IMDYLLTRA 1 MG POR KONCENTRÁTUMHOZ ÉS OLDAT OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IMDYLLTRA 1 MG
Az IMDYLLTRA monoterápiaként olyan kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél szisztémás terápiára van szükség, miután a betegség progressziója lépett fel a platinaalapú kemoterápiával végzett első vonalbeli kezelés során vagy azt követően.
Az IMDYLLTRA-kezelést daganatos betegségek kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete mellett kell megkezdeni. A készítmény alkalmazását egy erre megfelelő egészségügyi intézményben kell végezni. Az egyidejű alkalmazásra ajánlott gyógyszereket lásd a 2. táblázatban.
Az 1. és 8. napon az infúzió beadásának megkezdésétől számított 6-8 órán át monitorozni kell a betegeket. További monitorozásra, illetve a soron következő, későbbi infúziók alkalmával végzett monitorozásra a kezelőorvos megítélése szerint kerül sor.
Az 1. és 8. napon a betegeket arra kell kérni, hogy az egyes infúziók beadásától számított 24 órán át maradjanak a megfelelő egészségügyi intézmény közelében – egy gondozó kíséretében.
A kórházi elbocsátás előtt a betegeket és az őket kísérő gondozókat egyaránt tájékoztatni kell a citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome; CRS) és az immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) jeleiről és tüneteiről.
Adagolás
Az IMDYLLTRA ajánlott adagolási rendje a következő: 1 mg kezdő dózis az 1. napon, majd 10 mg a
8. és a 15. napon, illetve ezt követően kéthetente az 1. táblázat szerint.
A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell kezelni.
-
táblázat. Az IMDYLLTRA ajánlott adagolási rendje
Az IMDYLLTRA dózisa 1. nap 1 mg 8. nap 10 mg 15. nap és ezt követőenkéthetente 10 mg Az egyidejű alkalmazásra ajánlott gyógyszerek
Az IMDYLLTRA-val egyidejűleg alkalmazandó gyógyszereket a 2. táblázat szerint kell adni a citokinfelszabadulási szindróma kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
-
táblázat. Az 1. és a 8. napon egyidejűleg alkalmazandó gyógyszerek
Kezelési nap Gyógyszerek Alkalmazás 1. és 8. nap 8 mg intravénásanan adott dexametazon (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) Az IMDYLLTRA-infúzió beadásaelőtti 1 órán belül A standard terápia irányelveinek megfelelően 1 liter, 9 mg/ml (0,9% os) nátrium-klorid oldatos injekció intravénás alkalmazása ajánlott. Közvetlenül az IMDYLLTRA-infúzióbeadását követően Az IMDYLLTRA-kezelés újraindítása a dózis elhalasztását követően
Amennyiben az IMDYLLTRA egy dózisának a beadása késik, a kezelést a 3. táblázatban felsorolt ajánlások alapján kell újraindítani, illetve az adagolási rendet ennek megfelelően kell folytatni. Az egyidejű alkalmazásra ajánlott gyógyszereket a 2. táblázatban megadottak szerint kell alkalmazni.
-
táblázat. Az IMDYLLTRA-kezelés újraindítására vonatkozó ajánlások a dózis elhalasztását
követően
Legutóbb beadott dózis Az utolsó beadott dózisóta eltel idő Teendőa 1 mg az 1. napon 2 hét vagy kevesebb(≤14 nap) 10 mg IMDYLLTRA-t kell alkalmazni, majd a kezelést a tervezett adagolási rend szerint kellfolytatni. 2 hétnél több (>14 nap) 1 mg IMDYLLTRA-t kell alkalmazni. Amennyiben a beteg tolerálja, egy héttel később az adagot 10 mg-ra kell emelni, majd folytatni kell a kezelést a tervezett adagolási rend szerint. 10 mg a 8. napon 3 hét vagy kevesebb(≤21 nap) 10 mg IMDYLLTRA-t kell alkalmazni, majd akezelést a tervezett adagolási rend szerint kell folytatni. 3 hétnél több (>21 nap) 1 mg IMDYLLTRA-t kell alkalmazni. Amennyiben a beteg tolerálja, egy héttel később az adagot 10 mg-ra kell emelni, majd folytatni kell a kezelést a tervezett adagolási rend szerint. 10 mg a 15. napon és ezt követően kéthetente 4 hét vagy kevesebb(≤28 nap) 10 mg IMDYLLTRA-t kell alkalmazni, majd a kezelést a tervezett adagolási rend szerint kellfolytatni. 4 hétnél több (>28 nap) 1 mg IMDYLLTRA-t kell alkalmazni. Amennyiben a beteg tolerálja, egy héttel később az adagot 10 mg-ra kell emelni, majd folytatni kell a kezelést a tervezett adagolási rend szerint. a Az 1. és a 8. napon az IMDYLLTRA infúzió beadása előtt és után alkalmazni kell az egyidejű alkalmazásra ajánlott gyógyszereket, illetve ennek megfelelően szükséges a betegek monitorozása (lásd 2. táblázat).
Dózismódosítások és a mellékhatások kezelése
Nem javasolt az IMDYLLTRA dózisának csökkentése.
A CRS kezelésére ajánlott intézkedések a 4. táblázatban, az ICANS kezelésére ajánlott intézkedések pedig az 5. táblázatban találhatók; az egyéb mellékhatások kezelését pedig a 6. táblázat mutatja be.
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
A CRS diagnózisát a klinikai kép alapján kell felállítani (lásd 4.4 pont). A betegeknél ki kell vizsgálni és kezelni kell a láz, a hypoxia és a hypotensio esetleges egyéb kiváltó okait. CRS gyanúja esetén a kezelést a 4. táblázatban ismertetett ajánlások szerint kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2. fokozatú CRS (például folyadékpótlásra nem reagáló hypotensio vagy oxigénpótlást igénylő hypoxia) jelentkezik, a CRS jeleinek és tüneteinek – köztük a láz, a hypotensio és a hypoxia – monitorozása szükséges, indokoltságtól függően pulzoximetria vagy szívtelemetria segítségével.
Súlyos vagy életveszélyes CRS esetén IL-6-gátló-terápia, például tocilizumab alkalmazása, valamint
intenzív osztályra történő felvétel, és ott szupportív terápia alkalmazása ajánlott.
-
táblázat. A citokinfelszabadulási szindróma súlyossági fokozatának meghatározására, illetve a dózismódosításra és a kezelésre vonatkozó irányelveka
A CRSfokozata Meghatározó tünetek Az IMDYLLTRAdózismódosítása Kezelés 1. fokozat Csak tüneti kezelést igénylő tünetek (például ≥38 °C láz, hypotensio vagy hypoxia jelenléte nélkül). alkalmazását fel kell függeszteni az esemény megszűnéséig, majd az IMDYLLTRA-kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal kell folytatni.b 4–10 mg orálisan vagy intravénásan adagolt dexametazonc (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) alkalmazását. 2. fokozat Mérsékelt beavatkozást igénylő és arra reagáló tünetek: alkalmazását fel kell függeszteni az esemény megszűnéséig, majd az IMDYLLTRA-kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal kell folytatni.b Amikor a kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal folytatják, a betegeket – a kezelőorvos megítélése szerint – monitorozni kell egy erre megfelelő egészségügyi intézményben.b -
Az IMDYLLTRA
-
Láz esetén tüneti lázcsillapító kezelést (például paracetamolt) kell alkalmazni.
-
Mérlegelni kell
-
≥38 °C-os láz,
-
vazopresszor alkalmazását nem igénylő, folyadék-pótlásra reagáló hypotensio, és/vagy
-
alacsony áramlású nasalis kanüllel vagy szabadon áramló oxigénnel végzett kezelést igénylő hypoxia.
-
Az IMDYLLTRA
-
Ajánlott a kórházi felvétel, valamint a láz, a hypotensio és a hypoxia monitorozása indokoltságtól függően pulzoximetriával vagy szívtelemetriával.
-
Láz esetén tüneti lázcsillapító kezelést (például paracetamolt) kell alkalmazni.
-
Szükség szerint oxigénpótlást és intravénás folyadékpótlást kell biztosítani.
-
Mérlegelni kell 8 mg dexametazonc (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) orális vagy intravénás alkalmazását.
-
Mérlegelni kell tocilizumab (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) alkalmazását.
A CRSfokozata Meghatározó tünetek Az IMDYLLTRAdózismódosítása Kezelés 3. fokozat Súlyos tünetek:≥38 °C-os láz mellett fennálló:és/vagyvagy arcmaszk segítségével biztosított oxigénpótlást igénylő, súlyosbodó hypoxia vagy respiratorikus distressz. alkalmazását fel kell függeszteni az esemény megszűnéséig, majd az IMDYLLTRA-kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal kell folytatni.bkezelést véglegesen le kell állítani. A 2. fokozatú eseménykezelésén túlmenően:2. táblázat).Amikor a kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal folytatják, a betegeket – a kezelőorvos megítélése szerint – monitorozni kell egy erre megfelelő egészségügyi intézményben.b -
vazopresszor alkalmazását (vazopresszin adásával vagy anélkül) igénylő hemo-dinamikai instabilitás,
-
nagy áramlású nasalis kanül (>6 l/perc áramlási sebességű oxigén)
-
Az IMDYLLTRA
-
Ismétlődő 3. fokozatú események esetén az IMDYLLTRA-
-
Intenzív monitorozás, például intenzív osztályos ellátás ajánlott.
-
8 mg dexametazontc (vagy azzal egyenértékű gyógyszert) kell intravénásan, 8 óránként alkalmazni - legfeljebb 3 dózist.
-
Szükség esetén vazopresszor alkalmazandó.
-
Szükség esetén magas áramlású oxigénpótlás.
-
Tocilizumab (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) alkalmazása ajánlott.
-
A következő dózis beadása előtt a kezelés 1. és 8. napjára ajánlott egyidejűleg alkalmazandó gyógyszeres kezelést kell biztosítani (lásd
A CRSfokozata Meghatározó tünetek Az IMDYLLTRAdózismódosítása Kezelés 4. fokozat Életveszélyes tünetek:≥38 °C-os láz mellett fennálló:és/vagy Az IMDYLLTRA-kezelést véglegesen le kell állítani. -
több különböző vazopresszor (a vazopresszin kivételével) alkalmazását igénylő hemo-dinamikai instabilitás,
-
oxigénpótlás ellenére súlyosbodó hypoxia vagy respiratorikus distressz, amely pozitív nyomású lélegeztetést tesz szükségessé.
-
Intenzív osztályos ellátás.
-
A 3. fokozatú esemény kezelésének megfelelő ellátás.
a A CRS súlyossági fokozatának megállapítása az ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság) konszenzusos besorolása (2019) alapján történt.
b Az IMDYLLTRA-dózis elhalasztása után a kezelés újraindítására vonatkozó ajánlásokat lásd a 3. táblázatban.
c A szteroidok dózisának fokozatos csökkentése a standard terápiás irányelveknek megfelelően történik.
Immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)
A betegeknél monitorozni kell az ICANS jeleit és tüneteit. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitás esetén intenzív ellátást kell biztosítani. ICANS gyanúja esetén, annak kezelését az 5. táblázatban ismertetett ajánlások szerint kell végezni.
-
-
táblázat. Az immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma súlyossági fokozatának meghatározására, a dózismódosításra és a kezelésre vonatkozó irányelveka
Az ICANSfokozataa Meghatározó tünetek Az IMDYLLTRAdózismódosítása Kezelés 1. fokozat ICE-pontszám: 7–9bcsökkent tudatszint nélkül. alkalmazását fel kell függeszteni az ICANS megszűnéséig, majd az IMDYLLTRA-kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal kell folytatni. c -
Az IMDYLLTRA
-
Szupportív terápia.
Az ICANSfokozataa Meghatározó tünetek Az IMDYLLTRAdózismódosítása Kezelés 2. fokozat ICE-pontszám: 3–6bés/vagy enyhe, hangra ébreszthető somnolentia. alkalmazását fel kell függeszteni az ICANS megszűnéséig, majd az IMDYLLTRA-kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal kell folytatni.c következő dózisának beadását követően, a betegeket a kezelőorvos megítélése szerint kell monitoroznic. -
Az IMDYLLTRA
-
Szupportív terápia.
-
8–10 mg orálisan vagy intravénásan adott dexametazontd (vagy azzal egyenértékű gyógyszert) kell alkalmazni.
-
A tünetek rosszabbodása esetén a dexametazon alkalmazását 12 óránként meg kell ismétleni, vagy 1 mg/ttkg dózisú metilprednizolontd (vagy azzal egyenértékű gyógyszert) kell intravénásan, 12 óránként alkalmazni.
-
A neurológiai tünetek monitorozása szükséges, valamint a további vizsgálatok és kezelések érdekében mérlegelni kell a neurológussal és egyéb szakorvossal történő konzultációt.
-
Az IMDYLLTRA
Az ICANSfokozataa Meghatározó tünetek Az IMDYLLTRAdózismódosítása Kezelés 3. fokozat ICE-pontszám: 0–2bés/vagy csökkent tudatszint, kizárólag taktilis ingerre történő ébredés, és/vagy bármilyen klinikai görcsroham (focalis vagy generalizált), ami gyorsan megszűnik,vagyconvulsióval nem járó görcsroham látható az EEG-n, ami beavatkozás hatására megszűnik, és/vagy focalis/localisoedema látható a neurológiai képalkotó vizsgálaton. alkalmazását fel kell függeszteni az ICANS megszűnéséig, majd az IMDYLLTRA-kezelést a következő ütemezett dózissal kell folytatni.ckezelést véglegesen le kell állítani. következő dózisának beadását követően, a betegeket a kezelőorvos megítélése szerint kell monitorozni.c -
Az IMDYLLTRA
-
Amennyiben a súlyossága 7 napon belül nem mérséklődik legalább 1. fokozatúra, az IMDYLLTRA-
-
Ismétlődő 3. fokozatú események esetén a kezelést véglegesen le kell állítani.
-
Intenzív monitorozás, például intenzív osztályos ellátás ajánlott.
-
A légutak védelme érdekében mérlegelni kell a gépi lélegeztetést. 10 mg dexametazontd (vagy azzal egyenértékű gyógyszert) kell 6 óránként intravénásan alkalmazni, vagy 1 mg/ttkg dózisú metilprednizolontd (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) kell 12 óránként intravénásan alkalmazni.
-
Mérlegelni kell a neurológiai képalkotó vizsgálat (CT vagy MR) 2-3 naponta történő megismétlését, amennyiben a betegnél tartósan ≥3. fokozatú neurotoxicitás áll fenn.
-
Az IMDYLLTRA
Az ICANSfokozataa Meghatározó tünetek Az IMDYLLTRAdózismódosítása Kezelés 4. fokozat ICE-pontszám: 0b (a beteg nem ébreszthető és az ICE-teszt elvégzésére képtelen), és/vagy stupor vagy coma, és/vagy életveszélyes, tartós (5 percnél hosszabb) görcsroham, vagy ismétlődő, klinikailag vagy az agyi elektromos aktivitásban észlelhető görcsroham, a rohamok között a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül, és/vagy diffúz cerebralis oedema látható a neurológiai képalkotó vizsgálaton, decerebrált vagy dekortikált testtartás, vagy papillooedema, aVI. agyideg bénulása, vagy Cushing-triász kezelést véglegesen le kell állítani. -
Az IMDYLLTRA-
-
Intenzív osztályos ellátás.
-
A légutak védelme érdekében mérlegelni kell a gépi lélegeztetést.
-
Nagy dózisú kortikoszteroid-terápia alkalmazása, például 1000 mg/nap dózisú metilprednizolond, több adagra elosztva, intravénásan, 3 napon át.
-
Mérlegelni kell a neurológiai képalkotó vizsgálat (CT vagy MR) 2-3 naponta történő ismétlését, amennyiben a betegnél tartósan ≥3. fokozatú neurotoxicitás áll fenn.
-
A convulsiv status epilepticus kezelését az intézményi irányelveknek megfelelően kell végezni.
a Az ICANS súlyossági fokozatának megállapítása az ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság) konszenzusos besorolása (2019) alapján történt.
b Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektor-sejttel összefüggő encephalopathia vizsgálatát (ICE-teszt), a következőket kell értékelni: orientáció (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont); megnevezés (rá tud mutatni/ meg tud nevezni 3 tárgyat, pl. rámutat az órára, tollra, gombra = 3 pont); utasítások követése (pl. „mutassa fel 2 ujját” vagy „csukja be a szemét, és nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); íráskészség (egy alapvető mondat leírása = 1 pont); és figyelem (vissza tud számolni 100-tól tízesével = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető, és nem képes elvégezni az ICE-tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0 pont.
c Az IMDYLLTRA-dózis elhalasztása után a kezelés újraindításra vonatkozó ajánlásokat lásd a 3. táblázatban.
d A szteroidok dózisának fokozatos csökkentése a standard terápiás irányelveknek megfelelően történik.
CT = komputertomográfia; EEG = elektroenkefalográfia; MRI = mágneses rezonancia vizsgálat
Neutropenia és egyéb mellékhatások
A neutropeniát és az egyéb mellékhatásokat a 6. táblázat szerint kell kezelni.
-
-
táblázat. Az IMDYLLTRA-kezelés megszakítására adott ajánlások az egyéb mellékhatások
kezelése érdekében történőa,b
Mellékhatások Súlyossága Dózismódosításb Neutropenia (lásd 4.4 pont) 1. és 2. fokozat Nincs szükség a kezelés megszakítására. 3. fokozat Mérlegelni kell granulocitakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazását. 4. fokozat 4. fokozatú esemény jelentkezik, az IMDYLLTRA-kezelést véglegesen le kell állítani.Mérlegelni kell granulocitakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazását. Hepatotoxicitás (lásd 4.4 pont)c 3. fokozatMegemelkedett GPT- vagy GOT-, illetve bilirubinszint 4. fokozatMegemelkedett GPT-, vagy GOT-, illetve bilirubinszint GOT- vagy GPT >3× ULN és összbilirubin >2× ULN, egyéb lehetséges okok nélkül Egyéb mellékhatások (lásd 4.8 pont) 3. vagy 4. fokozat Az IMDYLLTRA alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az állapot súlyossága1. vagy alacsonyabb fokozatúra, vagy akiindulási állapot szintjére nem mérséklődik.Amennyiben a mellékhatás 28 napon belül sem szűnik meg, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását. -
Az IMDYLLTRA alkalmazását legalább 3 napra, illetve mindaddig meg kell szakítani, amíg az esemény súlyossága 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem mérséklődik, ezt követően folytatni kell az IMDYLLTRA-kezelést.
-
Az IMDYLLTRA alkalmazását legalább 3 napra, illetve mindaddig meg kell szakítani, amíg az esemény súlyossága 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem mérséklődik, ezt követően folytatni kell az IMDYLLTRA-kezelést.
-
Amennyiben az esemény több mint 7 napon át fennáll, vagy ismételten
-
Az IMDYLLTRA alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az állapot súlyossága 1. vagy alacsonyabb fokozatúra nem mérséklődik.
-
Az IMDYLLTRA-kezelést véglegesen le kell állítani.
-
Az IMDYLLTRA-kezelést véglegesen le kell állítani.
-
4. fokozatú események esetén mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
a A súlyosság a National Cancer Institute (az egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet) nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológiájának (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 5.0 verziója alapján került besorolásra.
b Az IMDYLLTRA adagolásának elhalasztása után a kezelés újraindítására vonatkozó ajánlásokat lásd a
3. táblázatban.
c Azon betegek esetében, akiknél a májenzimszintek már a kiinduláskor is emelkedettek voltak, a hepatotoxicitás kiértékeléséhez a kiindulási érték többszörösével kell számolni.
GPT = glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz, ALAT); GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz, ASAT); ULN = a normálérték felső határa
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra idős (65 éves vagy idősebb) betegek esetében.
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont) Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott mennyiségú adat áll rendelkezésre. Az IMDYLLTRA-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra az enyhe vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont) Az IMDYLLTRA-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők esetében nem releváns az IMDYLLTRA alkalmazása kissejtes tüdőrák
kezelésére.
Az alkalmazás módja
A IMDYLLTRA intravénásan alkalmazandó.
Az IMDYLLTRA-t az intravénás infúzióban történő alkalmazás előtt fel kell oldani, majd tovább kell
hígítani.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A premedikációhoz használt infúziós szerelék az IMDYLLTRA beadásához is használható. Az infúziós szereléket át kell öblíteni az egyidejűleg alkalmazandó gyógyszerek beadása és az IMDYLLTRA beadása között.
Az IMDYLLTRA teljes tartalmát intravénás infúzióban, 1 óra alatt, állandó áramlási sebesség mellett, infúziós pumpa segítségével kell beadni; lásd 7. táblázat. A pumpa rendelkezzen állítható programokkal, lezárási és riasztási funkcióval, illetve anyagát tekintve ne tartalmazzon elasztomert.
Az infúziós szereléket 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval VAGY a beadásra előkészített IMDYLLTRA oldattal kell feltölteni.
Az IMDYLLTRA infúzió beadását követően az intravénás infúziós szereléket 3-5 percen keresztül, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell átöblíteni.
-
-
táblázat. A tarlatamab alkalmazására vonatkozó információk
Az infúzió beadásának időtartama 250 ml térfogatú intravénás készítmény esetén Infúziós sebesség (ml/óra) 1 óra 250 ml/óra
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
A tarlatamab alkalmazása és a CRS kialakulása között összefüggést találtak; életveszélyes vagy halálos kimenetelű események is előfordultak, lásd 4.8 pont. A CRS olyan tünetekkel járhat, mint a láz, hypotensio, hypoxia, fáradtság, tachycardia, fejfájás, hidegrázás, hányinger, illetve hányás.
A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell, hogy a kórházi elbocsátást követően CRS alakulhat ki, és
arra kell őket kérni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz bármilyen jel vagy tünet jelentkezése esetén.
A tarlatamab-kezelést olyan egészségügyi intézményben kell végezni, amely rendelkezik a CRS monitorozásához és kezeléséhez szükséges felszereltséggel. Az infúziók beadásának megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a betegek euvolaemiás állapotúak-e. A tarlatamab-kezelés indításakor a betegeket szorosan monitorozni kell a CRS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A CRS kockázatának csökkentése miatt fontos, hogy a tarlatamab-kezelés indítása az 1. táblázatban ajánlott kezdő dózissal történjen.
A CRS-t a 4. táblázatban található ajánlásoknak megfelelően kell kezelni.
Immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)
A tarlatamab alkalmazása és az ICANS kialakulása között összefüggést találtak; életveszélyes vagy halálos kimenetelű események is előfordultak, lásd 4.8 pont. Az ICANS a tarlatamab alkalmazását követően akár több héttel is jelentkezhet. Az ICANS-szal összefüggésbe hozható mellékhatások közé tartozik a fejfájás, encephalopathia, zavartság, delirium, görcsroham, ataxia, neurotoxicitás, illetve tremor. A tarlatamab-kezelés során a betegeket szorosan monitorozni kell az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.
A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell, hogy a kórházi elbocsátást követően ICANS alakulhat ki, lehetőségéről, és arra kell őket kérni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz bármilyen jel vagy tünet jelentkezésekor.
Az ICANS-t az 5. táblázatban található ajánlásoknak megfelelően kell kezelni.
Neutropenia
A tarlatamab alkalmazása és a neutropenia között összefüggést találtak; lásd 4.8 pont. A tarlatamab-kezelés során a betegeket szorosan monitorozni kell a neutropenia jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.
A neutropeniát a 6. táblázatban található ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Fertőzések
Súlyos fertőzéseket, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű fertőzéseket jelentettek a tarlatamabbal kezelt betegeknél. A leggyakrabban előforduló fertőzések közé tartozik a pneumonia, húgyúti fertőzés, COVID19, felső légúti fertőzés, légúti fertőzés, candida-fertőzés, orális candidiasis, illetve nasopharyngitis.
A tarlatamabbal történő kezelés előtt és alatt a betegeket monitorozni kell a fertőzések jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.
Túlérzékenység
Tarlatamabbal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókat jelentettek, köztük ritka, súlyos eseteket is. A túlérzékenység klinikai jelei és tünetei többek között, de nem kizárólag, a bőrkiütés és a bronchospasmus lehetnek. A tarlatamabbal történő kezelés alatt a betegeket monitorozni kell a túlérzékenység jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és azokat klinikailag indokoltság szerint kell kezelni. A súlyosságtól függően mérlegelni kell a tarlatamab alkalmazásának felfüggesztését vagy végleges leállítását; az egyéb mellékhatások kezelésére vonatkozóan lásd a 6. táblázatot.
Hepatotoxicitás
A tarlatamab alkalmazása és a megemelkedett májenzimszintek között összefüggést találtak. A
májenzimszintek emelkedése CRS egyidejű fennállása mellett vagy attól függetlenül is előfordulhat.
Monitorozni kell a májenzimszinteket és a bilirubinszintet a tarlatamab-kezelés megkezdése előtt, illetve klinikai indokoltság szerint. A lehetséges toxicitásokat a 6. táblázatban található ajánlásoknak megfelelően kell kezelni.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknél az esetlegesen fennálló terhességet a tarlatamab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, majd az utolsó tarlatamab-dózist követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.6 pont).
Ismert hatású segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Ez a készítmény 0,04 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 mg-os injekciós üvegenként, illetve 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 10 mg-os injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A tarlatamab-kezelés megkezdése átmeneti citokinfelszabadulást okoz, ami gátolhatja a CYP450 enzimeket, illetve az egyidejűleg alkalmazott CYP-szubsztrátok fokozott expozíciójához vezethet. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrát típusú gyógyszert – különösen, ha szűk terápiás indexű gyógyszert – kapnak,
monitorozni kell az ismert mellékhatások észlelése érdekében. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer
dózisát szükség szerint módosítani kell.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és a tarlatamab-kezelést követő 2 hónapon keresztül.
Terhesség
Nincsenek rendenlkezésre álló adatok a tarlatamab terhes nőknél történő alkalmazásáról.
Egereknél egy helyettesítő murin molekulával, a muS757-el végzett reprodukciós toxicitási vizsgálat a muS757 placentán keresztüli transzportját igazolta (lásd 5.3 pont). Hatásmechanizmusa és a tarlatamab-expozíciót követő mellékhatások (például CRS) kialakulásának lehetősége alapján, a tarlatamab terhes nőknél történő alkalmazása ártalmas lehet a magzatra (lásd 5.1 pont).
A tarlatamab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem
alkalmaznak fogamzásgátlást.
A fogamzóképes nőknél az esetlegesen fennálló terhességet a tarlatamab-kezelés megkezdése előtt
vizsgálni kell. Szoptatás
Nem ismert, hogy a tarlatamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer, beleértve az antitesteket is, kiválasztódhat az anyatejbe, az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A tarlatamab alkalmazásának idejére, majd az utolsó dózis beadását követően még legalább 2 hónapra abba kell hagyni a szoptatást.
Termékenység
Nem végeztek a tarlatamab termékenységre gyakorolt hatását értékelő klinikai vizsgálatot.
A tarlatamab infúzió beadását követő, az ICANS-szal összefüggő neurológiai események lehetősége miatt a tarlatamab nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bármilyen neurológiai tünet jelentkezése esetén a betegeket arra kell kérni, hogy a tünetek megszűnéséig kerüljék a gépjárművezetést, valamint minden veszélyes foglalkozás vagy tevékenység végzését, például a nehéz gépek vagy a potenciálisan veszélyes gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az IMDYLLTRA biztonságosságát 473, kissejtes tüdőrákban (SCLC) szenvedő betegnél értékelték,
akik a tarlatamab 10 mg céldózisát kapták monoterápiaként a klinikai vizsgálatokban.
A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők: CRS (56,7%), csökkent étvágy (36,4%),
pyrexia (31,9%), dysgeusia (31,3%), székrekedés (30,4%), anaemia (30,0%), fáradtság (29,8%),
hányinger (24,9%), asthenia (19,0%), neutropenia (16,9%), hyponatraemia (16,7%), fejfájás (16,3%),
lymphopenia (15,6%).
A leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások a CRS (19,7%) és a pyrexia (4,7%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes mellékhatások gyakoriságát egy I. fázisú, egy II. fázisú és egy
III. fázisú klinikai vizsgálatban részt vevő, összesen 473 beteg összesített adatai alapján határozták
meg. Az expozíció medián időtartama 18,0 hét volt (tartomány: 0,1–175,1 hét).
A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint történik. A gyakoriságot a következő kategóriák szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka
(<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.
-
táblázat. Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatás Minden (bármilyen) fokozat ≥3. fokozat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori Gyakori Neutropeniaa,c Nagyon gyakori Gyakori Lymphopeniab Nagyon gyakori Nagyon gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nem gyakori Leukopenia Gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Nagyon gyakori Nem gyakori Hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori Hányás Nagyon gyakori Nem gyakori Hasmenés Nagyon gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Pyrexia Nagyon gyakori Nem gyakori Fáradtság Nagyon gyakori Gyakori Asthenia Nagyon gyakori Gyakori Hidegrázás Gyakori Nem jelentették Immunrendszeri betegségek és tünetek Citokinfelszabadulási szindrómac Nagyon gyakori Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés Nagyon gyakori Gyakori Megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint Nagyon gyakori Gyakori Megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Gyakori Gyakori Csökkent fehérvérsejtszám Gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Nagyon gyakori Gyakori Hyponatraemia Nagyon gyakori Gyakori Hypokalaemia Nagyon gyakori Gyakori Hypomagnesaemia Gyakori Nem gyakori MedDRAszervrendszeri kategória Mellékhatás Minden (bármilyen) fokozat ≥3. fokozat A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Gyakori Nem jelentették Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia Nagyon gyakori Nem jelentették Fejfájás Nagyon gyakori Nem jelentették Szédülés Gyakori Nem jelentették Immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindrómac Gyakori Nem gyakori Tremor Gyakori Nem jelentették Neurotoxicitás Nem gyakori Nem jelentették Görcsroham Nem gyakori Nem gyakori Ataxia Nem gyakori Nem gyakori Encephalopathia Nem gyakori Nem gyakori Pszichiátriai kórképek Zavartság Gyakori Nem gyakori Delirium Gyakori Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Nagyon gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Nagyon gyakori Nem gyakori Bőrkiütés Gyakori Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Hypotensio Gyakori Gyakori Hypertensio Gyakori Gyakori a Beleértve a neutrofilszám-csökkenést.
b Beleértve a lymphocytaszám-csökkenést.
c További információk találhatók „A kiválasztott mellékhatások leírása” című részben.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
Az első dózisként 1 mg IMDYLLTRA-t, majd második és további dózisként 10 mg IMDYLLTRA-t kapó betegek körében CRS a betegek 56,7%-ánál fordult elő – közülük 39,3%-nál 1. fokozatú,
15,4%-nál 2. fokozatú, 1,7%-nál 3. fokozatú, illetve 0,2%-nál 4. fokozatú eseményként jelentkezett – a 473, SCLC-ben szenvedő beteg klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatai alapján. Súlyos CRS-eseményeket a betegek 19,7%-ánál jelentettek. Bármilyen fokozatú CRS az IMDYLLTRA első dózisát követően a betegek 41,4%-ánál, míg a második dózist követően a betegek 34,0%-ánál jelentkezett. A CRS-események többsége az első két dózis alkalmazása után fordult elő, a harmadik vagy későbbi dózist követően a betegek 8,5%-a tapasztalt CRS-t. Az 1. napon adott infúzió után a betegek 13,7%-a, 8. napon adott infúzió után a betegek 4,4%-a tapasztalt legalább 2. fokozatú CRS-t. Az IMDYLLTRA utolsó beadott dózisától a CRS első megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 15,9 óra volt (tartomány: 9,0–26,5 óra). Azoknál az 1. fokozatú eseményeknél, amelyek 2. vagy súlyosabb fokozatra progrediáltak, az 1. fokozatú eseménytől a 2. vagy súlyosabb fokozatú eseményig eltelt idő mediánértéke 22,1 óra volt (interkvartilis tartomány: 8,5–31,6 óra). A citokinfelszabadulási
szindróma a betegek 2,1%-ánál a kezelés megszakításához és/vagy dózismódosításhoz, illetve a betegek 0,6%-ánál a tarlatamab-kezelés végleges leállításához vezetett.
Halálos kimenetelű CRS-eseteket jelentettek a forgalomba hozatalt követő időszakban.
A CRS klinikai kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.
Immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)
A tarlatamab ICANS-t okozhat, beleértve az életveszélyes vagy halálos kimenetelű eseményeket is.
Az IMDYLLTRA-t 10 mg-os dózisban kapó betegek körében ICANS-t a betegek 4,7%-ánál jelentettek a 473, SCLC-ben szenvedő beteg, klinikai vizsgálatokból származó összesített biztonságossági adatai alapján. Az IMDYLLTRA első beadott dózisától az ICANS első megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 9,0 nap volt (interkvartilis tartomány: 2–13 nap). Az ICANS megszűnéséig eltelt idő mediánértéke 4 nap volt (interkvartilis tartomány: 2–8 nap).
A ICANS klinikai kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.
Neutropenia
Az IMDYLLTRA-t 10 mg-os dózisban kapó betegek körében neutropenia a betegek 16,9%-ánál fordult elő – közülük 8,2% tapasztalt 3. vagy 4. fokozatú eseményeket – a 473, SCLC-ben szenvedő beteg klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatai alapján. Az IMDYLLTRA első beadott dózisától a neutropenia első megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 43 nap volt (tartomány: 29–109 nap). A kezelés megszakításához vezető neutropenia a betegek 3,2%-ánál fordult elő; azonban egyetlen esetben sem kellett a kezelést véglegesen leállítani. G-CSF-kezelésre a betegek 6%-ánál volt szükség.
A neutropenia klinikai kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A kéthetente alkalmazott legfeljebb 100 mg-os, illetve a háromhetente alkalmazott legfeljebb 200 mg-os dózisokat értékelték a klinikai vizsgálatokban. Túladagolás esetén a betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében, és tüneti kezelés, illetve szükség esetén szupportív terápia alkalmazandó.
Farmakológiai tulajdonságok - IMDYLLTRA 1 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX33
Hatásmechanizmus
A tarlatamab egy bispecifikus, delta-szerű ligand 3 (DLL3) ellen irányuló és a CD3-pozitív
T-sejtekhez kötődő molekula, amely a tumorsejtek felszínén expresszálódó DLL3-hoz és a T-sejtek
felszínén expresszálódó CD3-hoz is kötődik. A tarlatamab bispecifikus kötődése a T-sejtekhez és a DLL3-pozitív tumorsejtekhez aktiválja a T-sejteket, valamint gyulladásos citokinek termelődését és citotoxikus fehérjék felszabadulását váltja ki, amely folyamatok a tumorsejtek célzott lízisét eredményezik.
Farmakodinámiás hatások
A tarlatamab egyszeri infúzióját követően T-sejt-redisztribúció és -aktiváció, valamint átmeneti citokinszint-emelkedés jellemezte a farmakodinámiás választ. A perifériás T-sejtek redisztribúciója (azaz a T-sejtek érendotheliumához történő kapcsolódása és/vagy azon keresztüli migrációja a szövetbe) a tarlatamab 1. napi 1 mg-os kezdő dózisát követő 24 órán belül jelentkezett. A T-sejt-szám az infúziót követő 6 órán belül csökkent, és a betegek többségénél a 8. napon esedékes, következő infúzió előtt visszatért a kiindulási értékre.
Az IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ és TNF-α citokinek szérumszintje átmenetileg megemelkedett a tarlatamab 1. napi 1 mg-os kezdő dózisát követően. A citokinszintek a tarlatamab infúzió megkezdését követő első 2 napon belül érték el a csúcsértéket, és általában a következő, 8. napon esedékes infúzió előtt visszatértek a kiindulási szintre. A későbbi kezelések során kevesebb betegnél és kisebb intenzitással jelentkezett citokinszint-emelkedés, mint az 1. napi kezdő infúzó esetében.
Immunogenitás
Gyakran észlelték gyógyszerellenes antitestek (ADA) jelenlétét. Nem találtak bizonyítékot a gyógyszerellenes antitestek farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására, ugyanakkor erre vonatkozó adatok továbbra is korlátozottan állnak rendelkezésre.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A DeLLphi-304 vizsgálat
Az IMDYLLTRA hatásosságát a III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű
DeLLphi-304 vizsgálatban értékelték. A beválasztható betegek kissejtes tüdőrákban (SCLC) szenvedtek, amely egy platina alapú kezelést követően progrediált. Azokban az országokban, ahol – a standard ellátás (standard of care, SOC) szerint – PD-(L)1-gátlóval együtt alkalmazott platinaalapú kemoterápia volt az első vonalbeli szisztémás kezelés kiterjedt stádiumú betegség esetén, a betegek beválasztásának feltétele volt az első vonalbeli szisztémás kezelés részeként alkalmazott
PD-(L)1-gátló-terápia sikertelensége vagy a PD-(L)1-gátló-kezelés terápiás lehetőségének elvetése ezeknél a betegeknél. Emellett a betegeknek 0-s vagy 1-es ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusszal, valamint legalább egy, a szolid tumorok válaszértékelési kritériumaiban (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) meghatározottak szerint mérhető laesióval kellett bírniuk. A vizsgálatból kizárták a tünetekkel járó agyi metasztázisos, vagy az aktív immundeficienciában szenvedő betegeket.
Összesen 509 beteget választottak be a vizsgálatba, majd randomizálták őket 1 : 1 arányban IMDYLLTRA-, vagy SOC szerinti kemoterápiás kezelésre. 254 beteget randomizáltak IMDYLLTRA-kezelésre, akik 1 mg-os kezdő dózist kaptak az 1. ciklus 1. napján; 10 mg-os dózis kaptak a 8. és a
15. napon, majd kéthetente, 28 napos ciklusokban, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A SOC szerinti kemoterápiaként topotekánt (n = 185), lurbinektedint (n = 47) vagy az amrubicint (n = 23) alkalmaztak. A randomizációt a korábban alkalmazott PD-(L)1-gátló (igen vagy nem), a platinaérzékenységi státusz (kemoterápia-mentes időszak: ≥180 nap, <180 –
≥90 nap vagy <90 nap), (korábbi vagy jelenlegi) agyi metasztázis jelenléte (igen vagy nem) valamint a standard terápia (topotekán/amrubicin vagy lurbinektedin) alapján rétegezték. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták. Tumorvizsgálatokat az első 48 hétben 6 hetente, majd ezt követően 12 hetente végeztek.
A vizsgálati populáció demográfiai jellemzői és betegségjellemzői a következők voltak a kiinduláskor:
medián életkor 65 év (tartomány: 20–86 év); 65–74 évesek aránya: 41,3%; 75 éves vagy idősebbek
aránya: 10,8%; férfiak aránya: 69%; fehér bőrűek aránya: 57,2% és ázsiaiak aránya: 40,1%; ECOG-teljesítménystátusz: 0 a betegek 32%-ánál, illetve 1 a betegek 67,2%-ánál. A kiinduláskor a betegek 91%-ának volt metasztázisa (agyi metasztázis: 44,8%, májmetasztázis: 35,2%). A betegek 68,8%-a volt korábban dohányzó; 20,6%-a aktív dohányzó, 10,6%-a pedig soha nem dohányzott. Az összes beteg kapott előzetesen legalább egy platinaalapú kemoterápiás kezelést (tartomány: 1–3. vonalbeli kezelés). A betegek 97,6% a részesült korábbi terápiás vonal alkalmazásában: 70,7% kapott korábban PD-(L)1-gátló-kezelést. Az első vonalbeli platinaalapú terápiát követően 90 napnál rövidebb kemoterápia-mentes időszak 223 betegnél (43,8%) állt fenn, illetve 286 betegnél (56,2%) volt
90 napos vagy annál hosszabb a kemoterápia-mentes időszak.
Az elsődleges hatásossági paraméter a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A fő másodlagos hatásossági paraméterek: a vizsgálóorvos által a szolid tumorok válaszértékelési kritériumaiban (RECIST v1.1) meghatározottak szerint értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), valamint a betegek által jelentett, egyes kiválasztott kimenetelek voltak. A további végpontok között szerepelt a vizsgálóorvos által, a RECIST v1.1 szerint értékelt teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR).
Az IMDYLLTRA-val kezelt betegeknél a kezelési ciklusok medián száma 5 (tartomány: 1–19 ciklus), illetve a SOC szerint kezelt betegeknél a kezelési ciklusok medián száma 4 (tartomány: 1–21 ciklus) volt.
A hatásossági eredményeket a 9. táblázat és az 1. ábra foglalja össze. Az OS medián utánkövetési ideje (95%-os CI) 11,2 hónap (10,4; 12,1) volt a tarlatamab-csoportban, illetve 11,7 hónap (10,6; 12,3) a SOC szerinti kemoterápiás csoportban. A PFS medián utánkövetési ideje (95%-os CI) 11,0 hónap (8,5; 11,2) volt a tarlatamab-csoportban, illetve 9,7 hónap (8,4; 11,1) a SOC szerinti kemoterápiás csoportban.
-
táblázat. SCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a DeLLphi-304 vizsgálatban
Hatásossági paraméter IMDYLLTRA (N = 254) Standard terápia (N = 255) Teljes túlélés (OS) Halálozás (%) 111 (43,7) 152 (59,6) Mediánértéka hónapokban (95%-os CI) 13,6 (11,1; NE) 8,3 (7,0; 10,2) Relatív hazárdb (95%-os CI) 0,60 (0,47; 0,77) p-érték (rétegzett log-rank) <0,001 Progressziómentes túlélés (PFS)c Események (%) 191 (75,2) 205 (80,4) Mediánértéka hónapokban (95%-os CI) 4,2 (3,0; 4,4) 3,2 (2,9; 4,2) Relatív hazárdb (95% CI) 0,72 (0,59; 0,88) p-érték (rétegzett log-rank) <0,001 Teljes terápiásválasz-arány (ORR)c ORR, % 35,0 20,4 a Kaplan–Meier-becslés szerint.
b Relatív hazárd a rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
c PFS, ORR a vizsgálóorvos RECIST v1.1 szerinti értékelése alapján. CI = konfidenciaintervallum; N = szám; NE = nem becsülhető
A túlélési valószínűség
1. ábra. A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti [intent-to-treat, ITT] elemzési csoport)
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 A kockázatnak kitett betegek száma:
Az eltelt hónapok száma
GRH2801 v3Tarlatamab Standard terápia
Tarlatamab 254 220 192 131 60 17 0 Standard terápia 255 210 156 97 42 9 2 0 Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a tarlatamab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől kissejtes tüdőrák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Korábban kezelésben részesült, előrehaladott SCLC-ben szenvedő felnőtteknél (n = 702) végezték el a tarlatamab populációs farmakokinetikai (PK) elemzéseit a következő célokból: a tarlatamab-szérumkoncentrációk időbeli lefolyásának jellemzése az intravénás alkalmazást követően, az egyének közötti variabilitás számszerűsítése, valamint annak értékelése, milyen hatást gyakorolnak a betegspecifikus kovariánsok a tarlatamab farmakokinetikai paramétereire.
A tarlatamab maximális szérumkoncentrációja (Cmax), a mélyponti szérumkoncentrációja (Ctrough) és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentráció–idő görbe alatti terület (AUCτ) is dózisarányosan emelkedett kéthetente történő (Q2W) adagolás mellett, a vizsgált 1 mg-tól 100 mg-ig terjedő dózistartományban (az ajánlott dózis tízszerese). A tarlatamab-szérumexpozíciói megközelítőleg a 2. ciklus 15. napján érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot.
Eloszlás
A populációs PK analízis szerinti becslés alapján a központi kompartment látszólagos eloszlási térfogatára jellemző érték (betegek közötti variációs együttható [CV] %-os értéke) 3,23 l (38%), míg a dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogat 8,19 l.
Biotranszformáció
A tarlatamab metabolikus útvonalát még nem írták le. Más fehérjealapú gyógyszerekhez hasonlóan a tarlatamab, katabolikus útvonalakon keresztül, várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik.
Elimináció
A populációs PK analízis szerinti becslés alapján az SCLC-ben szenvedő betegeknél a szisztémás clearance (betegek közötti CV%) 0,728 l/nap (34%), a terminális eliminációs felezési idő pedig megközelítőleg 10,6 nap volt.
Különleges betegcsoportok
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a tarlatamab clearance-ében az alábbiak vonatkozásában: életkor (tartomány: 20–86 év), testtömeg (tartomány: 35–149 kg), nem, rassz, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR ≥30 ml/perc), illetve enyhe májkárosodás (összbilirubinszint ≤ a normálérték felső határa (ULN) és GOT > ULN). Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, illetve nincsenek adatok súlyos májkárosodásban vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről.
Gyógyszerészeti jellemzők - IMDYLLTRA 1 MG
Por glutaminsav szacharóz
poliszorbát 80 (E433)
nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
(Stabilizáló) oldat
citromsav-monohidrát (E330) lizin-hidroklorid
poliszorbát 80 (E433)
nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg:
4 év.
Hígított oldat intravénás infúzióhoz (infúziós zsák)
Felhasználásra kész formában a kémiai és fizikai stabilitás 2 °C és 8 °C között tárolva 28 napon át, illetve 20 °C és 25 °C között tárolva 8 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős: ez az időtartam 2 °C és 8 °C között tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Az IMDYLLTRA csomagolásában két különböző típusú készítmény található. Az IMDYLLTRA doboza 1 db por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt tartalmazó injekciós üveget és 2 db, (stabilizáló) oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmaz.
IMDYLLTRA 1 mg por koncentrátumhoz és oldat oldatos infúzióhoz
-
1 mg tarlatamab por elasztomer dugóval, alumínium zárral és szürke lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú üvegből készült injekciós üvegben.
-
7 ml oldat elasztomer dugóval, alumínium zárral és fehér lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú
üvegből készült injekciós üvegben.
IMDYLLTRA 10 mg por koncentrátumhoz és oldat oldatos infúzióhoz
-
10 mg tarlatamab por elasztomer dugóval, alumínium zárral és narancssárga lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú üvegből készült injekciós üvegben.
-
7 ml oldat elasztomer dugóval, alumínium zárral és fehér lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú
üvegből készült injekciós üvegben.
Aszeptikus elkészítés
Az oldatos infúzió elkészítésekor szigorúan be kell tartani az aszeptikus technika alkalmazásának követelményeit, mivel a tarlatamabot tartalmazó injekciós üveg nem tartalmaz antimikrobiális tartósítószert.
Egyéb utasítások
-
Oldja fel az IMDYLLTRA-t injekcióhoz való vízben. Ne a (stabilizáló) oldatot használja az IMDYLLTRA injekciós üveg tartalmának feloldásához! A (stabilizáló) oldat az infúziós zsák belső felületének bevonására szolgál az elkészített IMDYLLTRA koncentrátum hozzáadása előtt. A bevonással lehet megakadályozni, hogy az IMDYLLTRA az infúziós zsák és az infúziós szerelék falához adszorbeálódjon.
-
Az etil-vinil-acetátból (EVA), poliolefinből és poli(vinil-klorid)-ból (PVC) készült infúziós zsák igazoltan kompatibilis a tarlatamabbal, az előírt alkalmazási feltételek betartása mellett.
-
A poliolefinből, PVC-ből és poliuretánból készült infúziós szerelék és katéter igazoltan kompatibilis a tarlatamabbal, az előírt alkalmazási feltételek betartása mellett.
-
A gyógyszerelési hibák lehetséges kockázata miatt nem ajánlott zárt rendszerű gyógyszerátviteli eszköz (closed system transfer device, CSTD) használata. IMDYLLTRA-val nem végeztek kompatibilitási vizsgálatot az injekciós üveg – CSTD adapter vonatkozásában.
Az oldatos infúzió elkészítése
A tarlatamab feloldása
-
táblázat. Az IMDYLLTRA feloldásához szükséges injekcióhoz való víz mennyiségea
Az IMDYLLTRA injekciósüveg hatáserőssége Az IMDYLLTRAfeloldásához szükséges injekcióhoz való víz mennyisége Végső koncentráció 1 mg 1,3 ml 0,9 mg/ml 10 mg 4,4 ml 2,4 mg/ml a Minden injekciós üveg túl van töltve, ami a feloldást követően lehetővé teszi 1,1 ml (az 1 mg-os injekciós üveg esetében), illetve 4,2 ml (a 10 mg-os injekciós üveg esetében) felszívását, ezzel biztosítva az injekciós üveg címkéjén feltüntetett, hatáserősség szerinti koncentráció beadását.
-
Az injekciós üvegben lévő tarlatamab porhoz adja hozzá a szükséges mennyiségű injekcióhoz
való vizet (lásd 10. táblázat) a végső tarlatamab-koncentráció eléréséhez, ami, 0,9 mg/ml az 1 mg-os injekciós üveg esetében, illetve 2,4 mg/ml a 10 mg-os injekciós üveg esetében. A
vízsugarat az IMDYLLTRA injekciós üveg falára irányítsa, és ne közvetlenül a liofilizált porra.
-
Ne a (stabilizáló) oldatot használja az IMDYLLTRA feloldására!
-
-
Óvatosan, körkörös mozdulattal kevergesse az injekciós üveg tartalmát. Ne rázza fel!
-
Szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy az oldat tiszta vagy enyhén opálos, illetve színtelen vagy enyhén sárga-e. Ne használja fel az oldatot, ha az zavaros, vagy ha látható részecskék vannak benne.
Az IMDYLLTRA oldat elkészítése az infúziós zsákban
-
-
táblázat. Útmutató az 1 órás kezelésre szánt infúzió elkészítéséhez
| Az IMDYLLTRAinjekciós üveghatáserőssége | Az IMDYLLTRAdózisa | A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció infúziós zsákból felszívandó mennyisége | Az infúziós zsákba juttatandó (stabilizáló) oldat mennyisége | Az infúziós zsákba juttatandó IMDYLLTRAkoncentrátum mennyisége |
| 1 mg | 1 mg | 14 ml | 13 ml | 1,1 ml |
| 10 mg | 10 mg | 17 ml | 13 ml | 4,2 ml |
Megjegyzés: a különböző hatáserősségű injekciós üvegek esetében az elkészítés utáni végső koncentráció NEM
azonos.
-
Használjon 250 ml térfogatú, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval előretöltött
infúziós zsákot.
-
Szívja fel a szükséges mennyiségű 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót az előretöltött infúziós zsákból, majd öntse ki a felszívott mennyiséget (lásd 11. táblázat). Hagyja figyelmen kívül az infúziós zsák esetleges túltöltését.
-
Adja hozzá a (stabilizáló) oldatot.
-
Az infúziós zsák belső felületének bevonásához juttasson 13 ml (stabilizáló) oldatot a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.
-
A habképződés elkerülése érdekében óvatosan keverje össze a zsák tartalmát. Ne rázza fel!
-
-
Adja hozzá az elkészített IMDYLLTRA koncentrátumot.
-
Juttassa a szükséges mennyiségű, elkészített IMDYLLTRA koncentrátumot a – 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót és (stabilizáló) oldatot már tartalmazó - stabilizált infúziós zsákba. Lásd 11. táblázat.
-
A habképződés elkerülése érdekében óvatosan keverje össze a zsák tartalmát. Ne rázza fel!
-
-
A habképződés elkerülése érdekében egy üres fecskendő segítségével távolítsa el a levegőt az
infúziós zsákból.
-
Töltse fel az infúziós szereléket 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy az
infúziós zsákban lévő, beadásra előkészített gyógyszerrel.
A 6.3 pont szerinti tárolási idő magában foglalja az első injekciós üveg tartalmának feloldásától az infúzió beadásának végéig terjedő teljes megengedett időtartamot. A hűtőszekrényből való kivételt követően hagyja az infúziós zsákot szobahőmérsékletűre melegedni, és a megengedett szobahőmérsékleten való tárolási időn belül (az infúzió beadási idejét is beleszámítva) használja fel a hígított IMDYLLTRA infúziós oldatot. Amennyiben az előkészített tarlatamab infúziós zsák tartalma nem kerül beadásra a megadott időkereten és hőmérsékleti tartományon belül, akkor azt meg kell semmisíteni; az infúziós zsákot nem szabad a hűtőszekrénybe visszahelyezni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.