A Ceplene fenntartó kezelés azoknak az akut mieloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegeknek javallott, akik az első remisszió időszakában vannak, és egyidejű interleukin-2 (IL-2) kezelésben részesülnek. A Ceplene hatásossága 60 év feletti betegek esetében még nem teljesen bizonyított.

A Ceplene fenntartó kezelést az egyidejűleg IL-2-vel kezelt betegek konszolidációs kezelésének befejezése után, az akut mieloid leukaemia kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell alkalmazni.

Adagolás

Az IL-2-vel kombinációban alkalmazott Ceplene adagolására vonatkozó útmutatásokat lásd alább, az adagolással foglalkozó részben.

Interleukin-2 (IL-2)

Az IL-2-t naponta kétszer, szubkután injekció formájában kell beadni a Ceplene alkalmazása előtt 1-3 perccel. Az IL-2 dózisa minden esetben 16 400 NE/kg (1 mikrogramm/ttkg).

Az interleukin-2 (IL-2) rekombináns IL-2 formájában, mint aldeszleukin van forgalomban. A kiadásra és tárolásra vonatkozó, a 6.6 pontban olvasható előírások kifejezetten az aldeszleukinra vonatkoznak.

Ceplene

Egyszeri adagnak 0,5 ml oldat elegendő (lásd 6.6 pont).

A Ceplene-t minden IL-2 injekció előtt 1-3 perccel kell beadni. A 0,5 ml-es Ceplene adagot mindig lassan, 5-15 perc alatt kell befecskendezni.

Kezelési ciklusok

A Ceplene-t és az IL-2-t 10 kezelési cikluson át kell alkalmazni: mindegyik ciklus egy 21-napos (3-hetes) kezelési időszakból áll, amelyet háromhetes vagy hathetes kezelésmentes időszak követ.

Az 1–3. ciklusnál mindegyik ciklus 3 heti kezelésből áll, amelyet háromhetes kezelésmentes időszak követ. A 4–10. ciklusnál mindegyik ciklus 3 heti kezelésből áll, amelyet hathetes kezelésmentes időszak követ.

Az ajánlott adagolási sémákat az 1. és 2. táblázat mutatja be.

1. táblázat: A Ceplene-vel és IL-2-vel végzett 1–3. kezelési ciklusnál:

   A hetek száma (h)*			Kezelés*
   1. ciklus	2. ciklus	3. ciklus
   1-3. hét(1-21. nap)	7. hét-9. hét(1-21. nap)	13. hét-15. hét(1-21. nap)	16 400 NE/kg IL-2, majd 0,5 ml Ceplene. Naponta kétszer.
   4. hét-6. hét	10. hét-12. hét	16. hét-18. hét	Kezelésmentes időszak (3 hét)

   *a dózis és az adagolás ütemezésének módosítására vonatkozó előírásokat lásd „Az adagolás módosítása” című részben

2. táblázat: A Ceplene-vel és IL-2-vel végzett 4–10. kezelési ciklusnál az adagolás megegyezik az 1. táblázatban foglaltakkal, a ciklusok számát és a kezelésmentes időszakok hosszát kivéve.

   A hetek száma (h)*							Kezelés*
   Ciklusok
   4	5	6	7	8	9	10
   19. hét-21. hét	28. hét-30. hét	37. hét-39. hét	46. hét-48. hét	55. hét-57. hét	64. hét-66. hét	73. hét-75. hét	16 400 NE/kg IL-2, majd 0,5 ml Ceplene. Naponta kétszer
   22. hét-27. hét	31. hét-36. hét	40. hét-45. hét	49. hét-54. hét	58. hét-63. hét	67. hét-72. hét	76. hét-81. hét	Kezelésmentes időszak (6 hét)

   *a dózis és az adagolás ütemezésének módosítására vonatkozó előírásokat lásd „Az adagolás módosítása” című részben

   A dózis módosítása

   A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a kezeléssel összefüggő, várható tüneti mellékhatások, illetve a laboratóriumi eltérések kapcsán. A Ceplene és az IL-2 adagját a beteg kezelésre adott egyedi toleranciája függvényében szükség szerint módosítani kell. A dózismódosításokat a kezelés kezdeti szakaszában javasolt elvégezni. A dóziscsökkentés lehet átmeneti vagy végleges.

   Amennyiben a Ceplene-vel kapcsolatban toxikus hatás lép fel (például hypotensio, fejfájás), az injekció beadásának idejét 5 percről a maximális 15 percre lehet emelni.

   1. fokú toxikus hatást elszenvedő betegeknek:

      Az 1. fokú neurológiai toxicitás és az 1. fokú generalizált toxikus dermatitisz kivételével nem szükséges a dózis módosítása. 1. fokú toxikus hatás esetén a dózisra vonatkozó ajánlást lásd az alábbi bekezdésben:

      1-4. fokú neurológiai toxicitást elszenvedő betegeknek:

      • 1–3. fokú toxicitás esetén a kezelést meg kell szakítani, és mindaddig nem szabad folytatni, amíg a toxikus hatás 0. szintjét el nem érik. Ezt követően mind a Ceplene, mind az IL-2 adagját 20%-kal csökkentve kell folytatni a kezelést.

      • 4. fokú toxicitás esetén megfontolandó a kezelés leállítása.

        1-4. fokú generalizált toxikus dermatitiszt elszenvedő betegeknek:

      • 1. fokú toxicitás esetén a kezelést el kell halasztani 48 órára, illetve az összes tünet mérséklődéséig. Ezt követően a kezelést folytatni kell, a Ceplene-ből teljes adagot adva, az IL-2 adagját azonban 20%-kal csökkenteni kell.

      • 2. fokú toxicitás esetén az IL-2 dózisát 50%-kal csökkenteni kell, és csak akkor szabad ismét a teljes adagot alkalmazni, ha a tünetek nem térnek vissza. A Ceplene és az IL-2 adagjának beadása között 60 percnek kell eltelnie, amit a kezelés folyamán végig be kell tartani.

      • 3-4. fokú toxicitás esetén a kezelést meg kell szakítani, és nem szabad folytatni, amíg a mellékhatások meg nem szűnnek. A kezelést csak a kockázat és a haszon mérlegelését követően szabad folytatni.

   2. fokú toxikus hatások (például a szívműködés, vese, máj) esetén:

      • a kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás súlyossága vissza nem tér az 1. fokra

      • a Ceplene beadási idejét meg kell hosszabbítani legfeljebb 15 percre.

      • a szívet, májat vagy a vesét érintő toxikus hatás esetén az adagot a Ceplene és az IL-2 esetében egyaránt 20%-kal csökkenteni kell.

        3-4. fokú toxikus hatások (például hypotensio, aritmia) esetén:

      • a kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás meg nem szűnik. 3-4. súlyossági fokú mellékhatások esetén megfontolandó a kezelés elhalasztása maximálisan egy kezelési ciklus időtartamára, hogy elmúljanak a mellékhatások.

        Tartósan fennálló hypotensio, fejfájás, aritmia, és a szívet, a májat vagy a vesét érintő mellékhatások esetén:

      • a Ceplene beadási idejét meg kell hosszabbítani legfeljebb 15 percre.

      • az adagot a Ceplene és az IL-2 esetében egyaránt 20%-kal csökkenteni kell.

        Láz

        • Az IL-2 adása felfüggeszthető 24 órára, majd folytatható 20%-kal csökkentett adag alkalmazásával.

          Kóros fehérvérsejtszámok

          • az IL-2 dózisa a kúra fennmaradó idejére 20%-kal csökkenthető, és amennyiben a kóros fehérvérsejtszámok visszatérnek, akkor a következő ciklusok során az IL-2-ből tartósan a csökkentett adag alkalmazása javasolt.

            Lokalizált toxikus dermatitisz

          • a kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a tünetek meg nem szűnnek. Ezt követően a kezelést folytatni kell, a Ceplene-t teljes adagban, míg az IL-2-t 50%-kal csökkentett adagban alkalmazva.

        Speciális betegcsoportok Idős betegek

        A Ceplene hatásossága a 60 év feletti betegeknél még nem teljesen bizonyított.

        Vesekárosodás

        A vesekárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek lehetnek a Ceplene vérnyomáscsökkentő hatására. Mivel a vesekárosodás súlyossága nincs bizonyítható hatással a Ceplene farmakokinetikai diszpozíciójára, fokozott körültekintést igényel, ha a Ceplene-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek adják. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Ceplene adagját általában nem kell csökkenteni.

        Májkárosodás

        A Ceplene közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően alkalmazandó (lásd 5.2 pont). A közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb a Ceplene plazmaszintje, és ezek a betegek a Ceplene beadása után hajlamosabbak a tachyicardiára és az alacsonyabb vérnyomásra, mint az egészséges vagy csak enyhén beszűkült májfunkcióval rendelkező betegek. A plazmában mérhető gyógyszerszint azonban nem jelezte előre a mellékhatásokat, és nem mutatott szoros összefüggést a gyógyszerexpozícióval. Csökkent májfunkció esetén a Ceplene adagját általában nem kell csökkenteni, azonban fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a gyógyszert ezeknél a betegeknél.

        Gyermekek és serdülők

        A Ceplene biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabbak esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok

        Az alkalmazás módja

        A Ceplene kizárólag szubkután alkalmazásra javallott.

        A Ceplene-t 1-3 perccel az IL-2 szubkután beadása után kell beadni lassú, szubkután injekció formájában, maximálisan 0,1 ml (0,1 mg hisztamin-dihidroklorid)/perc sebességgel. A 0,5 ml-es Ceplene adag beadási ideje általában 5 perc. A lehetséges mellékhatások mérséklése érdekében a beadási idő meghosszabbítható legfeljebb 15 percre, lásd alább. A Ceplene beadható ambuláns infúziós fecskendőpumpa használatával, vagy kézzel, kontrollált módon, fecskendő és időmérő segítségével beadott szubkután injekció formájában.

        A Ceplene és az IL-2 első adagját az első kezelési ciklus megkezdésének 1. napján kell beadni a klinikán, közvetlen orvosi felügyelet mellett. Az 1. napon a betegnél monitorozni kell a vitális paramétereket, köztük a pulzust, a vérnyomást és a légzésszámot. Amennyiben a betegnél jelentős változások észlelhetők a vitális paraméterekben, az orvosnak fel kell mérnie a beteg állapotát, és folytatnia kell a vitális jelek megfigyelését. Ezeket a betegeket a további kezelések során megfigyelés alatt kell tartani.

        A további Ceplene injekciók beadhatók otthon öninjekciózással, amennyiben a beteg pontosan megértette a szükséges óvintézkedéseket, és megfelelő jártasságot szerzett az injekció beadásában. Az injekciókat lehetőleg felügyelet mellett kell beadni olyan felnőtt családtag, barát vagy egyéb gondozó jelenlétében, aki megfelelően tud reagálni, amennyiben hypotensio tünetei alakulnának ki.

        Az injekciót a combba vagy a hasba javasolt adni. A Ceplene-t nem szabad az IL-2 alkalmazási területével megegyező anatómiai régióba adni.

        Az IL-2 és a Ceplene napi kétszeri adagolása között legalább 6 órának kell eltelnie. A Ceplene injekció beadása után a betegnek 20 percig nyugalomban kell lennie.

        Az IL-2 (aldeszleukin) alkalmazás előtti feloldására és hígitására vonatkozó utasításokat lásd a forgalomban lévő IL-2 Alkalmazási előírásában.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Jelentős, pl. a NYHA szerinti III/IV. stádiumban lévő szívelégtelenségben szenvedő betegek,

• Szisztémás szteroid terápiával, klonidinnel vagy H2-receptor gátló szerekkel kezelt betegek esetében.

• Allogén őssejt-átültetésen átesett betegek esetében.

• Terhesség idején.

• Szoptatás idején.

A Ceplene-t 1-3 perccel az IL-2 beadása után kell beadni, és nem azzal egyidejűleg.

Ha a gyógyszert gyors szubkután injekcióként, vagy az érrendszerbe adják be, akkor súlyos hypotensio, tachycardia vagy syncope léphet fel.

A Ceplene és az IL-2 együttes alkalmazása elégtelenül kompenzált kardiológiai funkciók esetén körültekintést igényel. Szívbetegek esetén echocardiographiával vagy terheléses szcintigráfiás vizsgálattal fel kell mérni a kamra ejekciós frakcióját és a falmozgást, és a kezelést körültekintően kell végezni.

Folyamatosan ellenőrizni kell, hogy a betegeknél nem léptek-e fel hypotensio vagy hypovolaemia okozta lehetséges klinikai szövődmények. A Ceplene-t kórházban, az orvos felügyelete alatt kell beadni az első kezelési ciklus 1. napján. Az 1. napon a betegnél monitorozni kell a vitális paramétereket, köztük a pulzust, a vérnyomást és a légzésszámot.

A további kezelési napok, illetve ciklusok során a beteg monitorozását addig kell folytatni, amíg a Ceplene beadása alatt jelentős eltérés észlelhető a vitális paraméterekben. Ha a további kezelési ciklusok során jelentős hypotensio vagy ezzel összefüggő tünetek figyelhetők meg, akkor a dózist csökkenteni kell, és szükség esetén a gyógyszert kórházban kell beadni, amíg a szervezet kezelésre adott reakciója lehetővé nem teszi az otthoni alkalmazást.

Fokozott óvatosságot igényelnek az alábbi esetek: tünetekkel járó perifériás artériás betegség, korábban vagy jelenleg fennálló vérzéssel járó peptikus vagy nyelőcsőfekély,, klinikailag jelentős vesebetegség vagy stroke az elmúlt 12 hónap során. Amennyiben szükséges, megfontolandó az egyidejű protonpumpa-gátló kezelés.

Az antibiotikumok, antifungális vagy antivirális szerek alkalmazását igénylő, klinikailag jelentős fertőzésben szenvedő vagy a kezelés kezdetét megelőző 14 napon belül fertőzés miatt kezelésben részesült betegek fokozott óvatossággal kezelendők, kivéve, ha az antibiotikumok, illetve antivirális szerek alkalmazása profilaktikus célokat szolgált.

Fokozott óvatossággal kezelendők azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun betegség (például bőrfarkas, gyulladásos bélbetegség, pikkelysömör vagy reumás ízületi gyulladás) szerepel.

Javasolt a laborparaméterek, például a standard hematológiai és vérkémiai értékek rendszeres ellenőrzése.

A következő gyógyszereket alkalmazó betegek fokozott körültekintéssel kezelendők (lásd a 4.5 pontot)

• Béta-blokkolók vagy egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

• H1–receptorblokkolók, és H1–receptorblokkoló tulajdonságokkal rendelkező neuroleptikumok (antipszichotikumok)

• Triciklusos antidepresszánsok, amelyeknek H1– és H2–receptorblokkoló tulajdonságaik lehetnek

• Monoamin-oxidáz-gátlók és malária, valamint tripanoszóma elleni készítmények

• Neuromuszkuláris blokkolók, narkotikus hatású fájdalomcsillapítók és különböző kontrasztanyagok.

Bár az adagolás különbözik, ha a Ceplene-t IL-2-vel együtt alkalmazzák, az orvosnak az IL-2 Alkalmazási Előírását is tanulmányoznia kell a vonatkozó gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos tudnivalók betartása érdekében.

A Ceplene kezelés alatt a hisztaminéhoz hasonló imidazol-szerkezettel rendelkező H2- receptorantagonistákat (például cimetidint, szisztémás szteroidokat és klonidint) tilos alkalmazni (lásd a 4.3 pontot).

Béta-blokkolókat és egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket a Ceplene kezelés alatt csak fokozott körültekintéssel szabad alkalmazni. Kardiotoxikus vagy vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása növelheti a Ceplene toxicitását.

A Ceplene hatékonyságát esetlegesen csökkentő H1–receptorblokkoló antihisztaminok és H1– receptorblokkoló tulajdonságokkal rendelkező neuroleptikumok (antipszichotikumok) alkalmazása kerülendő.

Kerülendők a triciklusos antidepresszánsok, mivel H1– és H2–receptorblokkoló tulajdonságaik lehetnek.

A monoamin-oxidáz gátlók, malária, illetve tripanoszóma elleni hatóanyagok módosíthatják a Ceplene metabolizmusát, ezért kerülendők (lásd a 4.4 pontot).

Megfigyelték, hogy neuromuszkuláris blokkolók, narkotikus hatású fájdalomcsillapítók és különböző kontrasztanyagok endogén hisztaminfelszabadulást válthatnak ki, ezért diagnosztikai vagy sebészeti beavatkozáson áteső betegek esetében a Ceplene kezelés additív hatását a beavatkozás előtt mérlegelni kell (lásd a 4.4 pontot).

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Ceplene-vel és IL-2-vel végzett kezelés ideje alatt a fogamzóképes nőknek és szexuálisan aktív férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Ceplene tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek csak maternotoxikus dózisok mellett mutattak reprodukciós toxicitást, és nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd az 5.3 pontot). A Ceplene és IL-2 kombinációja nem alkalmazható terhesség idején.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a hisztamin kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatokon csak patkány esetében, maternotoxikus dózisok mellett vizsgálták a hisztamin tejbe történő kiválasztódását, amelynek során az utódok a szoptatás kezdeti időszakában enyhe toxicitás jeleit mutatták (lásd az 5.3 pontot). A Ceplene és IL-2 kombinációja nem alkalmazható szoptatás idején.

Lásd továbbá az IL-2 Alkalmazási előírást az IL-2-vel kapcsolatos, terhességre és szoptatásra vonatkozó információkért.

Termékenység

A Ceplene fogamzóképességre gyakorolt hatásait illetően nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során nem észleltek a termékenységet érintő mellékhatást, eltekintve a beágyazódások és az életképes magzatok számának kismértékű csökkentésétől (lásd az 5.3 pontot).

A Ceplene közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Ceplene beadása hypotensiot okozhat, ami szédülést, kábultságot, valamint homályos látást eredményezhet. A betegek nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek veszélyes gépeket a Ceplene beadásától számítva legalább 1 órán át.

A biztonságossági profil összefoglalása

AML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok során csaknem valamennyi beteg tapasztalt olyan mellékhatások, amelyek legalábbis esetlegesen összefüggésben állhattak az IL-2 és Ceplene kezeléssel.

A leggyakoribb mellékhatásokat az IL-2-vel és Ceplene-vel kezelt betegek legalább 30%-a tapasztalta. Ezek (gyakoriságuk csökkenő sorrendjében) az alábbiak voltak: kipirulás, fejfájás, fáradékonyság, granuloma az injekció beadásának helyén, pirexia és eritéma az injekció beadásának helyén.

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra az AML vizsgálatok során (n = 280 az IL-2 és Ceplene kezelési csoport esetében) tapasztalt mellékhatások, amelyekről úgy tartják, hogy legalábbis esetlegesen összefüggésben állhattak a kisdózisú IL-2 és Ceplene kezeléssel. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek. A gyakoriságok meghatározása: „nagyon gyakori” (≥ 1/10), „gyakori” (≥ 1/100 – < 1/10), „nem gyakori” (≥ 1/1 000 – < 1/100), „ritka” (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), „nagyon ritka” (< 1/10 000) vagy„nem ismert” (gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Egyéb onkológiai vizsgálatok (előrehaladott tumoros betegségekben)

Egyéb klinikai vizsgálatok keretében a Ceplene-t és a kisdózisú IL-2-t különböző dózisok (1 mg hisztamin-dihidroklorid naponta kétszer) és kisdózisú IL-2 és alfa-interferon különböző adagolási sémáinak alkalmazásával vizsgálták. A következő (a fentiekben nem szereplő), a vizsgálati gyógyszerrel legalább esetlegesen összefüggésben álló mellékhatásokról számoltak be::

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

Amennyiben a Ceplene-t vagy az IL-2-t gyors infúzióban, vagy az érrendszerbe, az engedélyezettnél nagyobb adagban adják be, akkor ez súlyosbíthatja a Ceplene alkalmazásával járó mellékhatásokat.