BRIVARACETAM ORION 25 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BRIVARACETAM 25 MG
A Brivaracetam Orion adjuváns terápiaként javallott epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők és legalább 2éves gyermekek – másodlagos generalizációval vagy a nélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésében.
Adagolás
Az orvosnak a testtömeg és a dózis figyelembevételével kell előírnia a leginkább megfelelő gyógyszerformát és hatáserősséget.
A felnőttek, serdülők és legalább 2éves gyermekek számára javasolt adagolást az alábbi táblázat foglalja össze. A dózist két egyenlő részre osztva, körülbelül 12órás különbséggel kell alkalmazni.
| Ajánlott kezdő dózis | Ajánlott fenntartó dózis | Terápiás dózistartomány* |
| 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők, illetve felnőttek | ||
| 50mg/nap (vagy 100mg/nap)** | 100mg/nap | 50‑200mg/nap |
| 20kg-os vagy annál nagyobb, de 50kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők | ||
| 1mg/ttkg/nap (legfeljebb 2mg/ttkg/nap)** | 2mg/ttkg/nap | 1‑4mg/ttkg/nap |
| 10kg-nál nagyobb, de 20kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek | ||
| 1mg/ttkg/nap (legfeljebb 2,5mg/ttkg/nap)** | 2,5mg/ttkg/nap | 1‑5mg/ttkg/nap |
* A dózis egyéni betegválasz alapján ebben a hatásos dózistartományban állítható be.
** A rohamkontroll szükségessége a kezelőorvos megítélése alapján.
Felnőttek
Az ajánlott kezdő dózis naponta 50mg vagy naponta 100mg, a kezelőorvos értékelése alapján megítélve, hogy milyen mértékű rohamcsökkentés szükséges, az alkalmazás során fellépő lehetséges mellékhatásokat is figyelembe véve. A beteg egyéni válaszreakciója és a tolerálhatóság alapján a dózis a napi 50mg és a napi 200mg közötti hatásos dózistartományban módosítható.
50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők
Az ajánlott kezdő dózis 50mg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása 100mg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 100mg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 50mg/nap és a 200mg/nap közötti hatásos dózistartományban.
20kg-os vagy annál nagyobb, de 50kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők
Az ajánlott kezdő dózis 1mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének alapján a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1mg/ttkg/nap és a 4mg/ttkg/nap közötti hatásos dózistartományban.
10kg-os vagy annál nagyobb, de 20kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek
Az ajánlott kezdő dózis 1mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének alapján a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2,5mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2,5mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1mg/ttkg/nap és az 5mg/ttkg/nap közötti hatásos dózistartományban.
Kihagyott dózis
Amennyiben a beteg elmulasztotta egy vagy több dózis bevételét, az ajánlás szerint egyetlen dózist vegyen be, amint eszébe jut, a következő dózist pedig a szokásos reggeli vagy esti időpontban vegye be. Így elkerülhető, hogy a brivaracetám plazmakoncentrációja a hatásos szint alá csökkenjen, és megelőzhető az áttöréses görcsrohamok előfordulása.
A kezelés leállítása
16éves vagy annál idősebb betegeknél, amennyiben a brivaracetám alkalmazását le kell állítani, a dózist fokozatosan, hetente 50mg/nap dózissal ajánlott csökkenteni.
Amennyiben a brivaracetám alkalmazását 16 évesnél fiatalabb betegeknél kell leállítani, a dózist hetente legfeljebb a felével ajánlott csökkenteni mindaddig, amíg el nem érik az 1mg/ttkg/nap (50kg‑nál kisebb testtömegű betegek esetében), illetve az 50mg/nap (50kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében) dózist.
A napi 50mg‑os dózissal végzett, egy hetes kezelést követően az kezelés utolsó hetében naponta 20mg alkalmazása javasolt.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65évesek és idősebbek)
Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont). 65éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont). A brivaracetám alkalmazása nem ajánlott végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis-kezelésben részesülő betegeknél, a rendelkezésre álló adatok hiánya miatt.
A felnőttekre vonatkozó adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Májkárosodás
Krónikus májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a brivaracetám expozíció emelkedett.
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás minden stádiumában az alábbi módosított dózisok ajánlottak 2részre elosztva, körülbelül 12óra különbséggel beadva (lásd 4.4és 5.2pont). Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
| Kor és testtömeg | Ajánlott kezdő dózis | Ajánlott maximális napi dózis |
| 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, illetve felnőttek | 50mg/nap | 150mg/nap |
| 20kg-os vagy annál nagyobb, de 50kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők | 1mg/ttkg/nap | 3mg/ttkg/nap |
| 10kg-os vagy annál nagyobb, de 20kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek | 1mg/ttkg/nap | 4mg/ttkg/nap |
2évesnél fiatalabb gyermekek
A brivaracetám hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.
Az alkalmazás módja
A brivaracetám filmtablettát szájon át egészben, folyadékkal kell lenyelni. A tabletta étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2pont). Azoknak a betegeknél, akik a tablettát nem tudják egészben lenyelni, illetve akiknél, az előírt dózis egész tabletta alkalmazásával nem biztosítható, más gyógyszerformájú brivaracetám-tartalmú gyógyszert kell alkalmazni.
A készítmény hatóanyagával, vagy egyéb pirrolidon-származékkal, vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Öngyilkossági gondolatok és magatartás
A különböző indikációkban antiepilepsziás gyógyszerekkel, többek között brivaracetámmal kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és magatartást jelentettek. Az antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét brivaracetám esetében.
A betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben jelentkeznek az öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelei. Lásd még a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatokat a 4.8pontban.
Májkárosodás
Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a brivaracetám alkalmazásával kapcsolatban már fennálló májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlott a dózis módosítása (lásd 4.2pont).
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
A brivaracetám-kezeléssel kapcsolatban bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) számoltak be, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell az erre vonatkozó jelekről és tünetekről, és a betegeket szorosan monitorozni kell a bőrreakciók tekintetében. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a brivaracetám-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és alternatív kezelést kell mérlegelni.
Segédanyagok
A brivaracetám filmtabletta kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Formális interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Egyidejű kezelés levetiracetámmal
Korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot is kaptak. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonságossági és tolerálhatósági kockázatokat (lásd 5.1pont).
Kölcsönhatás alkohollal
Egy farmakokinetikai és farmakodinámiás interakciós vizsgálatban az egészséges vizsgálati alanyoknál nem jött létre farmakokinetikai kölcsönhatás az egyszeri 200 mg brivaracetám dózis, és a folyamatos infúzióban adott 0,6 g/l etanol között,, de a brivaracetám körülbelül kétszeresére növelte az alkohol pszichomotoros funkciókra, figyelemre és memóriára kifejtett hatását. A brivaracetám együttes alkalmazása alkohollal nem javasolt.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Más gyógyszerek hatásai a brivaracetám farmakokinetikájára
Invitro adatok arra utalnak, hogy a brivaracetám kölcsönhatás-potenciálja alacsony. A brivaracetám metabolizmusának legfőbb útja a CYP‑független hidrolízis. A másodlagos metabolikus út a CYP2C19 által mediált hidroxiláció (lásd 5.2pont).
A brivaracetám plazmakoncentrációja megemelkedhet erős CYP2C19‑gátlókkal (például flukonazol, fluvoxamin) történő egyidejű alkalmazás esetén, egy klinikailag jelentős, CYP2C19 által mediált kölcsönhatás kockázata azonban alacsonynak tekinthető. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kannabidiol egyidejű alkalmazása növelheti a brivaracetám plazmaexpozícióját, valószínűleg a CYP2C19 gátlása révén, de ennek klinikai jelentősége bizonytalan.
Rifampicin
Egészséges egyéneknél az erős enziminduktor rifampicinnel (600mg/nap 5napon át) történő egyidejű alkalmazás 45%‑kal csökkentette a brivaracetám plazmakoncentrációs görbe alatti területét (AUC). A gyógyszert felíró orvosnak meg kell fontolnia a brivaracetám dózisának módosítását olyan betegeknél, akiknél rifampicin-kezelést indítanak vagy fejeznek be.
Erős enziminduktor antiepileptikumok
Erős enziminduktor antiepileptikumokkal (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) történő egyidejű alkalmazás esetén csökken a brivaracetám plazmakoncentrációja, a dózis módosítása azonban nem szükséges (lásd 1.táblázat).
Egyéb enziminduktorok
Egyéb erős enziminduktorok (például a közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szintén csökkenthetik a brivaracetám szisztémás expozícióját. Ezért az orbáncfűvel végzett kezelés elkezdésekor, illetve befejezésekor elővigyázatosan kell eljárni.
A brivaracetám hatásai más gyógyszerekre
A brivaracetám napi 50mg‑os, illetve 150mg‑os dózisban nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC‑értékét. A klinikai szempontból lényeges CYP3A4 kölcsönhatások kockázata alacsonynak tekinthető.
Invitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a brivaracetám csak kissé vagy egyáltalán nem gátolja a CYP450 izoformákat, a CYP2C19 kivételével. A brivaracetám növelheti a CYP219 által metabolizált gyógyszerek (például a lanzoprazol, omeprazol, diazepám) plazmakoncentrációját. Invitro vizsgálatban a brivaracetám nem indukálta a CYP1A1/2 enzimet, a CYP3A4 és a CYP2B6 esetében azonban indukciót okozott. Invivo körülmények között nem észleltek CYP3A4 indukciót (lásd fentebb, a midazolámra vonatkozó részt). A CYP2B6 indukciót nem vizsgálták invivo körülmények között, és a brivaracetám csökkentheti a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (pl. az efavirenz) plazmakoncentrációját. A transzporterekre gyakorolt lehetséges gátló hatások megállapítása céljából végzett invitro interakciós vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag lényeges hatásokat, az OAT3 kivételével. Invitro körülmények között a brivaracetám gátolja az OAT3‑at a maximális gátló koncentráció felének megfelelő dózisban alkalmazva, amely 42‑szer magasabb a legnagyobb klinikai dózis esetében mért Cmax értéknél. A brivaracetám napi 200mg‑os dózisa emelheti az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját.
Antiepiletikumok
A brivaracetám (50‑200mg/nap) és más antiepileptikumok (antiepilepticdrugs, AED-k) között lehetséges interakciókat a gyógyszerek valamennyi II.és III.fázisú klinikai vizsgálatában mért plazmakoncentrációinak összesített analízisében vizsgálták, a placebokontrollos, II.és III.fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai elemzése, valamint célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatok során (a következő antiepileptikumokkal: karbamazepin, lamotrigin, fenitoin és topiramát). Az interakciók plazmakoncentrációra gyakorolt hatását az 1.táblázat foglalja össze (a növekedést “↑”, a csökkenést “↓”, a plazmakoncentráció görbe alatti területét az idő függvényében “AUC”, a maximális mért koncentrációt pedig “Cmax” jelölés mutatja).
1.táblázat: Brivaracetám és más antiepileptikumok (AED) farmakokinetikai kölcsönhatásai
| Egyidejűleg adott AED | Az AED hatása a brivaracetám plazmakoncentrációjára | A brivaracetám hatása az AED plazmakoncentrációjára |
| Karbamazepin | AUC 29% ↓ Cmax 13% ↓ Nem szükséges a dózis módosítása | Karbamazepin – nincs Karbamazepin-epoxid ↑ (lásd alább) Nem szükséges a dózis módosítása |
| Klobazám | Nem állnak rendelkezésre adatok | Nincs |
| Klonazepám | Nem állnak rendelkezésre adatok | Nincs |
| Lakozamid | Nem állnak rendelkezésre adatok | Nincs |
| Lamotrigin | Nincs | Nincs |
| Levetiracetám | Nincs | Nincs |
| Oxkarbazepin | Nincs | Nincs (monohidroxi-származék, monohydroxy derivative, MHD) |
| Fenobarbitál | AUC 19% ↓ Nem szükséges a dózis módosítása | Nincs |
| Fenitoin | AUC 21% ↓ Nem szükséges a dózis módosítása | Nincs a AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ |
| Pregabalin | Nem állnak rendelkezésre adatok | Nincs |
| Topiramát | Nincs | Nincs |
| Valproinsav | Nincs | Nincs |
| Zonizamid | Nem állnak rendelkezésre adatok | Nincs |
a Egy olyan vizsgálat alapján, amelyben a terápiás dózisnál magasabb, napi 400mg‑os dózisban alkalmazták a brivaracetámot.
Karbamazepin
A brivaracetám mérsékelt, reverzibilis inhibitora az epoxid-hidroláznak, ami a karbamazepin aktív metabolitjának, a karbamazepin-epoxid koncentrációjának emelkedését eredményezi. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a karbamazepin-epoxid plazmakoncentrációja kis eltérésekkel átlagosan sorrendben 37%‑kal, 62%‑kal, illetve 98%‑kal emelkedett a napi 50mg‑os, 100mg‑os, illetve 200mg‑os brivaracetám dózisok esetében. Gyógyszerbiztonsági kockázatokat nem észleltek. A brivaracetámnak és a valproátnak nem volt additív hatása a karbamazepin-epoxid AUC‑értékére.
Orális fogamzásgátlók
Brivaracetám (100mg/nap) és egy etinilösztradiolt (0,03mg) és levonorgesztrelt (0,15mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása nem befolyásolta egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem. Amikor a brivaracetámot napi 400mg‑os dózisban (az ajánlott maximális dózis kétszerese) egyidejűleg alkalmazták egy etinilösztradiolt (0,03mg) és levonorgesztrelt (0,15mg) tartalmazó orális fogamzásgátlóval, az ösztrogén és a progesztin AUC‑értéke sorrendben 27%‑kal, illetve 23%‑kal csökkent, anélkül, hogy az ovuláció gátlására hatással lett volna. Általában nem változott az endogén markerek – az ösztradiol, a progeszteron, a luteinizáló hormon (LH), a folliculus stimuláló hormon (FSH) és a nemihormon-kötő-globulin (sex hormone binding globulin SHBG) – koncentráció-idő profilja.
Fogamzóképes nők
A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a családtervezést és a fogamzásgátlást a brivaracetámot szedő, fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség).
Amennyiben egy nőbeteg úgy határoz, hogy terhességet vállal, a brivaracetám alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Terhesség
Az epilepszával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázat
Valamennyi antiepileptikum esetében kimutatták, hogy az epilepszia miatt kezelt nők gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága az átlagpopulációra jellemző, körülbelül 3%‑os aránynál. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek gyakoribb előfordulását figyelték meg politerápia alkalmazása esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés, illetve az alapbetegség. Az antiepilepsziás kezelések megszakítása a betegség súlyosbodását eredményezheti, ami az anyára és a magzatra egyaránt káros lehet.
A brivaracetámmal kapcsolatos kockázat
A brivaracetám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A humán placentán történő átjutásról nem állnak rendelkezésre adatok, de a brivaracetámról kimutatták, hogy patkányoknál könnyen átjut a placentán (lásd 5.3pont). A potenciális humán kockázat mértéke nem ismert. Állatkísérletekben nem észleltek semmilyen, a brivaracetámmal kapcsolatos teratogén hatást (lásd 5.3pont).
Klinikai vizsgálatokban a brivaracetámot kiegészítő kezelésként alkalmazták, és azt tapasztalták, hogy karbamazepinnel együtt adva dózisfüggő emelkedést váltott ki az aktív metabolit, a karbamazepin-epoxid koncentrációjában (lásd 4.5pont). Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy meg lehessen állapítani az említett hatás klinikai jelentőségét terhességben.
Elővigyázatosságból a brivaracetámot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha klinikai szempontból szükséges (azaz, amennyiben az anyánál tapasztalható előny egyértelműen nagyobb, mint a magzatot érintő esetleges kockázat).
Szoptatás
A brivaracetám kiválasztódik a humán anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a brivaracetám kezelést szakítják meg, figyelembe véve a terápia előnyét az anyára nézve. Brivaracetám és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén megnövekedhet az anyatejjel kiválasztódó karbamazepin-epoxid mennyisége. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ennek klinikai jelentőségét meg lehessen állapítani.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre a brivaracetám humán termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatos adatok. Patkányoknál a brivaracetám nem fejtett ki hatást a termékenységre (lásd 5.3pont).
A brivaracetám kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az egyéni érzékenység esetleges különbözősége miatt egyes betegek aluszékonyságot, szédülést és egyéb központi idegrendszeri tüneteket tapasztalhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a brivaracetám hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.
A biztonságossági profil összefoglalása
A brivaracetám esetében leggyakrabban jelentett (>10%) mellékhatások a következők voltak: az aluszékonyság (14,3%) és a szédülés (11,0%). Ezek intenzitása általában enyhe vagy mérsékelt volt. Aluszékonyságot és fáradtságot gyakrabban jelentettek a dózis emelése esetén.
A vizsgálat megszakítása mellékhatások miatt sorrendben 3,5%‑ban, 3,4%‑ban, illetve 4,0%‑ban fordult elő a napi 50mg, 100mg, illetve 200mg brivaracetámra randomizált betegeknél, a placebóra randomizáltaknál pedig 1,7%‑ban. A brivaracetám terápia megszakítását leggyakrabban okozó mellékhatás a szédülés (0,8%) és a convulsio (0,8%) volt.
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi táblázat a brivaracetám három placebokontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálat gyógyszerbiztonsági adatbázisának áttekintése alapján a ≥16éves alanyoknál azonosított, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat sorolja fel, szervrendszeri kategóriák és az előfordulási gyakoriság szerint.
Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások valamennyi gyakorisági csoportban csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazita-fertőzések | Gyakori | Influenza |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Neutropenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | I‑es típusú túlérzékenység |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori | Csökkent étvágy |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Depresszió, szorongás, álmatlanság, ingerlékenység |
| Nem gyakori | Öngyilkossági gondolatok, pszichotikus zavar, agresszivitás, izgatottság | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Szédülés, aluszékonyság |
| Gyakori | Convulsio, vertigo | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | Felső légúti fertőzések, köhögés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Hányinger, hányás, székrekedés |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem ismert | Stevens‑Johnson-szindróma(1) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori | Fáradtság |
(1) A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Neutropeniát a brivaracetámmal kezelt betegek 0,5%‑ánál (6/1099), és a placebóval kezeltek 0%‑ánál (0/459) jelentettek. Ezen betegek közül négy esetben alacsonyabb volt a neutrofil sejtszám a vizsgálat kezdetén, majd a brivaracetám kezelés elindítása után a neutrofil sejtszám tovább csökkent. A 6neutropeniás eset közül egyik sem volt súlyos, nem igényelt specifikus kezelést, illetve nem vezetett a brivaracetám kezelés megszakításához, és egyik esetben sem társult hozzá fertőzés.
Öngyilkossági gondolatokat a brivaracetámmal kezelt betegek 0,3%‑ánál (3/1099), míg a placebóval kezeltek 0,7%‑ánál (3/459) jelentettek. Az epilepsziás betegekkel brivaracetámmal végzett, rövid távú klinikai vizsgálatokban nem fordultak elő befejezett öngyilkossági esetek, illetve öngyilkossági kísérletek, a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban azonban mindkét mellékhatást jelentették (lásd 4.4pont).
Azonnali (I‑es típusú) túlérzékenységre utaló reakciókat jelentettek néhány (9/3022) brivaracetámmal kezelt betegnél a klinikai vizsgálatok során.
Gyermekek és serdülők
A brivaracetám 1hónapos és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. A nyílt, kontroll nélküli hosszú távú vizsgálatokban a 6éves és idősebb gyermek és serdülő betegek 4,7%‑ánál számoltak be öngyilkossági gondolatokról (gyakrabban fordultak elő a serdülőknél), összehasonlítva a felnőttek 2,4%‑ával, és a gyermek és serdülő betegek 24,8%‑ánál számoltak be viselkedésbeli változásokról, összehasonlítva a felnőttek 15,1%‑ával. Az események többsége enyhe vagy közepes intenzitású volt, nem volt súlyos és nem vezetett a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának felfüggesztéséhez. A gyermekek körében jelentett további nemkívánatos hatás a pszichomotoros hiperaktivitás volt (4,7%).
Nem azonosítottak specifikus nemkívánatos esemény (AE) mintázatot az 1hónapos és annál idősebb, de 4évesnél fiatalabb gyermekek és az idősebb gyermekgyógyászati korcsoportok összevetésekor. Nem azonosítottak olyan jelentős gyógyszerbiztonsági információt, amely egy adott AE növekvő előfordulására utalna ebben a korcsoportban. Mivel a 2évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a brivaracetám nem javallott ebben a korcsoportban. Újszülöttekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre.
Idősek
A brivaracetám II. és III.fázisú klinikai vizsgálatába bevont, 130(44epilepsziás) idős vizsgálati alany közül 100‑an 65‑74 évesek, 30‑an pedig 75‑84 évesek voltak. Az időskorúaknál a gyógyszerbiztonságossági profil hasonlónak tűnik a fiatalabb felnőtt betegeknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A brivaracetám humán túladagolásával kapcsolatban korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Egyszeri 1400mg‑os brivaracetám dózis bevételét követően egy egészséges vizsgálati alanynál aluszékonyságról és szédülésről számoltak be.
A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján az alábbi nemkívánatos reakciókat jelentették a brivaracetám túladagolásakor: hányinger, vertigo, egyensúlyzavarok, szorongás, fáradtság, ingerlékenység, agresszió, aluszékonyság, depresszió és öngyilkossági gondolatok. Általánosságban a brivaracetám-túladagolással kapcsolatos nemkívánatos reakciók konzisztensek voltak az ismert nemkívánatos reakciókkal.
A túladagolás kezelése
A brivaracetámmal-túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat. Mivel a brivaracetámnak kevesebb, mint 10%‑a választódik ki a vizelettel, ezért a hemodialízis várhatóan nem növeli jelentősen a brivaracetám clearance‑ét (lásd 5.2pont).
Farmakológiai tulajdonságok - BRIVARACETAM 25 MG
Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX23
Hatásmechanizmus
A brivaracetám erős és szelektív affinitást mutat a szinaptikus vesicularis protein2A (SV2A), egy a neuronokban és az endokrin sejtekben preszinaptikusan található transzmembrán glikoprotein iránt. Bár ezen fehérje pontos szerepe még tisztázásra vár, kimutatták, hogy módosítja a neurotranszmitterek exocytosisát. Az SV2A‑hoz történő kötődést elsődleges mechanizmusnak tartják a brivaracetám antikonvulzív hatása szempontjából.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A brivaracetám hatásosságát parciális görcsrohamok (partial onset seizures, POS) adjuváns kezelésében 3randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú, multicentrikus, 16éves és idősebb betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban 5‑200mg/nap közötti brivaracetám dózist alkalmaztak. Valamennyi vizsgálatnak volt egy 8hetes bevezető periódusa, amelyet egy 12hetes kezelési periódus követett, a dózis emelése nélkül. 1558beteg kapott vizsgálati gyógyszert, közülük 1099‑en brivaracetámot. A vizsgálat bevonási kritériumai előírták, hogy a betegeknek nem-kontrollált parciális görcsrohamaik (POS) legyenek, 1vagy 2antiepilepsziás gyógyszerrel történő, egyidejű kezelés ellenére. A betegeknél legalább 8parciális görcsrohamnak (POS) kellett fellépnie a bevezető periódus alatt. A III.fázisú vizsgálatokban az elsődleges végpontok a következők voltak: százalékos csökkenés a görcsrohamok gyakoriságában (POS) a placebóhoz képest, és 50%‑os reszponder arány a POS gyakoriságának a kiindulási értékhez képest történő 50%‑os csökkenése tekintetében.
A vizsgálatba történő belépéskor a leggyakrabban alkalmazott antiepileptikumok a következők voltak: karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproát (20,5%), oxkarbazepin (16,0%), topiramát (13,5%), fenitoin (10,2%) és levetiracetám (9,8%). A kezdeti görcsroham-gyakoriság medián értéke 9görcsroham/28nap volt a 3vizsgálatban. A betegeknél az epilepszia fennállásának átlagos időtartama körülbelül 23év volt.
A 2.táblázat a hatásossági eredményeket ismerteti. Összefoglalva: a brivaracetám hatásosnak bizonyult 16éves és idősebb betegek parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésében, 50mg/nap és 200mg/nap közötti dózisban alkalmazva.
2.táblázat: Legfontosabb hatásossági eredmények a parciális görcsrohamok 28nap alatti gyakorisága tekintetében
| Vizsgálat | Placebo | Brivaracetám * Statisztikailag szignifikáns (p‑érték) | ||
| 50mg/nap | 100mg/nap | 200mg/nap | ||
| N01253 vizsgálat(1) | ||||
| n=96 | n=101 | |||
| 50%‑os reszponder arány | 16,7 | 32,7* (p=0,008) | ~ | ~ |
| Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%) | NA | 22,0* (p=0,004) | ~ | ~ |
| N01252 vizsgálat(1) | ||||
| n=100 | n=99 | n=100 | ||
| 50%‑os reszponder arány | 20,0 | 27,3 (p=0,372) | 36,0(2) (p=0,023) | ~ |
| Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%) | NA | 9,2 (p=0,274) | 20,5(2) (p=0,010) | ~ |
| N01358 vizsgálat | ||||
| n=259 | n=252 | n=249 | ||
| 50%‑os reszponder arány | 21,6 | ~ | 38,9* (p<0,001) | 37,8* (p<0.001) |
| Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%) | NA | ~ | 22,8* (p<0,001) | 23,2* (p<0,001) |
n=Azon randomizált betegek, akik legalább 1dózis vizsgálati gyógyszert kaptak
~ Nem vizsgált dózis
* Statisztikailag szignifikáns
(1) A betegek körülbelül 20%‑a egyidejűleg levetiracetámot kapott.
(2) Az N01252 vizsgálat elsődleges végpontja nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét a szekvenciális vizsgálati eljárás alapján. A 100mg/nap dózis nominálisan szignifikáns volt.
Klinikai vizsgálatokban a görcsroham-gyakoriság csökkenése a placebóhoz képest nagyobb volt a napi 100mg‑os dózisnál, mint a napi 50mg esetében. Az aluszékonyság és a fáradtság előfordulási gyakoriságának dózisfüggő emelkedésétől eltekintve az 50mg/nap és a 100mg/nap dózisban alkalmazott brivaracetám gyógyszerbiztonsági profilja hasonló volt, beleértve a központi idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és a hosszú távú alkalmazást is.
Az 1.ábra a mindhárom vizsgálatból származó betegek százalékos arányát mutatja (az egyidejűleg levetiracetámmal kezeltek kivételével) a parciális görcsrohamok (POS) gyakoriságának 28nap alatt a kiindulási értékhez képest megállapított csökkenése szerinti kategóriánként. Azokat a betegek, akiknél a POS gyakorisága több mint 25%‑kal emelkedett, az ábra bal oldalán a “rosszabb” megjelölés mutatja. A 4, ettől jobbra eső kategória azokat a betegeket szemlélteti, akiknél csökkent a POS gyakorisága a kiindulási értékhez képest. Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább 50%‑kal csökkent a görcsrohamok gyakorisága, 20,3%, 34,2%, 39,5%, illetve 37,8% volt sorrendben a placebo, az 50mg/nap, a 100mg/nap, illetve a 200mg/nap dózis esetében.
1.ábra: A betegek aránya görcsroham-válaszreakció szerinti kategóriánként, brivaracetám és placebo esetében 12hét alatt, mindhárom kettős vak pivotális klinikai vizsgálatban
A három pivotális klinikai vizsgálat összesített elemzése során nem találtak különbséget a hatásosságban (az 50%‑os reszponder aránnyal mérve) az 50mg/nap és a 200mg/nap közötti dózistartományban, amikor a brivaracetámot indukciót okozó, illetve nem okozó antiepileptikumokkal kombinálták. A klinikai vizsgálatokban az 50mg/nap, 100mg/nap, illetve 200mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek sorrendben 2,5%‑a (4/161), 5,1%‑a (17/332), illetve 4,0%‑a (10/249) vált rohammentessé a 12hetes kezelési periódus alatt, a placebo 0,5%‑os (2/418) értékéhez képest.
A 28nap alatt megfigyelt görcsroham-gyakoriság medián csökkenésének javulását állapították meg olyan, ICtípusú (másodlagosan generalizált tónusos-clonusos) görcsrohamokban szenvedő betegeknél, akiket a vizsgálat bevezető fázisában brivaracetámmal kezeltek (66,6% [n=62], 61,2% [n=100], illetve 82,1% [n=75] az 50mg/nap, 100mg/nap, illetve 200mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek esetében, a placebo 33,3%‑os [n=115] értékéhez képest).
A brivaracetám hatásossága monoterápiában nem bizonyított. A brivaracetám monoterápiában történő alkalmazása nem ajánlott.
Kezelés levetiracetámmal
Két III.fázisú randomizált placebokontrollos klinikai vizsgálatban levetiracetámot adtak egyidejűleg alkalmazott antiepilepsziás gyógyszerként, a betegek körülbelül 20%‑ának. Bár a betegek száma korlátozott volt, nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak, ami kompetícióra utalhat az SV2A kötődési helyen. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatot.
Egy harmadik vizsgálatban egy előre tervezett analízissel a 100mg/nap és a 200mg/nap dózis hatásosságát mutatták ki a placebóval szemben, az előzetesen levetiracetámmal kezelt betegeknél. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt, a levetiracetám-naív betegekhez képest alacsonyabb hatásosság valószínűleg a korábbi antiepileptikumok nagyobb számának és a kiinduláskor tapasztalt nagyobb görcsroham-gyakoriságnak tulajdonítható.
Idősek (65évesek és annál idősebbek)
A három pivotális kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba 38időskorú, 65és 80év közötti beteget vontak be. Bár az adatok korlátozottak, a hatásosság hasonló volt a fiatal vizsgálati alanyok esetében megfigyelthez.
Nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok
Valamennyi vizsgálat azon betegeinek 81,7%‑át, akik befejezték a randomizált vizsgálatokat, bevonták a hosszú távú, nyílt kiterjesztéses vizsgálatokba. A randomizált vizsgálatokba történt belépéstől kezdve a brivaracetámmal 6hónapig kezelt betegek (n=1500) 5,3%‑a volt rohammentes, szemben a 12hónapig (n=1188), illetve a 24hónapig (n=847) kezelt betegek sorrendben 4,6%‑os, illetve 3,7%‑os arányával. Azonban, mivel a vizsgálati alanyok nagy arányban (26%) léptek ki a nyílt vizsgálatból a hatásosság hiánya miatt, szelekciós torzítás történhetett, ugyanis a vizsgálatban maradó alanyok jobban reagáltak, mint azok, akik a vizsgálat vége előtt megszakították részvételüket.
Olyan betegeknél, akiket a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban akár 8éven át követtek, a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelthez.
Gyermekek és serdülők
A 2éves és annál idősebb gyermekeknél a parciális görcsrohamok patofiziológiája hasonló a serdülők és felnőttek esetében tapasztalthoz. Az antiepileptikumokkal szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy a felnőttek bevonásával végzett hatásossági vizsgálatok eredményei a legalább 2éves korú gyermekekre is extrapolálhatók, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózis-kiigazításokat megállapították és a biztonságosságot bizonyították (lásd 5.2és 4.8pont). A legalább 2éves életkorú gyermekekre vonatkozó dózisokat a testtömegre alapozva úgy adaptálták, hogy ezekkel hasonló plazmakoncentrációk legyenek elérhetők, mint a hatásos dózisokat szedő felnőtteknél (lásd 5.2pont).
Egy hosszú távú, kontroll nélküli, nyílt biztonságossági vizsgálatot végeztek olyan gyermekekkel és serdülőkkel (legalább 1hónapos és 16év között), akik a farmakokinetikai vizsgálat befejezését követően folytatták a kezelést (lásd 5.2pont), olyan gyermekekkel, és serdülőkkel, akik folytatták a kezelést az iv. (intravénás) biztonságossági vizsgálat befejezése után, és olyan gyermekekkel, akiket közvetlenül vontak be a gyógyszerbiztonságossági vizsgálatba. A vizsgálatba közvetlenül bevont gyermekek és serdülők 1mg/ttkg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott válaszuk és a tolerálhatóság függvényében a dózist 5mg/ttkg/nap dózisra növelték a dózis hetente történő megduplázásával. Egyetlen gyermek ill. serdülő sem kapott 200mg/napnál nagyobb dózist. Az 50kg‑os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek illetve serdülők 50mg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott választól és a tolerálhatóságtól függően az dózist legfeljebb 200mg/nap dózisra növelték, hetente 50mg/nap dózisemelés révén.
Az összesített nyílt biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatokban 186parciális görcsrohamokban szenvedő, legalább 1hónapos és <16éves kor közötti korú gyermek és serdülő részesült adjuváns brivaracetám terápiában, akik közül 149‑et ≥3hónapig, 138‑at ≥6hónapig, 123‑at ≥12hónapig, 107‑et ≥24hónapig és 90‑et ≥36hónapig kezeltek.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a brivaracetám tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a parciális görcsrohamokkal járó epilepsziában (lásd 4.2pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).
A brivaracetám filmtabletta, a belsőleges oldat és az intravénás oldatos infúzió esetében az AUC‑értékek megegyeznek, a maximális plazmakoncentráció azonban intravénás alkalmazást követően kissé magasabb. A brivaracetám farmakokinetikája lineáris és az időtől független, alacsony az egyénen belüli és az egyének közötti variabilitása, emellett teljes a felszívódása, nagyon alacsony a fehérjekötődése, kiterjedt biotranszformációt követően a veséken keresztül választódik ki és metabolitjai farmakológiailag inaktívak.
Felszívódás
A brivaracetám oralis alkalmazást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és az abszolút biológiai hasznosulása (bioavailability) közel 100%. Az étkezéstől függetlenül bevett tabletták esetében a tmax medián értéke 1óra (a tmax tartománya 0,25‑3óra).
Magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazás lelassította a felszívódás sebességét (tmax medián értéke 3óra), és (37%‑kal alacsonyabbra) csökkentette a brivaracetám maximális plazmakoncentrációját, a felszívódás mértéke azonban változatlan maradt.
Eloszlás
A brivaracetám gyengén (≤20%‑ban) kötődik plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 0,5l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték.
Lipofilitása (logP) következtében a brivaracetám sejtmembrán-permeabilitása magas.
Biotranszformáció
A brivaracetám elsődlegesen az amid-rész hidrolízise útján metabolizálódik, ami a megfelelő karboxilsav képződéséhez vezet (az elimináció körülbelül 60%‑a), másodlagosan pedig a propil-oldallánc hidroxilációjával (az elimináció körülbelül 30%‑a). A (vizelettel ürülő dózis 34%‑át képező) karboxilsav-metabolit keletkezéséhez vezető amidrész hidrolízisében májon belüli és májon kívüli amidáz játszik szerepet. Invitro körülmények között a brivaracetám hidrolízisének elsődleges mediátora a CYP2C19. Mindkét metabolit elsősorban a karboxilsav metabolit propil-oldalláncának (főleg a CYP2C9 általi) hidroxilációjával tovább metabolizálódik egy közös hidroxilált savvá. Invivo, a CYP2C19 hatástalan mutációit hordozó, humán vizsgálati alanyok esetében a hidroxi-metabolit képződése tizedére csökkent, miközben maga a brivaracetám 22%‑kal, illetve 42%‑kal emelkedett olyan egyéneknél, akik egy, illetve két mutáns allélt hordoztak. A három metabolit farmakológiailag nem aktív.
Elimináció
A brivaracetám eliminációja elsődlegesen metabolizmus és a vizelettel történő kiválasztás útján történik. A dózis több mint 95%‑a – beleértve a metabolitokat is –, az alkalmazást követő 72órán belül kiválasztódik a vizelettel. A dózis kevesebb mint 1%‑a a széklettel ürül, és a brivaracetám kevesebb mint 10%‑a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A terminális plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 9óra. A betegeknél a teljes plazma-clearance becsült értéke 3,6l/óra.
Linearitás
A farmakokinetika 10mg‑tól legalább 600mg‑ig dózisarányos.
Kölcsönhatások gyógyszerekkel
A brivaracetám kiválasztása többféle módon történik, a vizelettel változatlan formában, nem-CYP‑mediált hidrolízissel és CYP‑mediált oxidációval. Invitro a brivaracetám nem szubsztrátja a humán P‑glikoproteinnek (P‑gp) és a multidrug rezisztencia fehérje (MRP) 1és 2‑nek, és valószínűleg az organikus anion transzporter polipeptid 1B1‑nek (OATP1B1) és az OATP1B3‑nak sem.
Invitro tesztek azt mutatták, hogy a brivaracetám diszpozícióját nem befolyásolja szignifikánsan egyetlen CYP‑enzim (pl. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4) inhibitor sem.
Invitro körülmények között a brivaracetám klinikai szempontból jelentős koncentrációkban nem gátolta a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 enzimeket, illetve a P‑gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE‑K, MATE‑1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OCT1 transzportereket. Invitro körülmények között a brivaracetám nem okozott CYP1A2 indukciót.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Idősek (65éves és annál idősebbek)
Egy idős betegekkel (65‑79évesek; kreatinin clearance 53‑98ml/perc/1,73m²), napi két részre elosztva alkalmazott, 400mg/nap dózisú brivaracetámmal végzett vizsgálatban a brivaracetám plazma felezési ideje 7,9óra, illetve 9,3óra volt, a 65‑75évesek, illetve a >75évesek csoportjában. A brivaracetám plazmaclearence‑e egyensúlyi állapotban hasonló volt (0,76ml/perc/ttkg) az egészséges fiatal férfi vizsgálati alanyokéhoz (0,83ml/perc/ttkg) (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás
Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő egyénekkel (kreatinin clearance <30ml/perc/1,73m² és dialízist nem igényel) végzett vizsgálatban megállapították, hogy a brivaracetám plazma AUC‑értéke mérsékelten magasabb volt (+21%) az egészséges kontroll alanyokéhoz képest, ugyanakkor az acid-, a hidroxi- és a hidroxi-acid metabolitok AUC‑értéke sorrendben 3-, 4-, illetve 21‑szeresére emelkedett. Ezen, nem aktív metabolitok renalis clearance‑e a tizedére csökkent. A hidroxi-acid metabolittal kapcsolatban nem merült fel semmilyen gyógyszerbiztonsági kockázat a nem-klinikai vizsgálatokban. A brivaracetámot nem vizsgálták hemodialízisben részesülő betegek esetében (lásd 4.2pont).
Májkárosodás
Májcirrhosisban szenvedő betegekkel (Child-PughA, B, és Cosztály) végzett farmakokinetikai vizsgálatban hasonló emelkedést állapítottak meg a brivaracetám expozíciójában (sorrendben 50%, 57%, illetve 59%) a betegség súlyosságától függetlenül, összehasonlítva a megfelelő, egészséges kontrollokkal (lásd 4.2pont).
Testtömeg
A becslések szerint a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 40%‑os csökkenése figyelhető meg a 46kg és 115kg közötti testtömegtartományban. Ez azonban nem tekinthető klinikai szempontból lényeges különbségnek.
Nem
A nemek tekintetében nincsenek klinikailag jelentős különbségek a brivaracetám farmakokinetikájában.
Rassz
A rassz (kaukázusi, ázsiai) nem befolyásolta jelentős mértékben a brivaracetám farmakokinetikáját egy epilepsziás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai modellezés során. Az egyéb etnikai hátterű betegek száma korlátozott volt.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
Az EC50 (a maximális hatás 50%‑ának megfelelő brivaracetám plazmakoncentráció) értékét 0,57mg/l‑nek becsülték. Ez a plazmakoncentráció valamivel magasabb az 50mg/nap brivaracetám dózisok alkalmazása után elért, medián expozíció értékénél. A görcsrohamok gyakoriságának további csökkenése érhető el a dózis napi 100mg‑ra történő emelésével, a napi 200mg‑os maximális dózis elérése után nem csökken tovább.
Gyermekek és serdülők
Egy 3hetes felmérési időszakot felölelő farmakokinetikai vizsgálatban 99, 1hónaposnál idősebb és 16évesnél fiatalabb vizsgálati alany kapott brivaracetám belsőleges oldatot, amelynek dózisát 3lépésben, hetente, rögzített dózisokkal emelték. A brivaracetámot hetente növekvő dózisokban alkalmazták, körülbelül 1mg/ttkg/nap, 2mg/ttkg/nap és 4mg/ttkg/nap dózisokban. Minden dózist a testtömegnek megfelelően állítottak be, és legfeljebb 50mg/nap, 100mg/nap, illetve 200mg/nap dózisokat alkalmaztak. A felmérési időszak végén a vizsgálati alanyokról megállapították, hogy alkalmasak-e egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban való részvételre, amelyben a legutoljára kapott dózis alkalmazását kellett folytatniuk (lásd 4.8pont). A plazmakoncentrációk valamennyi életkori csoportban arányosak voltak a dózissal. Populációs farmakokinetikai modellezést végeztek a 3hetes farmakokinetikai vizsgálatban és a folyamatban lévő hosszú távú utánkövető vizsgálatban összegyűjtött szórt plazmakoncentrációs adatok alapján. 232epilepsziában szenvedő, 2hónapos és 17éves kor közötti gyermeket és serdülőt vontak be az elemzésbe. Az elemzés kimutatta, hogy a napi 5,0mg/ttkg (10‑20kg‑os testtömeg) és 4,0mg/ttkg (20‑50kg‑os testtömeg) dózis alkalmazása azonos átlagos dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt eredményez, mint felnőttek esetében a napi 200mg alkalmazása. A becsült plazma‑clearance 0,96l/óra, 1,61l/óra, 2,18l/óra, illetve 3,19l/óra volt a 10kg, 20kg, 30kg, illetve az 50kg testtömegű gyermekeknél. Összehasonlításképpen a (70kg testtömegű) felnőtt betegeknél 3,58l/órára becsülték a plazma‑clearance‑t. Újszülöttekre vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
Gyógyszerészeti jellemzők - BRIVARACETAM 25 MG
Mag
mikrokristályos cellulóz
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
kroszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát
Bevonat
Brivaracetam Orion 10mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol)
kalcium-karbonát
makrogol (E1521)
talkum
Brivaracetam Orion 25mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol)
kalcium-karbonát
makrogol
talkum
fekete vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
Brivaracetam Orion 50mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol)
kalcium-karbonát
makrogol
talkum
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
Brivaracetam Orion 75mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol)
kalcium-karbonát
makrogol
talkum
fekete vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
Brivaracetam Orion 100mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol)
kalcium-karbonát
makrogol
talkum
sárga vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
Filmtabletták Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban, dobozban.
14db vagy 56db filmtablettát tartalmazó kiszerelések.
168db (3×56db)filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).