KYMRIAH 1,2 × 10^6 - 6 × 10^8 SEJT DISZPERZIÓS INFÚZIÓ

A Kymriah az alábbiak kezelésére javallott:

• Legfeljebb 25 éves, gyermek, serdülő és fiatal felnőtt betegek B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiája (ALL), ami refrakter, transzplantációt követően relabáló, illetve második vagy további relapszusban van.

• Olyan relabáló vagy refrakter, diffúz nagy B-sejtes lymphomában (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) szenvedő felnőtt betegek, akik már két vagy több vonalban kaptak szisztémás kezelést.

• Relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőttek, akik már legalább két

  vonalban kaptak szisztémás kezelést.

A Kymriah-t minősített ellátóhelyen kell beadni. A kezelést a malignus hematológiai kórképek kezelésében jártas, és a gyógyszer beadásával és a betegek ellátásával kapcsolatos oktatásban részesült orvos felügyelete alatt kell megkezdeni és kivitelezni.

Az infúzió beadása előtt rendelkezésre kell állnia betegenként legalább egy dózis tocilizumabnak és sürgősségi felszerelésnek citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) esetére. A tocilizumab további dózisainak rendelkezésre kell állnia az ellátóhelyen 8 órán belül. Kivételes esetben, amennyiben a tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség termékhiány-katalógusában feltüntetett termékhiány miatt, az infúzió beadása előtt megfelelő helyettesítő megoldásokat kell biztosítani a CRS kezelésére a tocilizumab helyett.

A Kymriah gyártása és felszabadítása általában 3–4 hetet igényel. Adagolás

A Kymriah kizárólag autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont).

A kezelés egyetlen infúzióban beadott dózisból áll, amihez egy darab vagy több, CAR-pozitív, életképes T-sejteket tartalmazó diszperziós infúziót tartalmazó infúziós zsák szükséges.

Gyermek, serdülő és fiatal felnőtt, B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek dózisa

A CAR-pozitív életképes T-sejtek koncentrációja a javallattól és a beteg testtömegétől függ.

• 50 kg-os és annál kisebb testtömegű betegeknek: A dózistartomány 0,2–5,0×10⁶ CAR-pozitív, életképes T-sejt testtömegkilogrammonként.

• 50 kg feletti testtömegű betegeknek: A dózistartomány 0,1–2,5×10⁸ CAR-pozitív, életképes T-

  sejt (nem testtömegtől függ).

  Felnőtt, DLBCL-ben és FL-ben szenvedő betegek dózisa

• A dózistartomány 0,6–6×10⁸ CAR-pozitív, életképes T-sejt (nem testtömegen alapul).

  A dózisra vonatkozó további információért lásd a mellékelt gyártásitétel-specifikus dokumentációt.

  Előkezelés (limfodepléciós kemoterápia)

  A lymphocytaszám-csökkentő kezelési séma elkezdése előtt meg kell bizonyosodni a Kymriah rendelkezésre állásáról. B-sejtes ALL és DLBCL javallataiban a Kymriah-t a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia befejezése után 2–14 nappal javasolt infundálni. FL esetén a Kymriah-t a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia befejezése után 2–6 nappal javasolt infundálni.

  A lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia kihagyható, ha a betegnél jelentős cytopenia áll fenn,

  például, ha a fehérvérsejtek (FVS) száma ≤ 1000 sejt/mikroliter az infúzió előtti egy hétben.

  Ha a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia befejezése és az infúzió között több mint 4 hét késés van, és a fehérvérsejtszám > 1000 sejt/mikroliter, akkor a beteget a Kymriah beadása előtt ismét lymphocytaszám-csökkentő kemoterápiával kell kezelni.

  B-sejtes ALL

  A javasolt lymphocytaszám-csökkentő kemoterápiás kezelési séma:

• Fludarabin (30 mg/m² intravénásan naponta, 4 napig) és ciklofoszfamid (500 mg/m² intravénásan naponta, 2 napig, az első fludarabin dózissal együtt kezdve).

  Ha a betegnél korábban 4. fokozatú haemorrhagiás cystitist észleltek a ciklofoszfamid mellett, vagy ha a röviddel a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia előtt adott ciklofoszfamid-tartalmú kezelési séma következtében kemoterápia-refrakter állapot alakult ki, akkor a következőt kell alkalmazni:

• Citarabin (500 mg/m² intravénásan naponta, 2 napig) és etopozid (150 mg/m² intravénásan naponta, 3 napig, az első citarabin dózissal együtt kezdve).

  DLBCL és FL

  A javasolt lymphocytaszám-csökkentő kemoterápiás kezelési séma:

• Fludarabin (25 mg/m² intravénásan naponta, 3 napig) és ciklofoszfamid (250 mg/m² intravénásan naponta, 3 napig, az első fludarabin dózissal együtt kezdve).

  Ha a betegnél korábban 4. fokozatú haemorrhagiás cystitist észleltek a ciklofoszfamid mellett, vagy ha a röviddel a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia előtt adott ciklofoszfamid-tartalmú kezelési séma következtében kemoterápia-refrakter állapot alakult ki, akkor a következőt kell alkalmazni:

• Bendamusztin (90 mg/m² intravénásan naponta, 2 napig). Premedikáció

  A potenciális akut infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében javasolt paracetamol és difenhidramin vagy más H1 antihisztamin premedikáció alkalmazása kb. 30–60 perccel a Kymriah infúzió beadása előtt. Kortikoszteroidok egyáltalán nem alkalmazhatók, kivéve az életveszélyes sürgősségi állapotokat (lásd 4.4 pont).

  A klinikai állapot értékelése az infúzió beadása előtt

  A Kymriah-kezelést egyes veszélyeztetett betegcsoportokban el kell halasztani (lásd 4.4 pont).

  Az infúziót követő monitorozás

• Az infúziót követő első hét során a betegeknél 2-3 alkalommal, illetve, ha az orvos szükségesnek ítéli, ennél gyakrabban monitorozni kell a potenciális citokinfelszabadulási szindrómára utaló jeleket és tüneteket, a neurológiai eseményeket és az egyéb toxicitásokat.

• Az infúziót követő első hét után a beteget az orvos megítélése szerint kell monitorozni.

• Az orvosoknak mérlegelniük kell a hospitalizációt a citokinfelszabadulási szindróma és/vagy neurológiai események okozta első jelek/tünetek esetén.

• A betegeket arra kell utasítani, hogy az infúziót követő, legalább 4 héten keresztül maradjanak egy megfelelően felszerelt egészségügyi intézmény közelében (legfeljebb 2 óra utazásra).

Különleges betegcsoportok

Idősek

B-sejtes ALL

A Kymriah biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták.

DLBCL és FL

A 65 évesnél idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

A hepatitis B-vírus (HBV), hepatitis C-vírus (HCV) vagy humán immundeficiencia-vírus- (HIV) szeropozitív betegek

A Kymriah HIV-re, aktív HBV-re vagy aktív HCV-re szeropozitív betegek számára történő előállításával kapcsolatban nincs tapasztalat. Az ezektől a betegektől nyert leukapheresis anyag a Kymriah előállításakor nem fogadható el. HBV-, HCV- és HIV-szűrést kell végezni a klinikai irányelveknek megfelelően, mielőtt begyűjtenék a gyártáshoz szükséges sejteket.

Gyermekek és serdülők

B-sejtes ALL

Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a Kymriah 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél

történő alkalmazásáról. Az ebben a korcsoportban jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az

5.1 pontban található.

DLBCL

A Kymriah biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

FL

A Kymriah biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében

nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

A Kymriah csak intravénásan alkalmazható.

Az infúzió elkészítése

A Kymriah kizárólag autológ alkalmazásra való. A beadás előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik a Kymriah infúziós zsákokon és a kísérő dokumentációban feltüntetett egyedi betegazonosító adatokkal. A beadandó infúziós zsákok teljes számát a gyártásitétel-specifikus dokumentációban szereplő betegspecifikus információk alapján is meg kell erősíteni (lásd 4.4 pont).

A Kymriah felolvadásának és az infúziónak az időzítését össze kell hangolni (lásd 6.6 pont).

Alkalmazás

A Kymriah-t intravénás infúzióként kell beadni, leukocyta-szűrő nélküli, latexmentes intravénás szereléken keresztül, percenként körülbelül 10–20 ml-es sebességgel, gravitációs cseppinfúzióként.

Amennyiben a Kymriah beadni kívánt mennyisége legfeljebb 20 ml, alternatív alkalmazási módként intravénás bólus alkalmazható.

A Kymriah előkészítésére, alkalmazására, véletlen expozíciója esetén alkalmazandó intézkedésekre és

megsemmisítésére vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont).

A lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia ellenjavallatait figyelembe kell venni.

Nyomonkövethetőség

Erre a gyógyszerre a sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási tétel számát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni a készítmény lejárati dátumát követően.

Autológ alkalmazás

A Kymriah kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. A Kymriah-t tilos alkalmazni, ha a készítmény címkéjén és a gyártási tétel specifikus dokumentációjában feltüntetett adatok nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával.

A kezelés késleltetésének indokai

A tizagenlekleucel-kezeléssel kapcsolatos kockázatok miatt az infúzió beadását el kell halasztani, ha a betegnél az alábbi állapotok bármelyike fennáll.

• Nem rendeződött súlyos mellékhatások (különösen pulmonalis reakciók, cardialis reakciók vagy

  hypotonia) az előzetesen alkalmazott kemoterápiák nyomán.

• Aktív, nem kontrollált fertőzés.

• Aktív graft-versus-host betegség (GVHD).

• A leukaemiás sejtterhelés klinikailag jelentős fokozódása vagy a lymphoma gyors progressziója a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia után.

Fertőző ágens átvitele

Bár a Kymriah-t megvizsgálják a sterilitás és a Mycoplasma jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kockázata. Ezért a Kymriah-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell.

Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció

A Kymriah-val kezelt betegek nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket és sejteket transzplantáció céljából. Ez az információ a betegfigyelmeztető kártyán is szerepel, amelyet a kezelést követően át kell adni a betegnek.

Aktív központi idegrendszeri leukaemia vagy lymphoma

Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Kymriah alkalmazásáról aktív központi idegrendszeri leukaemiában és aktív központi idegrendszeri lymphomában. Ezért a Kymriah kockázat-haszon arányát ezekben a populációkban nem állapították meg.

Citokinfelszabadulási szindróma

A Kymriah infúzió után gyakran figyeltek meg citokinfelszabadulási szindrómát (cytokine release syndrome, CRS), köztük halálos vagy életveszélyes eseményeket (lásd 4.8 pont). A CRS kialakulása majdnem minden esetben a Kymriah infúzió beadása után 1–10 nappal (medián megjelenés 3 nap) fordult elő B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú, valamint fiatal felnőtt betegeknél, a Kymriah infúzió beadása után 1–9 nappal (medián megjelenés 3 nap) fordult elő DLBCL-es felnőtt betegeknél, valamint a Kymriah infúzió beadása után 1–14 nappal (medián megjelenés 4 nap) fordult elő FL-es felnőtt betegeknél. Néhány esetben ezen az időszakon túl lépett fel CRS. A citokinfelszabadulási szindróma megszűnéséig eltelt medián időtartam 8 nap volt B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél, 7 nap volt DLBCL-es betegeknél és 4 nap volt FL-es betegeknél.

A betegeknél szorosan monitorozni kell a CRS jeleit és tüneteit, a betegeket és a gondozókat pedig tájékoztatni kell arról, hogy akár késve is kialakulhatnak ezek a jelek és tünetek, továbbá megfelelő instrukciókkal kell ellátni őket. A CRS tünetei közé tartozhatnak a láz, a hidegrázás, a myalgia, az arthralgia, a hányinger, a hányás, a hasmenés, a diaphoresis, a bőrkiütés, az étvágytalanság, a fáradtság, a fejfájás, a hypotonia, a dyspnoe, a tachypnoe, a hypoxia és a tachycardia. Továbbá megfigyeltek szervműködési zavarokat is, köztük szívelégtelenséget, veseelégtelenséget és emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT/ASAT) szint, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-(GPT/ALAT) szint vagy emelkedett összbilirubinszint melletti májkárosodást. Néhány esetben alacsony fibrinogénszinttel kísért disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), kapilláris szivárgás szindróma, macrophag aktivációs szindróma és haemophagocytoticus lymphohistiocytosis (HLH) következhet be a CRS kapcsán.

A súlyos CRS kockázati tényezői közé gyermek, serdülő és fiatal felnőtt, B-sejtes ALL betegeknél az alábbiak tartoznak: infúzió beadása előtti nagy tumorsejtmennyiség, nem kontrollált vagy növekvő tumorsejt mennyiség a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia után, aktív fertőzés és a Kymriah infúziót követő korai kezdetű láz vagy CRS. A Kymriah infúzió előtti nagy tumorterhelést a súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázati tényezőjeként azonosították felnőtt DLBCL-ben szenvedő betegeknél.

B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú, valamint fiatal felnőtt betegeknél a Kymriah beadása előtt törekedni kell a tumorterhelés csökkentésére és kontrollálására.

Minden javallatban el kell végezni a fertőzések megfelelő megelőző és terápiás kezelését, és gondoskodni kell minden fennálló fertőzés teljes gyógyulásáról. Fertőzések a citokinfelszabadulási szindróma alatt is előfordulhatnak, és fokozhatják a halálos kimenetel kockázatát.

A Kymriah-val járó citokinfelszabadulási szindróma kezelése

A CRS okozta szövődmények (lásd fent) kockázatának mérséklése, illetve azok kezelése céljából a Kymriah-val kezelt betegek anti-interleukin-6 hatóanyagon alapuló beavatkozásban részesülhetnek (például tocilizumabot kaphatnak) kortikoszteroid alapú terápia mellett vagy anélkül. A CRS kezelési stratégiájának megalkotásához alapul szolgálhatnak a vonatkozó legfrissebb kezelési irányelvek, köztük a megfelelő helyi intézményi/akadémiai irányelvek.

Betegenként egy dózis tocilizumabnak a Kymriah infúzió adása előtt helyben kell lennie és az alkalmazáshoz rendelkezésre kell állnia. Az ellátóhelynek képesnek kell lennie arra, hogy 8 órán belül hozzáférjen a tocilizumab további dózisaihoz. Kivételes esetben, amennyiben a tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség termékhiány-katalógusában feltüntetett termékhiány miatt, az ellátóhelyen gondoskodni kell a CRS kezelésére szolgáló, a tocilizumabot helyettesítő megfelelő megoldásokról.

A tizagenlekleucel a tocilizumab és a kortikoszteroidok alkalmazása után is expandálódik és perzisztál. A klinikailag jelentős cardialis dysfunctióval rendelkező betegeket a sürgősségi ellátás elvei szerint kell kezelni, és mérlegelni kell vizsgálatok, például echocardiográfia elvégzését. A Kymriah-val járó CRS kezelésére tumornecrosis-faktor- (TNF-) antagonisták nem javasoltak.

Neurológiai mellékhatások

Neurológiai események (más néven: immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma [ICANS]), különösen encephalopathia, zavart tudatállapot vagy delirium gyakran jelentkezhet a Kymriah mellett, és ezek súlyosak vagy életveszélyesek lehetnek (lásd 4.8 pont). Az egyéb manifesztációk közé tartoztak a tudatállapot szintjének csökkenése, a görcsrohamok, az aphasia és a beszédzavar. A neurológiai események többsége a Kymriah infúziót követő 8 héten belül jelentkezett, és átmeneti jellegű volt. Néhány esetben ezen az időszakon túl léptek fel neurológiai események. A Kymriah infúzió beadása után bármikor fellépő első neurológiai események megjelenésének medián időtartama B-sejtes ALL-ben 9 nap, DLBCL-ben 6 nap, FL-ben 9 nap volt. Az állapot rendeződéséig terjedő időtartam medián értéke B-sejtes ALL-ben 7 nap, DLBCL-ben 13 nap, FL-ben 2 nap volt. Neurológiai

esemény megjelenhet a citokinfelszabadulási szindrómával egyidejűleg, a citokinfelszabadulási

szindróma megszűnése után, de citokinfelszabadulási szindróma nélkül is.

A betegeknél monitorozni kell a neurológiai eseményeket, a betegeket és a gondozókat pedig tájékoztatni kell arról, hogy akár késve is kialakulhatnak ilyen események, továbbá megfelelő instrukciókkal kell ellátni őket. A neurológiai toxicitások (köztük az ICANS, lásd fent) kockázatának mérséklése, illetve azok kezelése céljából a Kymriah-val kezelt betegek támogató kezelést kaphatnak a vonatkozó legfrissebb irányelvek, például a megfelelő helyi intézményi/akadémiai irányelvek alapján.

Fertőzések és lázas neutropenia

Az aktív, nem kontrollált fertőzésben szenvedő betegeknél nem szabad elkezdeni a Kymriah-kezelést, amíg a fertőzés meg nem szűnt. A Kymriah infúzió előtt az előző immunszuppresszió mértéke alapján, a standard irányelvekben megfogalmazott infekció profilaxist kell alkalmazni.

A Kymriah infúzió után súlyos fertőzések, köztük életveszélyes vagy végzetes kimenetelű fertőzések gyakran fordultak elő a betegeknél, melyek egyes esetekben későn jelentkeztek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a fertőzésekre utaló jeleket és tüneteket, és azokat megfelelően kezelni kell. Szükség esetén profilaktikus antibiotikumokat kell adni, és ellenőrző vizsgálatokat kell végezni a Kymriah-kezelés előtt és alatt. Ismert, hogy a fertőzések komplikálják az egyidejűleg zajló citokinfelszabadulási szindróma lefolyását és kezelését. A neurológiai nemkívánatos eseményekkel jelentkező betegeknél gondolni kell a központi idegrendszert érintő opportunista fertőzések lehetőségére és megfelelő diagnosztikai célú kivizsgálást kell végezni.

A Kymriah infúzió után gyakran lázas neutropeniát figyeltek meg a betegeknél (lásd 4.8 pont), és az egyidejűleg is fennállhat a citokinfelszabadulási szindróma mellett. Lázas neutropenia esetén a fertőzést ki kell vizsgálni, és széles spektrumú antibiotikumokkal, folyadékpótlással és egyéb szupportív kezelésekkel, megfelelő módon kezelni kell.

A Kymriah után teljes remissziót elérő betegeknél a kialakuló alacsony immunglobulinszint növelheti a fertőzések kockázatát. Az életkornak és a standard specifikus irányelveknek megfelelően figyelni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket.

Tartós cytopeniák

A betegeknél a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia és a Kymriah infúzió után több hétig is fennállhatnak cytopeniák, amit a standard irányelvek szerint kell kezelni. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknek a Kymriah-kezelés után 28 nappal cytopeniájuk volt, az ALL-ben és a DLBCL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a kezelést követő három hónapon belül, FL-ben szenvedő betegeknél pedig hat hónapon belül a cytopenia 2. fokozatúra vagy az alá csökkent. A tartós neutropenia a fertőzések fokozott kockázatával járt. A Kymriah infúziót követő első 3 héten vagy a citokinfelszabadulási szindróma megszűnéséig a myeloid növekedési faktorok, különösen a granulocyta-macrophag-kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazása potenciálisan rontja a citokinfelszabadulási szindróma tüneteit, és adása nem javasolt.

Másodlagos malignitások, beleértve a T-sejtes eredetűeket is

A Kymriah-val kezelt betegeknél másodlagos malignitások alakulhatnak ki, vagy tumoros betegségük recidíválhat. Hematológiai malignitások BCMA vagy CD19 elleni CAR T-sejt-terápiával (beleértve a Kymriah-t is) történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokról – beleértve a CAR-pozitív malignitásokat – a CD19 vagy BCMA elleni CAR T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül vagy akár évek múlva számoltak be. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak. Életük végéig monitorozni kell a betegeket a másodlagos malignitások észlelése érdekében. Abban az esetben, ha egy másodlagos malignitás jelentkezik, fel kell venni a kapcsolatot a vállalattal, és utasításokat kell kérni a betegtől történő vizsgálati minták levételére vonatkozóan.

Hypogammaglobulinaemia

A Kymriah infúzió után a betegeknél hypogammaglobulinaemia és agammaglobulinaemia jelentkezhet. A Kymriah-kezelés után az immunglobulinszinteket monitorozni kell. Alacsony immungobulinszintű betegeknél az életkornak és a standard irányelveknek megfelelően megelőző intézkedéseket kell tenni, mint például a fertőzésekre vonatkozó óvintézkedések, az antibiotikum profilaxis és az immunglobulin pótlás.

Tumorlízis-szindróma (TLS)

Esetenként TLS-t figyeltek meg, ami súlyos lehet. A tumorlízis-szindróma kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében az emelkedett húgysavszintű vagy nagy daganattömeggel bíró betegeknek a Kymriah infúzió előtt allopurinolt vagy egyéb profilaxist kell kapniuk. A TLS okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell, és az eseményeket a standard irányelveknek megfelelően kezelni kell.

Egyidejűleg fennálló betegség

A kórtörténetben szereplő aktív központi idegrendszeri betegség, valamint nem megfelelő vese-, máj-, tüdő- vagy szívműködés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatokból. Ezek a betegek valószínűleg sokkal érzékenyebbek az alább ismertetett mellékhatások következményeire és különleges figyelmet igényelnek.

Korábbi őssejt-transzplantáció

Nem javasolt, hogy allogén őssejt-transzplantációban részesült betegek 4 hónapon belül Kymriah-t kapjanak, mert fennáll annak a potenciális kockázata, hogy a Kymriah súlyosbítja a graft versus host betegséget (GVHD). A Kymriah gyártáshoz szükséges leukapheresist legalább 12 héttel az allogén őssejt-transzplantációt (SCT-t) követően kell elvégezni.

Szerológiai vizsgálat

Jelenleg nem áll rendelkezésre tapasztalat a Kymriah gyártásáról olyan betegeknél, akik HBV, HCV és HIV pozitív teszteredménnyel rendelkeztek.

A sejtek gyártáshoz történő begyűjtése előtt a klinikai irányelveknek megfelelően HBV-, HCV- és HIV-szűrést kell végezni.

Vírus-reaktiváció

A B-sejtek ellen ható gyógyszerekkel kezelt betegeknél hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódás jelentkezhet, amely fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat.

Beszámoltak a John Cunningham-vírus (JC-vírus) progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezető reaktivációjáról azoknál a Kymriah-val kezelt betegeknél, akiket korábban más immunszuppresszív gyógyszerekkel is kezeltek. Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

CD19-negatív B-sejtes ALL betegség

A Kymriah nem javasolt B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek számára, ha betegségük CD19-negatív, illetve a CD19-státusz nem megerősített.

Előzetes anti-CD19-terápia alkalmazása

A Kymriah-val korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre előzetesen CD19-re irányuló kezelésben részesült betegeknél. A tizagenlekleucel aktivitását megfigyelték ugyan, azonban a jelenleg rendelkezésre álló adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy megfelelően fel lehessen mérni a

haszon–kockázat-profilt ezeknél a betegeknél. A Kymriah alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél,

akiknél előzetes anti-CD19-kezelés után a leukaemia CD19-negatív relapszusa alakult ki. Virológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

A Kymriah előállításához használt lentivirális vektor és a HIV közötti azonos genetikai információt hordozó meghatározott korlátozott számú és rövid génszakaszok miatt egyes, a kereskedelmi forgalomban kapható, a HIV nukleinsavakat kimutató tesztek fals pozitív eredményt adhatnak.

Túlérzékenységi reakciók

Beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxia kialakulásáról, amelyeket a Kymriah-ban található dimetil-szulfoxid (DMSO) és dextrán 40 okozhat. Az infúzió beadása alatt minden beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Hosszú távú utánkövetés

A Kymriah hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának jobb megértése céljából a betegeket várhatóan be fogják vonni egy regiszterbe.

Nátrium- és káliumtartalom

Ez a gyógyszer 24,3–121,5 mg nátriumot tartalmaz dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1–6%-ának felnőtteknél.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) per dózis káliumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag

„káliummentes”.

A tizagenlekleucellel farmakokinetikai, illetve farmakodinámiás interakciós vizsgálatokat nem végeztek sem a gyermekek és serdülők, sem a felnőttek populációjában. A T-sejt-funkciót ismerten gátló szerek egyidejű alkalmazását formálisan nem vizsgálták. A szteroidok citokinfelszabadulási szindróma kezelésének algoritmusa szerinti, kis dózisú alkalmazása nem befolyásolja a CAR-pozitív T-sejtek expanzióját és perzisztenciáját. A T-sejt-funkciót ismerten stimuláló szerek egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és ezek hatásai nem ismertek.

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák

A Kymriah-kezelés alatt vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Elővigyázatossági intézkedésként az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás nem ajánlott a limfodepléciós kemoterápia kezdete előtt legalább 6 hétig, a Kymriah-kezelés alatt és az immunrendszer kezelés utáni helyreállásáig.

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Kymriah-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát.

A lymphocytaszám-csökkentő kemoterápiát kapó betegeknél szükséges hatékony fogamzásgátlásra

vonatkozó információkért lásd a lymphocytaszám-csökkentő kemoterápia Alkalmazási előírását.

Nincs elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást lehessen adni a Kymriah-kezelést követő fogamzásgátlás időtartamára vonatkozóan.

Terhesség

A tizagenlekleucel terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Arra vonatkozóan nem végeztek állatkísérleteket a tizagenlekleucellel, hogy okozhat-e magzati károsodást, amikor azt terhes nőnek adják (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a tizagenlekleucel potenciálisan átjuthat-e a magzatba a placentán keresztül, és okozhat-e magzati toxicitást, beleértve a B-sejtes lymphocytopeniát is. A Kymriah alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

A terhes nőt tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról. A Kymriah-kezelés utáni terhességet meg kell beszélni a kezelőorvossal. Azoknak a terhes nőknek, akik Kymriah-t kaptak, hypogammaglobulinaemiájuk lehet. A Kymriah-val kezelt anyák újszülöttjeinél az immunglobulinszintek vizsgálata indokolt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tizagenlekleucel sejtek kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató anyákat tájékoztatni kell a szoptatott csecsemőre vonatkozó potenciális kockázatról.

A Kymriah adása után a szoptatást meg kell beszélni a kezelőorvossal.

Termékenység

A Kymriah humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok. A Kymriah hímek és

nőstények termékenységére gyakorolt hatásait nem értékelték állatkísérletekben.

A Kymriah nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A neurológiai események, köztük a megváltozott mentális státusz vagy görcsrohamok lehetősége miatt a Kymriah-t kapó betegeknél az infúziót követő 8 hétben fennáll a megváltozott vagy csökkent tudatszint vagy koordináció kockázata, és tartózkodniuk kell a vezetéstől és a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek kezelésétől.

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságosság értékelése összesen 424 beteg vizsgálatán alapult (gyermek, serdülő és fiatal felnőtt B-sejtes ALL-ben, DLBCL-ben és FL-ben szenvedő betegek), akik három multicentrikus, pivotális klinikai vizsgálatban kaptak Kymriah-t.

B-sejtes ALL

Az ebben a pontban ismertetett mellékhatásokat 212 betegnél azonosították, akik infúzióban kaptak Kymriah-t a CCTL019B2202 pivotális vizsgálatban, valamint a CCTL019B2205J és a CCTL019B2001X támogató vizsgálatokban.

A leggyakoribb nem hematológiai mellékhatás a citokinfelszabadulási szindróma (75%), a fertőzések

(70%), a hypogammaglobulinaemia (49%), a láz (43%) és a csökkent étvágy (28%) volt.

A leggyakoribb hematológiai laboratóriumi eltérések a következők voltak: csökkent fehérvérsejtszám

(100%), csökkent haemoglobin (99%), csökkent neutrophilszám (98%), csökkent lymphocytaszám

(98%) és csökkent thrombocytaszám (95%).

3. és 4. fokozatú mellékhatásokat a betegek 86%-ánál jelentettek. A leggyakoribb 3. és 4. fokozatú nem hematológiai mellékhatás a citokinfelszabadulási szindróma volt (37%).

A leggyakoribb 3. és 4. fokozatú hematológiai laboratóriumi eltérés a csökkent fehérvérsejtszám (97%), a csökkent lymphocytaszám (94%), a csökkent neutrophilszám (96%), a csökkent thrombocytaszám (70%) és a csökkent haemoglobinszint (46%) volt.

A 3. és 4. fokozatú mellékhatásokat gyakrabban figyelték meg a legelső infúzió utáni 8 hétben (a betegek 78%-a), mint a későbbi infúzió utáni 8 hétben (a betegek 49%-a).

DLBCL

Az ebben a pontban leírt mellékhatásokat 115 Kymriah infúziót kapott betegnél írták le egy globális, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatban, vagyis a folyamatban lévő CCTL019C2201 klinikai vizsgálatban.

A leggyakoribb nem hematológiai mellékhatás a citokinfelszabadulási szindróma (57%), a fertőzések (58%), a láz (35%), a hasmenés (31%), a hányinger (29%), a fáradtság (27%) és a hypotonia (25%) volt.

A leggyakoribb hematológiai laboratóriumi eltérések a következők voltak: csökkent lyphocytaszám (100%), csökkent fehérvérsejtszám (99%), csökkent haemoglobinszint (99%), csökkent

neutrophilszám (97%) és csökkent thrombocytaszám (95%).

3. és 4. fokozatú mellékhatásokat a betegek 88%-ánál jelentettek. A leggyakoribb 3. és 4. fokozatú nem hematológiai mellékhatás a fertőzés (34%) és a citokinfelszabadulási szindróma (23%) volt.

A leggyakoribb (> 25%) 3. és 4. fokozatú hematológiai laboratóriumi eltérés a csökkent lymphocytaszám (95%), a csökkent neutrophilszám (82%), a csökkent fehérvérsejtszám (78%), a csökkent haemoglobinszint (59%) és a csökkent thrombocytaszám (56%) volt.

A 3. és 4. fokozatú mellékhatásokat gyakrabban figyelték meg a legelső infúzió utáni 8 hétben (82%),

mint a későbbi infúzió utáni 8 hétben (48%).

FL

Az ebben a pontban ismertetett mellékhatásokat 97 betegnél azonosították, akik infúzióban kaptak Kymriah-t egy globális, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatban, vagyis a jelenleg is folyó CCTL019E2202 vizsgálatban.

A leggyakoribb (> 25%) nem hematológiai mellékhatás a citokinfelszabadulási szindróma (50%), a

fertőzés (50%) és a fejfájás (26%) volt.

A leggyakoribb hematológiai laboratóriumi eltérések a következők voltak: csökkent haemoglobinszint (94%), csökkent lymphocytaszám (92%), csökkent fehérvérsejtszám (91%), csökkent neutrophilszám

(89%) és csökkent thrombocytaszám (89%).

3. és 4. fokozatú mellékhatásokat a betegek 75%-ánál jelentettek. A leggyakoribb 3. és 4. fokozatú nem hematológiai mellékhatás a fertőzés volt (16%).

A leggyakoribb (> 25%) 3. és 4. fokozatú hematológiai laboratóriumi eltérés a csökkent lymphocytaszám (87%), a csökkent fehérvérsejtszám (74%), a csökkent neutrophilszám (71%), a csökkent thrombocytaszám (26%) és a csökkent haemoglobinszint (25%) volt.

A 3. és 4. fokozatú mellékhatásokat gyakrabban figyelték meg az infúzió utáni első 8 hétben (a betegek 70%-a), mint az infúzió beadását követő 8 héten túli időszakban (a betegek 40%-a).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ebben a pontban ismertetett mellékhatásokat 79, 115 és 97 betegnél azonosították a folyamatban lévő multicentrikus, pivotális klinikai vizsgálatokban (CCTL019B2202, CCTL019C2201 és CCTL019E2202), továbbá 64 és 69 betegnél a támogató vizsgálatokban (CCTL019B2205J és CCTL019B2001X), valamint a forgalomba hozatal utáni jelentések alapján. Az ezekben észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, melyek közül a leggyakoribb reakció az első. Az alábbi konvenció alapján használt gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Gyógyszer okozta mellékhatások

   Fertőző betegségek és parazitafertőzések1)
   Nagyon gyakori:	Fertőzések – nem meghatározott patogén, vírusfertőzések, baktériumfertőzések
   Gyakori:	Gombafertőzések
   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
   Ritka:	T-sejtes eredetű másodlagos malignitás
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Anaemia, lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia
   Gyakori:	Leukopenia, pancytopenia, coagulopathia, lymphopenia
   Nem gyakori:	B-sejt aplasia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Citokinfelszabadulási szindróma, hypogammaglobulinaemia2)
   Gyakori:	Infúzióval összefüggő reakció, graft-versus-host betegség3), haemophagocytás lymphohistiocytosis
   Nem ismert:	Anaphylaxiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Csökkent étvágy, hypokalaemia, hypophosphataemia
   Gyakori:	Hypomagnesaemia, hypoalbuminaemia4), hyperglykaemia, hyponatraemia, hyperuricaemia5), hypercalcaemia, tumorlízis-szindróma, hyperkalaemia,hyperphosphataemia6), hypernatraemia, hyperferritinaemia7), hypocalcaemia
   Nem gyakori:	Hypermagnesaemia
   Pszichiátriai kórképek
   Gyakori:	Szorongás, delirium8), alvászavar9)
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Fejfájás10), encephalopathia11)
   Gyakori:	Szédülés12), perifériás neuropathia13), tremor14), motoros dysfunctio15), görcsroham16), immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma**,beszédzavarok17), neuralgia18)
   Nem gyakori:	Ischaemiás cerebralis infarktus, ataxia19)
   Nem ismert:	Neurotoxicitás
   Szembetegségek és szemészeti tünetek
   Gyakori:	Látászavar20)
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
   Nagyon gyakori:	Tachycardia21)
   Gyakori:	Szívelégtelenség22), szívleállás, pitvarfibrilláció
   Nem gyakori:	Ventricularis extrasystolék
   Érbetegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Vérzés23), hypotonia24), hypertonia
   Gyakori:	Thrombosis25), kapillárisszivárgás-szindróma
   Nem gyakori:	Kipirulás

   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Köhögés26), dyspnoe27), hypoxia
   Gyakori:	Oropharyngealis fájdalom28), pulmonalis oedema29), orrdugulás, pleuralis folyadékgyülem, tachypnoe
   Nem gyakori:	Akut respiratorikus distress szindróma, pulmonalis infiltratio
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Hasmenés, hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom30)
   Gyakori:	Stomatitis, hasi distensio, szájszárazság, ascites
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   Gyakori:	Hyperbilirubinaemia
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori:	Bőrkiütés31)
   Gyakori:	Pruritus, erythema, hyperhidrosis, éjszakai verejtékezés
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori:	Arthralgia, musculoskeletalis fájdalom32)
   Gyakori:	Myalgia
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	Akut vesekárosodás33)
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Nagyon gyakori:	Láz, kimerültség34), oedema35), fájdalom36)
   Gyakori:	Influenzaszerű betegség, gyengeség, többszervi elégtelenség szindróma,hidegrázás
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
   Nagyon gyakori:	Csökkent lymphocytaszám*, csökkent fehérvérsejtszám*, csökkent haemoglobinszint*, csökkent neutrophilszám*, csökkent thrombocytaszám*,emelkedett májenzimszint37)
   Gyakori:	Emelkedett bilirubinszint a vérben, testtömegcsökkenés, csökkent fibrinogénszint a vérben, emelkedett nemzetközi normalizált arány (INR), emelkedett fibrin D-dimerszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplasztinidő, megnyúlt prothrombin idő
   1) Az ismertetett Fertőző betegségek és parazitafertőzések Magas Szintű Csoport Kifejezések (High Level Group Terms, HLGT).2) A hypogammaglobulinaemiába beletartozik az immunoglobulin A csökkent szintje a vérben, az immunoglobulin G csökkent szintje a vérben, az immunoglobulin M csökkent szintje a vérben, a hypogammaglobulinaemia, az immunhiány, a közönséges kevert immunhiányos állapot (CVID) és az immunglobulinok csökkent szintje.3) A graft-versus-host betegségbe (GvHD) beletartozik a GvHD, a GvHD a gastrointestinalistractusban, a GvHD a bőrben.4) A hypoalbuminaemiába beletartozik a vér csökkent albuminszintje, a hypoalbuminaemia.5) A hyperuricaemiába beletartozik a vér emelkedett húgysavszintje, a hyperuricaemia.6) A hyperphosphataemiába beletartozik a foszfor emelkedett vérszintje, a hyperphosphataemia.7) A hyperferritinaemiába beletartozik a hyperferritinaemia, az emelkedett szérum ferritinszint.8) A deliriumba beletartozik az izgatottság, a delirium, a hallucinációk, a vizuális hallucinációk, az irritabilitás és a nyugtalanság.9) Az alvászavarokba beletartozik az insomnia, a rémálom és az alvászavar.10) A fejfájásba beletartozik a fejfájás és a migrén.11) Az encephalopathiába beletartozik az automatizmus, a kognitív rendellenesség, a zavart állapot, a csökkent tudatszint, a figyelemzavar, az encephalopathia, a lethargia, a memóriazavar, a mentális státusz megváltozása, a metabolikus encephalopathia, a somnolentia és a gondolkodási zavar. Az encephalopathia – más tünetek mellett – az immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás-szindróma (ICANS) domináns jellegzetessége.12) A szédülésbe beletartozik a szédülés, a presyncope és a syncope.13) A perifériás neuropathiába beletartozik a dysaesthesia, a hyperaesthesia, a hypaesthesia, a perifériás neuropathia, a paraesthesia és a perifériás szenzoros neuropathia.14) A tremorba beletartozik a dyskinesia és a tremor.

   15) A motoros dysfunctióba beletartozik az izomgörcs, az izomrángás, a myoclonus és a myopathia.

   16) A görcsrohamokba beletartozik a generalizált tónusos-klónusos görcsroham, a görcsroham és a status epilepticus.

   17) A beszédzavarokba beletartozik az aphasia, a dysarthria és a beszédzavar.

   18) A neuralgiába beletartozik a neuralgia és az ischias.

   19) Az ataxiába beletartozik az ataxia és a dysmetria.

   20) A látászavarba beletartozik a homályos látás és a látászavar.

   21) A tachycardiába beletartozik a sinus tachycardia, supraventricularis tachycardia, tachycardia.

   22) A szívelégtelenségbe beletartozik a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a balkamrai dysfunctio és a jobbkamrai dysfunctio.

   23) A vérzésbe beletartozik az analis vérzés, a vérhólyag, a vizeletben kimutatható vér, a vérzés a katéter behelyezésénél, a cerebralis vérzés, a kötőhártyavérzés, a contusio, a haemorrhagiás cystitis, a disszeminált intravascularis coagulatio, a duodenalis fekély vérzése, az ecchymosis, az epistaxis, a szemcontusio, a gastrointestinalis vérzés, az ínyvérzés, a haemarthrosis, a haematemesis, a haematochezia, a haematoma, a haematuria, a haemoptoe, az erős menstruációs vérzés, az injekció helyének haematomája, az intermenstrualis vérzés, a vastagbélvérzés, az ajakvérzés, a melaena, a szájvérzés, a nyálkahártyavérzés, az orális vérhólyag, a periorbitalis haematoma, a peritonealis vérzés, a petechiák, a garatvérzés, a beavatkozás utáni vérzés, a pulmonaris vérzés, a purpura, a rectalis vérzés, a retinavérzés, a haemorrhagia a stoma helyén, a subcutan haematoma, a subduralis haematoma, a subduralis haemorrhagia, a fogüregvérzés, a trachea haemorrhagiája, a traumás haematoma, a tumorvérzés, a felső gastrointestinalis vérzés és a vaginalis vérzés.

   24) A hypotoniába beletartozik a hypotonia és az orthostaticus hypotonia.

   25) A thrombosisba beletartozik a mélyvénás thrombosis, az embolia, a pulmonalis embolia, a thrombosis, a vena cava thrombosis és a vénás thrombosis.

   26) A köhögésbe beletartozik a köhögés, a produktív köhögés és a felső légúti köhögés

   szindróma.

   27) A dyspnoeba beletartozik az akut légzési elégtelenség, a dyspnoe, a terheléses dyspnoe, a respiratoricus distress és a légzési elégtelenség.

   28) Az oropharyngealis fájdalomba beletartozik a szájfájdalom és az oropharyngealis fájdalom.

   29) A tüdőoedemába beletartozik az akut tüdőoedema és a tüdőoedema.

   30) A hasi fájdalomba beletartozik a hasi diszkomfort, a hasi fájdalom, a fájdalom a has alsó részén, a fájdalom a has felső részén és a gastrointestinalis fájdalom.

   31) A bőrkiütésbe beletartozik a dermatitis, az acneiform dermatitis, a kontakt dermatitis, a bőrkiütés, a maculopapularis kiütés, a papularis bőrkiütés és a viszkető bőrkiütés.

   32) A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik a hátfájás, csontfájdalom, a bordaívtől a medecéig terjedő hasi-háti régió fájdalma, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, musculoskeletalis fájdalom, a nyak fájdalma, nem szív eredetű mellkasi fájdalom.

   33) Az akut vesekárosodásba beletartozik az akut vesekárosodás, az anuria, az azotaemia, a kóros kreatininszint a vérben, az emelkedett kreatininszint a vérben, az emelkedett karbamidszint a vérben, a veseelégtelenség, a renalis tubularis dysfunctio és a renalis tubularis necrosis.

   34) A fáradtságba beletartozik a fáradtság és a rossz közérzet.

   35) Az oedemába beletartozik az arcoedema, a folyadékretenció, a generalizált oedema, a hypervolaemia, a lokális oedema, a perifériás oedema, a periorbitalis oedema és a perifériás duzzanat.

   36) A fájdalomba beletartozik a fájdalom és a végtagfájdalom.

   37) Az emelkedett májenzimszintekbe beletartozik az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz, a vér emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje, az emelkedett májenzimszint és az emelkedett transzaminázok.

   * A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul. A betegeknél csak a vizsgálat megkezdése után megfigyelt legrosszabb fokozatot vették számításba.

   ** Ennek rövidítése az ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome). A tünetek vagy jelek progresszívek lehetnek, és közéjük tartozhat az aphasia, a tudat megváltozott szintje, a kognitív készségek károsodása, a motoros gyengeség, a görcsrohamok és az agyi oedema.

   A kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása

   Citokinfelszabadulási szindróma

   A gyermek, serdülő és fiatal felnőtt, B-sejtes ALL-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban (N = 212) citokinfelszabadulási szindrómáról a betegek 75%-ánál számoltak be (ami 37%-uknál 3. vagy 4. fokozatú volt; 0,5%-uknál [1 betegnél] végzetes kimenetellel járt).

   Egy diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett, folyamatban lévő klinikai vizsgálatban (N = 115) citokinfelszabadulási szindrómát a betegek 57%-ánál jelentettek (amely 23%-uknál 3. vagy 4. fokozatú volt).

   Az FL folyamatban lévő klinikai vizsgálatában (N = 97) a betegek 50%-ánál számoltak be citokinfelszabadulási szindrómáról. 3. vagy 4. fokozatú eseményeket nem jelentettek.

   A citokinfelszabadulási szindróma súlyosságát a Penn skála szerint határozták meg a gyermek- és serdülőkorú, valamint fiatal felnőtt B-sejtes ALL és a DLBCL vizsgálataiban: 1. fokozatú: enyhe reakciók, támogató kezelést igénylő reakciók; 2. fokozatú: közepesen súlyos reakciók, intravénás kezeléseket igénylő reakciók; 3. fokozatú: súlyos reakciók, alacsony dózisú vazopresszort vagy oxigénpótlást igénylő reakciók; 4. fokozatú: életveszélyes reakciók, nagydózisú vazopresszort vagy intubációt igénylő reakciók; 5. fokozatú: halál.

   A citokinfelszabadulási szindróma súlyosságát a Lee-féle kritériumok alapján határozták meg az FL vizsgálatában a következők szerint: 1. fokozatú: enyhe, tüneti kezelést igénylő reakciók; 2. fokozatú: mérsékelt beavatkozást, például kisáramlású oxigénpótlást vagy kis dózisú vazopresszort igénylő reakciók; 3. fokozatú: agresszív beavatkozást, például nagyáramlású oxigénpótlást vagy nagy dózisú vazopresszort igénylő reakciók; 4. fokozatú: életveszélyes, intubációt igénylő reakciók; 5. fokozatú: halál.

   A citokinfelszabadulási szindróma klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.

   Fertőzések és lázas neutropenia

   A B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél súlyos fertőzés (3. és magasabb fokozatú), ami életveszélyes vagy végzetes kimenetelű is lehet, a betegek 36%-ánál alakult ki a Kymriah infúzió után. A teljes előfordulási gyakoriság (minden fokozat) 70% volt (nem specifikált 55%, vírusos 31%, bakteriális 24% és gombás 12%) (lásd 4.4 pont). A Kymriah infúziót követő 8 héten belül a betegek 41%-ánál észleltek valamilyen típusú fertőzést.

   A diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél súlyos fertőzés (3. és magasabb fokozatú), ami életveszélyes vagy végzetes kimenetelű is lehet, a betegek 34%-ánál alakult ki a Kymriah infúzió után. A teljes előfordulási gyakoriság (minden fokozat) 58% volt (nem specifikált 48%, bakteriális 15%, gombás 11% és vírusos 11%) (lásd 4.4 pont). Nyolc héten belül a betegek 37%-ánál észleltek valamilyen típusú fertőzést.

   FL esetében a betegek 16%-ánál fordultak elő súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fertőzések. A teljes előfordulási gyakoriság (minden fokozat) 50% volt (nem specifikált 36%, vírusos 17%, bakteriális 6% és gombás 2%) (lásd 4.4 pont). A betegek 19%-ánál észleltek valamilyen típusú fertőzést 8 héten belül.

   Súlyos lázas neutropeniát (3. vagy 4. fokozatú) a gyermek, serdülő és a fiatal felnőtt, B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek 26%-ánál, a diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegek 17%-ánál és az FL-ben szenvedő betegek 12%-ánál figyeltek meg. A Kymriah infúzió előtti és utáni lázas neutropenia kezelését lásd a 4.4 pontban.

   Tartós cytopeniák

   A cytopeniák nagyon gyakoriak a korábbi kemoterápiák és a Kymriah-kezelés során

   Az összes gyermek, serdülő és a fiatal felnőtt, B-sejtes ALL-ben szenvedő betegnél kialakult 3. vagy

   4. fokozatú cytopenia a Kymriah infúzió után valamikor. A laboratóriumi leletek alapján a Kymriah infúzió utáni 28. napig nem rendeződött, 3. és 4. fokozatú cytopeniák közé tartozott a csökkent fehérvérsejtszám (50%), neutrophilszám (56%), lymphocytaszám (43%) és thrombocytaszám (32%), valamint a csökkent hemoglobinszint (11%).

   Az összes diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegnél kialakult 3. vagy 4. fokozatú cytopenia a Kymriah infúzió után valamikor. A 28. napig nem rendeződött 3. és 4. fokozatú cytopeniák közé tartozott laboratóriumi leletek alapján a csökkent thrombocytaszám (39%), lymphocytaszám (29%), a neutrophilszám (25%) és fehérvérsejtszám (21%), valamint a csökkent hemoglobinszint (14%).

   Az FL-ben szenvedő felnőtt betegek 99%-ánál lépett fel 3. és 4. fokozatú cytopenia a Kymriah infúzió beadása után valamikor. A Kymriah infúzió beadása utáni 28. napig nem rendeződött 3. és 4. fokozatú cytopeniák közé tartozott laboratóriumi leletek alapján a csökkent lymphocytaszám (23%), a csökkent thrombocytaszám (17%), a csökkent neutrophilszám (16%) a csökkent fehérvérsejtszám (13%), valamint a csökkent hemoglobinszint (3%).

   Neurológiai mellékhatások

   A neurotoxikus események többsége az infúziót követő 8 héten belül jelentkezett, és átmeneti jellegű

   volt.

   A gyermek, serdülő és a fiatal felnőtt, B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél súlyos neurológiai mellékhatások, köztük encephalopathia és/vagy delirium a betegek 32%-ánál jelentkeztek (10% volt 3. vagy 4. fokozatú) a Kymriah infúziót követő 8 héten belül. A diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél az encephalopathia és/vagy a delirium a betegek 20%-ánál manifesztálódott (11% volt 3. vagy 4. fokozatú) a Kymriah infúziót követő 8 héten belül. FL esetében ezek a betegek 9%-ánál fordultak elő (1%-uknál 3. vagy 4. fokozatú) a Kymriah infúzió beadása utáni 8 héten belül. Az FL-ben szenvedő betegeknél fellépő neurotoxikus események közül immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) a betegek 4%-ánál fordult elő (1%-uknál 3. vagy 4. fokozatú), mindegyik esetben a Kymriah infúzió beadása utáni 8 héten belül.

   A neurológiai mellékhatások klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.

   Hypogammaglobulinaemia

   A Kymriah-val r/r ALL miatt kezelt betegek 49%-ánál, r/r diffúz nagy B-sejtes lymphoma miatt kezelt betegek 17%-ánál és az r/r FL miatt kezelt betegek 17%-ánál hypogammaglobulinaemiáról számoltak be.

   Azoknak a terhes nőknek, akik Kymriah-t kaptak, hypogammaglobulinaemiájuk lehet. A Kymriah-val kezelt anyák újszülöttjeinél az immunglobulinszintet meg kell mérni.

   Immunogenitás

   Klinikai vizsgálatokban a tizagenlekleucel humoralis immunogenitását az anti-murin CAR19 antitestek (anti-mCAR19) szérumból történő meghatározásával mérték az alkalmazás előtt és után. Az ALL-ben szenvedő gyermek, serdülő és fiatal felnőtt betegek többsége (B2202, B2205J, B2001X, 84,0%), a felnőtt, diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegek többsége (C2201, 93,9%) és az FL-ben szenvedő felnőttek többsége (E2202, 66,0%) az adagolás előtt anti-mCAR19-pozitív volt.

   Kezelés indukálta anti-mCAR19-antitesteket a gyermek, serdülő és fiatal felnőtt, ALL-ben szenvedő betegek (B2202) 40,5%-ánál, a felnőtt, DLBCL-ben szenvedő betegek 8,7%-ánál és az FL-ben szenvedő felnőttek 28,7%-ánál észleltek. A már meglévő és a kezelés indukálta antitestek nem jártak a klinikai válaszreakcióra gyakorolt hatással, és nem volt hatásuk a tizagenlekleucel expanziójára és perzisztenciájára. Nincs arra bizonyíték, hogy a már meglévő és a kezelés indukálta anti-mCAR19-antitestek jelenléte hatással lenne a Kymriah biztonságosságára vagy hatásosságára.

   T-sejtes immunogenitási válaszreakciókat nem észleltek a gyermek, serdülő és a fiatal felnőtt, B-sejtes ALL-ben, a felnőtt r/r DLBCL-ben szenvedő betegeknél és FL-ben szenvedő felnőtt betegeknél.

   Gyermekek és serdülők

   A tizagenlekleucel biztonságosságát r/r B-sejtes ALL-ben szenvedő, 3 éves és idősebb gyermekek és serdülők körében 212 beteg részvételével tanulmányozták a B2202 pivotális vizsgálatban, továbbá a B2205J és a B2001X megerősítő vizsgálatokban, amelyekben a betegek többsége (81%) 18 évesnél fiatalabb volt (79-ből 65 fő a B2202 vizsgálatban, 64-ből 54 fő a B2205J vizsgálatban és 69-ből 52 fő a B2001X vizsgálatban). A gyermekek és serdülők körében fellépő mellékhatások gyakoriságát, típusát és súlyosságát az „A biztonságossági profil összefoglalása” c. rész, valamint a fenti 1. táblázat mutatja be.

   A tizagenlekleucel biztonságosságát r/r B-sejtes ALL-ben szenvedő, 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a B2401 megfigyeléses vizsgálatban (n = 43) tanulmányozták, amelyben a biztonságosságról szerzett általános tapasztalatok összességükben megegyeztek a tizagenlekleucel ismert biztonságossági profiljával.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolást nem jelentettek.

Túladagolás esetén a potenciális kockázat a CRS – beleértve a súlyos CRS-t – kialakulásának megnövekedett valószínűsége. A szoros monitorozásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban, a CRS tüneteire és kezelésére vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban.