.

A betegség kiindulási jellemzői konzisztensek voltak a VOYAGE 1 és 2 vizsgálat vizsgálati populációjában, sorrendben az érintett testfelszín (body surface area – BSA) mediánértéke 22% és 24% volt, a kiindulási PASI-pontszám mediánja mindkét vizsgálatban 19 volt, a kiindulási

bőrgyógyászati életminőségi index (dermatology quality of life index – DLQI) medián pontszáma

14 és 14,5 volt, a kiindulási, vizsgálatot végző általi globális értékelés pontszáma (Investigator Global Assessment – IGA) a betegek 25%-ánál és 23%-ánál volt súlyos, és a betegek 19%-ánál és 18%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

A VOYAGE 1 és 2 vizsgálat összes betege közül sorrendben 32% és 29% nem kapott korábban se konvencionális szisztémás kezelést, se biológiai terápiát, 54% és 57% kapott korábban fototerápiát, és 62% és 64% kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést. Mindkét vizsgálatban a betegek 21%-a kapott korábban biológiai terápiát, közülük 11% kapott legalább egy tumornecrosis faktor alfa (TNFα)-ellenes szert, és körülbelül 10%-uk kapott egy IL-12-/IL-23-ellenes szert.

A guszelkumab hatásosságát a teljes bőrbetegségre, a regionális betegségre (hajas fejbőr, kéz és láb és köröm), valamint az életminőségre és a betegek által jelentett eredményekre vonatkozóan értékelték. A VOYAGE 1 és 2 vizsgálat elsődleges összetett végpontja a 16. héten a placebóhoz képest „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) és PASI 90 választ elérő betegek aránya volt (lásd 3. táblázat).

Teljes bőrbetegség

A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 16. héten, és az adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. és 48. héten. Az elsődleges és a jelentősebb másodlagos vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 3. táblázat mutatja.

táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban észlelt klinikai válaszreakció összefoglalása

	A betegek száma (%)
	VOYAGE 1			VOYAGE 2
	placebo(N = 174)	guszelkumab(N = 329)	adalimumab(N = 334)	placebo(N = 248)	guszelkumab(N = 496)	adalimumab(N = 248)
16. hét
PASI 75	10 (5,7)	300 (91,2)^a	244 (73,1)^b	20 (8,1)	428 (86,3)^a	170 (68,5)^b
PASI 90	5 (2,9)	241 (73,3)^c	166 (49,7)^b	6 (2,4)	347 (70,0)^c	116 (46,8)^b
PASI 100	1 (0,6)	123 (37,4)^a	57 (17,1)^d	2 (0,8)	169 (34,1)^a	51 (20,6)^d
IGA 0/1	12 (6,9)	280 (85,1)^c	220 (65,9)^b	21 (8,5)	417 (84,1)^c	168 (67,7)^b
IGA 0	2 (1,1)	157 (47,7)^a	88 (26,3)^d	2 (0,8)	215 (43,3)^a	71 (28,6)^d
24. hét
PASI 75	-	300 (91,2)	241 (72,2)^e	-	442 (89,1)	176 (71,0)^e
PASI 90	-	264 (80,2)	177 (53,0)^b	-	373 (75,2)	136 (54,8)^b
PASI 100	-	146 (44,4)	83 (24,9)^e	-	219 (44,2)	66 (26,6)^e
IGA 0/1	-	277 (84,2)	206 (61,7)^b	-	414 (83,5)	161 (64,9)^b
IGA 0	-	173 (52,6)	98 (29,3)^b	-	257 (51,8)	78 (31,5)^b
48. hét
PASI 75	-	289 (87,8)	209 (62,6)^e	-	-	-
PASI 90	-	251 (76,3)	160 (47,9)^b	-	-	-
PASI 100	-	156 (47,4)	78 (23,4)^e	-	-	-
IGA 0/1	-	265 (80,5)	185 (55,4)^b	-	-	-
IGA 0	-	166 (50,5)	86 (25,7)^b	-	-	-

p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén.
p < 0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, az elsődleges összetett végpontok esetén.
a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
p < 0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.

A válaszreakció időbeni alakulása

A guszelkumab gyors hatáskezdetet mutatott, és a placebóhoz viszonyítva a PASI szignifikánsan nagyobb százalékos javulását eredményezte már a 2. héten (p < 0,001). A PASI 90 választ elérő betegek százalékaránya a 8. héttől számszerűen magasabb volt a guszelkumab, mint az adalimumab

esetén, és a különbség a maximumát megközelítőleg a 20. héten érte el (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és

48. héten keresztül fennmaradt (VOYAGE 1 vizsgálat) (lásd 1. ábra).
1. ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékos aránya 48 hét során, kontrollvizsgálatonként (a 0. héten randomizált betegek), a VOYAGE 1 vizsgálatban
  A VOYAGE 1 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik folyamatos guszelkumab-kezelést kaptak, a PASI 90 válaszarány fennmaradt az 52. héttől a 252. hétig. Azoknál a betegeknél, akiket adalimumabra randomizáltak a 0. héten, és az 52. héten átváltottak guszelkumabra, a PASI 90 válasz aránya emelkedett az 52. héttől a 76. hétig, és aztán fennmaradt a 252. hétig (lásd 2. ábra).
2. ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékos aránya a VOYAGE 1 vizsgálat nyílt fázisában
  A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát az életkorra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, a plakkok lokalizációjára, a PASI kiindulási súlyosságára, az egyidejűleg fennálló arthritis psoriaticára és a korábbi, biológiai terápiával végzett kezelésre való tekintet nélkül igazolták. A guszelkumab hatásos volt a korábban konvencionális szisztémás kezelést nem kapott, a korábban biológiai terápiát nem kapott és a korábban biológiai terápiát kapott betegeknél.
  
  A VOYAGE 2 vizsgálatban a fenntartó guszelkumab-kezelést kapó betegek 88,6%-a volt PASI 90 reszponder a 48. héten, szemben azoknak a betegeknek a 36,8%-ával, akiknél a 28. héten abbahagyták a kezelést (p < 0,001). A PASI 90 válasz megszűnését már 4 héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI 90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 15 hét volt. Azok közül a betegek közül, akiknél leállították a kezelést, majd később újrakezdték a guszelkumab alkalmazását, 80%-nál visszatért a PASI 90 válasz, amikor azt a kezelés újrakezdése után 20 héttel értékelték.
  
  A VOYAGE 2 vizsgálatban aközül a 112, adalimumabra randomizált beteg közül, aki nem ért el PASI 90 választ a 28. héten, 66% ért el PASI 90 választ 20 hetes és 76% a 44 hetes
  
  guszelkumab-kezelés után. Továbbá, a VOYAGE 2 vizsgálatban a 95, guszelkumabra randomizált beteg közül, aki a 28. héten nem ért el PASI 90 választ, 36% és 41% arányban értek el PASI 90 választ a további 20, illetve 44 hetes guszelkumab-kezelés mellett. Nem észltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket adalimumabról guszelkumabra állítottak át.
  
  Regionális betegség
  
  A VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan javult a 16. héten a hajas fejbőr, kéz és láb valamint a köröm psoriasisa (sorrendben a Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA – vizsgálatot végző általi, skalp-specifikus globális értékelés], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA – a kezek és/vagy lábak orvos általi globális értékelése], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA – a körmök orvos általi globális értékelése] és a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI – körömpsoriasis súlyossági index] segítségével értékelve) (p < 0,001, 4. táblázat). A guszelkumab adalimumabhoz viszonyított szuperioritását igazolták a hajas fejbőr és a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24. héten (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és a 48. héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p ≤ 0,001), kivéve a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24. héten (VOYAGE 2 vizsgálat) és a 48. héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p < 0,05).
  ss-IGA (N)^a
  VOYAGE 1 VOYAGE 2
  
  placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab
  
  145 277 286 202 408 194
  
  ss-IGA 0/1^b, n (%)
  
  16. hét 21 (14,5) 231 (83,4)^c 201 (70,3)^d 22 (10,9) 329 (80,6)^c 130 (67,0)^d
  hf-PGA (N)^a 43 90 95 63 114 56
  hf-PGA 0/1^b, n (%)
  
  16. hét
  f-PGA (N)^a
  f-PGA 0/1, n (%)
  
  16. hét
  NAPSI (N)^a
  6 (14,0)
  
  88
  
  66 (73,3)^e
  
  174
  
  53 (55,8)^d
  
  173
  
  9 (14,3)
  
  123
  
  88 (77,2)^e
  
  246
  
  40 (71,4)^d
  
  124
  
  14 (15,9)
  
  99
  
  68 (39,1)^e
  
  194
  
  88 (50,9)^d
  
  191
  
  18 (14,6)
  
  140
  
  128 (52,0)^e
  
  280
  
  74 (59,7)^d
  
  140
  
  Százalékos javulás, átlag (SD)
  
  16. hét -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^e 38,0 (53,9)^d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^e 46,9 (48,1)^d

táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban észlelt, a regionális betegség válaszreakcióinak összefoglalása
1. Csak olyan betegek, akiknél a kiindulási ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-pontszám ≥ 2, vagy a kiindulási NAPSI-pontszám > 0.
2. Csak olyan betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésétől az ss-IGA- és/vagy a hf-PGA ≥ 2 fokozatú javulását érték el.
3. p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
4. a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
5. p < 0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.
  
  Az egészségi állapottal összefüggő életminőség / A betegek által jelentett eredmények
  
  A VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index – DLQI) segítségével mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a betegek által jelentett, psoriasis okozta jelek (viszketés, fájdalom, égő érzés, szúró fájdalom és bőrfeszesség) és tünetek (bőrszárazság, berepedezés, pikkelyes hámlás, a felhám lemezes leválása, bőrpír és vérzés), amelyeket a psoriasis okozta jelek és tünetek naplóval (Psoriasis Symptoms and Signs Diary – PSSD) mértek, szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumabot kapó betegeknél a
  
  16. héten, mint a placebót kapó betegeknél (5. táblázat). A betegek által jelentett eredmények javulására utaló jelek 24 héten (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és 48 héten (VOYAGE 1 vizsgálat) át fennmaradtak. A VOYAGE 1 vizsgálatban a folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél ez a javulás fennmaradt a nyít vizsgálati fázisban a 252. hétig (6. táblázat).
  
  VOYAGE 1 VOYAGE 2
  
  placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab
  DLQI, a betegek kiindulási pontszáma
  170
  
  322
  
  328
  
  248
  
  495
  
  247
  
  A kiindulási értékhez viszonyított változás, átlag (szórás)
  
  16. hét
  
  –0,6 (6,4) –11,2 (7,2)^c
  
  –9,3 (7,8)^b
  
  –2,6
  
  (6,9)
  
  –11,3 (6,8)^c –9,7 (6,8)^b
  PSSD tünetpontszám,

táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban a 16. héten a betegek által jelentett eredmények összefoglalása

betegek, akiknek a kiindulási pontszáma> 0	129	248	273	198	410	200
Tünetpontszám = 0, n (%)
16. hét	1 (0,8)	67 (27,0)^a	45 (16,5)^b	0	112 (27,3)^a	30 (15,0)^b
PSSD jelpontszám, betegek, akiknek a kiindulási pontszáma> 0	129	248	274	198	411	201
Jelpontszám = 0, n (%)
16. hét	0	50 (20,2)^a	32 (11,7)^b	0	86 (20,9)^a	21 (10,4)^b

p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén.
a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.

táblázat: A VOYAGE 1 vizsgálat nyílt fázisában a betegek által jelentett eredmények összefoglalása

	guszelkumab			adalimumab-guszelkumab
	76. hét	156. hét	252. hét	76. hét	156. hét	252. hét
DLQI pontszám > 1 a kiindulásnál, n	445	420	374	264	255	235
Betegek, akiknél a DLQI 0/1	337(75,7%)	308(73,3%)	272(72,7%)	198(75,0%)	190(74,5%)	174(74,0%)
PSSD tünetpontszám,
betegek, akiknek a	347	327	297	227	218	200
kiindulási pontszáma > 0
Tünetpontszám = 0, n (%)	136(39,2%)	130(39,8%)	126(42,4%)	99(43,6%)	96(44,0%)	96(48,0%)
PSSD jelpontszám,
betegek, akiknek a	347	327	297	228	219	201
kiindulási pontszáma > 0
Jelpontszám = 0, n (%)	102(29,4%)	94(28,7%)	98(33,0%)	71(31,1%)	69(31,5%)	76(37,8%)

A VOYAGE 2 vizsgálatban a placebót kapókhoz viszonyítva a guszelkumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb mértékben javult az egészségi állapottal összefüggő életminőség, a szorongás és a depresszió, valamint a munkaképesség korlátozottságát mutató mérőszám a 16. héten, amit sorrendben az egészségi állapot felmérésésre szolgáló, 36 elemből álló rövidített kérdőívvel (36-item Short Form – SF-36), a kórházi szorongás és depresszió skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS), valamint a munkaképsség korlátozottságát mutató kérdőívvel (Work Limitations Questionnaire – WLQ) mértek. Az SF-36, HADS és WLQ javulása

48 héten keresztül és a vizsgálat nyílt fázisában 252 héten keresztül egyaránt fennmaradt a 28. héten fenntartó kezelésre randomizált betegeknél.

NAVIGATE

A NAVIGATE vizsgálat a guszelkumab hatásosságát értékelte az olyan betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak az usztekinumabra a 16. héten (vagyis azoknál, akik nem értek el „tiszta” vagy

„minimális” válaszreakciót, ami a definíció szerint a ≥ 2 IGA-pontszám). Minden beteg (N = 871) nyílt elrendezésben usztekinumabot kapott (45 mg ≤ 100 kg és 90 mg > 100 kg) a 0. és a 4. héten. A

16. héten 268, IGA ≥ 2 pontszámú beteget randomizálta vagy folyamatos, 12 hetenkénti usztekinumab-kezelésre (N = 133), vagy a 16. és 20. héten adott guszelkumab-kezelés elkezdésére (N = 135), amit 8 hetenkénti adása követett. A randomizált betegek kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban megfigyeltekhez.

A randomizáció után az elsődleges végpont azoknak a randomizációt követő, a 12. és 24. hetek közötti kontrollvizsgálatoknak a száma volt, ahol a betegek 0/1-es IGA-pontszámot és ≥ 2 fokozatú javulást értek el. A betegeket négyhetente vizsgálták, összesen négy kontrollvizsgálat alkalmával. A randomizáció időpontjában az usztekinumabra nem megfelelően reagáló betegek között a hatásosság szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumab-kezelésre átállított betegeknél, mint az usztekinumab-kezelést folytatóknál. A randomizációt követő 12. és 24. hét között a guszelkumabbal kezelt betegek kétszer olyan gyakran értek el 0/1-es IGA-pontszámot

és ≥ 2 fokozatú javulást, mint az usztekinumabot kapó betegek (sorrendben átlag 1,5, illetve

0,7 kontrollvizsgálat, p < 0,001). Ezenkívül 12 héttel a randomizáció után a guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránya ért el 0/1-es IGA-pontszámot és ≥ 2 fokozatú javulást (sorrendben 31,1%, illetve 14,3%, p = 0,001) és PASI 90 választ (sorrendben 48%, illetve 23%, p < 0,001), mint usztekinumabbal kezelt beteg. A guszelkumabbal és usztekinumabbal kezelt betegek között a válaszadási arányokban megmutatkozó különbségek már 4 héttel a randomizáció után észlelhetők voltak (sorrendben 11,1% és 9,0%), és a maximumot 24 héttel a randomizáció után érték el (lásd 3. ábra). Nem észleltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket usztekinumabról guszelkumabra állítottak át.

ábra: „Tiszta” (0) vagy „minimális” (1) IGA-pontszámot és legalább 2 fokozatú IGA-pontszám javulást a 0. hétről a 24. hétig elérő betegek százalékos aránya a randomizáció után, kontrollvizsgálatok szerint, a NAVIGATE vizsgálatban
ECLIPSE

A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak vizsgálatban szekukinumabhoz viszonyítva is vizsgálták. A betegeket guszelkumabra (N = 534; 100 mg a 0., 4. héten, és azt követően 8 hetente) vagy szekukinumabra randomizálták (N = 514; 300 mg a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, és azt követően 4 hetente). Az utolsó adag mindkét terápiás csoportban a 44. héten volt.

A kiindulási betegség jellemzői megegyeztek egy közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő populációéval, a medián BSA 20%, a medián PASI-érték 18, és az IGA-érték súlyos volt a betegek 24%-ánál.

Az elsődleges végpontként a 48. héten értékelt PASI 90 válasz jobb volt guszelkumab, mint a szekukinumab kezelés mellett (84,5% versus 70,0%, p < 0,001). Az összehasonlító PASI válaszadási arányokat a 7. táblázat mutatja be.

táblázat: PASI válaszadási arányok az ECLIPSE vizsgálatban

	A betegek száma (%)
	guszelkumab (N = 534)	szekukinumab (N = 514)
Elsődleges végpont
PASI 90 válasz a 48. héten	451 (84,5%) ^a	360 (70,0%)
Major másodlagos végpontok
PASI 75 válasz mind a 12. héten, mind a 48. héten	452 (84,6%) ^b	412 (80,2%)
PASI 75 válasz a 12. héten	477 (89,3%) ^c	471 (91,6%)
PASI 90 válasz a 12. héten	369 (69,1%) ^c	391 (76,1%)
PASI 100 válasz a 48. héten	311 (58,2%) ^c	249 (48,4%)

p < 0,001 a szuperioritás esetén
p < 0,001 a non-inferioritás esetén, p = 0,062 a szuperioritás esetén
formális statisztikai vizsgálatot nem végeztek

A 48 hét alatt észlelt guszelkumab és szekukinumab PASI 90 válaszadási arányokat a 4. ábra mutatja be.
1. ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékos aránya 48 hét során, kontrollvizsgálatok szerint (a 0. héten randomizált betegek), az ECLIPSE vizsgálatban
  Arthritis psoriatica (PsA)
  
  A guszelkumabról kimutatták, hogy aktív arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeknél javítja a jeleket és tüneteket, a fizikális funkciót és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget, és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának az arányát.
  
  DISCOVER 1 és DISCOVER 2
  
  Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (DISCOVER 1 és DISCOVER 2) értékelte a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát, a szokásos szintetikus (cs)DMARD-, az apremilaszt vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő, felnőtt betegeknél (≥ 3 duzzadt és ≥ 3 érzékeny ízület, és a C-reaktív fehérje (CRP) szintje ≥ 0,3 mg/dl a DISCOVER 1, és ≥ 5 duzzadt és
  
  ≥ 5 érzékeny ízület, és a CRP-szint ≥ 0,6 mg/dl a DISCOVER 2 vizsgálatban). Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriatica klasszifikációs kritériumai (Classification criteria for Psoriatic Arthritis – CASPAR) alapján a PsA diagnózisát 4 éve állították fel (medián időtartam). Az arthritis psoriatica különböző altípusaiba tartozó beteget vontak be mindkét vizsgálatba, beleértve a rheumatoid csomók nélküli, arthritis polyarticularisban (40%), perifériás arthritisszel kísért spondylitisben (30%), aszimmetrikus perifériás arthritisben (23%), disztális interphalangealis érintettséggel járó (7%), valamint arthritis mutilansban (1%) szenvedő betegeket is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek több mint 65%-ának volt enthesitise, és több mint 42%-ának dactylitise, és a betegek több mint 75%-ánál volt a testfelszín (BSA) ≥ 3%-án psoriaticus bőrérintettség. A DISCOVER 1 vizsgálat 381 és a DISCOVER 2 vizsgálat 739 olyan beteget értékelt, akik 100 mg guszelkumab-kezelést kaptak a 0. és a 4. héten, amit 8 hetenkénti vagy 4 hetenkénti
  
  100 mg guszelkumab vagy placebo adása követett. A 24. héten az addig placebót kapó betegek mindkét vizsgálatban 4 hetente 100 mg guszelkumabot kaptak keresztezett elrendezésben. Mindkét vizsgálatban megközelítőleg a betegek 58%-a folytatta a stabil dózisú metotrexát-kezelést
  
  (≤ 25 mg/hét).
  
  Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 90%-a alkalmazott korábban szokásos szintetikus DMARD-ot. A DISCOVER 1 vizsgálatban a betegek 31%-a kapott korábban anti-TNFα-kezelést. A DISCOVER 2 vizsgálatban egyetlen beteg sem kapott biológiai terápiát.
  
  Jelek és tünetek
  
  A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. héten. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya volt, akik a 24. héten elérték az American College of Rheumatology (ACR)
  
  20-válaszreakciót. A legfontosabb hatásossági eredményeket a 8. táblázat mutatja.

táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER 1 és DISCOVER 2 vizsgálatban

	DISCOVER 1			DISCOVER 2
	placebo (N = 126)	100 mg guszelkumab 8 hetente(N = 127)	100 mg guszelkumab 4 hetente(N = 128)	placebo (N = 246)	100 mg guszelkumab 8 hetente(N = 248)	100 mg guszelkumab 4 hetente(N = 245)
ACR 20 válasz
16. hét	25,4%	52,0% ^b26,7(15,3; 38,1)52,0% ^a29,8(18,6; 41,1)	60,2% ^b34,8(23,5; 46.0)59,4% ^a37,1(26,1; 48,2)	33,7%	55,2% ^g21,5(13,1; 30,0)64,1% ^a31,2(22,9; 39,5)	55,9% ^c22,2(13,7; 30,7)63,7% ^a30,8(22,4; 39,1)
Placebotól
való eltérés	-			-
(95%-os CI)
24. hét	22,2%			32,9%
Placebotól
való eltérés	-			-
(95%-os CI)
ACR 50 válasz
16. hét	12,7%	22,8% ^d	26,6% ^c	9,3%	28,6% ^g	20,8% ^c
Placebotólvaló eltérés (95%-os CI)	-	10,2(1,0; 19,3)	13,9(4,4; 23,4)	-	19,3(12,6; 25,9)	11,5(5,2; 17,7)
24. hét	8,7%	29,9% ^b	35,9% ^b	14,2%	31,5% ^g	33,1% ^c
Placebotól való eltérés(95%-os CI)	-	21,4(12,1, 30,7)	27,2(17,6; 36,8)	-	17,2(10,0; 24,4)	18,8(11,5; 26,1)
ACR 70 válasz
24. hét Placebotól való eltérés(95%-os CI)	5,6%-	11,8% ^d6,4(-0,3; 13,1)	20,3% ^b14,8(6,9; 22,7)	4,1%-	18,5% ^g14,5(9,1; 19,9)	13,1% ^c9,0(4,1; 13,8)
A DAS 28 (CRP) LS átlagos változásai a vizsgálat megkezdésétől számítva
24. hét Placebotól való eltérés(95%-os CI)	-0,70-	-1,43 ^b-0,73(-0,98; -0,48)	-1,61 ^b-0,91(-1,16; -0,66)	-0,97-	-1,59 ^b-0,61(-0,80, -0,43)	-1,62 ^b-0,65(-0,83; -0,47)
Minimális betegségaktivitás (MDA)
24. hét Placebotólvaló eltérés (95%-os CI)	11,1%-	22,8% ^f11,9(2,9; 20,9)	30,5% ^e19,3(9,7; 28,9)	6,1%-	25,0% ^e18,9(12,8; 25,0)	18,8% ^e12,7(7,0; 18,4)
Betegek, akiknél a testfelszín ≥ 3%-a érintett, és az IGA ≥ 2
	N = 78	N = 82	N = 89	N = 183	N = 176	N = 184
IGA válaszreakcióh
24. hét Placebotólvaló eltérés (95%-os CI)	15,4%-	57,3% ^b42,0(28,9; 55,1)	75,3% ^b60,0(48,3; 71,8)	19,1%-	70,5% ^b50,9(42,2; 59,7)	68,5% ^b49,8(41,2; 58,4)
PASI 90 válasz16. hét Placebotól való eltérés(95%-os CI)	10,3%-	45,1% ^e34,9(22,2; 47,6)	52,8% ^e42,6(30,5; 54,8)	8,2%-	55,1% ^e46,6(38,4; 54,8)	53,8% ^e45,6(37,6; 53,6)

24. hét Placebotól való eltérés(95%-os CI)

11,5%-

50,0% ^e38,6(25,8; 51,4)

62,9% ^e51,7(39,7; 63,7)

9,8%-

68,8% ^e58,6(50,6; 66,6)

60,9% ^e51,3(43,2; 59,3)

p < 0,001 (elsődleges végpont)
p < 0,001 (fő másodlagos végpont)
p < 0,006 (fő másodlagos végpont)
statisztikailag nem szignifikáns p = 0,086 (fő másodlagos végpont)
nominális p < 0,001
nominális p = 0,012
a hierarchikus vizsgálati folyamat alatt formálisan nem vizsgálták, nominális p < 0,001 (fő másodlagos végpont)
meghatározása szerint IGA 0 (tiszta) vagy 1 (minimális) válaszreakció és a vizsgálat megkezdésétől az IGA psoriasis pontszám ≥ 2. fokozatú csökkenése
LSmean change = legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás

A klinikai válaszreakció, az ACR 20/50/70-nel, a DAS 28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI 90 válaszadási aránnyal mérve 52 hétig fennmaradt a DISCOVER 1 és DISCOVER 2 vizsgálatban (lásd 9. táblázat).

táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER 1 és DISCOVER 2 vizsgálatban az 52. héten^a

	DISCOVER 1		DISCOVER 2
	guszelkumab 100 mg q8w	guszelkumab 100 mg q4w	guszelkumab 100 mg q8w	guszelkumab 100 mg q4w
ACR 20
Nb% Válaszreakció	11267,9%	12475,8%	23479,1%	22875,9%
ACR 50
Nb% Válaszreakció	11343,4%	12455,6%	23451,3%	22849,1%
ACR 70
Nb% Válaszreakció	11428,9%	12429,8%	23429,5%	22828,1%
A DAS 28 (CRP) vizsgálat megkezdésétől számított változása
NcÁtlag (SD)	112–2,03 (1,250)	123–1,99 (1,062)	234–2,08 (1,121)	227–2,11 (1,128)
MDA
Nb% Válaszreakció	11233,9%	12440,3%	23432,9%	22836,8%
Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA ≥ 3% és az IGA ≥ 2
IGA válaszreakció
Nb% Válaszreakció	7569,3%	8883,0%	17077,1%	17384,4%
PASI 90
Nb% Válaszreakció	7566,7%	8876,1%	17077,1%	17381,5%

A 24. hét után nem volt placebokar.
Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal.
A betegeknél a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás volt megfigyelhető.

A klinikai válaszreakció, az ACR 20/50/70-nel, a DAS 28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI 90 válaszadási aránnyal mérve akár 100 hétig fennmaradt a DISCOVER 2 vizsgálatban (lásd 10. táblázat).

táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER 2 vizsgálatban a 100. héten^a

	guszelkumab 100 mg q8w	guszelkumab 100 mg q4w
ACR 20
Nb	223	219
% Válaszreakció	82,1%	84,9%
ACR 50
Nb	224	220
% Válaszreakció	60,7%	62,3%
ACR 70
Nb	224	220
% Válaszreakció	39,3%	38,6%
A DAS 28 (CRP) változása a vizsgálat megkezdésétől számítva
Nc	223	219
Átlag (SD)	–2,37 (1,215)	–2,36 (1,120)
MDA
Nb	224	220
% Válaszreakció	44,6%	42,7%
Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA ≥ 3% és az IGA ≥ 2
IGA-válaszreakció
Nb	165	170
% Válaszreakció	76,4%	82,4%
PASI 90
Nb	164	170
% Válaszreakció	75,0%	80,0%

A 24. hét után nem volt placebokar.
Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal.
A betegeknél a vizsgálat megkezdésétől változás volt megfigyelhető.

A válaszreakció időbeni alakulása

A DISCOVER 2 vizsgálatban már a 4. héten nagyobb mértékű ACR 20-választ észleltek mindkét guszelkumab-csoportban, mint a placebo esetén, és a kezelések közti különbség az idő múlásával folyamatosan nőtt, 24 héten keresztül (5. ábra).
1. ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR 20-válasz 24 hét során, a DISCOVER 2 vizsgálatban
  A DISCOVER 2 vizsgálatban a 24. héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR 20 válasz a 24. héttől az 52. hétig fennmaradt (lásd 6. ábra). Az 52. héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR 20 válasz az 52. héttől a 100. hétig fennmaradt (lásd 7. ábra).
2. ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR 20 válasz, a 24. héttől az 52. hétig, a DISCOVER 2 vizsgálatban
3. ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR 20 válasz, az 52. héttől a 100. hétig. a DISCOVER 2 vizsgálatban
  A guszelkumab-csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt, tekintet nélkül a szokásos szintetikus DMARD egyidejű alkalmazására, beleértve a metotrexátot is (DISCOVER 1 és 2). Ezenkívül az életkornak, a nemnek, rassznak, testtömegnek és a szokásos szintetikus DMARD korábbi alkalmazásának (DISCOVER 1 és 2), valamint az anti-TNFα korábbi alkalmazásának (DISCOVER 1) a vizsgálata ezekben az alcsoportokban nem azonosított a guszelkumabra adott válaszreakciókban mutatkozó különbséget.
  
  A DISCOVER 1 és 2 vizsgálatokban az ACR-pontszámok összes összetevőjében javulás mutatkozott, beleértve a fájdalom beteg általi értékelését is. A 24. héten mindkét vizsgálatban a módosított
  
  PsA-válasz kritériumokat (PsARC) elérő betegek aránya szerinti válaszreakció magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebo esetén. A PsACR válaszok fennmaradtak a 24. héttől a
  
  52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.
  
  A dactylitist és az enthesitist a DISCOVER 1 és 2 vizsgálatokból származó, összesített adatok alapján értékelték. A 24. héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor dactylitise volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis, nagyobb volt a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban (59,4%, nominális p < 0,001) és a 4 hetenkénti csoportban (63,5%,
  
  p = 0,006), mint a placebo esetén (42,2%). A 24. héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor enthesitise volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt az enthesitis, nagyobb volt a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban (49,6%, nominális p < 0,001) és a 4 hetenkénti csoportban (44,9%, p = 0,006), mint a placebo esetén (29,4%). Az 52. héten dactylitis megszűnésével (81,2% a 8 hetenkénti csoportban és 80,4% a 4 hetenkénti csoportban) és az enthesitis megszűnésével (62,7% a 8 hetenkénti csoportban és 60,9% a 4 hetenkénti csoportban) bíró betegek aránya fennmaradt. A DISCOVER 2 vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor dactylitisben és enthesitisisben szenvedő betegeknél a 100. hétig fennmaradt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis (91,1% a 8 hetenkénti csoportban és 82,9% a 4 hetenkénti csoportban) és akiknél megszűnt az enthesitis (77,5% a 8 hetenkénti csoportban és 67,7% a 4 hetenkénti csoportban).
  
  A DISCOVER 1 és 2 vizsgálatokban azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akiknél elsőként perifériás arthritisszel kísért spondylitis jelentkezett, a vizsgálat megkezdésétől fogva a 24. héten a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) nagyobb mértékű javulását mutatták, mint a placebo mellett. A BASDAI javulása fennmaradt a 24. héttől a 52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.
  
  Radiológiai válasz
  
  A DISCOVER 2 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiailag mérték, és a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde–Sharp- (vdH-S) pontszámban
  
  bekövetkezett átlagos változásban fejezték ki. A 24. héten a 4 hetenkénti guszelkumab-csoport statisztikailag szignifikánsan kevesebb radiológiai progressziót mutatott, és a 8 hetenkénti guszelkumab-csoport számszerűen kevesebb progressziót mutatott, mint a placebocsoport
  
  (11. táblázat). A 4 hetenkénti guszelkumab adagolási rend mellett megfigyelt, a radiológiai progresszió gátlására gyakorolt kedvező hatás (azaz a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharp pontszámban bekövetkezett kisebb átlagos változás a 4 hetenkénti csoportban, szemben a placebóval) a leginkább kifejezett azoknál a betegeknél volt, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egyaránt magas volt a C-reaktív proteinszint, és nagy számú ízületet érintett az erosio.

táblázat: A teljes, módosított vdH-S pontszámban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a 24. héten, a DISCOVER 2 vizsgálatban

	N	A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított vdH-S pontszám legkisebb négyzetes becslés átlagábana 24. héten bekövetkezett változásc (95%-os CId)
placebo	246	0,95 (0,61; 1,29)
guszelkumab 100 mg8 hetente	248	0,52 ^a (0,18; 0,86)
guszelkumab 100 mg4 hetente	245	0,29^b (-0,05; 0,63)

statisztikailag nem szignifikáns p = 0,068 (fő másodlagos végpont)
p = 0,006 (fő másodlagos végpont)
legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás = LSmean change
CI = konfidenciaintervallum

Az 52. héten és a 100. héten a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der

Heijde-Sharp pontszámban bekövetkezett átlagos változás a 8 hetenkénti és a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban hasonló volt. (12. táblázat).

táblázat: A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a teljes, módosított vdH-S pontszámban az 52. héten és a 100. héten, a DISCOVER 2 vizsgálatban

	Na	A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosítottvdH-S pontszámban bekövetkezett átlagos változás (SDb)
52. hét
guszelkumab 100 mg q8w	235	0,97 (3,623)
guszelkumab 100 mg q8w	229	1,07 (3,843)
100. hét
guszelkumab 100 mg q8w	216	1,50 (4,393)
guszelkumab 100 mg q8w	211	1,68 (7,018)

Értékelhető betegek, akiknél a specifikus időszak alatt változás volt észlelhető
SD (standard deviation) = szórás Megjegyzés: a 24. hét után nincs placebocsoport

A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség

A DISCOVER 1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek az egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív – mozgáskorlátozottsági index (Health Assessment Questionnaire-Disability Index – HAQ-DI) segítségével vizsgálva a fizikális funkciók szignifikáns javulását mutatták (p < 0,001) a placebóhoz képest a 24. héten. A HAQ-DI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt a 24. héttől a

52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.

A kiindulási értékhez viszonyítva az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszámban (SF-36 Physical Component Summary score – PCS) bekövetkezett, szignifikánsan nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24. héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél a DISCOVER 1 vizsgálatban (p < 0,001 mindkét dóziscsoport esetén) és a DISCOVER 2 vizsgálatban (p = 0,006 a 4 hetenkénti csoport esetén), mint a placebo mellett. A 24. héten a vizsgálat megkezdésétől számítva a krónikus betegség kezelésének funkcionális értékelése – fáradtság domén (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue – FACIT-F) pontszám nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg mindkét

vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. A DISCOVER 2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi indexszel (Dermatology Life Quality Index – DLQI) mért, egészségi állapottal összefüggő életminőségben bekövetkezett nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24. héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. Az SF-36 PCS-ben, a FACIT-F-ben és DLQI pontszámokban bekövetkezett javulás fennmaradt a 24. héttől a 52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.

Colitis ulcerosa

A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (QUASAR intravénás indukciós vizsgálat, QUASAR fenntartó kezeléssel végzett vizsgálat, ASTRO subcutan indukciós vizsgálat) olyan közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak a kortikoszteroidokra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-merkaptopurin [6-MP]), a biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), egy Janus-kináz- (JAK-) inhibitorra és/vagy szfingozin-1-foszfátreceptor-modulátorokra (S1PRM), amelyek csak az ASTRO vizsgálat tekintetében értelmezhetőek, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Emellett a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, II.b fázisú, az indukciós dózist kereső vizsgálatban értékelték (az indukciós dózis tartományát meghatározó QUASAR vizsgálat), amelybe hasonló, colitis ulcerosában szenvedő betegpopulációt vontak be, mint a III. fázisú indukciós vizsgálatba.

A betegségaktivitást a módosított Mayo-pontszámmal (modified Mayo score – mMS), egy

3 komponensű Mayo-pontszámmal (0–9) mérték, ami a következő alpontszámok összességéből állt (minden egyes alpontszám 0 és 3 közé esett): székletürítési gyakoriság alpontszám (stool frequency subscore – SFS), rectalis vérzés alpontszám (rectal bleeding subscore – RBS) és a központilag értékelt endoszkópia vizsgálati eredményének alpontszáma (endoscopy subscore – ES). A közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosa mMS pontszámát 5 és 9 közöttinek határozták meg, az RBS ≥ 1, és az ES = 2 (jelentős erythema, hiányzó vascularis mintázat, nyálkahártya-sérülékenység és/vagy erosiók határozzák meg) vagy az ES = 3 volt (spontán vérzés és kifekélyesedés határozza meg).

Indukciós vizsgálat (induction study – IS): QUASAR IS

A QUASAR IS indukciós vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy 200 mg guszelkumabra vagy placebóra, amit intravénás infúzióban adtak a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten. Összesen 701 beteg eredményeit értékelték. A vizsgálat megkezdésekor a medián mMS 7 volt, a betegek 35,5%-ánál a kiindulási mMS 5–6 volt, 64,5%-uknál pedig az mMS 7–9 volt, továbbá a betegek 67,9%-ánál a kiindulási ES 3 volt. A medián életkor 39 év volt (tartomány: 18–79 év), 43,1%-uk volt nő, 72,5%-uk volt fehér bőrű, 21,4%-uk ázsiai és 1%-uk fekete bőrű.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, MTX, 6-MP, AZA és/vagy per os kortikoszteroidok stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 72,5%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,8%-a kapott immunmodulátorokat (MTX, 6-MP vagy AZA), és a betegek 43,1%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák és JAK-inhibitorok nem voltak megengedettek.

Összesen a betegek 49,1%-ánál legalább egy biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor korábban már sikertelennek bizonyult. Ezen betegek 87,5%-ánál korábban sikertelen volt egy TNF-blokkoló, 54,1%-ánál a vedolizumab és 18%-ánál egy JAK-inhibitor, míg 47,4%-uknál sikertelen volt 2 vagy több ezek közül a kezelések közül. Összesen a betegek 48,4%-a nem kapott korábban biológiai

terápiát és JAK-inhibitort, míg 2,6%-uk kapott biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, amivel a kezelés nem volt sikertelen.

Az elsődleges végpont a 12. héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A

12. héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció és az IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti remisszió (13. táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 12. héten a guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

táblázat: A hatásossági végpontokat a 12. héten elérő betegek aránya, a QUASAR IS vizsgálatban

Végpont	Placebo%	Guszelkumab 200 mg, intravénásindukcióa%	Kezelések közti különbség (95%-os CI)
Klinikai remissziób
Teljes populáció	8% (N = 280)	23% (N = 421)	15% (10%; 20%)^c
Biológiai terápiában ésJAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült beteg^d	12% (N = 137)	32% (N = 202)	20% (12%; 28%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelés^e	4% (N = 136)	13% (N = 208)	9% (3%; 14%)
Tüneti remisszióf
Teljes populáció	21% (N = 280)	50% (N = 421)	29% (23%; 36%)^c
Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült beteg^d	26% (N = 137)	60% (N = 202)	34% (24%; 44%)
Korábbi, sikertelenbiológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelés^e	14% (N = 136)	38% (N = 208)	24% (16%; 33%)
Endoszkópos gyógyulásg
Teljes populáció	11% (N = 280)	27% (N = 421)	16% (10%; 21%)^c
Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült beteg^d	17% (N = 137)	38% (N = 202)	21% (12%; 30%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelés^e	5% (N = 136)	15% (N = 208)	10% (4%; 16%)
Klinikai válaszreakcióh
Teljes populáció	28% (N = 280)	62% (N = 421)	34% (27%; 41%)^c
Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésbenmég nem részesült beteg^d	35% (N = 137)	71% (N = 202)	36% (26%; 46%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelés^e	20% (N = 136)	51% (N = 208)	32% (22%; 41%)
Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulási
Teljes populáció	8% (N = 280)	24% (N = 421)	16% (11%; 21%)^c
Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült beteg^d	11% (N = 137)	33% (N = 202)	22% (13%; 30%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-kezelés^e	4% (N = 136)	13% (N = 208)	9% (3%; 15%)
Fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciój
Teljes populáció	21% (N = 280)	41% (N = 421)	20% (13%; 26%)^c
Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült beteg^d	29% (N = 137)	42% (N = 202)	12% (2%; 23%)
Korábbi, sikertelenbiológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelés^e	13% (N = 136)	38% (N = 208)	25% (17%; 34%)

IBDQ remissziók
Teljes populáció	30% (N = 280)	51% (N = 421)	22% (15%; 29%)^c
Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült beteg^d	34% (N = 137)	62% (N = 202)	28% (18%; 38%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelés^e	24% (N = 136)	39% (N = 208)	15% (5%; 25%)

Intravénás indukcióként 200 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten.
A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül.
p < 0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján (a stratifikációs

tényezőkre korrigálva: biológiai terápiára és/vagy JAK-inhibitor-kezelésre vonatkozó sikertelenségi státusz, és kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor).
További 7 beteg a placebocsoportban és 11 beteg a guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, és ezek nem voltak sikertelenek.
Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus–

kináz- (JAK-) inhibitorra adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát.
A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; a rectalis vérzés alpontszám 0.
Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül.
A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥ 30%-os és ≥ 2 pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥ 1 ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1.
A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint.
A fáradékonyságot a 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciót a kiindulási értékhez viszonyított ≥ 7 pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető.
A gyulladásos bélbetegség kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti összpontszám ≥ 170.

A QUASAR IS és az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatba szintén bevontak 48 olyan beteget, akiknek a kiindulási mMS pontszáma 4 volt, amin belül az ES 2 vagy 3 volt és az RBS ≥ 1. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási mMs = 4 volt, a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 12. heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedők teljes populációjáéval.

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok

A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2. héten, és ezek tovább csökkentek a 12. hétig.

Fenntartó kezeléssel (maintenance study – MS) végzett vizsgálat: QUASAR MS

A QUASAR MS 568, olyan beteget értékelt, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12. héten, vagy a QUASAR IS vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. A QUASAR MS-ben ezeket a betegeket úgy randomizálták, hogy subcutan fenntartó kezelési protokollként vagy 8 hetenként 100 mg guszelkumabot vagy

4 hetenként 200 mg guszelkumabot vagy placebót kaptak, 44 héten keresztül.

Az elsődleges végpont a 44. héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A

44. héten a másodlagos végpontok közé tartozott többek között a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió, a hisztológiai és endoszkópos

nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció és az IBDQ szerinti remisszió (14. táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten mindkét, guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebo esetén.

táblázat: A hatásossági végpontokat a 44. héten elérő betegek aránya, a QUASAR MS vizsgálatban

Végpont	Placebo%	Guszelkumab 100 mg q8w subcutan injekcióa%	Guszelkumab 200 mg q4w subcutan injekciób%	Kezelések közti különbség (95%-os CI)
Végpont	Placebo%	Guszelkumab 100 mg q8w subcutan injekcióa%	Guszelkumab 200 mg q4w subcutan injekciób%	Guszelkumab 100 mg	Guszelkumab 200 mg
Klinikai remisszióc
Teljes populáció^d	19%	45% (N = 188)	50% (N = 190)	25%	30%
	(N = 190)			(16%; 34%)^e	(21%; 38%)^e
Biológiai terápiában	26%	50% (N = 105)	58% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			24%	29%
kezelésben még				(12%; 36%)	(17%; 41%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	8% (N = 75)	40% (N = 77)	40% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				30%(19%; 42%)	32%(21%; 44%)
kezelés^g
Tüneti remisszióh
Teljes populáció^d	37%	70% (N = 188)	69% (N = 190)	32%	31%
	(N = 190)			(23%; 41%)^e	(21%; 40%)^e
Biológiai terápiában	46%	74% (N = 105)	76% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			28%	28%
kezelésben még				(15%; 40%)	(15%; 41%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	24% (N = 75)	65% (N = 77)	60% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				39%(26%; 52%)	37%(23%; 50%)
kezelés^g
Kortikoszteroid nélküli klinikai remissziói
Teljes populáció^d	18%	45% (N = 188)	49% (N = 190)	26%	29%
	(N = 190)			(17%; 34%)^e	(20%; 38%)^e
Biológiai terápiában	26%	50% (N = 105)	56% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			24%	27%
kezelésben még				(12%; 36%)	(14%; 39%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	7% (N = 75)	40% (N = 77)	40% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				32%(21%; 43%)	34%(23%; 45%)
kezelés^g
Endoszkópos gyógyulásj
Teljes populáció^d	19%	49% (N = 188)	52% (N = 190)	30%	31%
	(N = 190)			(21%; 38%)^e	(22%; 40%)^e
Biológiai terápiában	26%	53% (N = 105)	59% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			27%	30%
kezelésben még				(15%; 40%)	(18%; 42%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	8% (N = 75)	45% (N = 77)	42% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				36%(24%; 48%)	35%(23%; 46%)
kezelés^g

Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulásk
Teljes populáció^d	17%(N = 190)	44% (N = 188)	48% (N = 190)	26%(17%; 34%)^e	30%(21%; 38%)^e
Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült beteg^f	23%(N = 108)	50% (N = 105)	56% (N = 96)	26%(14%; 38%)	30%(17%; 42%)
Korábbi, sikertelen	8% (N = 75)	38% (N = 77)	39% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				28%(16%; 39%)	31%(20%; 43%)
kezelés^g
Klinikai válaszreakciól
Teljes populáció^d	43%	78% (N = 188)	75% (N = 190)	34%	31%
	(N = 190)			(25%; 43%)^e	(21%; 40%)^e
Biológiai terápiában	54%	83% (N = 105)	81% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			29%	26%
kezelésben még				(17%; 41%)	(14%; 39%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	28% (N = 75)	70% (N = 77)	67% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				41%(27%; 54%)	39%(26%; 53%)
kezelés^g
Fenntartott klinikai remisszió a 44. héten azoknál a betegeknél, akik klinikai remissziót értek el 12 héttel az indukció után
Teljes populáció^q	34% (N = 59)	61% (N = 66)	72% (N = 69)	26%	38%
				(9%; 43%)^m	(23%; 54%)^e
Biológiai terápiában	34% (N = 41)	65% (N = 43)	79% (N = 48)
és JAK-inhibitor-				31%	45%
kezelésben még				(9%; 51%)	(25%; 62%)
nem részesült beteg^r
Korábbi, sikertelen	27% (N = 15)	60% (N = 20)	56% (N = 18)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				33%(-1%; 62%)	29%(-6%; 59%)
kezelés^g
Endoszkópos normalizálódásn
Teljes populáció^d	15%	35% (N = 188)	34% (N = 190)	18%	17%
	(N = 190)			(10%; 27%)^e	(9%; 25%)^e
Biológiai terápiában	20%	38% (N = 105)	42% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			17%	17%
kezelésben még				(6%; 29%)	(6%; 29%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	8% (N = 75)	31% (N = 77)	24% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				21%(10%; 33%)	16%(6%; 26%)
kezelés^g
Fáradékonyságra vonatkozó válaszreakcióo
Teljes populáció^d	29%	51% (N = 188)	43% (N = 190)	20%	13%
	(N = 190)			(11%; 29%)^e	(3%; 22%)^m
Biológiai terápiában	36%	51% (N = 105)	53% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			15%	16%
kezelésben még				(2%; 28%)	(3%; 29%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	19% (N = 75)	47% (N = 77)	32% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				27%(13%; 40%)	13%(1%; 26%)
kezelés^g

IBDQ szerinti remisszióp
Teljes populáció^d	37%	64% (N = 188)	64% (N = 190)	26%	26%
	(N = 190)			(17%; 36%)^e	(16%; 35%)^e
Biológiai terápiában	49%	68% (N = 105)	74% (N = 96)
és JAK-inhibitor-	(N = 108)			19%	24%
kezelésben még				(6%; 32%)	(11%; 37%)
nem részesült beteg^f
Korábbi, sikertelen	19% (N = 75)	58% (N = 77)	53% (N = 88)
biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				38%(26%; 50%)	35%(23%; 48%)
kezelés^g

100 mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 8 hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően.
200 mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 4 hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően.
A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül.
Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12. héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban.
p < 0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján.
További 7 beteg a placebocsoportban, 6 beteg a 100 mg guszelkumabot kapó csoportban és 6 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban részesült korábban biológiai terápiában vagy kapott JAK-inhibitort, de ezek nem voltak sikertelenek.
Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus–

kináz- (JAK-) inhibitorra adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát.
A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; a rectalis vérzés alpontszám 0.
Nem igényel semmilyen kortikoszteroid-kezelést legalább 8 héttel a 44. hét előtt, és a 44. héten megfelel a klinikai remisszió kritériumainak is.
Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül.
A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint.
A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥ 30%-os és ≥ 2 pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥ 1 ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1.
p < 0,01, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján.
Az endoszkópos alpontszám 0.

o A fáradékonyságot a 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciót az indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥ 7 pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető.
1. A gyulladásos bélbetegség kérdőív szerinti összpontszám ≥ 170.
2. Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai remissziót értek el a 12. héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban, vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban.
3. További 3 beteg a placebocsoportban, 3 beteg a 100 mg guszelkumabot kapó csoportban és 3 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban részesült korábban biológiai terápiában vagy kapott JAK-inhibitort, és ezek nem voltak sikertelenek.
A QUASAR IS és QUASAR MS vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát, függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől és a korábbi biológiai terápiával vagy JAK-inhibitorral végzett kezeléstől.

A QUASAR MS vizsgálatban az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4 hetente alkalmazott, 200 mg subcutan guszelkumab-kezelés mellett, összehasonlítva a 8 hetente alkalmazott 100 mg subcutan adagolással. A kétféle guszelkumab-dózist kapó csoport között > 15%-os, klinikailag jelentős számbeli különbségeket figyeltek meg a 44. héten a következő végpontokra vonatkozóan azoknál a betegeknél, akiknek a

CRP-szintje > 3 mg/l volt az indukciós adagolás befejezése után: klinikai remisszió (200 mg q4w: 48%, illetve 100 mg q8w: 30%), a klinikai remisszió fenntartása (200 mg q4w: 88%, illetve 100 mg

q8w: 50%), a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió (200 mg q4w: 46%, illetve 100 mg q8w: 30%), endoszkópos gyógyulás (200 mg q4w: 52%, illetve 100 mg q8w: 35%), valamint hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (200 mg q4w: 46%, illetve 100 mg q8w: 29%).

A QUASAR MS vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akiknek az indukciós kiindulási mMS pontszáma 4 volt, amin belül az ES 2 vagy 3 volt és az RBS ≥ 1, és akik klinikai válaszreakciót értek el 12 héttel a guszelkumab intravénás adása után a QUASAR IS vagy az indukciós dózistartományt

meghatározó QUASAR vizsgálatban. Ezeknél a betegeknél a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 44. heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a teljes populációéval.

Tüneti remisszió az idő függvényében

A QUASAR MS vizsgálatban a tüneti remisszió, amit 0-s vagy 1-es, az indukciós kiindulási értéket meg nem haladó székletürítési gyakoriság alpontszámmal, és 0-s rectalis vérzés alpontszámmal definiáltak, fennmaradt 44 héten keresztül mindkét guszelkumab kezelési csoportban, miközben a placebocsoportban csökkenést figyeltek meg (8. ábra):
1. ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 44 hét során, a QUASAR MS vizsgálatban
  A guszelkumab kiterjesztett kezelésre reagálók a 24. héten
  
  Azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akik nem mutattak klinikai válaszreakciót az indukció
  
  12. hetében, 200 mg subcutan guszelkumabot kaptak a 12., a 16. és a 20. héten. A QUASAR IS vizsgálatban 120, olyan guszelkumabbal kezelt beteg közül, aki nem mutatott klinikai válaszreakciót az indukció 12. hetében, 66 (55%) beteg ért el klinikai válaszreakciót a 24. héten. A 24. héten guszelkumabra reagáló betegek beléptek a QUASAR MS vizsgálatba, és 4 hetenként 200 mg guszelkumabot kaptak subcutan. A QUASAR MS vizsgálat 44. hetében 123 beteg közül 83-nál (67%) maradt fenn a klinikai válaszreakció, és a 123 beteg közül 37 (30%) ért el klinikai remissziót.
  
  A hatásosság visszanyerése a guszelkumabra adott válasz elvesztése után
  
  Tizenkilenc olyan, 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabot kapó beteg esetében, akiknél a válaszreakció elsődleges elvesztését tapasztalták (10%) a QUASAR MS vizsgálat 8. és 32. hete között, vak elrendezésben, 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabot kaptak, és ezek közül a betegek közül 11 (58%) ért el tüneti válaszreakciót, míg 5 beteg (26%) ért el tüneti remissziót 12 hét után.
  
  Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok
  
  A hisztológiai remisszió meghatározása szerint a Geboes hisztológiai pontszám ≤ 2 B.0 (a neutrophilek hiánya a mucosában [mind a lamina propriában, mind az epitheliumban], nincs crypta
  
  destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint). A QUASAR IS vizsgálatban hisztológiai remissziót a guszelkumabbal kezelt betegek 40%-a ért el a 12. héten, míg a betegek 19%-a a placebocsoportban. A QUASAR MS vizsgálatban hisztológiai remissziót a 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 59%-a, a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 61%-a, míg a placebocsoportban a betegek 27%-a ért el a 44. héten.
  
  A nyálkahártya endoszkópos képének normalizálódása definíció szerint: ES = 0. A QUASAR IS vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek 15%-a, míg a placebocsoportban a betegek 5%-a ért el endoszkópos normalizálódást a 12. héten.
  
  Kompozit hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-eredmények
  
  A 8 hetente 100 mg vagy 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb arányban értek el együttes tüneti remissziót, endoszkópos normalizálódást, hisztológiai remissziót és 250 mg/kg-ot meg nem haladó faecalis kalprotektinszintet, mint azok, akik placebót kaptak (sorrendben 22% és 28%, illetve 9%).
  
  Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
  
  A QUASAR IS vizsgálat 12. hetében a guszelkumabot kapó betegeknél – a placebóhoz képest – a vizsgálat megkezdésétől számítva nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulást mutattak a gyulladásos bélbetegségnél (inflammatory bowel disease – IBD) specifikus életminőség tekintetében, amit az IBDQ összpontszámával és az IBDQ minden részterületének (bélrendszeri tünetek, beleértve a hasi fájdalmat és a sürgető székelési ingert, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció) pontszámával mértek. Ezek a javulások a guszelkumabbal kezelt betegeknél a 44. hétig fennmaradtak a QUASAR MS vizsgálatban.
  
  A colitis ulcerosával összefüggő hospitalizációk
  
  A QUASAR IS vizsgálat 12. hetéig a guszelkumab-csoportban a betegek kisebb arányban kerültek kórházba colitis ulcerosa miatt (1,9%, 8/421), mint a placebocsoportban (5,4%, 15/280).
  
  ASTRO
  
  Az ASTRO vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8. héten adott
  
  400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8. héten adott 400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra.
  
  Összesen 418 beteg eredményeit értékelték. A betegek medián életkora 40 év volt (tartomány: 18–80 év), 38,8% volt nő; és 64,6% volt fehér bőrűként, 28,9% ázsiaiként és 3,1% fekete bőrűként azonosított.
  
  A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, immunmodulátorok (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy per os kortikoszteroidok (legfeljebb napi 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 77,3%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,1% kapott immunmodulátorokat és a betegek 32,8%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák, JAK-inhibitorok vagy S1PRM hatóanyagok nem voltak megengedettek. A betegek összesen 40,2%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, JAK-inhibitorral és/vagy S1PRM-mel, 58,1%-uk nem kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, és 1,7%-uk kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, ami nem volt sikertelen.
  
  Az ASTRO vizsgálatban az elsődleges végpont a 12. héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 12. héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció és a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (lásd
  
  15. táblázat). A 24. héten a másodlagos végpontok közé tartozott a klinikai remisszió és az endoszkópos gyógyulás (lásd 16. táblázat).

táblázat: A hatásossági végpontokat a 12. héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont	Placebo%	Guszelkumab 400 mgSubcutan indukcióa%	Kezelések közti különbség a placebóval összehasonlítva (95%-os CI)b
Klinikai remisszióc
Teljes populáció	6% (N = 139)	28% (N = 279)	21% (15%; 28%)^e
Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésbenmég nem részesült^f	9% (N = 79)	36% (N = 164)	27% (18%; 37%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelés^g	4% (N = 56)	16% (N = 112)	12% (3%; 20%)
Tüneti remissziód
Teljes populáció	21% (N = 139)	51% (N = 279)	30% (22%; 39%)^e
Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésben még nem részesült^f	25% (N = 79)	59% (N = 164)	34% (22%; 46%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagyS1PRM-kezelés ^g	14% (N = 56)	41% (N = 112)	26% (13%; 39%)
Endoszkópos gyógyulásh
Teljes populáció	13% (N = 139)	37% (N = 279)	24% (17%; 32%)^e
Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésben még nem részesült^f	18% (N = 79)	46% (N = 164)	28% (17%, 40%)
Korábbi, sikertelen biológiaiterápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelés^g	7% (N = 56)	24% (N = 112)	16% (6%; 26%)
Klinikai válaszreakciói
Teljes populáció	35% (N = 139)	66% (N = 279)	31% (22%; 40%)^e
Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésben még nem részesült^f	42% (N = 79)	71% (N = 164)	30% (17%; 43%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelés^g	25% (N = 56)	57% (N = 112)	31% (17%; 45%)
Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulási
Teljes populáció	11% (N = 139)	30% (N = 279)	20% (12%; 27%)^e
Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésbenmég nem részesült^f	14% (N = 79)	38% (N = 164)	25% (14%; 35%)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelés^g	7% (N = 56)	19% (N = 112)	11% (1%; 20%)

Subcutan indukcióként 400 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten
A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszel-féle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópos Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]).
A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül
A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; valamint a rectalis vérzés alpontszáma 0
p < 0,001
További 4 beteg a placebocsoportban és 3 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát,

JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek
Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát
Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül
A módosított Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított ≥ 30%-os és ≥ 2 pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥ 1 ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1
Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül, valamint a Geboes-pontszám ≤ 3,1 (neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a besorolási rendszer szerint)

táblázat: A hatásossági végpontokat a 24. héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont	Placebo%	Guszelkumab 400 mg sc. indukció→ 100 mg q8w Subcutan injekcióa%	Guszelkumab 400 mg sc. indukció→ 200 mg q4w Subcutan injekciób%	Kezelések közti különbség a placebóval összehasonlítva (95%-os CI)c
Végpont	Placebo%			Guszelkumab 100 mg	Guszelkumab 200 mg
Klinikai remissziód
Teljes populáció	9%	35% (N = 139)	36% (N = 140)	26%	27%
	(N = 139)			(17%; 35%)^e	(18%; 36%)^e
Biológiai	13%	49% (N = 81)	43% (N = 83)	37%	31%
terápiában, JAK-	(N = 79)			(24%; 50%)	(18%; 44%)
inhibitor- és
S1PRM-
kezelésben még
nem részesült^f
Korábbi,	5% (N = 56)	16% (N = 57)	27% (N = 55)	10%	21%
sikertelen				(-1%; 21%)	(9%; 34%)
biológiai terápia,
JAK-inhibitor-
és/vagy S1PRM-
kezelés^g
Endoszkópos gyógyulásh
Teljes populáció	12%	40% (N = 139)	45% (N = 140)	28%	33%
	(N = 139)			(18%; 38%)^e	(23%; 42%)^e
Biológiai	18%	54% (N = 81)	52% (N = 83)	37%	34%
terápiában, JAK-	(N = 79)			(23%; 51%)	(21%; 48%)
inhibitor- és
S1PRM-
kezelésben még
nem részesült^f
Korábbi,	5% (N = 56)	19% (N = 57)	36% (N = 55)	13%	30%
sikertelen				(1%; 25%)	(17%; 44%)
biológiai terápia,
JAK-inhibitor-
és/vagy S1PRM-
kezelés^g

Subcutan indukcióként 400 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten, a továbbiakban pedig 100 mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 8 hetenként
Subcutan indukcióként 400 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten, a továbbiakban pedig 200 mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 4 hetenként
A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszel-

féle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópiás Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]).
A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül
p < 0,001
További 4 beteg a placebocsoportban, 1 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban és 2 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek
Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát
Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül

Tüneti remisszió az idő függvényében

Az ASTRO vizsgálatban nagyobb arányban észleltek tüneti remissziót a guszelkumabot kapó kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (a tüneti remisszió meghatározása: a székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, valamint a rectalis vérzés megfigyelt alpontszáma 0 a 12. hétig) (9. ábra):
1. ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 12 hét során, az ASTRO vizsgálatban
  Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok
  
  A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2. héten, placebóval összehasonlítva.
  
  Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok
  
  Hisztológiai remissziót a 400 mg-os subcutan indukciós guszelkumabbal kezelt betegek 44%-a ért el a
  
  12. héten, míg ugyanennek aránya 20% volt a placebocsoportban.
  
  A 400 mg-os subcutan indukciós guszelkumabbal kezelt betegeknél a 24. héten endoszkópos normalizálódást elérő betegek aránya 21% volt azok körében, akik 100 mg-os subcutan injekcióban beadott guszelkumabot kaptak a 16. héten és azt követően 8 hetenként, illetve 26% volt azoknál, akik 200 mg-os subcutan injekcióban beadott guszelkumabot kaptak a 12. héten és azt követően
  
  4 hetenként, míg ugyanennek aránya 4% volt a placebocsoportban.
  
  Hasi fájdalom és székletürítési inger
  
  A 400 mg-os subcutan indukciós guszelkumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezeltekhez képest nagyobb volt azok aránya, akiknél nem jelentkezett hasi fájdalom (56% ill. 31%), valamint nem lépett fel sürgető székletürítési inger (49% ill. 24%) a 12. héten.
  
  Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
  
  A betegségspecifikus, egészségi állapottal összefüggő életminőséget az IBDQ alkalmazásával határozták meg. A kombinált, 400 mg sc. guszelkumabot kapó csoportban a betegek nagyobb arányban (61%) értek el az IBDQ szerinti remissziót a 12. héten, mint a placebocsoportban (34%).
  
  Crohn-betegség
  
  A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték olyan aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak bármelyik per os adott kortikoszteroidra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy a biológiai terápiára (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre: két, azonos elrendezésű, 48 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos (usztekinumab), párhuzamos csoportú vizsgálat (GALAXI 2 és GALAXI 3), valamint egy 24 hetes,
  
  multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat (GRAVITI). Mindhárom vizsgálat elrendezése mindvégig azonos kezeléssel végzett vizsgálat volt: a guszelkumabra (vagy a GALAXI 2 és GALAXI 3 esetén usztekinumabra) randomizált betegeknél a vizsgálat időtartama alatt megtartották a kiosztott kezelést.
  
  GALAXI 2 és GALAXI 3
  
  A GALAXI 2 és GALAXI 3 III. fázisú vizsgálatokban az aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegség definíciója a Crohn-betegség aktivitási index [Crohn’s Disease Activity Index – CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450 volt, és a Crohn-betegség esetén az egyszerű endoszkópos pontszám (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease – SES-CD) ≥ 6 volt (vagy ≥ 4 az izolált ileum betegségben szenvedő betegeknél). A GALAXI 2/3 kiegészítő kritériumai közé tartozott a napi átlagos székletürítési gyakoriság (stool frequency – SF) > 3 vagy a napi átlagos hasi fájdalom (abdominal pain – AP) pontszám > 1.
  
  A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatokban a betegeket 2:2:2:1 arányban randomizálták 200 mg guszelkumab intravénás indukcióra a 0., a 4. és a 8. héten, amit fenntartó kezelésként 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy 200 mg guszelkumab intravénás indukcióra a 0., a 4. és a
  
  8. héten, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy megközelítőleg 6 mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0. héten, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 90 mg usztekinumab subcutan adása követett, vagy placebóra. A placebóra
  
  non-reszponderek usztekinumabot kezdtek kapni a 12. héten.
  
  Összesen 1021 beteget értékeltek a GALAXI 2 (n = 508) és GALAXI 3 (n = 513) vizsgálatban. A medián életkor 34 év volt (tartomány: 18–83 év), 57,6%-uk volt férfi, és 74,3%-uk volt fehér bőrűként, 21,3%-uk ázsiaiként és 1,5%-uk fekete bőrűként azonosított.
  
  A GALAXI 2 vizsgálatban a betegek 52,8%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával (50,6% volt intoleráns legalább 1, korábbi anti-TNFα kezelésre, vagy az sikertelen volt, és 7,5% volt intoleráns a korábbi vedolizumab-terápiára, vagy az sikertelen volt), a betegek 41,9%-a nem kapott korábban biológiai terápiát, és 5,3%-uk kapott korábban biológiai terápiát, ami nem volt sikertelen. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 37,4%-a kapott per os kortikoszteroidokat, és a betegek 29,9%-a kapott konvencionális immunmodulátorokat.
  
  A GALAXI 3 vizsgálatban a betegek 51,9%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával (50,3% volt intoleráns legalább 1, korábbi anti-TNFα kezelésre, vagy az sikertelen volt, és 9,6% volt intoleráns a korábbi vedolizumab-terápiára, vagy az sikertelen volt), a betegek 41,5%-a nem kapott korábban biológiai terápiát, és 6,6%-uk kapott korábban biológiai terápiát, ami nem volt sikertelen. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,1%-a kapott per os kortikoszteroidokat, és a betegek 30,2%-a kapott konvencionális immunmodulátorokat.
  
  A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálat társprimer és fő másodlagos végpontjainak eredményeit – a placebóéval összehasonlítva – a 17. táblázat (12. hét) és a 18. táblázat (48. hét) mutatja be. A 48. héten a fő másodlagos végpontok usztekinumabhoz hasonlított eredményeit a 19. és 20. táblázat mutatja be.

táblázat: A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 12. héten a társprimer és fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab, illetve a placebo esetén

	GALAXI 2		GALAXI 3
	Placebo%	Guszelkumab, intravénás indukcióa%	Placebo%	Guszelkumab, intravénás indukcióa%
Társprimer hatásossági végpontok
Klinikai remissziób a 12. héten
Teljes populáció	22% (N = 76)	47%ⁱ (N = 289)	15% (N = 72)	47%ⁱ (N = 293)
Biológiai terápiában még nem részesült^c	18% (N = 34)	50% (N = 121)	15% (N = 27)	50% (N = 123)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^d	23% (N = 39)	45% (N = 150)	15% (N = 39)	47% (N = 150)
Endoszkópos válaszreakcióe a 12. héten
Teljes populáció	11% (N = 76)	38%ⁱ (N = 289)	14% (N = 72)	36%ⁱ (N = 293)
Biológiai terápiában még nem részesült^c	15% (N = 34)	51% (N = 121)	22% (N = 27)	41% (N = 123)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^d	5% (N = 39)	27% (N = 150)	8% (N = 39)	31% (N = 150)
Fő másodlagos hatásossági végpontok
PRO-2 remisszióf a 12. héten
Teljes populáció	21% (N = 76)	43%ⁱ (N = 289)	14% (N = 72)	42%ⁱ (N = 293)
Biológiai terápiában még nem részesült^c	24% (N = 34)	43% (N = 121)	15% (N = 27)	47% (N = 123)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^d	13% (N = 39)	41% (N = 150)	13% (N = 39)	39% (N = 150)
Fáradékonyság válaszreakcióg a 12. héten
Teljes populáció	29% (N = 76)	45%^j (N = 289)	18% (N = 72)	43%ⁱ (N = 293)
Biológiai terápiában még nem részesült^c	32% (N = 34)	48% (N = 121)	19% (N = 27)	46% (N = 123)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^d	26% (N = 39)	41% (N = 150)	18% (N = 39)	43% (N = 150)
Endoszkópos remisszióe a 12. héten
Teljes populáció	1% (N = 76)	15% (N = 289)	8% (N = 72)	16% (N = 293)
Biológiai terápiában még nem részesült^c	3% (N = 34)	22% (N = 121)	19% (N = 27)	25% (N = 123)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^d	0% (N = 39)	9% (N = 150)	0% (N = 39)	9% (N = 150)

200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten – Ebben az oszlopban két guszelkumab terápiás csoportot vontak össze, mivel a betegek ugyanazt az intravénás indukciós adagolási rendet kapták a 12. hét előtt.
A klinikai remisszió a meghatározás szerint: CDAI-pontszám < 150.
További 9 beteg a placebocsoportban és 38 beteg a 200 mg intravénás guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen.
Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén.
Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.
A PRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás.
A fáradékonyság válaszreakció a meghatározás szerint: a PROMIS Fatigue Short Form 7a kérdőív szerinti, legalább 7 pontos javulás.
Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤ 2.
p < 0,001
p < 0,05

táblázat: A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 48. héten a fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva a placebóval

	GALAXI 2			GALAXI 3
	Placebo	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mg q8w subcutan injekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekciób	Placebo (N = 72)	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mg q8w subcutan injekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekciób
Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszióc a 48. hétenf
Teljes	12%	45%^e	51%^e	14%	44%^e	48%^e
populáció	(N = 76)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 72)	(N = 143)	(N = 150)
Endoszkópos válaszreakciód a 48. hétenf
Teljes	7%	38%^e	38%^e	6%	33%^e	36%^e
populáció	(N = 76)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 72)	(N = 143)	(N = 150)

200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
A kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a meghatározás szerint: CDAI-pontszám < 150 a 48. héten, és a betegek nem kapnak kortikoszteroidokat a 48. héten.
Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.
p < 0,001
Azokat a résztvevőket, akik a 12. héten megfeleltek az inadekvát válaszreakció kritériumainak, a 48. héten non-reszpondereknek tekintették, a terápiás karra való tekintet nélkül.

táblázat: A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 48. héten a fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az usztekinumabbal

GALAXI 2				GALAXI 3
	Usztekinumab 6 mg/kg intravénás indukció→ 90 mg q8w subcutaninjekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mgq8w subcutan injekciób	Guszelkumab, intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekcióc	Usztekinumab 6 mg/kg intravénás indukció→ 90 mg q8w subcutaninjekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mgq8w subcutan injekciób	Guszelkumab, intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekcióc
Klinikai remisszió a 48. héten és endoszkópos válaszreakciód a 48. héten
Teljes	39%	42%	49%	28%	41%^k	45%^k
populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
Endoszkópos válaszreakcióe a 48. hétenl
Teljes	42%	49%	56%	32%	47%	49%
populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
Endoszkópos remisszióf a 48. héten
Teljes	20%	27%	24%	13%	24%^k	19%
populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N=143)	(N = 150)
Klinikai remisszióg a 48. héten
Teljes	65%	64%	75%	61%	66%	66%
populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszióh a 48. hétenl
Teljes	61%	63%	71%	59%	64%	64%
populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
Tartós klinikai remissziói a 48. héten
Teljes	45%	46%	52%	39%	50%	49%
populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)

PRO-2 remissziój a 48. héten
Teljes	59%	60%	69%	53%	58%	56%
populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)

6 mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0. héten, amit 8 hetente 90 mg usztekinumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározás szerint.
Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.
Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤ 2.
A klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150.
A kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150 a 48. héten, és a betegek nem kapnak kortikoszteroidokat a 48. héten.
A tartós klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150 az összes vizit ≥ 80%-ára vonatkozóan, a 12. hét és a 48. hét között (a 10 vizitből legalább 8), amelynek tartalmaznia kell a 48. hetet is.
A PRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás.
p < 0,05
A 48. heti válaszreakciókat a 12. héten adott klinikai válaszreakcióra való tekintet nélkül értékelték.

táblázat: Az összesített GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 48. héten a hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az usztekinumabbal

	Usztekinumab 6 mg/kg intravénás indukció → 90 mg q8w, subcutaninjekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mgq8w subcutan injekciób	Guszelkumab, intravénás indukció→ 200 mg q4wsubcutan injekcióc
Klinikai remisszió a 48. héten és endoszkópos válaszreakciód a 48. héten
Teljes populáció	34% (N = 291)	42% (N = 286)	47% (N = 296)
Biológiaiterápiában még nem részesült^e	43% (N = 121)	51% (N = 116)	55% (N = 128)
Korábbi, sikertelen biológiaiterápia ^f	26% (N = 156)	37% (N = 153)	41% (N = 147)
Endoszkópos válaszreakcióg a 48. héten
Teljes populáció	37% (N = 291)	48% (N = 286)	53% (N = 296)
Biológiai terápiában mégnem részesült^e	43% (N = 121)	59% (N = 116)	59% (N = 128)
Korábbi, sikertelen biológiaiterápia ^f	31% (N = 156)	43% (N = 153)	47% (N = 147)
Endoszkópos remisszióe a 48. héten
Teljes populáció	16% (N = 291)	25% (N = 286)	21% (N = 296)
Biológiai terápiában mégnem részesült^e	19% (N = 121)	34% (N = 116)	27% (N = 128)

Korábbi, sikertelen biológiaiterápia ^f	13% (N = 156)	21% (N = 153)	14% (N = 147)
Klinikai remissziói a 48. héten
Teljes populáció	63% (N = 291)	65% (N = 286)	70% (N = 296)
Biológiai terápiában mégnem részesült^e	75% (N = 121)	73% (N = 116)	77% (N = 128)
Korábbi, sikertelen biológiaiterápia ^f	53% (N = 156)	61% (N = 153)	64% (N = 147)

6 mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0. héten, amit 8 hetente 90 mg usztekinumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.
A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározás szerint.
További 14 beteg az usztekinumab-csoportban, 21 beteg a 4 hetente 200 mg-ot subcutan kapó

guszelkumab-csoportban és 17 beteg a 8 hetente 100 mg-ot subcutan kapó guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen.
Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén.
Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.
Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤ 2.
A klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150.

A GALAXI 2 és a GALAXI 3 vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát, függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól és a testtömegtől.

A GALAXI III. fázisú vizsgálatok összesített szubpopulációs analíziseiben az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4 hetente alkalmazott, 200 mg subcutan guszelkumab-kezelés mellett, összehasonlítva a 8 hetente alkalmazott 100 mg-os subcutan fenntartó adagolási renddel. Klinikailag jelentős különbséget

figyeltek meg a két guszelkumab dóziscsoportban azok között a betegek között, akiknek a CRP-szintje

> 5 mg/l volt az indukció befejezése után, a következő végpontok tekintetében: klinikai remisszió a

48. héten (100 mg subcutan 8 hetente: 54,1%, illetve 200 mg subcutan 4 hetente: 71,0%); endoszkópos

válaszreakció a 48. héten (100 mg subcutan 8 hetente: 36,5%, illetve 200 mg subcutan 4 hetente:

50,5%); és PRO-2 remisszió a 48. héten (100 mg subcutan 8 hetente: 51,8%, illetve 200 mg subcutan

4 hetente: 61,7%).

Klinikai remisszió az idő múlásával

A CDAI-pontszámokat minden egyes betegvizit alkalmával dokumentálták. A klinikai remisszióban lévő betegek arányát a 48 hét alatt, a 10. ábra mutatja be.
1. ábra: Az összesített GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban klinikai remisszióban lévő betegek aránya a 48 hét alatt
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

A kiindulási értékhez viszonyított, nagyobb mértékű javulás volt észlelhető a 12. héten a guszelkumabbal kezelt csoportban az IBDQ összpontszámmal mért, gyulladásos bélbetegségnél (IBD) specifikus életminőség tekintetében, mint a placebo esetén. A javulás 48 héten keresztül fennmaradt mindkét vizsgálatban.

GRAVITI

A III. fázisú GRAVITI vizsgálatban az aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegség meghatározása a következő volt: a CDAI-pontszám ≥ 220 és ≤ 450 és a CD (SES-CD) ≥ 6 (vagy ≥ 4 az izolált ileum betegségben szenvedő betegeknél), és a napi átlagos SF ≥ 4 vagy a napi átlagos

AP-pontszám ≥ 2.

A GRAVITI vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8. héten adott

400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8. héten adott 400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra. A placebocsoportban minden olyan beteg, aki megfelelt a mentő kezelés kritériumainak, 400 mg guszelkumab subcutan indukciós adagolást kapott a 16., a 20. és a 24. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett.

Összesen 347 beteget értékeltek. A betegek medián életkora 36 év volt (tartomány: 18–83 év), 58,5%-uk volt férfi, és 66%-uk volt fehér bőrűként, 21,9%-uk ázsiaiként és 2,6%-uk fekete bőrűként azonosított.

A GRAVITI vizsgálatban a betegek 46,4%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, 46,4%-uk nem kapott korábban biológiai terápiát, és 7,2%-uk kapott korábban biológiai terápiát, ami nem volt sikertelen. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 29,7%-a kapott per os kortikoszteroidokat, és a betegek 28,5%-a kapott konvencionális immunmodulátorokat.

A társprimer és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek placebóval történő összehasonlítását a 12. héten, a 21. táblázat mutatja be.

táblázat: A GRAVITI vizsgálatban a 12. héten a társprimer és a fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva a placebóval

	Placebo	Guszelkumab 400 mg subcutan injekcióa
Társprimer hatásossági végpontok
Klinikai remissziób a 12. héten
Teljes populáció	21% (N = 117)	56%^c (N = 230)
Biológiai terápiában még nem részesült^d	25% (N = 56)	50% (N = 105)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^e	17% (N = 53)	60% (N = 108)
Endoszkópos válaszreakcióf a 12. héten
Teljes populáció	21% (N = 117)	41%^c (N = 230)
Biológiai terápiában még nem részesült^d	27% (N = 56)	49% (N = 105)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^e	17% (N = 53)	33% (N = 108)
Fontos másodlagos hatásossági végpontok
Klinikai válaszreakcióg a 12. héten
Teljes populáció	33% (N = 117)	73%^c (N = 230)
Biológiai terápiában még nem részesült^d	38% (N = 56)	68% (N = 105)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^e	28% (N = 53)	78% (N = 108)
PRO-2 remisszióh a 12. héten
Teljes populáció	17% (N = 117)	49%^c (N = 230)
Biológiai terápiában még nem részesült^d	18% (N = 56)	44% (N = 105)
Korábbi, sikertelen biológiai terápia^e	17% (N = 53)	52% (N = 108)

400 mg guszelkumab subcutan a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten
Klinikai remisszió: CDAI-pontszám < 150
p < 0,001
További 8 beteg a placebocsoportban és 17 beteg a subcutan 400 mg guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen.
Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén.
Endoszkópos válaszreakció: a SES-CD pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve.
Klinikai válaszreakció: a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenése a vizsgálat megkezdésétől kezdve vagy a CDAI-pontszám < 150.
PRO-2 remisszió: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás.

A 24. héten a 400 mg subcutan guszelkumab indukcióval, majd azt követően 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal vagy 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót, szemben a placebóval kezelt betegekkel (sorrendben 60,9% és 58,3% vs. 21,4%, a p-érték mindkét esetben < 0,001). A 400 mg subcutan guszelkumab indukcióval, majd azt követően 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 60%-a, míg a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 66,1%-a ért el klinikai remissziót a 48. héten (mindkét esetben a p-érték < 0,001, a placebóhoz viszonyítva).

A 400 mg subcutan guszelkumab indukcióval, majd azt követően 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 44,3%-a, míg a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 51,3%-a ért el endoszkópos remissziót a 48. héten (mindkét esetben a p-érték < 0,001, a placebóhoz viszonyítva).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

A GRAVITI vizsgálatban a 12. héten és a 24 héten az IBDQ összpontszámmal mért, IBD-nél specifikus életminőség placebóhoz viszonyított, klinikailag jelentős javulását figyelték meg.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a guszelkumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél

A guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó vizsgálatban (PROTOSTAR) értékelték 120 olyan, 6. és betöltött 18. életév közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg esetében, akik fototerápiára vagy szisztémás terápiára alkalmasak voltak, de esetükben a fototerápia és/vagy a topikális terápiák nem biztosítottak megfelelő betegségkontrollt. A PROTOSTAR vizsgálat két részből állt. Az 1. rész egy 16 hetes randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó időszakból állt, amit egy kontrollt nem alkalmazó időszak követett az 52. hétig, amelyben a guszelkumab-kezelést vagy abbahagyták majd újra kezdték, vagy először kezdték el azt alkalmazni. A 2. rész egy nyílt elrendezésű guszelkumab karból állt, amely az 52. hétig tartott.

A beválasztott betegek IGA-pontszáma ≥ 3 volt a teljes betegség súlyosságát mérő 5 pontos skálán, a PASI értéke ≥ 12, a minimum érintett BSA ≥ 10% volt, és az alábbiak közül legalább egynek megfeleltek: 1) nagyon vastag laesiók, 2) az arc, a nemi szervek vagy a kéz/láb klinikailag releváns érintettsége, 3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20%, vagy 5) IGA = 4. A guttált, erythrodermás vagy pustularis psoriasisban szenvedő alanyokat kizárták.

Az 1. részben 92 olyan, a 6. és betöltött 18. életév közötti beteget randomizáltak, akik a 0., 4. és

12. héten subcutan injekcióban kaptak vagy guszelkumabot (N = 41) vagy placebót (N = 25), vagy hetente aktív biológiai komparátort (N = 26). A 2. részben további 28 olyan, a 12. és a betöltött

18. életév közötti gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a vizsgálatba, akik a 0. és 4. héten, majd azt követően 8 hetente kaptak guszelkumabot subcutan injekcióban. A guszelkumab-csoportban a

70 kg alatti testtömegű betegek 1,3 mg/ttkg-ot kaptak a 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós tollal, a 70 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek pedig 100 mg-ot kaptak előretöltött fecskendővel.

Az elsődleges társvégpontok a következők voltak: a PASI 75 választ elérő betegek aránya, valamint a

„tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) elérő betegek aránya a

16. héten. A másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 90 választ,

„tiszta” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0), PASI 100 választ értek el a 16. héten.

A klinikai vizsgálat kontrollos részében részt vevő 92 beteg esetében a kiindulási demográfiai jellemzők általában összehasonlíthatóak voltak a kezelési csoportok között. Összességében, több mint 55% férfi volt, 85% fehér bőrű, az átlagos testtömeg körülbelül 57,3 kg, az átlagos életkor pedig

12,9 év volt úgy, hogy a betegek 33%-a volt 12 év alatti.

A betegség kiindulási jellemzői általánosságban összevethetők voltak a kezelési csoportokban: a BSA kiindulási mediánértéke 20% volt, a PASI-pontszám kiindulási mediánja körülbelül 17 volt, a kiindulási IGA-pontszám a betegek 20%-ánál (placebo) és 24%-ánál (guszelkumab) minősült súlyosnak, és a betegek 3,3%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

Teljes bőrbetegség

A guszelkumab-kezelés hatására szignifikánsan javult a betegségaktivitás mértéke a placebóhoz viszonyítva a 16. hétre. A vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 22. táblázat mutatja.

táblázat: A PROTOSTAR vizsgálat 16. hetében mért végpontok összefoglalása

	Placebo (N = 25)	Guszelkumab (N = 41)	p-érték
IGA-pontszám 0 (tiszta) vagy 1 (minimális), N (%)	4 (16,0%)	27 (65,9%)	<0,001
IGA-pontszám 0 (tiszta), N (%)	1 (4,0%)	16 (39,0%)	0,004
PASI 75 válasz, N (%)	5 (20,0%)	31 (75,6%)	<0,001
PASI 90 válasz, N (%)	4 (16,0%)	23 (56,1%)	0,003
PASI 100 válasz, N (%)	0	14 (34,1%)	0,002
A CDLQI változása a kiindulási értékhez képest, LS Mean(95%-os CI)^a	–1,88 (–3,81; 0,05)	–7,28 (–8,87; –5,68)	<0,001

CDLQI: Gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexe (Children’s Dermatology Life Quality Index)

a LS (least square) Mean: legkisebb négyzetes becslés átlaga

A PROTOSTAR vizsgálat 1. részében szereplő 16 hetes placebokontrollos időszak után kivonták a kezelésből azokat a guszelkumab-kezelésben részesülő betegeket, akik a 16. héten elérték a

PASI 90-et. A PASI 90 válasz megszűnését már 12 héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI 90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 24 hét volt. A

16. hétre a PASI 90 választ el nem érő, guszelkumab-kezelésben részesült betegek közül a további 32 hétig folytatólagosan guszelkumab-kezelést kapó betegek 72,2%-a adott PASI 75 választ az

52. héten, 61,1%-uk pedig PASI 90 választ ért el az 52. héten.

Azok közül a 0. héten placebóra randomizált betegek közül, akik a 16. héten nem érték el a PASI 90 választ, és átálltak a guszelkumab-kezelésre, 95,0%-uk érte el a PASI 75, illetve 65,0%-uk a PASI 90 választ az 52. héten.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri 100 mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09 ± 3,68 µg/ml-es (± SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5 nappal. Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulása egy egyszeri 100 mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% volt egészséges vizsgálati alanyoknál.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20. hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100 mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8. héten történő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (± SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél

1,15 ± 0,73 µg/ml és 1,23 ± 0,84 µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél hasonlóak voltak a psoriasisos betegeknél észleltekhez. 100 mg guszelkumab a 0., 4., majd azt követően minden 8. héten történő, subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja szintén megközelítőleg 1,2 mikrogramm/ml volt.

100 mg guszelkumab 4 hetenkénti subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja megközelítőleg 3,8 µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a colitis ulcerosában és

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt intravénás indukciós adagolási rend szerint a 0., a

4. és a 8. héten alkalmazott 200 mg guszelkumab beadása után a guszelkumab átlagos szérum-csúcskoncentrációja a 8. héten 68,27 µg/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, és 70,5 µg/ml a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A javasolt, 0., 4. és 8. héten adott 400 mg-os guszelkumab subcutan indukciós adagolási rend után a guszelkumab átlagos szérum csúcskoncentrációját a 8. héten 28,8 µg/ml-re becsülték a colitis ulcerosás betegeknél, valamint 27,7 µg/ml-re becsülték a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt indukciós adagolási rend után a teljes szisztémás expozíció (AUC) hasonló volt a subcutan és az intravénás indukciót követően.

Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációja a 8 hetenként 100 mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően megközelítőleg 1,4 µg/ml, a 4 hetenként 200 mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően pedig megközelítőleg 10,7 µg/ml volt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a 8 hetenként 100 mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után az átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum guszelkumab völgykoncentráció

1,2 µg/ml, míg a 4 hetenként 200 mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után 10,1 µg/ml volt. Eloszlás

Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7 és 10 liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.

Biotranszformáció

A guszelkumab pontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479 l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17 nap volt egészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18 nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban, és körülbelül 17 nap a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, az AZA, a 6-MP, a per os adott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTX egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.

Linearitás/nonlinearitás

A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) a 10–300 mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett. A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a guszelkumab szérumkoncentrációi a dózissal megközelítőleg arányosak voltak az intravénás alkalmazást követően.

Gyermekek és serdülők

A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100 mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadott, guszelkumabbal kezelt

6. és betöltött 18. életév közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.2 pont) a guszelkumab a

20. hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációt, amely a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.

A javasolt adagolási rend a felnőttekéhez hasonló, előre jelzett guszelkumab-expozíciót eredményez a szérumban a plakkos psoriasisban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek teljes testtömeg-tartományában.

Idősek

Idős betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, plakkos psoriasisban szenvedő, 1384 beteg közül összesen 70 volt 65 éves vagy idősebb, és 4 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumab expozíciónak kitett, arthritis psoriaticában szenvedő, 746 beteg közül összesen 38 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és nem volt 75 éves vagy idősebb beteg. A II./III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, colitis ulcerosában szenvedő 859 beteg közül összesen 52 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 9 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, Crohn-betegségben szenvedő, 1009 beteg közül összesen 39 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 5 beteg volt 75 éves vagy idősebb.

A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a legalább 65 éves betegeknél nem volt a becsült CL/F-ben észlelhető, nyilvánvaló változás a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest, ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese- vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik. A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.

Testtömeg

A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömeg növekedésével együtt növekszik, ugyanakkor a megfigyelt klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a dózis testtömeg szerinti módosítása nem indokolt.

Gyógyszerészeti jellemzők - TREMFYA 100 MG

Segédanyagok felsorolása

hisztidin

hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433)

szacharóz injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő a dobozban tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldat, brómbutil gumidugóval, rögzített tűvel és tűvédő kupakkal ellátott, automatikus tűvédővel felszerelt, előretöltött üvegfecskendőben.

A Tremfya 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban (2 db egyszeres kiszerelésű csomag) kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Tremfya injekció beadása előtt, az előretöltött fecskendőnek a hűtőszekrényből történő kivétele után, azt a dobozon belül hagyva, 30 percet várni kell, hogy az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletűre melegedjen. Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni!

Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vizuális ellenőrzése. Az oldatnak tisztának, színtelennek vagy enyhén sárgának kell lennie, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretű részecskét tartalmazhat. A Tremfya nem alkalmazható, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz.

Minden egyes csomagolásban megtalálható egy, „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című tájékoztató, ami részletesen leírja az előretöltött fecskendő előkészítését és alkalmazását.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.