DIUPOT 25 MG FILMTABLETTA

A DIUPOT javallatai:

• A standard terápia, köztük a béta-blokkolókkal végzett kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a stabil állapotú betegeknél, akiknél nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust (MI) követően bal kamra diszfunkció (LVEF≤40%) és klinikai tünetekkel járó szívelégtelenség áll fenn.

• A standard optimális kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a NYHA (New York Heart Association) osztályozás szerinti II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenség és bal kamrai systolés diszfunkció (LVEF≤30%) áll fenn (lásd 5.1pont).

Adagolás

A dózis egyéni beállítása érdekében 25mg-os és 50mg-os hatáserősségek kaphatók. A maximális dózis napi 50mg.

Myocardialis infarctus (MI) után kialakuló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

A DIUPOT ajánlott fenntartó dózisa naponta egyszer 50mg. A kezelést naponta egyszer 25mg-os dózissal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50mg-os céldózist – a szérumkáliumszint figyelembevételével – lehetőség szerint 4héten belül kell elérni (lásd 1.táblázat). A DIUPOT-kezelést rendszerint az akut MI után 3‑14napon belül kell megkezdeni.

NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelést naponta egyszer 25mg-os dózissal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50mg-os céldózist lehetőség szerint 4héten belül kell elérni; figyelembe véve a szérumkáliumszintet (lásd 1. táblázat és 4.4pont).

Annál a betegnél, akinél a szérum káliumszintje >5,0mmol/l, a DIUPOT-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3pont).

A szérum káliumszintjét a DIUPOT-kezelés megkezdése előtt, illetve egy héten belül, és egy hónappal a kezelés megkezdése vagy a dózis módosítása után meg kell mérni. A szérumkáliumszintet ezt követően szükség szerinti időközönként kell ellenőrizni.

A kezelés megkezdését követően a dózist a szérum káliumszintje alapján kell módosítani, amint azt az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A dózis módosítása a kezelés megkezdését követően

A DIUPOT-kezelés ≥6,0mmol/l szérum káliumszint miatti felfüggesztését követően a DIUPOT-kezelés másnaponkénti 25mg-os dózisban ismét elkezdhető, ha a káliumszint 5,0mmol/l alá esik.

Gyermekek és serdülők

A DIUPOT biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1és 5.2pontban találhatók.

Idősek

Időseknél a kezdeti dózis módosítása nem szükséges. A vesefunkció életkorfüggő csökkenése miatt a hyperkalaemia kockázata idősek esetén növekszik. Ez a kockázat tovább nőhet, ha a kísérőbetegség fokozott szisztémás expozícióval is társul, különösen az enyhe, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodás esetén a kezdeti dózis módosítása nem szükséges. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése és a dózis 1. táblázat szerinti módosítása javasolt.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 30‑60ml/perc) szenvedő betegeknél a kezelést másnaponta 25mg-mal kell kezdeni, és a dózist a szérum káliumszintje alapján kell módosítani (lásd 1.táblázat). A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont).

Nincs tapasztalat azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50ml/perc és myocardialis infarctust követően kialakult szívelégtelenségben szenvednek. Ezeknél a betegeknél a DIUPOT-ot óvatossággal kell alkalmazni.

A 25mg feletti napi dózisokat nem vizsgálták azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50ml/perc.

Alkalmazása súlyos vesekárosodásban (CrCl <30ml/perc) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az eplerenon nem dializálható.

Májkárosodás

Enyhe, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén a kezdeti dózis módosítása nem szükséges. Enyhe, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a fokozott szisztémás eplerenon-expozíció következtében a szérum káliumszintjének gyakori és rendszeres ellenőrzése javasolt, különösen időseknél (lásd 4.4pont).

Egyidejű gyógyszeres kezelés

Gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, diltiazemmel és verapamillal folytatott egyidejű kezelés esetén 25mg napi egyszeri dózissal a terápia elkezdése lehetséges. A dózis ne haladja meg a napi egyszeri 25mg-ot (lásd 4.5pont).

Az alkalmazás módja

A DIUPOT étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A kezelés megkezdésekor mért, 5,0mmol/l-nél magasabb szérumkáliumszint.

• Súlyos vesekárosodás (eGFR<30ml/perc/1,73m²).

• Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium).

• Káliummegtakarító diuretikumokat vagy a CYP3A4 erős gátlóit (pl. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) kapó betegek (lásd 4.5pont).

• Egy angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátló és egy angiotenzinreceptor-gátló (ARB) DIUPOT-tal történő kombinációja.

Hyperkalaemia

A hatásmechanizmusából következően a DIUPOT alkalmazása mellett hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintjét a kezelés megkezdésekor és a dózis módosításakor minden betegnél ellenőrizni kell. Ezt követően rendszeres ellenőrzés javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akinél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata áll fenn, így az idős betegeknél, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2pont) és cukorbetegeknél. Káliumpótló készítmények alkalmazása a DIUPOT-kezelés megkezdését követően nem javasolt, mert nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. A DIUPOT dózisának csökkentése bizonyítottan csökkenti a szérum káliumszintjét. Egy vizsgálatban az eplerenon-kezelés hidroklorotiaziddal történő kiegészítése ellensúlyozta a szérumkáliumszint emelkedését.

A hyperkalaemia kockázata fokozódhat, ha a DIUPOT-ot ACE-gátlóval és/vagy ARB-vel kombinációban alkalmazzák. A DIUPOT-ot nem szabad ACE-gátlóval és ARB-vel kombinációban alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a diabeteses mikroalbuminuriát is, a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A veseműködés romlásával nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Bár a 2-es típusú diabeteses és mikroalbuminuriás betegeknél végzett EPHESUS vizsgálat (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study – eplereneonnal végzett hatásossági és túlélési vizsgálat akut myocardialis infarctust követő szívelégtelenségre vonatkozóan) adatai korlátozottak, ebben a kisszámú betegcsoportban a hyperkalaemia gyakoribb megjelenését figyelték meg. Ezért ezeket a betegeket óvatosan kell kezelni. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

Májkárosodás

Nem észlelték a szérum káliumszintjének 5,5mmol/l-es érték fölé történő emelkedését az enyhe, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh A és B stádium) esetében. Az enyhe, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek elektrolitszintjeit ellenőrizni kell. A DIUPOT alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták, ezért alkalmazása esetükben ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3pont).

CYP3A4-induktorok

A DIUPOT és erős CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

Lítium, ciklosporin, takrolimusz alkalmazása a DIUPOT-kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Káliummegtakarító diuretikumok és káliumpótló készítmények

A hyperkalaemia fokozott kockázata miatt a DIUPOT nem adható egyéb káliummegtakarító diuretikumokat és káliumpótló készítményeket kapó betegeknek (lásd 4.3pont). A káliummegtakarító diuretikumok potenciálhatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és más diuretikumok hatását is.

ACE-gátlók, angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB)

A hyperkalaemia kockázata fokozódhat, ha a DIUPOT-ot ACE‑gátlóval és/vagy ARB‑vel kombinációban alkalmazzák. A szérumkáliumszint és a vesefunkció szoros monitorozása javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a vesekárosodás kockázata, pl. az időseknél. ACE-gátlóval és ARB‑vel hármas kombinációban a DIUPOT-ot nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5pont).

Lítium

A DIUPOT esetében gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat lítiummal nem végeztek. Azonban lítium-toxicitásról számoltak be a lítiumot diuretikumokkal és ACE-gátlókkal együtt kapó betegeknél (lásd 4.4pont). A DIUPOT és a lítium együttes alkalmazássa kerülendő. Ha mégis szükségesnek tűnik ennek a kombinációnak az alkalmazása, a lítium szérumszintjeinek mérése szükséges (lásd 4.4pont).

Ciklosporin, takrolimusz

A ciklosporin és a takrolimusz a veseműködés romlását és a hyperkalaemia kockázatának fokozódását idézheti elő. A DIUPOT és a ciklosporin vagy a takrolimusz egyidejű alkalmazása kerülendő. Adott esetben, ha a ciklosporin és a takrolimusz alkalmazására a DIUPOT‑kezelés ideje alatt kerül sor, a szérumkáliumszint és a vesefunkció szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4pont).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)

Akut veseelégtelenség következhet be a kockázatnak kitett betegeknél (idősek, dehidratált betegek, diuretikumokat szedők, vesekárosodásban szenvedők) a csökkent glomeruláris filtráció miatt (a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek gátolják a vazodilatációt okozó prosztaglandinokat). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Továbbá, csökkenhet a vérnyomáscsökkentő hatás. A betegeket hidrálni kell és a vesefunkciójukat a kezelés megkezdése előtt és a kombinációs kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont és 4.4 pont).

Trimetoprim

A trimetoprim és a DIUPOT együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kockázatát. A szérumkáliumszintet és a vesefunkciót ellenőrizni kell, különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és időseknél.

Alfa-1-blokkolók (pl. prazozin, alfuzozin)

Ha az alfa-1-blokkolókat DIUPOT-tal kombinálják, fokozódhat a hipotenzív hatás és/vagy a posturalis hypotonia előfordulása. Az alfa1-blokkolókkal történő együttes alkalmazás esetén a beteg állapotának klinikai ellenőrzése javasolt a posturalis hypotonia észlelése érdekében.

Triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok, amifosztin, baklofén

Ezeknek a gyógyszereknek a DIUPOT-tal történő együttes alkalmazása potenciálisan fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást és a posturalis hypotonia kockázatát.

Glükokortikoidok éstetrakozaktid

Ezeknek a gyógyszereknek a DIUPOT-tal történő együttes alkalmazása potenciálisan csökkentheti a vérnyomáscsökkentő hatást (nátrium- és folyadékretenció).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az eplerenon nem gátolja a CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Az eplerenon nem szubsztrátja és nem inhibitora a P‑glikoproteinnek.

Digoxin

A digoxin szisztémás expozíciója (AUC) 16%-kal növekszik (90%-os CI: 4%–30%), ha eplerenonnal adják együtt. Óvatosság szükséges, ha a digoxint a terápiás tartomány felső határát megközelítő dózisban alkalmazzák.

Warfarin

Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat warfarin esetén nem észleltek. Óvatosság szükséges, ha a warfarint a terápiás tartomány felső határát megközelítő dózisban alkalmazzák.

CYP3A4-szubsztrátok

A CYP3A4 tesztszubsztrátokkal, azaz midazolámmal és ciszapriddal végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei nem mutattak jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat eplerenonnal való együttadáskor.

CYP3A4-inhibitorok

• Erős CYP3A4-inhibitorok: jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások alakulhatnak ki, ha a DIUPOT-ot olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP3A4 enzimet. A CYP3A4 erős gátlása (naponta kétszer 200mg ketokonazol) az eplerenon AUC-jának 441%‑os emelkedéséhez vezet (lásd 4.3pont). A DIUPOT erős CYP3A4-inhibitorokkal, pl. ketokonazollal, itrakonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

• Gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4-inhibitorok: eritromicinnel, szakvinavirral, amiodaronnal, diltiazemmel, verapamillal vagy flukonazollal történő együttadása jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz, az AUC 98% és 187% közötti mértékű emelkedéséhez vezetett. Ezért a DIUPOT dózisa nem haladhatja meg a napi 25mg-ot, ha gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.2pont).

CYP3A4-induktorok

A közönséges orbáncfű (erős CYP3A4 induktor) eplerenonnal történő együttes alkalmazása az eplerenon AUC 30%-os csökkenéséhez vezetett. Az eplerenon AUC-jének még jelentősebb csökkenése jelentkezhet erősebb CYP3A4-induktorok, pl. a rifampicin alkalmazása esetén. Az eplerenon csökkent hatásosságának kockázata miatt az erős CYP3A4-induktorok (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) DIUPOT-tal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Antacidok

Farmakokinetikai klinikai vizsgálatok eredményei alapján a DIUPOT és antacidok együttes alkalmazásakor jelentős kölcsönhatás nem várható.

Terhesség

A DIUPOT terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek nem utalnak a terhességet, az embriofoetalis fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). A DIUPOT terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy per os alkalmazást követően az eplerenon kiválasztódik-e az anyatejbe. Azonban preklinikai adatok szerint az eplerenon és/vagy annak metabolitjai megjelennek a patkányok tejében, és az ily módon expozíciónak kitett patkányutódok normálisan fejlődtek. Mivel a szoptatott csecsemőkre gyakorolt lehetséges nemkívánatos hatások nem ismertek, azt is figyelembe kell venni a szoptatás vagy a kezelés felfüggesztéséről hozott döntés esetében, hogy mennyire fontos az anya számára a gyógyszeres kezelés.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre a termékenységre vonatkozó humán adatok.

A DIUPOT-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A DIUPOT nem okoz álmosságot és nem rontja a kognitív funkciókat, de gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés alatt szédülés jelentkezhet.

Két vizsgálatban (EPHESUS és EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patient Hospitalisation and Survival Study in Hearth Failure – enyhe szívelégtelenségben DIUPOT-tal végzett hospitalizációs és túlélési vizsgálat]) az eplerenonnal összefüggésben jelentett nemkívánatos események teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt.

Az alább felsorolt nemkívánatos események feltételezhetően összefüggésben állnak a kezeléssel és a placebo mellett észleltnél gyakrabban jelentkeznek, vagy súlyosak és a placebo mellett észleltnél jelentősen gyakoribbak, vagy pedig a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások. Anemkívánatos események felsorolása szervrendszeri és abszolút gyakorisági kategóriák szerint történik. Agyakorisági kategóriák a következők szerint kerültek meghatározásra:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

2. táblázat: Mellékhatások és gyakoriságaik az eplerenonnal végzett placebokontrollos vizsgálatban

Az EPHESUS vizsgálatban számszerűen több stroke fordult elő a nagyon idősek (≥75évesek) csoportjában. Azonban a stroke kialakulásában statisztikailag szignifikáns különbség nem volt kimutatható az eplerenon- (30), ill. a placebocsoportban (22). Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a nagyon idősek (≥75évesek) csoportjában a stroke esetek száma az eplerenon‑csoportban 9, illetve a placebocsoportban 8 volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az eplerenon túladagolásával összefüggő nem kívánatos eseményeket embereknél nem jelentettek. A humán túladagolás legvalószínűbb megjelenési formája várhatóan hypotonia vagy hyperkalaemia lehet. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Bizonyított, hogy az eplerenon nagymértékben kötődik az aktív szénhez. Tüneti hypotonia kialakulása esetén támogató kezelést kell kezdeni. Ha hyperkalaemia alakul ki, standard kezelést kell kezdeni.