PALONOSETRON ACCORD 250 MIKROGRAMM OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PALONOSETRON 250 MIKROGRAMM
A Palonosetron Accord felnőttek számára javallott:
-
erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése,
-
közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.
A Palonosetron Accord 1 hónapos és idősebb gyermekek számára javallott:
-
erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése és közepesen
emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.
A Palonosetron Accord kizárólag a kemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi dolgozónak kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett.
Adagolás
Felnőttek
A 250 mikrogramm palonoszetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni.
Az erősen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg palonoszetronnal, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk.
Idősek
Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Májkárosodás
Károsodott májműködés esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Vesekárosodás
Károsodott veseműködés esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (1 hónapostól betöltött 18 éves korig):
20 mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonoszetron egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni.
A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A palonoszetron 2 év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
QT-intervallum megnyúlása
A palonoszetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást. Azért, hogy a palonoszetron QT/QTc intervallumra gyakorolt hatását igazoló döntő adatokat nyerjenek, egészséges önkéntesek körében speciális, részletes QT/QTc-vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont).
Azonban a többi 5-HT3 antagonistához hasonlóan, óvatosan kell eljárni a palonoszetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél megnyúlt a QT-intervallum, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás szereket, illetve a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5-HT3 antagonista alkalmazása előtt rendezni kell.
Kölcsönhatás egyéb szerotonerg gyógyszerekkel
Az 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI)) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre.
Egyéb
Mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, az obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket az alkalmazást követően monitorozni kell. A
750 mikrogrammos palonoszetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést
igénylő, székletimpactatióval járó obstipációról.
A Palonosetron Accord a kemoterápiát követő napokban a hányinger és a hányás megelőzésére, illetve
kezelésére csak abban az esetben alkalmazható, ha másik kemoterápiás szert nem kap a beteg. Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
A palonoszetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján elmondható, hogy a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.
Kemoterápiás szerek
Preklinikai vizsgálatokban a palonoszetron nem gátolta a tesztelt öt kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását.
Metoklopramid
Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonoszetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6 inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között.
CYP2D6 indukáló szerek és inhibitorok
Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonoszetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonoszetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klórpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin és terbinafin) való együttadása.
Kortikoszteroidok
A palonoszetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták. Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k)
5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű
alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Egyéb gyógyszerek
A palonoszetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták.
Terhesség
A palonoszetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban (lásd 5.3 pont) csak kevés számú állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre.
Nincs tapasztalat a palonoszetron humán terhesség során történő alkalmazására. Ezért a palonoszetron terhes nők esetén ellenjavallt, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.
Szoptatás
Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a palonoszetron anyatejbe történő kiválasztódásáról, a
szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni. Termékenység
A palonoszetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincs adat.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló
hatásait nem vizsgálták.
Mivel a palonoszetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot eredményezhet, azokat a
betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.
A biztonságossági profil összefoglalása
Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250 mikrogrammos dózis mellett (összesen 633 betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, melyeket legalább valószínűsíthetően a palonoszetron okozott, a fejfájás (9%) és az obstipáció (5%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően a palonoszetronnal járó nemkívánatos mellékhatásokat figyelték meg. Ezeket gyakori (≥1/100 – <1/10), illetve nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) mellékhatásokként kategorizálták. Nagyon ritka (<1/10 000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra.
| Szervrendszerenkénti csoportosítás | Gyakori mellékhatások (≥1/100 – <1/10) | Nem gyakori mellékhatások (≥1/1000 –<1/100) | Nagyon ritka° mellékhatások(<1/10 000) |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/anaph ylactoid reakciók ésshock | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia,hyperglykaemia, csökkent étvágy | ||
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás, eufóriás állapot | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás, szédülés | Álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzorosneuropathia | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szemirritáció, amblyopia | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelőszerv betegségei és tünetei | Mozgásbetegség, tinnitus | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia, bradycardia, extrasystolia, myocardialis |
| ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularisextrasystolia | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia, hypertonia, vénaelszíneződés, vénatágulat | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Csuklás | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Obstipáció, diarrhoea | Dyspepsia, hasi fájdalom,felhasi fájdalom, szájszárazság, flatulencia | |
| Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek | Hyperbilirubinaemia | ||
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Allergiás dermatitis,viszkető kiütés | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Vizeletretenció, glycosuria | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerűbetegség | Az injekció beadási helyén fellépő reakció* | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Transzamináz emelkedés, elektrokardiogramm:megnyúlt QT-intervallum |
° A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
* Beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom
Gyermekek és serdülők
A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 402 beteg kapott palonoszetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20 µg/kg). A palonoszetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelentették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az 1%-ot.
| Szervrendszerenkénti csoportosítás | Gyakori mellékhatások(≥1/100 – <1/10) | Nem gyakori mellékhatások(≥1/1000 – <1/100) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Szédülés, dyskinesia |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, ingervezetési zavarok, sinustachycardia | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés, dyspnoe, epistaxis | |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Allergiás dermatitis, pruritus,bőrproblémák, urticaria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén,az infúzió beadásának helyénjelentkező reakció, fájdalom |
A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél vizsgálták, akik palonoszetront kaptak legfeljebb 4 kemoterápiás ciklusban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolásról nem számoltak be.
A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 6 mg-ig terjedő adagokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a többi dózis-csoportnál jelentett adatokhoz, és semmilyen dózis-válasz összefüggést sem figyeltek meg. A palonoszetron túladagolásának előfordulása nem valószínű. Ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Bár dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, a nagyméretű megoszlási volumenre való tekintettel valószínűsíthető, hogy a dialízis-kezelés nem bizonyul hatásosnak a palonoszetron túladagolása esetén.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagolás esetéről nem számoltak be.
Farmakológiai tulajdonságok - PALONOSETRON 250 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA05
Hatásmechanizmus
A palonoszetron az 5HT3 receptor magas affinitású szelektív receptor-antagonistája. Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két randomizált, kettős-vak vizsgálatban, melyekben 1132 olyan beteg vett részt, akik közepesen emetogén, ≤50 mg/m2 ciszplatint, karboplatint, ≤1,500 mg/m2 ciklofoszfamidot és >25 mg/m2 doxorubicint tartalmazó kemoterápiában részesültek, összevetették a 250, ill. 750 mikrogramm dózisú palonoszetront az 1. napon intravénásan alkalmazott 32 mg ondanszetron (felezési idő: 4 óra) vagy 100 mg dolaszetron (felezési idő: 7,3 óra) kezeléssel, dexametazon nélkül.
Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban, melyben 667 olyan beteg vett részt, akik nagyon emetogén,
≥60 mg/m2 ciszplatint, >1,500 mg/m2 ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, összevetették a 250, ill. 750 mikrogramm dózisú palonoszetront az 1. napon intravénásan alkalmazott 32 mg ondanszetron kezeléssel. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikus kezelésként.
A döntő fontosságú, ún. „pivotal” vizsgálatok nem tanulmányozták a palonoszetron hatékonyságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0-24 órán, 24-120 órán és 0-120 órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és a nagyon emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze.
A palonoszetron a hányás akut fázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbé hatékonynak sem a közepesen, sem a nagyon emetogén terápiában történő alkalmazás során.
Bár a palonoszetron komparatív hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három fázis-III vizsgálatba bevont 875 beteg belépett a folytatólagos nyílt biztonsági vizsgálatba, és 750 mikrogrammos palonoszetron kezelést kapott maximum 9 további kemoterápiás ciklusban. A palonoszetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.
-
táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az
ondanszetronhoz viszonyítva. Palonoszetron 250 μg Ondanszetron 32 milligramm (n= 189) (n= 185) Delta % % % Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő 97,5% CIbgyógyszeres kezelésre) 0 – 24 óra 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%] 24 – 120 óra 74,1 55,1 19,0 [7,5%, 30,3%] 0 – 120 óra 69,3 50,3 19,0 [7,4%, 30,7%] Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc 0 – 24 óra 76,2 65,4 10,8 NS 24 – 120 óra 66,7 50,3 16,4 0,001 0 – 120 óra 63,0 44,9 18,1 0,001 Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc 0 – 24 óra 60,3 56,8 3,5 NS 24 – 120 óra 51,9 39,5 12,4 NS 0 – 120 óra 45,0 36,2 8,8 NS a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.
-
táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, a dolaszetronhoz viszonyítva.
Palonoszetron 250 μg Dolaszetron 100 milligramm (n= 185) (n= 191) Delta % % % Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő
gyógyszeres kezelésre)
97,5% CIb
0 – 24 óra 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%] 24 – 120 óra 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%] 0 – 120 óra 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%] Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-érték c 0 – 24 óra 57,1 47,6 9,5 NS 24 – 120 óra 48,1 36,1 12,0 0,018 0 – 120 óra 41,8 30,9 10,9 0,027 Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc 0 – 24 óra 48,7 41,4 7,3 NS 24 – 120 óra 41,8 26,2 15,6 0,001 0 – 120 óra 33,9 22,5 11,4 0,014 a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.
-
táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a nagyon emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanszetronhoz viszonyítva.
Palonoszetron 250 μg Ondanszetron 32 milligramm (n= 223) (n= 221) Delta % % % Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő
gyógyszeres kezelésre)
97,5% CIb
0 – 24 óra 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%] 24 – 120 óra 45,3 38,9 6,4 [-4,6%, 17,3%] 0 – 120 óra 40,8 33,0 7,8 [-2,9%, 18,5%] Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc 0 – 24 óra 56,5 51,6 4,9 NS 24 – 120 óra 40,8 35,3 5,5 NS 0 – 120 óra 37,7 29,0 8,7 NS Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc 0 – 24 óra 53,8 49,3 4,5 NS 24 – 120 óra 35,4 32,1 3,3 NS 0 – 120 óra 33,6 32,1 1,5 NS a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.
A palonoszetron vérnyomásra, pulzuszámra, valamint elektrokardiogram- (EKG-) paraméterekre, köztük a QTc-intervallumra gyakorolt hatásai hasonlóak, mint az ondanszetroné és a dolaszetroné a kemoterápia-indukált hányinger és hányás (CINV) klinikai vizsgálatban. Nem klinikai vizsgálatokban a palonoszetron azzal a képességgel rendelkezik, hogy blokkolja a kamarai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint növelje az akciós potenciál időtartamát.
A palonoszetron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo- és pozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyetlen 0,25; 0,75 és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonoszetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-, sem egyéb EKG-intervallumok időtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.
Gyermekek és serdülők
Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV)
megelőzése:
A palonoszetron egyszeri, 3 µg/kg-os és 10 µg/kg-os intravénás adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap
(12 beteg), 2-11 év (31 beteg) és 12-17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának
megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és kiegészítő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonoszetron 10 µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt, a 3 µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest.
Gyermekkorú rákos betegek esetében a palonoszetron hatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonoszetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze intravénás ondanszetron kezelési renddel. Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 µg/kg (maximum 0,75 mg) palonoszetronnal, 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) palonoszetronnal vagy ondanszetronnal
(3 × 0,15 mg/kg, maximális összdózis: 32 mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint az öklendezés hiányát és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonoszetron intravénás ondanszetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonoszetron, illetve az intravénás ondanszetron mellett tapasztalt teljes válasz arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. A CR0-24h a 10 µg/kg palonoszetron-csoportban 54,2%, a 20 µg/kg palonoszetron-csoportban 59,4% , az ondanszetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a CR0-24h
20 µg/kg palonoszetron és az ondanszetron közötti különbségének 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel-Haenszel-próba) [-11,7%, 12,4%] volt, a 20 µg/kg-os palonoszetron-adagra vonatkozóan igazolódott az ondanszetronhoz viszonyított non-inferioritás.
Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonoszetronból a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, a mellékhatásprofil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban vannak megadva.
Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV) megelőzése: Gyermekek bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonoszetron egyszeri, 1 µg/kg-os és 3 µg/kg-os intravénás adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból:
>28 nap-23 hónap (7 beteg), 2-11 év (96 beteg) és 12-16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0-72 órában a palonoszetron 1 µg/kg-os vagy 3 µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs. 84%).
A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős-vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az intarvénás palonoszetront (1 µg/kg, legfeljebb 0,075 mg) hasonlították össze intravénás ondanszetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés hiánya, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonoszetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanszetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első
24 órában. Az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [-10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági problémák egyik kezelési csoportban sem merültek fel.
A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd 4.2 pont.
Felszívódás
Az intravénás alkalmazás után a plazma-koncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek terminális eliminációs felezési ideje (középérték) körülbelül 40 óra. Az átlagos maximális plazma-koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) a 0,3-90 µg/kg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákbetegeknél is általában dózisarányos.
Másnaponta, naponta egyszer intravénásan adott 0,25 mg palonoszetronból 3 adag alkalmazását követően a vizsgált 11 testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció átlagos (± SD) növekedése az 1. és az 5. nap között 42 ± 34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25 mg palonoszetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12 egészséges alany esetében a plazmakoncentráció átlagos (± SD) növekedése az 1. és a 3. nap között 110 ± 45% volt.
Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján három egymást követő napon naponta egyszer, intravénásan adott 0,25 mg palonoszetron mellett a teljes expozíció (AUC0-∞) hasonló volt, mint egyszeri 0,75 mg-os adag intravénás beadása esetén, a Cmax azonban magasabb volt az egyszeri 0,75 mg-os dózis mellett.
Eloszlás
A palonoszetron az ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, körülbelül 6,9 – 7,9 l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonoszetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A palonsozetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonoszetron 5HT3 receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátumok gyenge és erős metabolizálói között. A palonoszetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.
Elimináció
Az egyszeri 10 mikrogramm/kg [14C]-palonoszetron-dózis intravénás beadását követően a dózis körülbelül 80%-a volt fellelhető a vizeletben 144 órán belül, és a beadott palonoszetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen változatlan hatóanyagként. Az egyszeri intravénás bolus injekció beadását követően egészséges alanyokban a palonoszetron szisztémás clearance-e 173 ± 73 ml/perc, vese-clearance pedig 53 ± 29 ml/perc volt. Az alacsony szisztémás clearance és a nagyfokú eloszlás eredményeként a terminális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40 óra volt. A betegek tíz százalékánál a terminális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a 100 órát.
Farmakokinetika a speciális populációkban
Idősek
Az életkor nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a
dózis módosítása.
A beteg neme
A beteg neme nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása.
Gyermekek és serdülők
Az egyszeri adagban, intravénásan alkalmazott palonoszetron farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában (n=280) határozták meg, akik 10 µg/kg-os vagy 20 µg/kg-os adagot kaptak. Az adag 10 µg/kg-ról 20 µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos AUC-értékben. A palonoszetron 20 µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15 perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (CT) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6 év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5 óra volt a korcsoportokban összesítve, és 20 µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a korcsoportokban.
A teljestest-clearance (l/h/kg) 12-17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél
tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek.
-
táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél palonoszetron 20 µg/kg-os adagjának 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bólusban beadott 3 és 10 µg/kg-os palonoszetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél
| Gyermekkorú rákos betegeka | Felnőtt rákosbetegekb | |||||
| <2 év | 2-<6 év | 6-<12 év | 12-<17 év | 3,0 µg/k g | 10 µg/kg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| AUC0-∞, h×µg/l | 69,0(49,5) | 103,5(40,4) | 98,7(47,7) | 124,5(19,1) | 35,8(20,9) | 81,8(23,9) |
| t½, óra | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4(5,81) | 49,8(14,4) |
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Clearance c, l/h/kg | 0,31(34,7) | 0,23(51,3) | 0,19(46,8) | 0,16(27,8) | 0,10(0,04) | 0,13(0,05) |
| Eloszlási térfogat c,d, l/kg | 6,08(36,5) | 5,29(57,8) | 6,26(40,0) | 6,20(29,0) | 7,91(2,53) | 9,56(4,21) |
a Mértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a T½ esetében, ami medián.
b Számtani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek
c Gyermekkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 µg/kg-os, mind a 20 µg/kg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.
d A Vss- (egyensúlyi) értékeket gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz- (eliminációs) értékeket felnőtt rákos
betegeknél jelentették.
Vesekárosodás
Az enyhe, ill. mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese-clearance-t, azonban a szisztémás clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekről nincsenek adatok.
Májkárosodás
Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron szisztémás clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.
Gyógyszerészeti jellemzők - PALONOSETRON 250 MIKROGRAMM
Mannit,
citromsav monohidrát, nátrium-citrát, dinátrium-edetát,
nátrium-hidroxid (a pH beállításához), koncentrált sósav (a pH beállításához), injekcióhoz való víz.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6 ml-es 1-es típusú, henger alakú, átlátszó injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és alumínium lepattintható kupakkal lezárva.
1 darab 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.