LOKELMA 5 G POR BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: Minden egyéb terápiás készítmény; hyperkalaemia és hyperphosphataemia gyógyszerei.

ATC-kód: V03AE10

Hatásmechanizmus

A nátrium-cirkónium-cikloszilikát egy homogén, mikroporózus strukturájú, nem felszívódó, nem polimer, szervetlen por, ami elsősorban a káliumot köti meg, hidrogén- és nátrium-kationok kicserélése közben. A nátrium-cirkónium-cikloszilikát in vitro kifejezetten szelektíven köti meg a káliumionokat, még más kationok, például kalcium és magnézium jelenlétében is. A

nátrium-cirkónium-cikloszilikát a hyperkalaemia megszüntetése érdekében a teljes tápcsatornában megköti a káliumot, és csökkenti a tápcsatorna lumenében a szabad kálium koncentrációját, ennek következtében csökkenti a szérumkáliumszintet, és növeli a széklettel történő kálium-excretiót.

Farmakodinámiás hatások

A nátrium-cirkónium-cikloszilikát a bevétel után már egy órával elkezdi a szérumkáliumszint csökkentését, és jellemző módon a normokalaemia 24 - 48 órán belül elérhető. A

nátrium-cirkónium-cikloszilikát nem befolyásolja a szérum kalcium- vagy

magnézium-koncentrációját, vagy a vizelettel történő nátrium-excretiót. Szoros összefüggés van a kezdeti szérumkáliumszint és a hatás nagysága között. Azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a kezdeti szérumkáliumszint, nagyobb a szérumkáliumszint csökkenése. A vizelettel történő

kálium-excretio csökken, ami a szérumkáliumszint csökkenésének a következménye. Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban, amelyben négy napon át, naponta egyszer 5 g vagy 10 g Lokelma-t adtak, a szérum-káliumkoncentráció és a vizelettel történő összkálium-excretio dózisfüggő csökkenése, a széklettel történő kálium-excretio átlagos növekedésével járt. Nem észlelték a vizelettel történő nátrium-excretio statisztikailag szignifikáns megváltozását.

Nem végeztek a farmakodinámiás tulajdonságok tanulmányozására olyan vizsgálatokat, amikor a nátrium-cirkónium-cikloszilikátot étellel vagy anélkül adták.

Azt is kimutatták, hogy a nátrium-cirkónium-cikloszilikát in vitro és in vivo kötődik az ammóniumhoz, ennek következtében az ammónium eltávolításra kerül, és a szérum-bikarbonátszint nő. A Lokelma-val kezelt betegeknél a naponta egyszer 5 g mellett a bikarbonátszint 1,1 mmol/l-es, a naponta egyszer 10 g mellett 2,3 mmol/l-es, és a 15 g mellett 2,6 mmol/l-es emelkedését észlelték, szemben a placebót kapóknál tapasztalt, átlagosan 0,6 mmol/l-es emelkedéssel. Egy olyan környezetben, ahol a reninre és aldoszteronra ható egyéb tényezők nem voltak kontrollálva, a Lokelma az átlagos szérum-aldoszteronszint dózistól független változását idézte elő

(tartomány: -30% – -31%), a placebocsoporthoz viszonyítva (+14%). A szisztolés és diasztolés vérnyomásra gyakorolt konzisztens hatást nem észleltek.

Emellett, a vér karbamid-nitrogén-szintjének átlagos csökkenését észlelték a naponta háromszor

5 g-ot (1,1 mg/dl) és 10 g-ot (2,0 mg/dl) alkalmazó csoportokban, szemben a placebót (0,8 mg/dl) és kis dózisú nátrium-cirkónium-cikloszilikátot (0,3 mg/dl) kapó csoportokban észlelt, kis mértékű átlagos emelkedéssel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Lokelma káliumszint-csökkentő hatását három randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták hyperkalaemiás betegeknél. Mindhárom vizsgálat a Lokelma-nak a hyperkalaemiát 48 óra alatt korrigáló, kezdeti hatását értékelte, és két vizsgálat elemezte még a normokalaemiát fenntartó hatást is. A fenntartó vizsgálatokba krónikus vesebetegségben (58%), szívelégtelenségben (10%), diabetes mellitusban (62%) szenvedő és RAAS-inhibitor-kezelésben (68%) részesülő betegeket vontak be. Emellett két, nyílt elrendezésű fenntartó vizsgálat a Lokelma hosszú távú biztonságosságát értékelte. Ebben az öt vizsgálatban 1760 olyan beteg vett részt, aki Lokelma-t kapott. 507 beteget legalább 360 napig kezeltek. Emellett a Lokelma hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 196 hyperkalaemiás, krónikus hemodialízis-kezelésben részesülő betegnél vizsgálták, akik 8 hétig Lokelma-t kaptak. A vizsgálatokban a Lokelma csökkentette a szérumkáliumszintet, és a normális szérumkáliumszint a hyperkalaemia kiváltó okára, az életkorra, a nemre, a rasszra, a kísérőbetegségekre vagy a

RAAS-inhibitorok egyidejű alkalmazására való tekintet nélkül fennmaradt. Diétás megszorításokat nem alkalmaztak. A betegeket arra utasították, hogy mindenféle különösebb változtatás nélkül folytassák a megszokott étrendjüket.

1. vizsgálat

   Egy kétfázisú, placebokontrollos, korrekciós és fenntartó adagolású vizsgálat

   Ez egy 753 (átlagéletkor 66 év, életkori tartomány: 22 - 93 év), hyperkalaemiás (5 - ≤ 6,5 mmol/l, kiindulási káliumszint átlag 5,3 mmol/l) beteggel végzett kétrészes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben krónikus vesebetegségben, szívelégtelenségben, diabetes mellitusban szenvedő, valamint olyan betegek vettek részt, akik RAAS-inhibitor-kezelést kaptak.

   A korrekciós fázis alatt a betegeket Lokelma-ra (1,25 g, 2,5 g, 5 g vagy 10 g) vagy placebóra randomizálták, amit az első 48 óra alatt naponta háromszor adtak (2. táblázat).

2. táblázat Korrekciós fázis (1. vizsgálat): A normokalaemiás betegek aránya 48 órás

   L okelma-kezelés után

   A Lokelma dózisa (naponta háromszor)
   	Placebo	1,25 g	2,5 g	5 g	10 g
   N	158	154	141	157	143
   Kiindulási szérumkáliumszint, mmol/l	5,3	5,4	5,4	5,3	5,3
   Normokalaemiás a 48. órában, %	48	51	68	78	86
   Placebóhoz viszonyított p-érték		NS	< 0,001	< 0,001	< 0,001

   NS: Nem szignifikáns

   A naponta háromszor adott 10 g Lokelma a 48. órára 0,7 mmol/l-rel csökkentette a szérumkáliumszintet (p < 0,001 vs. placebo). Az első dózis után 1 órával statisztikailag szignifikáns, 14%-os káliumszint-csökkenést észleltek. A magasabb kezdeti káliumszintű betegeknél nagyobb volt a Lokelma-ra adott válaszreakció. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtti káliumszint magasabb mint 5,5 mmol/l (átlagos kiindulási szint 5,8 mmol/l), egy átlagosan 1,1 mmol/l-es csökkenés volt látható a 48. órában, miközben azoknál, akiknél a kezdő káliumszint 5,3 mmol/l vagy alacsonyabb volt, ez 0,6 mmol/l volt a legmagasabb dózis mellett.

   Azok a betegek, akik a Lokelma szedését követően normokalaemiássá váltak a korrekciós fázisban, ismételt randomizációra kerültek, és naponta egyszer placebót vagy naponta egyszer Lokelma-t kaptak, ugyanabban a dózisban, amiben a korrekciós fázis alatt naponta háromszor kapták

   (3. táblázat).

3. táblázat Fenntartó fázis (12 nap, 1. vizsgálat): A normokalaemiás napok átlagszáma

   Fenntartó fázis kezelése (naponta egyszer)
   	Placebo		Lokelma		Placebóhoz viszonyított p-érték
   Lokelma-dózis a korrekciós fázisban	n	Nap	n	Nap
   1,25 g, naponta háromszor	41	7,6	49	7,2	NS
   2,5 g, naponta háromszor	46	6,2	54	8,6	0,008
   5 g, naponta háromszor	68	6,0	64	9,0	0,001
   10 g, naponta háromszor	61	8,2	63	10,2	0,005

   NS: Nem szignifikáns

   A fenntartó időszak végén, amikor a Lokelma-t már nem adták tovább, az átlagos káliumszint közel a kiindulási szintre emelkedett.

   1. vizsgálat

      Egy többszörös fázisú, placebokontrollos, fenntartó adagolású vizsgálat, nyílt elrendezésű fázissal kiegészítve

      A vizsgálat korrekciós fázisában 258, hyperkalaemiás beteg (a kiindulási átlag 5,6 mmol/l, tartomány: 4,1 - 7,2 mmol/l) kapott naponta háromszor 10 g Lokelma-t 48 órán keresztül. A káliumszint csökkenését 1 órával az első 10 g-os Lokelma-dózis után megfigyelték. A normokalaemiáig eltelt medián időtartam 2,2 óra volt, és a betegek 66%-a ért el normokalaemiát a

      24. órára, és 88% a 48. órára. A válaszreakció nagyobb volt a súlyosabb hyperkalaemiában szenvedő betegeknél. A szérumkáliumszint 0,8 mmol/l-t esett azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási szérumkáliumszintje < 5,5 mmol/l volt, 1,2 mmol/l-t az 5,5-5,9 mmol/l-es kiindulási szintű és

      1,5 mmol/l-t a ≥ 6,0 mmol/l kiindulási szérum-káliumszintű betegeknél.

      Azokat a betegeket, akik normokalaemiát értek el (a káliumszint 3,5 és 5 mmol/l között), kettős vak módon a három Lokelma-dózis egyikére [5 g (n = 45), 10 g (n = 51) vagy 15 g (n = 56)] vagy placebóra (n = 85) randomizálták, amit naponta egyszer adtak, 28 napig (kettős vak, randomizált, abbahagyási fázis).

      A vizsgálat 8–29. napjától (háromhetes időszak) < 5,1 mmol/l-es átlagos szérumkáliumszintet elérő betegek aránya nagyobb volt a naponta egyszer 5 g, 10 g és 15 g Lokelma-val kezeltek körében (5 g esetén 80%, 10 g-nál 90% és 15 g-nál 94%), mint a placebo esetén (46%). A szérumkáliumszint

      átlagos csökkenése 5 g esetén 0,77 mmol/l, 10 g-nál 1,10 mmol/l, 15 g-nál 1,19 mmol/l, illetve

      0,44 mmol/l volt a placebónál; azoknak a betegeknek az aránya, akik normokalaemiásak maradtak a naponta egyszer 5 g, 10 g, 15 g Lokelma-val kezelt, és a placebo csoportok tagjai esetén a következő volt: 5 g esetén 71%, 10 g-nál 76%, 15 g-nál 85% és placebó esetén 48%.

      A Lokelma dózisának beállításával végzett fenntartó fázis (nyílt elrendezésű) eredményei: 123 beteg lépett be a 11 hónapos, nyílt elrendezésű fázisba. Az < 5,1 mmol/l-es átlagos szérumkáliumszintet elérő betegek aránya 88% volt, az átlagos szérumkáliumszint 4,66 mmol/l volt, és azoknak az aránya, akiknél a szérumkáliumszint 3,5 mmol/l alatt volt, kevesebb mint 1% volt; 3,5 és 5,1 mmol/l között 77% volt; vagy 3,5 és 5,5 mmol/l között 93% volt, tekintet nélkül azokra az egyéb tényezőkre, amelyek befolyásolhatják a szérumkáliumszintet. A kezelést a vizsgálat befejezésekor (365. nap) abbahagyták.

      A fenntartó fázis esetén a relapsusig eltelt idő Kaplan-Meier-féle becslései azt mutatták, hogy dózisfüggés van a relapsusig eltelt idővel, melynek medián időtartam az 5 g-os dózis esetén

      4 - 21 nap közé esik, a kiindulási szérumkáliumszinttől függően. A szérumkáliumszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell, és a Lokelma dózisát a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően kell beállítani.

      Az 1. ábra a vizsgálat korrekciós és fenntartó fázisa alatti átlagos szérumkáliumszintet mutatja.

      1. ábra: Korrekciós és fenntartó fázis (2. vizsgálat): átlagos szérumkáliumszint az idő

         10 g* Placebo 10 g 5 g 15 g Beállított adag A vizsgálat befejezése

         Kilé Vizsgál

         Korrekció (óra) Fenntartó fix dózis (nap)

         pés

         Fenntartó beállított dózis (na p)

         at vége

         Átlagos szérumkáliumszint 95%-os CI (mmol/l)

         függvényében, 95%-os konfidenciaintervallummal (CI)

         Kilépés = Utolsó vizit az utolsó dózis beadását követő 1 napon belül; Vizsgálat vége: az utolsó dózis beadását követő 7 nap +/- 1 nap

         * Napi háromszori adagolás

   2. vizsgálat

      Egy krónikus vesebetegségben szenvedő, hyperkalaemiás betegekkel végzett vizsgálat

      Ez a vizsgálat egy 90 (60 Lokelma-val kezelt beteg; 30 kontroll), 30 – 60 ml/perc/1,73 m² kiindulási GRF-értékkel rendelkező és hyperkalaemiás (kiindulási szérumkáliumszint 5,2 mmol/l, tartomány: 4,6 – 6,0 mmol/l) beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos, dóziseszkalációs vizsgálat volt. A betegek randomizált módon kaptak növekvő dózisú Lokelma-t (0,3 g, 3 g és 10 g) vagy placebót, naponta háromszor, étkezés közben adva, kettő-négy napig. Az elsődleges végpont a szérumkáliumszintben a vizsgálat megkezdésétől a kezelés első 2 napja alatt bekövetkező változás aránya volt. A vizsgálat a 3 g-os és 10 g-os Lokelma-dózisok esetén, a placebóhoz viszonyítva teljesítette az elsődleges hatásossági végpontot. A 10 g-os dózisban adott Lokelma átlagosan

      0,92 mmol/l-es, a 3 g-os dózisban adott pedig átlagosan 0,43 mmol/l-es maximális csökkenést eredményezett. A 24 órás vizeletgyűjtés azt mutatta, hogy a Lokelma a kiindulási értékhez

      képest -15,8 mmol/24 órával csökkentette a vizelettel történő kálium-excretiót, szemben a placebo esetén észlelt 8,9 mmol/24 órás emelkedéssel (p < 0,001). A nátrium-excretio a placebóhoz viszonyítva változatlan volt (10 g 25,4 mmol/24 óra emelkedés, szemben a placebo esetén észlelt 36,9 mmol/24 órás emelkedéssel [nem szignifikáns]).

   3. vizsgálat

      Egy két fázisos, multicentrikus, többadagos, nyílt elrendezésű biztonságossági és hatásossági vizsgálat

      Ebben a vizsgálatban a Lokelma hosszú távú (legfeljebb 12 hónapos) hatásait vizsgálták, 751 hyperkalaemiás vizsgálati alany esetében (kiindulási átlag 5,59 mmol/l; tartomány

      4,3-7,6 mmol/l). A társbetegségek a következők voltak: krónikus vesebetegség (65%), diabetes mellitus (64%), szívelégtelenség (15%) és magas vérnyomás (83%). A vizsgálati alanyok 51%-ánál diuretikumokat, illetve 70%-ánál RAAS-inhibitorokat alkalmaztak. A korrekciós fázis alatt 10 g

      Lokelma-t alkalmaztak naponta háromszor, legalább 24 órán át és legfeljebb 72 óráig. Azok a betegek, akik 72 órán belül normokalaemiásak lettek (3,5-5,0 mmol/l), beléptek a vizsgálat fenntartó fázisába. A fenntartó fázisban minden vizsgálati alany napi egyszer 5 g kezdő Lokelma-dózist kapott, melyet napi egyszer 5 g-os adagonként emelhettek (legfeljebb napi egyszer 15 g-ig), illetve csökkenthettek (legfeljebb kétnaponta adott napi 5 g-ig), a beállítási rend szerint.

      A 748 vizsgálati alanyból, a korrekciós fázisban a 24 órás kezelés után 494 (66%), 48 órás kezelés után 563 (75%), illetve 72 órás kezelés után 583 (78%) alanynál alakult ki normokalaemia, átlagosan

      0,81 mmol/l szérumkáliumszint-csökkenéssel a 24. órában (n = 748), 1,02 mmol/l csökkenéssel a

      48. órában (n = 104) és 1,10 mmol/l csökkenéssel a 72. órában (n = 28). A normokalaemia függött a kiindulási káliumkoncentrációtól: azoknál a vizsgálati alanyoknál volt a legkiemelkedőbb a csökkenés a vizsgálati készítmény elkezdését követően, akiknek a kiindulási

      szérum-káliumkoncentrációja a legmagasabb volt, azonban az ő esetükben volt a legalacsonyabb a normokalaemiát elérők aránya. Százhuszonhat beteg kiindulási káliumszintje ≥ 6,0 mmol/l volt (átlagos kiindulási káliumszint 6,28 mmol/l). Ezeknél a vizsgálati alanyoknál az átlagos csökkenés a korrekciós fázis végén 1,37 mmol/l volt.

4. táblázat Korrekciós fázis (4. vizsgálat): kizárólag 3,5 és 5,0 mmol/l közötti, vagy 3,5 és 5,5 mmol/l közötti szérum-káliumkoncentrációval rendelkező vizsgálati alanyok aránya, a korrekciós fázis vizsgálati napja szerint - kezelni szándékozott (ITT) populáció

Megjegyzés: Egy vizsgálati alany esetén olyan dózis utáni értéket adtak meg, melyet több, mint 1 nappal az utolsó dózis beadása után mértek. Így a vizsgálati alany teljesítette a korrekciós fázis

kezelni szándékozott (intent to treat, ITT) populációjának kritériumait; azonban az időpontot kivették az elemzésből.

A normokalaemia fennmaradt, amíg a betegek továbbra is szedték a gyógyszert, és az átlagos szérumkáliumszint emelkedett a gyógyszer abbahagyását követően. A kiindulásnál RAAS-inhibitort szedő betegek 89%-a nem hagyta abba a RAAS-inhibitor-terápiát, 74%-uk ugyanazt a dózist kapta a fenntartó fázisban; azok közül pedig, akik a kiindulásnál nem szedtek RAAS-inhibitort, 14% tudta elkezdeni ezt a kezelést. A fenntartó fázisban, a RAAS-inhibitor alkalmazásának ellenére, a vizsgálati alanyok 75,6%-a maradt normokalaemiás.

A 2. ábra az átlagos szérumkáliumszintet mutatja a vizsgálat korrekciós és fenntartó fázisai során.

1. ábra: Korrekciós és fenntartó fázis 12 hónapos nyílt elrendezésű vizsgálatban (4. vizsgálat) - átlagos szérumkáliumszint az idő függvényében, 95%-os

   konfidenciaintervallummal.

   adag befejezése

   CPBL

   MPBL

   Kilépés Vizsgálat vége

   Korrekció (óra) Fenntartó fázis (nap) Szérumkáliumszint 95%-os CI (mmol/l) 10 g Beállított A vizsgálat

   CPBL = Korrekciós fázis kiinduláskor (Correction Phase Baseline), MPBL = Fenntartó fázis kiinduláskor (Maintenance Phase Baseline) Kilépés = Uutolsó vizit az utolsó dózis beadását követő 1 napon belül; Vizsgálat vége: az utolsó dózis beadását követő 7 nap +/- 1 nap

   1. vizsgálat

      Krónikus hemodialízis-kezelésben részesülő betegekkel végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat

      Ebben a vizsgálatban legalább 3 hónapja stabil dialíziskezelésben részesülő és a dialízist megelőzően tartósan hyperkalaemiás, 196 végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteget (átlagos életkor 58 év, 20 – 86 év között) randomizáltak, akik naponta egyszer 5 g Lokelma-t vagy placebót kaptak a dialíziskezelés-mentes napokon. A randomizációkor, az átlagos szérumkáliumszint 5,8 mmol/l

      (4,2-7,3 mmol/l között) volt a Lokelma-csoportban és 5,9 mmol/l (4,2-7,3 mmol/l között) volt a placebocsoportban. A dózis beállítása során (első 4 hét), a dialízist megelőző szérumkáliumszint (4,0-5,0 mmol/l-es érték) eléréséhez, a dózis módosítását hetente végezték 5 g-os lépésekben, legfeljebb napi 15 g-ig, a dialízisek közötti hosszú intervallum (long inter-dialytic interval - LIDI) utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint alapján. Az adagbeállítás végén elért dózist alkalmazták a következő 4 hetes értékelési időszakban is. Az adagbeállítást követően a betegek 37%-a kapott 5 g, 43%-a kapott 10 g és 19%-a kapott 15 g Lokelma-t. A kezelésre reagáló betegek aránya 41% volt a Lokelma-csoportban és 1% volt a placebocsoportban (p < 0,001) (lásd 3. ábra); a reagáló beteg a definíció szerint olyan beteg volt, akinél a LIDI utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint 4,0 és 5,0 mmol/l-es érték között maradt a 4 dialíziskezelésből legalább

      3 alkalommal és aki az értékelés időszakában nem részesült „mentő” kezelésben.

      A post hoc elemzésekben, az értékelési időszakban a Lokelma-csoport betegei esetében magasabb volt azoknak az alkalmaknak az aránya, amikor a LIDI utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint 4,0-5,0 mmol/l érték között maradt. A Lokelma-csoportban a betegek 24%-a ebben az értéktartományban volt mind a 4 vizit során, míg ilyen beteg egy sem volt a placebocsoportban. A post hoc elemzés azt mutatta, hogy az értékelési időszakban a Lokelma-csoportban 70%, a placebocsoportban pedig 21% volt az olyan betegek aránya, akiknél a LIDI utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint 3,5 és 5,5 mmol/l-es érték között maradt a 4 dialíziskezelésből legalább 3 alkalommal.

      A kezelés befejezésekor az átlagos, dialízist követő szérumkáliumszint 3,6 mmol/l (2,6 és 5,7 mmol/l között) volt a Lokelma-csoportban és 3,9 mmol/l (2,2 és 7,3 mmol/l között) volt a

      placebocsoportban. Nem volt különbség a Lokelma- és a placebocsoport között a dialízisek közötti testtömeg-növekedésben (interdialytic weight gain – IDWG) - ezt a dialízist megelőző és az előző dialíziskezelést követő testtömeg különbsége alapján határozták meg és a LIDI után mértek.

      Lokelma Placebo Szűrés (nap) Betegek (n) Adagbeállítás (nap) Értékelési időszak (nap) F/U (nap)

      Lokelma

      Placebo

      Szérumkáliumszint 95%-os CI (mmol/l)

2. ábra: A dialízist megelőző szérumkáliumszintek átlaga az idő függvényében a krónikus dialíziskezelésben részesülő betegeknél

F/U- utánkövetési időszak (follow-up period)

A megjelenített hibasáv a 95%-os konfidenciaintervallumnak felel meg.

n = azoknak a betegeknek a száma, akiknél nem hiányzott a káliumszint-meghatározás az egyes vizitek során.

1. vizsgálat – PRIORITIZE HF

   Ez egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek célja annak értékelése, hogy a Lokelma-t tartalmazó kezelési séma 3 hónap elteltével, placebóval összehasonlítva lehetővé tenné-e a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló (RAASi) terápiák céldózisokra történő feltitrálását a szívelégtelenségben szenvedő és hyperkalaemiás vagy hyperkalaemia nagy kockázatának kitett betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak az alanyoknak az aránya volt, akik 3 hónap elteltével az alábbi 4 kategóriába tartoztak: egyáltalán nem vagy a céldózisnál kisebb dózisban kap angiotenzin-konvertáló-enzim-inhibitort (ACEi)/angiotenzin-receptor-blokkolót (ARB)/angiotenzin-receptor-blokkoló/neprilizin-inhibitort (ARNI) és egyáltalán nem kap mineralokortikoid-receptor-antagonistát (MRA); céldózisban kap ACEi-t/ARB-t/ARNI-t és egyáltalán nem kap MRA-t; céldózisnál kisebb dózisban kap MRA-t; céldózisban kap MRA-t.

   A New York Heart Association (NYHA) szerinti II-IV. osztályba sorolt szívelégtelenségben szenvedő, valamint a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤40% és becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 20-59 ml/perc/1,73 m² értékű és 4,0-5,5 mmol/l szérumkálium-szintű betegeket 3 hónapos, Lokelma-val vagy placebóval végzett kezelésre randomizálták (1:1). Az RAASi ajánlásokban javasolt dózisokra történő feltitrálása ajánlott volt, de nem volt kötelező, és a Lokelma vagy placebo dózistitrálását párhuzamosan végzeték a hyperkalaemia megelőzésére.

   A vizsgálatot a Covid-19 világjárvány alatt idő előtt leállították toborzási problémák miatt, valamint azért, mert nehézséget okozott a megfelelő biztonságossági monitorozás biztosítása, amikor a betegek nem tudtak megjelenni a vizsgálati és laboratóriumi ellenőrző viziteken. Ennek eredményeként a tervezett 280 beteg helyett 182 beteget randomizáltak. A vizsgálat idő előtti leállítása kizárja bármilyen határozott következtetés levonását az elsődleges és egyéb hatásossági mutatókkal kapcsolatban.

2. vizsgálat - REALIZE-K

   Ez egy 4. fázisú, prospektív, kettős vak, randomizált megvonásos vizsgálat volt, melynek célja a Lokelma hatásosságának és biztonságosságának meghatározása volt az MRA-terápia optimalizálásában, csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont az optimális válasz előfordulása volt, amely a meghatározás szerint a normál tartományba eső szérumkáliumszintből (3,5-5,0 mmol/l) és hyperkalaemia miatti mentő kezelés szükségessége nélkül ≥25 mg/nap dózisú spironolakton alkalmazásából álló, összetett végpont volt. Ebbe a vizsgálatba igazoltan szívelégtelenséggel diagnosztizált (≥ 3 hónapos időtartam,

   LVEF ≤40%, NYHA szerinti II-IV. osztálynak megfelelő tünetekkel), felnőtt betegeket vontak be, akik ≥4 hete változatlan dózisban kaptak ACEi-t/ARB-t/ARNI-t és egy béta-adrenerg-receptor-blokkolót (kivéve, ha ellenjavallt volt). A részvétel megengedett volt az MRA-val nem kezelt betegek, illetve naponta egyszer 25 mg alatti dózisú spironolaktonnal vagy eplerenonnal kezelt betegek számára.

   A betegeket szűrték, és beléptek egy nyílt bevezető szakaszba, amelyben két kohorsz volt. Az

   1. kohorszba olyan betegek tartoztak, akiknél hyperkalaemia (a meghatározás szerint 5,1-5,9 mmol/l szérumkálium-szintű) és eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m² volt igazolható. A betegek ebben a kohorszban Lokelma-t kaptak, hogy a káliumszintjük a normál tartományba térjen vissza, ezt követően pedig spironolakton alkalmazását kezdték el vagy titrálták fel a vizsgálati terv szerint. A 2. kohorszba olyan betegek tartoztak, akiknél nagy volt a hyperkalaemia kockázata (a meghatározás szerint vagy szerepelt a kórtörténetükben az előző 36 hónapban 5,0 mmol/l feletti szérumkáliumszint és az

   eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m² volt, VAGY a szérumkáliumszintjük 4,5-5,0 mmol/l, az eGFR pedig 30-60 ml/perc/1,73 m² volt, VAGY a szérumkáliumszintjük 4,5-5,0 mmol/l volt és 75 évesnél idősebbek voltak). Ezeknél a betegeknél spironolakton alkalmazását kezdték el vagy titrálták fel a céldózis felé; azok a betegek, akiknél hyperkalaemia alakult ki, Lokelma-t kaptak, hogy

   káliumszintjük a normál tartományba térjen vissza, azokat a betegeket pedig kivették a vizsgálatból, akik 4 héten belül nem lettek hyperkalaemiásak.

   Ebben a vizsgálatban a Lokelma alkalmazása az elsődleges végpontra nézve az optimális válasz nagyobb előfordulásához vezetett placebóhoz képest (esélyhányados [odds ratio; OR]: 4,45 [95%-os CI: 2,89; 6,86], p<0,001, becsült százalékok: 71% vs 36%). Ezek az eredmények következetesek voltak, amikor az analízisből kizárták a randomizáláskor 15 g Lokelma-t kapó betegeket. A Lokelma az alábbi másodlagos végpontokat is javította placebóhoz képest: normokalaemia előfordulása a spironolakton randomizált dózisa mellett és hyperkalaemia (HK) elleni mentő kezelés nélkül

   (OR: 4,58 [95%-os CI: 2,78; 7,55], p<0,001; becsült százalékok: 58% vs 23%); ≥25 mg/nap spironolakton napi dózis előfordulása (OR: 4,33 [95%-os CI: 2,50; 7,52], p<0,001; becsült százalékok: 81% vs 50%); az első HK-epizódig eltelt idő (szérum K⁺ >5,0 mmol/l) (relatív hazárd [hazard ratio; HR]: 0,51 [95%-os CI: 0,37; 0,71], p<0,001); és a spironolakton-dózis HK miatti első csökkentéséig vagy leállításáig eltelt idő (HR: 0,37 [95%-os CI: 0,17; 0,73], p=0,006).

3. vizsgálat - STABILIZE-CKD

Ez egy 3. fázisú, randomizált megvonásos, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek célja annak értékelése volt, hogy az angiotenzin-konvertáló-enzim-inhibitor (ACEi)/aniotenzin-receptor-blokkoló (ARB) terápia kiegészítéseként alkalmazott Lokelma az idő elteltével a placebóhoz képest jobban lassítja-e a krónikus vesebetegség (CKD) progresszióját a hyperkalaemiás vagy hyperkalaemia kockázatának kitett betegeknél. A két együttes elsődleges végpont az eGFR teljes meredeksége (a randomizálástól a kezelés végéig) és az eGFR krónikus meredeksége (a randomizálás utáni 12. héttől a kezelés végéig) volt.

A vizsgálatba megfelelő/korlátozott ACEi/ARB-kezelés mellett eGFR 25-59 ml/perc/1,73 m² és vizelet albumin-kreatinin aránya (uACR) 200-5000 mg/g értékű, hyperkalaemiás (szérumkáliumszint [sK+] >5,0 – ≤6,5 mmol/l) betegeket vagy korlátozott ACEi/ARB-terápia mellett normokalaemiás betegeket vontak be. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szűréskor NYHA szerinti III–IV. osztályú pangásos szívelégtelenség állt fenn, vagy a kórtörténetükben súlyos vagy tünetes szívelégtelenség szerepelt.

A vizsgálatnak része volt egy szűrési időszak, egy kezelésindító szakasz (amelyben a résztvevők legfeljebb 72 óráig nyílt Lokelma-kezelést kaptak a normokalaemia fenntartása vagy elérése céljából), egy 3 hónapos bevezető szakasz (amelyben elvárás volt a lizinopril vagy a valzartán feltitrálása a maximális tolerált dózisra a Lokelma-val végzett, nyílt káliumszint-csökkentő kezelés mellett), egy eredetileg tervezett 24 hónapos, randomizált, vakosított fenntartó szakasz (1:1 arányban vakosított Lokelma vagy megfelelő placebo, és mind a lizinoprilt vagy valzartánt, mind a

Lokelma-t/placebót titrálták, valamint hatásossági és biztonságossági értékelésekkel monitorozták), illetve egy utánkövető vizit.

A vizsgálatot toborzási problémák miatt idő előtt leállították, ami a tervezett 1360 beteghez képest 760 randomizált betegből álló, csökkent mintanagyságot, valamint randomizálás utáni rövidebb időtartamú utánkövetést eredményezett (medián ~8–9 hónap a tervezett 24 hónap helyett). Ez kizárja bármilyen következtetés levonását az eGFR meredekségével és a súlyos renalis kimenetelekkel kapcsolatban.

A Lokelma nem dializált betegek részvételével végzett, három placebokontrollos klinikai vizsgálatának (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD) összevont analízisében a már fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegek közül többen tapasztalták a szívelégtelenség rosszabbodását a Lokelma alkalmazásakor, mint a placebóval kezelteknél (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Lokelma vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően hyperkalaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

Felszívódás

A nátrium-cirkónium-cikloszilikát egy szervetlen, oldhatatlan vegyület, ami nem vesz részt enzimatikus metabolizmusban. Emellett a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy szisztémásan nem szívódik fel. Egy patkányokkal végzett in vivo tömegegyensúlyi vizsgálat azt mutatta, hogy a nátrium-cirkónium-cikloszilikát visszanyerhető volt a székletből, a szisztémás abszorpcióra utaló bizonyíték nélkül. Ezen tényezők, valamint az oldhatatlanság következtében sem in vivo, sem in vitro vizsgálatokat nem végeztek a citokróm P450- (CYP450) enzimekre vagy a transzporter-aktivitásra gyakorolt hatások vizsgálatára.

Elimináció

A nátrium-cirkónium-cikloszilikát a széklettel eliminálódik.

Segédanyagokat nem tartalmaz.

Nem értelmezhető.

3 év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5 vagy 10 g por tasakonként, ami PET/alu/LLDPE vagy PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE laminált rétegekből készült.

Kiszerelés: 3 vagy 30 tasak, illetve 90 tasakot tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 darab 30 tasakos kiszerelés).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.