PYRUKYND 100 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PYRUKYND 100 MG
A Pyrukynd transzfúziófüggő és nem transzfúziófüggő alfa- vagy béta-thalassaemiához társuló anaemiában szenvedő felnőttek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
A kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdeni. Adagolás
Az ajánlott dózis 100 mg szájon át, naponta kétszer.
A Pyrukynd hosszú távú kezelésre szolgál. A Pyrukynd-et abba kell hagyni, ha a beteg nem tapasztal javulást a hemolitikus anémiában 6 hónap után a nem transzfúziófüggő thalassaemiában szenvedő betegeknél, vagy 1 év után a transzfúziófüggő thassaemiában szenvedő betegeknél a laboratóriumi eredmények és a beteg klinikai állapota alapján, kivéve, ha a válasz sikertelenségére más magyarázat van (például vérzés, műtét, egyéb egyidejű betegségek).
Dózismódosítás, megszakítás vagy leállítás
Ha a betegnek bármilyen okból meg kell szakítania vagy abba kell hagynia a Pyrukynd alkalmazását, megfontolható a dózis napi egyszeri 100 mg-ra csökkentése a megszakítás vagy abbahagyás előtt.
Ha a normál tartomány felső határa (ULN) feletti Hb koncentrációt figyelnek meg, akkor a dózis napi egyszeri 100 mg-ra történő csökkentése megfontolható, amíg a beteg Hb értéke az ULN-re vagy az alá nem csökken.
A Pyrukynd „hypertransaminasaemia” miatti megszakításával vagy abbahagyásával kapcsolatos útmutatásért lásd a 4.4 pontot.
Kihagyott dózis
Ha kimaradt a Pyrukynd egy dózisa, és 4 óra vagy kevesebb idő telt el, akkor a dózist a lehető leghamarabb be kell venni. Ha a dózis kihagyása óta több, mint 4 óra telt el, nem szabad pótolni a kimaradt dózist, hanem a betegnek meg kell várnia a következő dózis esedékes időpontját. Ezután a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Idős betegeknél nem szükséges dózismódosítás (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A mitapivát farmakokinetikáját közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtteknél vizsgálták. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. A mitapivátot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Gyermekek és serdülők
A Pyrukynd biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Fiatal állatokon végeztek nem-klinikai vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Pyrukynd bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is. A tablettákat egészben kell lenyelni. A tablettákat nem szabad kettévágni, porrá törni, szétrágni vagy feloldani, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az egyéb alkalmazási módok alátámasztására.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hipertranszaminázémia
Májkárosodást figyeltek meg mitapiváttal kezelt thalassaemiában szenvedő betegeknél az expozíció első 6 hónapjában (lásd 4.8 pont). A májfunkciós vizsgálatokat a Pyrukynd elkezdése előtt kell elvégezni, majd ezt követően havonta az első 6 hónapban, és ha klinikailag indokolt. A Pyrukynd-
kezelést meg kell szakítani, ha a májvizsgálati eredmények klinikailag jelentős emelkedése figyelhető meg, vagy ha az alanin-aminotranszferáz > 5-szöröse az ULN-nek. A Pyrukynd alkalmazását abba kell hagyni, ha mitapivát okozta májkárosodás gyanúja merül fel.
Gyógyszerkölcsönhatások
Hormonális fogamzásgátlók
A mitapivát csökkentheti olyan hormonális fogamzásgátlók szisztémás expozícióját, amelyek a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) érzékeny szubsztrátjai (például etinilösztradiol) (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes korban lévő nőket tanácsadásban kell részesíteni a kiegészítő vagy alternatív fogamzásgátló módszerek használatát illetően (lásd 4.6 pont).
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel
Bizonyos gyógyszerek mitapiváttal történő együttes alkalmazása a nemkívánatos reakciók fokozott kockázatát vagy a mitapivát hatásosságának megváltozását, illetve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatásosságának megváltozását eredményezheti (lásd 4.5 pont). A lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat figyelembe kell venni a mitapivát-kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor, illetve a mitapivát-kezelés ideje alatt egyéb gyógyszerek alkalmazásának megkezdésekor vagy abbahagyásakor.
Laktóz
A gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A klinikai adatok korlátai
A klinikai vizsgálatokban nem vettek részt olyan betegek, akiknek aktív és/vagy kontrollálatlan szív-vagy tüdőbetegségük volt.
A mitapivát elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A mitapivát indukálja a CYP3A4 enzimet, és indukálhatja a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz 1A1 (UGT1A1) enzimeket is. A mitapivát gátolhatja a CYP3A4 enzimet. A mitapivát indukálhatja és gátolhatja a P-gp-t (lásd
5.2 pont).
Más gyógyszerek hatása a mitapivát-ra
CYP3A4-gátlók
Az itrakonazol (erős CYP3A4-inhibitor) hatását a mitapivát egyszeri adagjának farmakokinetikájára egy I. fázisú vizsgálatban értékelték. Az itrakonazol a mitapivát AUC0-t-értékét 4,7-szeresére,
AUC∞-értékét 4,9-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,7-szeresére növelte. A megnövekedett mitapivát plazmaexpozíció növelheti a nemkívánatos reakciók kockázatát. A CYP3A4-inhibitorok és a mitapivát egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha a mérsékelt CYP3A4-gátló egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a mitapivát dózisnak naponta egyszer 100 mg-nak kell lennie, és a betegeket monitorozni kell a mellékhatások fokozott kockázatának szempontjából. Mérsékelt CYP3A-gátlóval együtt alkalmazva a betegek nem haladhatják meg a napi egyszeri 100 mg-os dózist.
CYP3A4-induktorok
A rifampicin (erős CYP3A4-induktor) hatását a mitapivát egyszeri dózisának farmakokinetikájára egy
I. fázisú vizsgálatban értékelték. Az rifampicin a mitapivát AUC0-t-értékét 91%-kal, AUC∞-értékét 91%-kal, Cmax-értékét pedig 77%-kal csökkentette. A csökkent mitapivát plazmaexpozíció csökkentheti a mitapivát hatásosságát. A CYP3A4-induktorok és a mitapivát egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha a CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a betegnél oda kell figyelni a mitapivát csökkent hatásosságának lehetőségére. A betegek nem haladhatják meg az ajánlott napi kétszeri 100 mg-os dózist.
Gyomorsav-csökkentő szerek
A mitapivát egyidejű alkalmazását a gyomor pH-értékét növelő gyógyszerekkel nem értékelték klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban; azonban nem történt klinikailag jelentős változás az egyensúlyi állapotú AUC-ban és Cmax-ban a protonpumpa-gátlók egyidejű alkalmazásával a thassaemiás betegeknél populációs PK elemzés alapján.
A mitapivát hatása más gyógyszerekre
CYP3A4-szubsztrátok
A mitapivát (100 mg naponta kétszer) hatását a midazolam (egy érzékeny CYP3A4 szubsztrát) egyszeri dózisának farmakokinetikájára egy I. fázisú vizsgálatban értékelték. A steady state állapotban a mitapivát a midazolam AUC-értékét (AUC0-t, AUC∞) 53%-kal, Cmax-t pedig 37%-kal csökkentette. A mitapiváttal végzett kezelés alatt olyan egyéb gyógyszer alkalmazását kell mérlegelni, amely nem érzékeny szubsztrátja a CYP3A4 enzimnek (lásd 4.4 pont). Ha a mitapivát együttadása a CYP3A4 érzékeny szubsztrátjaival elkerülhetetlen, a betegeket gondosan monitorozni kell, különösen szűk terápiás indexű szubsztrátok (például alfentanil, karbamazepin, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz) esetében.
Hormonális fogamzásgátlók
A mitapivát módosíthatja olyan hormonális fogamzásgátlók szisztémás expozícióját, amelyek a CYP3A4 enzim érzékeny szubsztrátjai (például etinilösztradiol) (lásd 4.4 pont), és befolyásolhatja azok hatásosságát (lásd 4.6 pont).
UGT1A1-, CYP2B6- és CYP2C-szubsztrátok
In vitro adatok alapján a mitapivát indukálhatja az UGT1A1, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9 és a CYP2C19 enzimeket (lásd 5.2 pont), és csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak (például irinotekán [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfarin [CYP2C9]) szisztémás expozícióját. A mitapivát egyidejű alkalmazását a fenti enzimek szubsztrátjaival klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem értékelték. A mitapiváttal végzett kezelés alatt olyan egyéb gyógyszer alkalmazását kell mérlegelni, amely nem szubsztrátja az UGT1A1 enzimnek, illetve nem érzékeny szubsztrátja a CYP2B6 vagy a CYP2C enzimnek (lásd 4.4 pont). Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a betegeket monitorozni kell ezen enzimszubsztrátok terápiás hatásának megszűnése tekintetében, különösen a szűk terápiás indexűek (például irinotekán [UGT1A1]; ciklofoszfamid [CYP2B6]; valproinsav [CYP2C19]; paklitaxel [CYP2C8]; warfarin, fenitoin [CYP2C9]) esetében.
P-gp-szubsztrátok
In vitro adatok alapján a mitapivát indukálhatja és gátolhatja a P-gp-t (lásd 5.2 pont), és módosíthatja a transzporter szubsztrátjainak (például dabigatrán-etexilát) szisztémás expozícióját. A mitapivát P-gp szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazását klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem értékelték. A mitapiváttal végzett kezelés alatt olyan egyéb gyógyszer alkalmazását kell mérlegelni, amely nem P-gp-szubsztrát (lásd 4.4 pont). Ha a mitapivát együttadása a P-gp-szubsztrátokkal elkerülhetetlen, a betegeket gondosan monitorozni kell, különösen szűk terápiás indexű szubsztrátok (például kolchicin, digoxin) esetében.
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél
A fogamzóképes korú nőknek el kell kerülniük a teherbeesést, mialatt Pyrukynd-kezelésben részesülnek.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Pyrukynd-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 1 hónapig. A mitapivát csökkentheti olyan hormonális fogamzásgátlók szisztémás expozícióját, amelyek a CYP3A4 enzim érzékeny szubsztrátjai (lásd 4.4 és 4.5 pont). Kiegészítő vagy alternatív fogamzásgátlási módszerek alkalmazását kell mérlegelni.
Terhesség
A mitapivát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Pyrukynd alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a mitapivát és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A Pyrukynd alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A mitapivát termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek humán adatok. Állatkísérletek során a hímek és nőstények reproduktív szerveire gyakorolt reverzibilis hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). A mitapivát szedésének ideje alatt befolyásolhatja a nők fogamzóképességét, illetve a férfiak nemzőképességét.
A Pyrukynd kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben a Pyrukynd-kezelés alatt álmatlanságot tapasztalnak, legyenek óvatosak a gépjárművezetés és a gépek kezelése során (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A Pyrukynd biztonságossági értékelése két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatból származó tapasztalatokon alapul: egy nem transzfúziófüggő alfa- vagy béta-thassaemiában (ENERGIZE) szenvedő felnőtt betegeknél, és egy transzfúziófüggő alfa- vagy béta-thassaemiában (ENERGIZE-T) szenvedő felnőtt betegeknél. A két vizsgálat során összesen 301 alany kapott Pyrukynd-ot a kettős vak szakaszban, és 292 alanynál – akiknél a kezelés a nyílt kiterjesztett időszakban is folytatódott – a Pyrukynd-kezelés időtartama meghaladta a 12 hónapot. A Pyrukynd biztonságossági profilját a kettős vak és a nyílt kiterjesztett időszakból származó adatok együttes értékelése alapján határozták meg.
Mindkét vizsgálat során a leggyakoribb mellékhatások a fejfájás (24,9%) és az álmatlanság (24,3%) voltak, és a megfigyelt leggyakoribb laboratóriumi rendellenességek az ösztrone csökkenése (férfiak) (57,8%), a szabad tesztoszteron emelkedése (férfiak) (57,4%), a vér tesztoszteronszintjének emelkedése (férfiak) (40,2%) és az ösztradiol szintjének csökkenése (férfiak) (15,6%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A thassaemiában szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban azonosított Pyrukynd-hoz kapcsolódó mellékhatásokat az alábbiakban táblázatba foglaljuk.
A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszeri osztály és gyakoriság szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 –
< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Pszichiátriairendellenességek Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Szívbetegségek Palpitációk Máj- és epebetegségek Hipertranszamináz émia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei Pruritusz Kiütés Mozgásszervi éskötőszöveti rendellenességek Artralgia Végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Proteinuria Vizsgálatok Csökkent ösztronszint (férfiaknál)Megemelkedett szabad tesztoszteronszint (férfiaknál)Emelkedett vértesztoszteronszint (férfiaknál)Csökkent ösztradiolszint (férfiaknál) Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Hipertranszaminázémia
Az ENERGIZE és ENERGIZE-T vizsgálatban a Pyrukynd-del kezelt 301 beteg közül 2 (0,66%) tapasztalt hepatocelluláris sérülésre utaló nemkívánatos eseményeket a kettős vak időszakban. Három további betegnél fordult elő hepatocelluláris sérülésre utaló nemkívánatos esemény a nyílt kiterjesztett időszakokban a placebóról Pyrukynd-re való átállás után. Az 5 beteg közül 2 esetében az események súlyosak voltak (kórházi kezelést igényeltek), a fennmaradó 3 esetben pedig nem voltak súlyosak.
Ezeket az eseményeket a kezelés első 6 hónapjában fellépő időpont jellemezte, amikor az alanin-aminotranszferáz csúcsértéke > 5×ULN volt. Minden beteg abbahagyta a Pyrukynd kezelést, és ezek az események javultak a kezelés abbahagyásakor. Egyik esemény sem vezetett májkárosodáshoz, májátültetéshez vagy halálhoz.
Változások a nemi hormonok szintjében
A mitapivát in vitro gyenge aromatáz inhibitor. Az ENERGIZE vizsgálatban a 46 férfiból 15-nél (32,6%) a tesztoszteronszint normál szint fölé nőtt, és 46 férfiból 18-nál (39,1%) az ösztronszint, illetve 46 férfiból 2 nél (4,3%) az ösztradiolszint a normál tartomány alsó határa alá csökkent. Az ENERGIZE-T vizsgálatban a 79 férfiból 25-nél (31,6%) a tesztoszteronszint a normál szint fölé nőtt, és 79 férfiból 46-nál (58,2%) és 79-ből 15-nél (19,0%) az ösztron, illetve az ösztradiolszint a normál tartomány alsó határa alá csökkent. A Pyrukynd-kezelés során fennmaradtak ezek a hormonszintekben bekövetkező változások. Azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a Pyrukynd alkalmazását, a hormonváltozások reverzibilisek voltak. Nőbetegeknél a nemi hormon elemzése korlátozott volt a normál menstruációs ciklus során várható hormonszintek fiziológiai eltérései és a betegek által alkalmazott különböző típusú hormonális fogamzásgátlók miatt.
Insomnia
Az ENERGIZE vizsgálatban a Pyrukynd-et kapó 129 betegből 35-nél (27,1%) és a placebót kapó
63 betegből 5-nél (7,9%) számoltak be álmatlanságról. Az ENERGIZE-T vizsgálatban álmatlanságról számoltak be a Pyrukynd-et kapó 172 betegből 38-nál (22,1%) és a placebót kapó 85 betegből 8-nál (9,4%).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - PYRUKYND 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai szerek, ATC-kód: B06AX04 Hatásmechanizmus
A mitapivát egy piruvát-kináz aktivátor, amely közvetlenül a piruvát-kináz tetramerhez kötődve fejti ki hatását.
A thassaemiában az erythropoiesis során a globin lánc termelésének kiegyensúlyozatlansága fokozott oxidatív stresszt eredményez, ami hatástalan erythropoiesishez és haemolysishez vezet. A mitapivát a piruvát-kináz aktivitás növelésével javítja az energia homeosztázisát, a vörösvérsejtek élettartamát, az eritropoézis hatástalanságát és a hemolízist.
Farmakodinámiás hatások
Egészséges önkénteseknél és thassaemiában szenvedő betegeknél a 2,3-difoszfoglicerát csökkenését és az ATP koncentrációjának növekedését figyelték meg a mitapivát dinamikus egyensúlyi állapotba történő adagolása után.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Pyrukynd hatásosságát két multinacionális, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték alfa- és béta-thassaemiás betegeknél: az ENERGIZE és ENERGIZE-T vizsgálatban.
Nem transzfúziófüggő thassaemiában (ENERGIZE) szenvedő betegek
A Pyrukynd hatásosságát 194, nem transzfúziófüggő alfa- vagy béta-thassaemiában szenvedő felnőtt beteg multinacionális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatában (ENERGIZE) értékelték, amely úgy határozható meg, hogy a randomizálást megelőző 24 hetes időszakban legfeljebb 5 VVS egység transzfúziót kaptak, és a tájékoztatás utáni beleegyező nyilatkozatot megelőző 8 héten belül és a szűrési időszakban nem kaptak VVS transzfúziót. A betegeket akkor vonták be, ha dokumentált thassaemiát (béta-thassaemiát alfa-globin génmutációkkal vagy anélkül, HbE/béta-thassaemiát vagy alfa-thassaemiát/HbH betegséget) diagnosztizáltak, és a kiindulási Hb koncentráció ≤100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l) volt. A betegeket kizárták, ha aktív és/vagy kontrollálatlan szív- vagy tüdőbetegségük volt. A randomizálást a kiindulási Hb koncentrációk
(≤ 90 g/l vagy 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl vs. 9,1–10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l vs. > 5,6–6,2 mmol/l) és a thalassaemiás genotípus (alfa-thalassaemia/HbH betegség vagy béta-thalassaemia) szerint rétegezték.
A 194 nem transzfúziófüggő alfa- vagy béta-thassaemiában szenvedő beteg közül 130 beteget randomizáltak napi kétszer 100 mg Pyrukynd kezelésre a 24 hetes kettős vak időszakban. A Pyrukynd-kezelés medián időtartama 24,1 hét volt (1,1–28,1 hét között). Összességében 97 (75%) beteg kapott Pyrukynd-et > 24 hétig. A 194 randomizált beteg közül a medián életkor 41,0 év volt (tartomány: 18–69), és 36,6% volt férfi; a betegek 99%-ánál jelentettek rasszbeli hovatartozást: 56,2% fehér, 39,2% ázsiai, 1,0% fekete vagy afro-amerikai, 0,5% multirassz és 2,1% ismeretlen.
A kiindulási betegségjellemzőket a 2. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Kiindulási betegségjellemzők nem transzfúziófüggő thassaemiában szenvedő
betegeknél (ENERGIZE)
Kiindulási betegségjellemzők1 Pyrukynd N=130 Placebo N=64 Összesen N=194 Hemoglobin (g/l)2, n Medián(min, max) 13083,88(53,0; 104,0) 6484,17(58,5; 107,0) 19484,00(53,0; 107,0) Thassaemia genotípus, n (%)alfa-thassaemia / HbH betegség béta-thassaemia 42 (32,3)88 (67,7) 20 (31,3)44 (68,8) 62 (32,0)132 (68,0) Transzfúziós terhelés (VVS egységek)3, n (%)01-23-5 114 (87,7)10 (7,7)6 (4,6) 54 (84,4)7 (10,9)3 (4,7) 168 (86,6)17 (8,8)9 (4,6) Retikulocita (1 frakció), n Medián(min, max) 1220,05(0,003; 0,298) 580,04(0,000; 0,219) 1800,05(0,000; 0,298) Közvetett bilirubin (μmol/l), n Medián(min, max) 13023,38(2,2; 155,8) 6222,63(2,7; 81,6) 19223,00(2,2; 155,8) LDH (U/l), n 130 64 194 Kiindulási betegségjellemzők1 Pyrukynd N=130 Placebo N=64 Összesen N=194 Medián (min, max) 263,50(107,5; 1207,5) 267,25(110,0; 1009,0) 265,00(107,5; 1207,5) Májvas koncentráció (mg/g), n Medián(min, max) 983,93(0,75; 27,19) 522,76(0,75; 18,53) 1503,64(0,75; 27,19) Korábbi lépeltávolítás, n (%) 47 (36,2) 25 (39,1) 72 (37,1) Korábbi cholecystectomia, n (%) 45 (34,6) 16 (25,0) 61 (31,4) Vaskelátképzés korábbi előfordulása, n (%) 46 (35,4) 22 (34,4) 68 (35,1) Hb: hemoglobin, LDH: laktát-dehidrogenáz, VVS: vörösvérsejt
1 n a nem hiányzó adatokkal rendelkező betegek száma.
2 Kiindulási hemoglobinszint g/dl-ben: medián 8,40 (tartomány: 5,3–10,7). Kiindulási hemoglobinszint mmol/l-ben: medián 5,21 (tartomány: 3,3–6,6).
3A transzfúziós VVS egységek teljes száma a randomizálás előtti 24 hetes időszakban.
A 62, nem transzfúziófüggő alfa-thalassaemiában szenvedő, randomizált beteg közül a medián életkor 39,0 év volt (tartomány: 18–67), és 17,7% volt férfi; a betegek 98,4%-ánál jelentettek rasszbeli hovatartozást: 59,7% ázsiai, 35,5% fehér és 3,2% ismeretlen. A randomizálás előtti 24 hetes időszakban a betegek 95,2%-a nem kapott VVS-transzfúziót, 3,2%-uk 1–2 egység, 1,6%-uk pedig 3–5 egység VVS-transzfúziót kapott. A kiinduláskor a medián hemoglobinszint 87,00 g/l (tartomány: 53,0–103,0), illetve 8,70 g/dl (tartomány: 5,3–10,3) vagy 5,39 mmol/l (tartomány: 3,3–6,4) volt; a medián retikulocitaszám (1 frakció) 0,04 (tartomány: 0,010–0,221) volt; a medián indirekt bilirubinszint 17,74 µmol/l (tartomány: 2,7–155,8); a medián LDH-szint 242,75 U/l (tartomány: 110,0–886,0); a medián májvas-koncentráció pedig 2,57 mg/g (tartomány: 0,75–14,14) volt. A betegek 16,1%-ánál szerepelt lépeltávolítás, 22,6%-ánál cholecystectomia, és 19,4%-ánál vaskelátképzés a kórelőzményben.
Az elsődleges végpont, a Hb válasz a meghatározás szerint az átlagos Hb koncentráció ≥ 10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) növekedése a 12. héttől a 24. hétig a kiinduláshoz képest. A hatásossági eredmények az 3. táblázatban láthatók.
-
táblázat: Hatásossági eredmények nem transzfúziófüggő thassaemiában (ENERGIZE) szenvedő betegeknél
| Pyrukynd N=130 | Placebo N=64 | Különbség | ||
| Elsődleges végpont | n (%) | n (%) | Korrigáltkülönbség (%) (95%-os CI) | p-érték1 |
| Hb válasz2 | 55 (42,3) | 1 (1,6) | 40,9(32,0, 49,8) | < 0,0001 |
| Másodlagos végpontok | LS átlag(95%-os CI) | LS átlag(95%-os CI) | LS átlag Különbség (95%-os CI) | p-érték1 |
| Hemoglobin (g/l)3 | 8,57(7,26, 9,88) | −1,06(-2,77, 0,65) | 9,63(7,80, 11,46) | < 0,0001 |
| FACIT-Kimerültség4 | 4,85(3,41, 6,30) | 1,46(−0,43, 3,34) | 3,40(1,21, 5,59) | 0,0026 |
CI: konfidencia intervallum, Hb: hemoglobin, LS: legkisebb négyzetek
1 Minden p-érték kétoldalas, és minden eredmény statisztikailag szignifikáns.
2 A Hb válasz esetében a különbség a randomizálási rétegezési tényezőkre van beállítva, amelyek magukban foglalták a Hb koncentrációkat (≤ 9,0 g/dl vs. 9,1-10,0 g/dl) és a thassaemiás genotípust (alfa-thassaemia / HbH betegség vs. béta-thassaemia). A kétoldalú p-érték a randomizációs rétegezési tényezők szerint korrigált Mantel–Haenszel rétegsúlyozott módszeren alapul.
3 Az átlagos Hb koncentráció kiinduláshoz viszonyított változása a 12. héttől a 24. hétig. A korrigált különbség g/dl-ben 0,96 (95%-os CI: 0,78; 1,15). A korrigált különbség mmol/l-ben 0,60 (95%-os CI: 0,48; 0,71).
4 A krónikus betegségek terápiájának átlagos funkcionális értékelése (FACIT)-Kimerültség pontszám kiinduláshoz viszonyított változása a 12. héttől a 24. hétig. A FACIT-Kimerültség összpontszám 0-tól 52-ig terjed, és a magasabb pontszám jobb egészséggel kapcsolatos életminőséget jelez.
Megjegyzés: Az átlagos Hb koncentrációban a kiinduláshoz képest a 12. héttől a 24. hétig bekövetkezett változás, valamint az átlagos FACIT-Kimerültség pontszámban a kiinduláshoz képest a 12. héttől a 24. hétig bekövetkezett változás végpontjai esetében a 95%-os CI-k és a kétoldalú p-értékek kovarianciaelemzési (ANCOVA) modellen alapulnak, amely a kiinduláshoz képest bekövetkezett változást függő változóként, a kezelési csoportot független változóként, a kiindulási és a randomizálási rétegezési tényezőket kovariánsként tartalmazza.
A Pyrukynd-kar betegeinek többsége az átlagos Hb-értékben a kiinduláshoz képest a 12. héttől a
24. hétig tapasztalt növekedést (1. ábra). A Pyrukynd adagolása korai és tartós Hb-emelkedéshez vezetett (2. ábra).A Pyrukynd-kezelés folytatása mellett a nyílt kiterjesztett időszakban a hemoglobinkoncentráció emelkedése fennmaradt, a 48. héten mért, kiinduláshoz viszonyított átlagos változás 9,3 g/l (95%-os CI: 7,67–10,97), illetve 0,9 g/dl (95%-os CI: 0,77–1,10) vagy 0,6 mmol/l (95%-os CI: 0,48–0,68) volt.
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
α ααα α α α α α α α α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α α αα α α αα α α ααααα α α-
ábra: A hemoglobin átlagos változása a kiindulástól a 12. héttől a 24. hétig betegenként – az összes randomizált beteg (ENERGIZE)
Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
α
-15
-
ábra: A hemoglobin időbeli változása a kiinduláshoz képest – az összes randomizált beteg (ENERGIZE)
A Pyrukynd karban a Hb választ adó 55 beteg közül a Hb átlagos növekedése 15,55 g/l (1,56 g/dl vagy 0,96 mmol/l) volt, a válasz medián időtartama pedig 19,6 hét (4,0–23,4+ hét) volt a 24 hetes kettős vak időszakban. A Pyrukynd-kezelés folytatása mellett – legfeljebb összesen 126,1 hétig – a nyílt kiterjesztett időszakban a medián válaszidő 32,9 hét volt (tartomány: 15,4–99,3+ hét).
A Pyrukynd karban lévő betegek javulást tapasztaltak a placebóhoz képest a kiindulástól a 24. hétig bekövetkező változásban a hemolízis 2 markere (indirekt bilirubin [[−10,62 µmol/l (95%-os CI:
−13,74, −7,50)] és laktát-dehidrogenáz [[−24,28 U/l (95%-os CI: −45,40, −3,15)]) és az erythropoiesis
1 markere (retikulociták/eritrocita arány [[−0,0135 (95%-os CI: −0,0217, −0,0053)]) esetében; nem figyeltek meg javulást a placebóhoz képest a haptoglobin vagy az erythropoietin esetében.
A Pyrukynd-kezelés alatt a májvas-koncentrációt kizárólag a nyílt kiterjesztett időszakban értékelték. A Pyrukynd-kezelésben részesülő betegeknél a nyílt kiterjesztett időszak 48. hetében javulás volt tapasztalható a májvas-koncentrációban, a kiinduláshoz viszonyított átlagos változás −0,84 mg/g volt (95%-os CI: −1,33; −0,36).
A betegek a kiinduláskor kimerültek voltak, amit a Pyrukynd és a placebo karon mért átlagos FACIT-Kimerültség pontszám körülbelül 36 volt. A Pyrukynd-karon a placebo-karhoz képest a betegek nagyobb aránya jelentős, személyen belüli változási küszöbértéket tapasztalt a FACIT-Kimerültség pontszám tekintetében, azaz ≥ 4,5 pontos javulást mutatott a kiinduláshoz képest az átlagos FACIT-Kimerültség pontszámban a 12. héttől a 24. hétig [14,2% (95%-os CI: 1,1; 27,2)] (3. ábra).
-
ábra: A FACIT-Kimerültség pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest a
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
αα α α α αα αα α α α αα α α α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α α α αα α αα αα ααααα α α α α α α α αα
12. héttől a 24. hétig – az összes randomizált beteg (ENERGIZE)
40
Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue
Score from Week 12 Through Week 24
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
-15
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Megjegyzés: A pontozott vonal a FACIT-Kimerültség pontszám jelentőségteljes, személyen belüli változási küszöbértékét jelöli.
Kiinduláskor az átlagos 6 perces járásteszt (6MWT) távolság 422 méter volt a Pyrukynd karban és 412 méter a placebo karban. A Pyrukynd-kar betegei a placebóhoz képest a 6MWT távolságban a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett változás alapján jobb járáskapacitást tapasztaltak. Az LS átlag (SE) változása 30,48 méter (5,651) volt a Pyrukynd karban és 7,11 méter (7,346) a placebo karban. Az LS átlag (SE) különbség 23,36 méter (8,337) volt (95%-os CI: 6,90, 39,83).
Transzfúziófüggő Thassaemiában szenvedő betegek (ENERGIZE-T)
A Pyrukynd hatásosságát 258, transzfúziófüggő alfa- vagy béta-thassaemiában szenvedő felnőtt beteg multinacionális, randomizált, kettős vak, placebókontrollos klinikai vizsgálatában (ENERGIZE-T) vizsgálták, melynek meghatározása: 6–20 VVS egység transzfúziója volt, és legfeljebb 6 hetes transzfúziómentes időszak volt a randomizálás előtti 24 hétben. A betegeket akkor vonták be, ha dokumentált thassaemiát (béta-thassaemiát alfa-globin génmutációkkal vagy anélkül, HbE/béta-thassaemiát vagy alfa-thassaemiát / HbH betegséget) diagnosztizáltak náluk. A betegeket kizárták, ha aktív és/vagy kontrollálatlan szív- vagy tüdőbetegségük volt. A randomizálást földrajzi régió (Észak-Amerika és Európa, illetve Ázsia és a Csendes-óceáni térség, illetve a világ többi része) és thassaemia genotípus (β0/β0 vagy nem-β0/β0) szerint rétegezték.
A transzfúziófüggő alfa- vagy béta-thassaemiában szenvedő 258 beteg közül 171 beteget randomizáltak napi kétszer 100 mg Pyrukynd kezelésre a 48 hetes kettős vak időszakban. A Pyrukynd-kezelés medián időtartama 48,1 hét volt (0,3–59,9 hét között). Összesen 104 (60,5%) beteg kapott Pyrukynd-ot > 48 hétig. A 258 randomizált beteg közül a medián életkor 33,5 év volt (tartomány: 18–67), és 47,3% volt férfi; 62,0% Észak-Amerikából és Európából, 18,2% Ázsiából és a Csendes-óceáni térségből, 19,8% pedig a világ többi részéből; a betegek 95,7%-ánál számoltak be rasszról: 60,1% fehér, 30,2% ázsiai, 0,8% fekete vagy afro-amerikai, 0,8% multirassz és 3,9% ismeretlen.
A betegség kiindulási jellemzőit a 4. táblázat mutatja.
-
táblázat: Kiindulási betegségjellemzők transzfúziófüggő thassaemiában szenvedő betegeknél
(ENERGIZE-T)
Kiindulási betegségjellemzők1 Pyrukynd N=171 Placebo N=87 Összesen N=258 Hemoglobin (g/l), n1 Medián(min, max) 17189,60(51,0; 118,4) 8789,20(51,2; 109,1) 25889,35(51,0; 118,4) Thassaemia genotípus, n (%) béta0/béta0nem béta0/béta0alfa-thassaemia / HbH betegség béta-thassaemia 75 (43,9)96 (56,1)9 (5,3)162 (94,7) 39 (44,8)48 (55,2)3 (3,4)84 (96,6) 114 (44,2)144 (55,8)12 (4,7)246 (95,3) Transzfúziós terhelés (VVS egységek) n (%)2≤12>12 54 (31,6)117 (68,4) 21 (24,1)66 (75,9) 75 (29,1)183 (70,9) Májvas koncentráció (mg/g), n Medián(min, max) 1334,58(0,37, 28,21) 744,43(0,37, 20,47) 2074,55(0,37, 28,21) Korábbi lépeltávolítás, n (%) 92 (53,8) 49 (56,3) 141 (54,7) Korábbi cholecystectomia, n (%) 42 (24,6) 24 (27,6) 66 (25,6) Vaskelátképzés korábbi előfordulása, n (%) 165 (96,5) 87 (100) 252 (97,7) Hb: hemoglobin, VVS: vörösvérsejtek
1 n: azoknak a betegnek a száma, akiknél nincs hiányzó adat.
2 A transzfúzió előtti Hb küszöb a randomizálás előtti 24 hetes időszakban beadott VVS transzfúziók összes transzfúzió előtti Hb koncentrációjának átlaga. Transzfúzió előtti Hb-küszöbérték (g/dl): medián 8,94 (tartomány: 5,1–11,8). Transzfúzió előtti Hb-küszöbérték (mmol/l): medián 5,54 (tartomány: 3,2–7,3).
3 A transzfúziós VVS egységek teljes száma a randomizálás előtti 24 hetes időszakban.
A 12, transzfúziófüggő alfa-thalassaemiában szenvedő, randomizált beteg közül a medián életkor 42,0 év volt (tartomány: 25–62), és 41,7% volt férfi; a betegek 100%-ánál jelentettek rasszbeli hovatartozást: 58,3% ázsiai, 25,0% fehér és 16,7% ismeretlen; 66,7% Észak-Amerikából és Európából, 33,3% pedig Ázsiából és a Csendes-óceáni térségből származott. A randomizálás előtti 24 hetes időszakban a betegek 75,0%-a ≤ 12 egység, 25,0%-a pedig > 12 egység VVS-transzfúziót kapott. A kiinduláskor a medián transzfúzió előtti Hb-küszöbérték 79,90 g/l volt (tartomány: 58,7–
91,9), illetve 7,99 g/dl (tartomány: 5,9–9,2) vagy 4,95 mmol/l (tartomány: 3,6–5,7); a medián májvas-koncentráció 6,3 mg/g volt (tartomány: 1,22–16,11). A betegek 25,0%-ánál szerepelt lépeltávolítás, 16,7%-ánál cholecystectomia, és 100%-ánál vaskelátképzés a kórelőzményben.
A hatásossági eredményeket, beleértve azokat az elsődleges és másodlagos végpontokat, amelyek a Pyrukynd transzfúziós terhelésre gyakorolt hatásának tartósságát jellemzik a placebóhoz képest, az 5. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Hatásossági eredmények transzfúziófüggő thassaemiában szenvedő betegeknél
(ENERGIZE-T)
| Pyrukynd N= 171 | Placebo N=87 | Különbség | ||
| Elsődleges végpont | n (%) | n (%) | Kiigazított különbség2(%) (95%-os CI) | p-érték1 |
| Pyrukynd N= 171 | Placebo N=87 | Különbség | ||
| TRR: ≥ 50%-os csökkenés a transzfúzióban részesülő VVS egységekben, ≥ 2 VVS egység csökkenéssel, bármely egymást követő12 hét alatt a 48. hétig a kiinduláshoz képest | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6(8,0; 27,2) | 0,0003 |
| Másodlagos végpontok | n (%) | n (%) | Kiigazított különbség2(%) (95%-os CI) | p-érték1 |
| ≥ 50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a transzfundált VVS egységekben bármelyegymást követő 24 hétben | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1(5,1; 17,0) | 0,0003 |
| A VVS egységek ≥ 33%-os csökkenése a kiinduláshoz képest a 13. héttől a48. hétig | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4(7,7; 19,1) | <0,0001 |
| A VVS egységek ≥ 50%-os csökkenése a kiinduláshoz képest a 13. héttől a48. hétig | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4(1,9; 10,9) | 0,0056 |
CI: konfidencia intervallum, VVS: vörösvérsejt, TRR: transzfúziócsökkenési válasz
1 Minden p-érték kétoldalas, és minden eredmény statisztikailag szignifikáns.
2 A különbség a randomizálási rétegezési tényezőkre van igazítva, amelyek magukban foglalták a földrajzi régiót (Észak-Amerika és Európa, illetve Ázsia és Csendes-óceáni térség, illetve a világ többi része) és a thassaemia genotípust (β0/β0 vagy nem-β0/β0). A kétoldalú p-érték a randomizációs rétegezési tényezők szerint korrigált Mantel–Haenszel rétegsúlyozott módszeren alapul.
A kettős vak időszakban 17 (9,9%) beteg a Pyrukynd karban és 1 (1,1%) beteg a placebo karban elérte a transzfúziófüggetlenséget, azaz transzfúziómentes volt legalább 8 egymást követő héten át a 48. hétig. A Pyrukynd karban három beteg nem kapott transzfúziót a 48 hetes kettős vak időszakban. A kettős vak időszak végén a Pyrukynd karban 4 beteg > 40 hétig, köztük 1 beteg 59,9 hétig maradt transzfúziómentes. A Pyrukynd-kezelés folytatása mellett – a nyílt kiterjesztett időszakban, összesen legfeljebb 99,3 hétig – a Pyrukynd-karban 3 beteg transzfúziómentes maradt 64,3, 75,0 és 77,1 héten át.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Pyrukynd vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően PK-hiány kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Idősek
A Pyrukynd-del végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen állapítani, eltérően reagálnak-e a kezelésre a fiatalabb betegekhez képest.
A mitapivát farmakokinetikáját egészséges felnőtteknél és thassaemiában szenvedő betegeknél jellemezték. A mitapivát azonnal felszívódik, nagymértékben eloszlik, és per os alkalmazást követően alacsony a clearance-e.
Ismételt alkalmazás esetén a mitapivát-clearance egyértelmű autoindukciója volt észlelhető.
A mitapivát farmakokinetikája egészséges felnőtt egyéneknél kismértékű vagy közepes mértékű variabilitást mutatott.
Felszívódás
A mitapivát könnyen felszívódott az egészséges alanyoknál és a thassaemiában szenvedő betegeknél egyszeri és többszöri adag után. Dinamikus egyensúlyi állapotban az adag beadása utáni medián
tmax-értékek a vizsgált dózistartományban (5-700 mg naponta kétszer) 0,5 óra és 1 óra között mozogtak.
Az abszolút biohasznosulás egyszeri dózis alkalmazása után körülbelül 73% volt.
Étkezés hatása
Egyszeri dózis egészséges egyéneknek, magas zsírtartalmú étellel (körülbelül 900-1000 összkalóriatartalom, 500-600 kalória zsírból, 250 kalória szénhidrátból és 150 kalória fehérjéből) együtt történt adását követően az AUCinf nem változott, míg a mitapivát Cmax-értéke 42%-kal csökkent. A mitapivát magas zsírtartalmú étellel történt beadása nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást a mitapivát farmakokinetikájára.
Eloszlás
A mitapivát a plazmában nagymértékben kötődik fehérjékhez (97,7%), emellett eloszlása a
vörösvértestekben kismértékű. Az átlagos eloszlási térfogat (Vz) 135 liter volt. Biotranszformáció
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a mitapivát elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik. Radioaktív izotóppal jelölt mitapivát egyszeri, 120 mg-os per os dózisának egészséges egyéneknek történt beadása után a mitapivát változatlan formája volt a keringésben a fő komponens.
In vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok Anyagcsereutak
A mitapivát indukálja a CYP3A4 enzimet, és indukálhatja a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
és UGT1A1 enzimeket is. Az mitapivát gátolhatja a CYP3A4 enzimet.
Gyógyszertranszporter rendszerek
A mitapivát a P-gp szubsztrátja, és indukálhatja vagy gátolhatja a P-gp-t. Elimináció
A mitapivát átlagos felezési ideje (t1/2) egészséges egyéneknek éhgyomorra, egyszeri orális dózisban (5-2500 mg) történő beadást követően 16,2 és 79,3 óra között mozog.
Radioaktív izotóppal jelölt mitapivát egyszeri orális dózisának egészséges egyéneknek történt beadása után a beadott radioaktív dózisból összesen 89,1% volt visszanyerhető, ebből 49,6% volt megtalálható a vizeletben (2,6% változatlan formában) és 39,6% a székletben (kevesebb, mint 1% változatlan formában).
Különleges betegcsoportok
Az életkor, a nem, a rassz vagy a testtömeg alapján nem figyeltek meg a mitapivát farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.
Idősek
Az ENERGIZE és az ENERGIZE-T klinikai vizsgálatokban 7, 65 éves vagy idősebb beteg kapott mitapivátot. Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikában a fiatalabb betegekhez képest.
Májkárosodás
A mitapivát farmakokinetikáját közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) szenvedő felnőtteknél vizsgálták. 50 mg mitapivát egyszeri orális adagolása után a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok 36%-kal nagyobb expozíciót (AUC∞) mutattak a mitapivátra, mint a normál májfunkciójú alanyok. Ez az expozíciós különbség klinikailag nem tekinthető jelentősnek. A geometriai átlagos Cmax-értékek a csoportok között hasonlók voltak. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál nem volt jelentős változás a plazmafehérje-kötődésben vagy a felezési időben az egészséges kontrollokhoz képest. A mitapivátot súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő alanyoknál nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A vesekárosodás mitapivát farmakokinetikájára gyakorolt hatását a populációs farmakokinetikai elemzések részeként vizsgálták. 12 betegnél állt fenn enyhe vesekárosodás (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] ≥ 60-90 ml/perc/1,73 m2) és 5 betegnél közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR
≥ 30-60 ml/perc/1,73 m2). Dinamikus egyensúlyi állapotban az AUC hasonló volt normál veseműködésű és az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A kisszámú közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél meghatározott dinamikus egyensúlyi állapotú AUC geometriai átlaga magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegeknél, ugyanakkor a normál veseműködésű betegeknél megfigyelt egyensúlyi állapotú AUC-értékek tartományán belül volt (lásd 4.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Gyermekek és serdülők
A mitapivát farmakokinetikáját gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - PYRUKYND 100 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium mannit (E421)
nátrium-sztearil-furamát Filmbevonat
hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát triacetin
indigókármin alumínium lakk (E132) makrogol (polietilén-glikol) (E1521)
Jelölőfesték
sellak (E904)
FD&C Blue #1 / Brilliant Blue FCF Alumínium Lake (E133) titán-dioxid (E171)
ammónium-hidroxid (E527)
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
Szobahőmérsékleten (25 °C alatt), legfeljebb 3 hónap egyszeri időtartamig tárolható, ezt követően ki kell dobni.
A Pyrukynd filmtabletta PVC/PCTFE/Al, levéltárcás buborékcsomagolásban, dobozban kerül forgalomba.
4, egyenként 14 × 100 mg filmtablettát tartalmazó levéltárcás buborékcsomagolásban 56 db filmtablettát tartalmazó doboz.