Urtikarija je bolezen, pri kateri se pojavijo urtike in/ali angioedem.

Urtike so povrhnje neluščeče otekline kože različnih oblik in velikosti (sliki 1 in 2). Pojavijo se lahko kjerkoli na telesu. Nastanejo hitro, v minutah, ko se v epidermisu in povrhnjem dermisu nenadoma poveča propustnost malih krvnih žil. Razlog za to so mediatorji, ki se sprostijo iz mastocitov. Najpomembnejši od njih je histamin, ki povzroči tudi srbež. Urtika popolnoma izgine v nekaj minutah do 24 urah.

Angioedem nastane v globljem dermisu ter podkožju ali v submukozi. Je pekoč ali boleč. Večinoma ne srbi, saj v globljih strukturah kože in sluznic ni receptorjev za srbež. Pojavi se na mehkejših delih kože (sliki 3 in 4), jeziku, v grlu ali črevesju. Običajno traja do 72 ur. Če oteklino spremlja rdečina in/ali luščenje, je potrebno posumiti na alergijski kontaktni dermatitis (slika 5).

Slika 1: Urtike (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Slika 2: Urtike (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Slika 3: Angioedem (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Slika 4: Angioedem (vir: prof. dr. Marcus Maurer, Charite Berlin, z dovoljenjem)

Slika 5: Alergijski kontaktni dermatitis (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Klasifikacija urtikarije

Glede trajanja klasificiramo urtikarijo v akutno, ki traja nekaj ur do 6 tednov in kronično, kjer se urtike in/ali angioedem pojavljajo dlje kot 6 tednov. Kronično urtikarijo delimo na spontano in izzvano.

Vzroki za akutno urtikarijo

1. Alergija je redkejši vzrok za akutno urtikarijo

Na alergijsko akutno urtikarijo posumimo, če se urtike pojavijo vedno po določenem sprožilcu, npr. nekaj minut do največ nekaj ur po zaužitju določenega hranila, zdravila, ali po piku žuželke. Potrdimo jo s testi alergije. Alergijska urtikarija traja le nekaj ur, če odstranimo alergen.

2. Akutna urtikarija je večinoma nealergijska

2.1. Akutna urtikarija se najpogosteje pojavi ob akutni virusni ali bakterijski okužbi. Nekateri bolniki so nagnjeni k temu, da se jim urtike pojavijo ob skoraj vsaki virozi. Ob epizodi akutne urtikarije naj se odvzame kri za določitev CRP, kajti povišan CRP običajno razloži vzrok urtikarije in diagnostika je s tem zaključena (napotitev k alergologu ni potrebna). Akutna urtikarija ob okužbi je pogost razlog za lažno postavljeno diagnozo preobčutljivosti za zdravilo (antibiotik ali analgetik). Manj kot 20% primerov urtikarije ob prejemanju zdravil je posledica preobčutljivosti za zdravilo, zato je treba z alergološkim testiranjem opredeliti, ali je bolnik preobčutljiv za zdravilo ali ne.

2.2. Mastocite lahko neposredno aktivirajo nekatera zdravila, na primer opiatni analgetiki preko opiatnih receptorjev, kinolonski antibiotiki preko receptorjev MRGPRX2 ali vankomicin ter železo preko aktivacije komplementa.

2.3. Rentgenska kontrastna sredstva aktivirajo mastocite preko hipertoničnosti.

2.4. Pri bolnikih, ki ne prenašajo aspirina in nesteroidnih antirevmatikov, mastocite aktivira zmanjšanje koncentracije prostaglandina PGE2.

3. Vzrok za akutno urtikarijo večkrat ostane nepojasnjen

Če v anamnezi ni jasnega sprožilca, nadaljnja diagnostika akutne urtikarije pri alergologu po prvi epizodi ni potrebna. Velikokrat se namreč zgodi, da je prva epizoda tudi edina. Pregled pri alergologu pa je smiseln, če se akutna urtikarija ponavlja.

Zdravljenje akutne urtikarije

H1-antihistaminiki

Akutno urtikarijo zdravimo s peroralnimi H1-antihistaminiki (AH) (cetirizin, desloratadin, feksofenadin, levocetirizin, loratadin). Če standardni dnevni odmerek (ena tableta na dan) ni učinkovit, ga smemo povišati. Pri akutni urtikariji je pogosto potrebno nekaj dni jemati 2 do 4 tablete na dan. Intravenska aplikacija klemastina (H1-antihistaminik 1. generacije s sedativnimi in antiholinergičnimi učinki) je redko potrebna, saj peroralni AH ponavadi hitro učinkujejo.

Sistemski glukokortikoidi

Če 4 tablete AH na dan ne zadostujejo in je klinična slika izrazita, se lahko doda peroralni glukokortikoid (na primer metilprednizolon 16−32 mg zjutraj za 3 do največ 10 dni zapored). Sistemski glukokortikoidi za akutno urtikarijo niso izbirna terapija in se jim je treba izogibati.

Razno

Dieta pri akutni urtikariji v odrasli dobi ni potrebna (razen ko je vzrok prehranska alergija za določeno hranilo). Če se akutna urtikarija ponavlja ob okužbah, je smiselno redno vsakodnevno jemanje AH že ob prvih znakih okužbe.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

KSU ima velik vpliv na kakovost življenja. Njena pogostost je ocenjena na 0,5–1%. Urtike in/ali angioedem se pojavljajo brez očitnega povoda. Urtike so sprva običajno ostro omejene ter blede. Obdaja jih lahko refleksni eritem (slika 6). Večkrat se postopno širijo navzven, spreminjajo obliko in postanejo rožnate (slika 7), nato pa najpozneje v 24 urah povsem izginejo. Ne zapuščajo modric ali pikčastih krvavitev. KSU večinoma traja nekaj mesecev do nekaj let, 10% bolnikov pa ima težave več kot 5 let.

Slika 6: Kronična spontana urtikarija (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Slika 7: Kronična spontana urtikarija (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Etiopatogeneza KSU

KSU je avtoimunska bolezen. Prisotna so protitelesa IgE proti avtoalergenom ali avtoprotitelesa proti mastocitom ter bazofilcem, ki znižajo prag mastocitov in bazofilcev za degranulacijo. Mastocite aktivirajo poslabševalni dejavniki (pregrevanje telesa, psihološki stres, virusne okužbe, nesteroidni antirevmatiki, živila bogata s konzervansi idr.). Neholinergični–neadrenergični vegetativni živčni sistem preko nevropeptidov regulira zmožnost mastocitov za sproščanje vazoaktivnih mediatorjev. S tem razložimo, zakaj pri kronični urtikariji urtike obilneje nastajajo, kadar je bolnik izpostavljen negativnemu stresu.

Ocena teže in aktivnosti KSU

Bolnik vsakodnevno izpolnjuje koledar za oceno aktivnosti bolezni UAS ("Urticaria Activity Score"), na podlagi katerega se prilagaja terapijo in pogostost kontrolnih pregledov. Bolnik poda točke 0–3 za urtike ter točke 0–3 za srbež po pravilniku, ki je predstavljen v Tabeli 1. UAS7 predstavlja skupni seštevek 7 zaporednih dni (0–6 točk za vsak dan). Maksimalni UAS7 je 42.

Tabela 1: Ocena aktivnosti kronične spontane urtikarije z vprašalnikom UAS.

Diagnostični pristop k bolniku s KSU

Preglednica 1: Diagnostični algoritem za bolnike z urtikami in/ali angioedemom.

Anamneza ‒ Najbolj uporaben diagnostični test je anamneza.

Fotografija ‒ Ob pregledu je bolnik pogosto brez težav, zato mu predlagamo, da si urtike in angioedem fotografira. Koristno je tudi, da si označi robove posameznih "urtik" (slika 8) in opazuje, koliko časa bodo vztrajale na istem mestu. Fotografijo naj naredi ob določeni uri, po 24 urah in v primeru vztrajanja kožnih sprememb še pozneje.

Slika 8: Fotografija urtik z označenimi robovi (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Laboratorijske preiskave ‒ Za diagnozo kronične urtikarije se redkokdaj skrivajo sistemske bolezni, ki jih aktivno iščemo. Zato je priporočljivo, da specialist družinske medicine določi CRP, kompletno krvno sliko in osnovno analizo urina. Pri kliničnem sumu na sistemsko bolezen veziva določamo avtoprotitelesa. Sistemsko mastocitozo zaznamo z določanjem triptaze v krvi.

Provokacijski testi za izzvano urtikarijo ‒ Ob suspektni anamnezi naj osebni zdravnik naredi še osnovne teste za izzvano urtikarijo (npr. poteg po koži z loparčkom – slika 9, test z ledeno kocko v vrečki – slika 12).

Slika 9: Poteg po koži z loparčkom (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Testi alergije ‒ Kožnih vbodnih testov alergije pri bolnikih s kronično urtikarijo običajno ne delamo, saj so večinoma klinično nepomembni (enako pogosto pozitivni kot v splošni populaciji).

Iskanje kronične okužbe ‒ Pri dobro obvladljivi kronični urtikariji rutinsko ne delamo obsežne diagnostike kroničnih okužb.

Kronična izzvana urtikarija (KIU)

Nekateri bolniki si lahko urtike in/ali angioedem sami izzovejo. Takrat postavimo diagnozo KIU. Nanjo posumimo na podlagi anamneze, diagnozo pa potrdimo s provokacijskim testom.

Simptomatski dermografizem ‒ Pojavijo se nenadne epizode izrazitega srbenja. Po delovanju rahlih strižnih sil na kožo (npr. drgnjenje, pritisk oblačil) se pojavijo tudi urtike, ki imajo obliko dražljaja.

Testiramo ga z loparčkom (slika 9) ali s posebnim pripomočkom imenovanim FricTest®. Le-ta ima 4 krake različnih dolžin, s katerimi lahko določimo tudi prag bolezni (sliki 10 in 11).

Slika 10 in 11: Simptomatski dermografizem in FricTest® (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Urtikarija zaradi hlada ‒ Sproži jo izpostavitev zraku, vodi ali stik kože s trdno snovjo s temperaturo, ki je nižja od telesne temperature. Testiramo jo s kocko ledu, ki se topi v majhni količini vode v vrečki ali v rokavici brez lateksa. V stiku s kožo jo pustimo 5 minut (slika 12), testirani predel pa opazujemo 10 minut po končani stimulaciji kože (slika 13). Za testiranje se uporablja tudi posebna naprava imenovana TempTest® (sliki 14 in 15), ki omogoča testiranje temperatur 4 do 44°C in določitev najvišje temperature, ki bolniku še sproži nastanek urtike (sliki 16 in 17). Pri tej obliki KIU lahko nastopi tudi anafilaksija.

Slika 12: Test z ledeno kocko v vrečki (vir: prof. dr. Marcus Maurer, Charite Berlin, z dovoljenjem)

Slika 13: Urtikarija zaradi hlada (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Slika 14: TempTest® (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Slika 15: TempTest® (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Slika 16 in 17: Urtikarija zaradi hlada (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Urtikarija zaradi toplote ‒ Ta tip urtikarije je redek. Sproži jo kontakt kože s toplo vodo ali trdno snovjo ali izpostavitev toplemu zraku.

Zapoznela urtikarija zaradi pritiska ‒ Izrazi se po neprekinjenem delovanju tope sile na kožo (npr. s pasom torbe na rami, po sedenju na trdem stolu). Urtike so pri tej obliki KIU lahko boleče. Testiramo jo na podlahti s 5-kilogramsko utežjo v cevi širine 6,5 cm (sliki 18 in 19).

Slika 18 in 19: Zapoznela urtikarija zaradi pritiska (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Holinergijska urtikarija ‒ Do nekaj milimetrov velike urtike, ki jih obdaja tudi rdečina, se pojavijo predvsem na trupu in zgornjih okončinah zaradi porasta centralne telesne temperature (telesna aktivnost, vroč prostor, emocionalni stres) in/ali potenja (sliki 20 in 21). Testiramo jo z aerobno obremenitvijo. Pri tej obliki KIU lahko nastopi tudi anafilaksija.

Slika 20 in 21: Holinergijska urtikarija (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Solarna urtikarija ‒ Sprožijo jo UV žarki in/ali vidna svetloba. Ne smemo je zamenjati za polimorfno svetlobno erupcijo, ki je veliko pogostejša.

Kontaktna urtikarija ‒ Pri kontaktni urtikariji, ki je lahko imunska ali neimunska, se pojavijo pekoč občutek, rdečina, urtika ali angioedem na mestu absorpcije alergena (bela moka, lateks, slina, surovo sadje in zelenjava idr.) ali dražeče vazoaktivne snovi (kopriva, zdravila, gosenica idr.) skozi kožo ali sluznice. Imunsko kontaktno urtikarijo dokažemo s kožnimi testi alergije. Kontaktna urtikarija zaradi lateksa lahko napreduje v anafilaksijo.

Akvagena urtikarija ‒ Sproži jo stik kože z vodo.

Vibracijska urtikarija/angioedem ‒ Sprožilni dejavnik je vibracija (npr. pnevmatsko kladivo, vožnja kolesa).

Za večino tipov KIU velja, da se urtike in/ali angioedem pojavijo v približno 5 minutah po pričetku delovanja dražljaja in izginejo najkasneje v nekaj urah. Izjema je zapoznela urtikarija zaradi pritiska, pri kateri se pordela oteklina pojavi šele 30 minut do 12 ur po delovanju tope sile na kožo in traja do 72 ur.

Zdravljenje kronične urtikarije

Cilj zdravljenja je, da bolnik nima srbenja, urtik in angioedema ter da ima povsem normalno kakovost življenja. Simptomatsko medikamentozno zdravljenje je indicirano dokler bolezen ne izzveni.

Pogovor z bolnikom

Pomembno je, da mu pojasnimo naravo bolezni in ga pomirimo. Kronična urtikarija je sicer neprijetna bolezen, izrazito lahko zmanjša kakovost življenja, ni pa nevarna.

Izogibanje sprožilnim/poslabševalnim dejavnikom ter morebitno zdravljenje le-teh

Tretjini bolnikov s KSU se bolezen poslabša ob jemanju nesteroidnih antirevmatikov, včasih tudi estrogenov ali zaviralcev angiotenzinske konvertaze. Začetek bolezni je pogosto povezan s stresnim dogodkom. Teža bolezni je tudi povezana z bolnikovo sposobnostjo za obvladovanje stresa. Aktivnost KSU se lahko poveča tudi v času prebolevanja virusne okužbe. Nekaj bolnikov se dobro odzove na eradikacijo okužbe s Helicobacter pylori ali zdravljenje Helicobacter pylori negativnega kroničnega gastritisa, sanacijo dentalne okužbe ter zdravljenje bakterijske okužbe nazofarinksa, črevesnih parazitoz ali virusnih okužb (hepatitis idr.).

H1-antihistaminiki (AH)

AH so temeljno zdravilo za zdravljenje kronične urtikarije. Treba jih je jemati vsakodnevno in ne le »po potrebi«. Če bolezen ni zadostno nadzorovana po 2 do 4 tednih rednega vsakodnevnega jemanja AH (ali še prej, če so simptomi nevzdržni), se dnevni odmerek AH poveča do štirikratnega registriranega dnevnega odmerka, dokler ni dosežen popoln nadzor nad simptomi. Če nadzora nad urtikarijo ne dosežemo, je priporočljivo bolnika napotiti k alergologu ali dermatovenerologu. Takrat je namreč čas, da se diagnostika poglobi v smer iskanja sprožilnih/poslabševalnih dejavnikov, razmislek o drugih boleznih, ki posnemajo urtikarijo, v mnogih primerih pa je treba poseči po dodatnih zdravilih.

Omalizumab in ciklosporin

Kot najbolj učinkovito dodatno zdravilo se je izkazalo monoklonsko protitelo omalizumab. Redki bolniki pa se na to zdravilo ne odzovejo. Nekaterim od teh nato pomaga ciklosporin. Morebiten slab odziv na omalizumab je razlog, da podvomimo v pravilnost diagnoze.

Sistemski glukokortikoidi

Sistemski glukokortikoid lahko izjemoma uporabimo za kratko obdobje ob akutnih poslabšanjih kronične bolezni.

Nosečnice in doječe matere

Glede obravnave nosečnic in doječih mater seveda ni rezultatov kliničnih raziskav. Opazovalne raziskave pa kažejo, da so nesedativni antihistaminiki (loratadin in cetirizin spadata v kategorijo B zdravil v nosečnosti) in omalizumab varni.

Dieta

Alergija za hrano ni razlog za kronično urtikarijo. Testi alergije pri teh bolnikih niso smiselni. Nekaj raziskav pa je pokazalo, da se lahko kronična urtikarija pri določenih bolnikih poslabša po uživanju psevdoalergenov kot so umetni dodatki (npr. konzervansi, barvila, ojačevalci okusa, arome) in nekatere naravne snovi v hrani (paradižnik, kislo zelje, vložena zelenjava, sveže sadje, jajca, ribe idr.). V diagnostičnem postopku se predpiše 3-tedenska dieta.

Diferencialna diagnoza urtikarije

Urtikarijski vaskulitis ‒ Urtike na določenem mestu vztrajajo več kot 24 ur ter zapuščajo modrice ali rjave lise (slika 22). Večkrat so boleče. Vzrok bolezni je odlaganje imunskih kompleksov v stenah malih krvnih žil, ki aktivirajo komplement in posledično mastocite. Potrebno je opraviti biopsijo spremenjene kože, ker bolezen diagnosticiramo histološko. CRP je ponavadi povišan, aktivnost komplementa pa je lahko zmanjšana.

Slika 22: Urtikarijski vaskulitis (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Avtoinflamatorna bolezen ‒ Pri prirojenih ali pridobljenih avtoinflamatornih boleznih nastaja preveč interlevkina-1 (Preglednica 1). Bolniki se ne odzovejo na zdravljenje z AH. Urtike spremljajo epizode povišane telesne temperature in splošnega slabega počutja.

Makulopapulozna kožna mastocitoza ‒ Za to bolezen so značilne rožnate ali rjave lise, na katerih se po drgnjenju razvijejo urtike (pozitiven Darierjev znak) (sliki 23 in 24). Odrasle osebe z makulopapulozno kožno mastocitozo imajo pogosto tudi sistemsko mastocitozo, za katero so značilne epizode anafilaksije. Zaznamo jo z meritvijo triptaze v krvi, ki je pri tej bolezni značilno (vendar ne vedno) povišana. Značilna je histološka slika bioptata kože (pri kožni mastocitozi) oziroma kostnega mozga (pri sistemski mastocitozi).

Slika 23 in 24: Makulopapulozna kožna mastocitoza (vir: osebni arhiv Mojce Bizjak)

Če kožne spremembe niso tipične urtike, naj bolnika pregleda dermatovenerolog. Diferencialno diagnostično prihajajo v poštev tudi na primer izrazit alergijski kontaktni dermatitis (slika 5), pityriasis rosea, fitofotodermatitis, lokalne urtike po pikih žuželk, bulozni pemfigoid, Sweet sindrom ter druge bolezni.

Urtike v sklopu anafilaksije

Čeprav lahko anafilaksija poteka tudi brez urtik (!), so urtike ponavadi eden izmed prvih kliničnih znakov tega sindroma.

Značilnosti urtik pri anafilaksiji:

• Začno se pojavljati nekaj minut ali največ nekaj ur po izpostavitvi alergenu. Anafilaksija se značilno začne s srbežem dlani ali podplatov. Bolnik ponavadi sam ugotovi, kaj je povzročilo reakcijo. Najpogostejši vzroki anafilaksije pri odraslih so piki os, čebel in sršenov, od hrane sadje (breskve, eksotično sadje), arašidi in oreščki, mehkužci, rdeče meso, pšenica, soja, zelena. Včasih je za razvoj anafilaksije poleg stika z alergenom potreben še dodaten dejavnik, na primer telesni napor, okužba, uživanje nesteroidnih antirevmatikov, psihični stres, uživanje alkohola, menstruacija. Med zdravili kot vzrok anafilaksije prevladujejo kinolonski in betalaktamski antibiotiki, mišični relaksanti in nesteroidni antirevmatiki (od teh pogosto metamizol, diklofenak in paracetamol).
• Prisotni so tudi drugi simptomi in znaki anafilaksije: diareja, draženje v žrelu, kašelj, hripavost, dušenje, omotica, tahikardija, hipotenzija, inkontinenca blata in urina. Te bolnike obravnavamo po principih, ki veljajo za anafilaksijo. Zdravilo izbora je 0,5 mg nerazredčenega adrenalina iz ampule intramuskularno v sredino stegna anterolateralno.

Značilnosti urtik pri nealergijski akutni urtikariji:

• Težave se pričnejo postopno (v urah).
• Urtike se rade ponavljajo, ko učinek AH popusti.

Izolirana urtikarija, ki je prisotna že več ur ali dni, se ne bo razvila v anafilaksijo.

Angioedem brez urtik

Histaminski angioedem ‒ Bolnike s ponavljajočim se angioedemom brez urtik, ki ne prejemajo zaviralcev ACE, sprva zdravimo po algoritmu, ki velja za KSU. Če reagirajo na takšno zdravljenje, gre zelo verjetno za histaminski angioedem. Epizoda histaminskega angioedem traja nekaj ur, izjemoma do 72 ur.

Bradikininski angioedem zaradi zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE) ‒ ACE je encim, ki med drugim razgradi bradikin in nevropeptide. Ob zavori ACE se bradikinin kopiči. Angioedem po zaviralcih ACE se pojavi pri 0,2% bolnikov, ki prejemajo to zdravilo. Epizode angioedema so posebej hude pri bolnikih, ki poleg zaviralca ACE prejemajo aspirin oziroma nesteroidni antirevmatik. Angioedem se ponavadi začne pojavljati po daljšem času prejemanja zaviralca ACE. Pri polovici bolnikov se manifestira z otekanjem v ustni votlini ali v zgornjih dihalih, 3% bolnikov pa ima zaradi otekanja sluznice črevesa trebušne bolečine. Zaviralec ACE je daleč najpogostejši razlog za angioedem, ki ga je treba zdraviti z intubacijo ali traheotomijo. Epizoda otekanja traja od 24 do 48 ur. Angioedem se slabo odzove na antihistaminik in glukokortikoid, tudi učinek adrenalina je vprašljiv. Obstajajo pa poročila o precej dobrem odzivu na zaviralec bradikininskih receptorjev ikatibant. Kadar pri izoliranem angioedemu bolnik prejema zaviralec ACE, ga je treba ukiniti. Zaviralci angiotenzinskih receptorjev (sartani) se ne vpletajo v razgradnjo bradikinina in jih lahko predpišemo večini bolnikov, ki ne prenašajo zaviralcev ACE.

Bradikininski angioedem zaradi pomanjkanja inhibitorja C1 ‒ Če bolnik ne prejema zaviralca ACE oziroma če se angioedem pojavlja tudi več tednov po ukinitvi tega zdravila, ga je smiselno napotiti k alergologu. Le-ta bo opredelil morebitni angioedem, ki je posledica pomanjkanja inhibitorja C1. Kot presejalni test se določi koncentracijo komponente komplementa C4, ki je znižana pri bolnikih s hereditarnim angioedemom in z redkimi oblikami pridobljenega angioedema. Ti bolniki imajo ob epizodah angioedema (lahko je nevaren - možnost zadušitve) pogosto tudi krčevite bolečine v trebuhu.

Zaključek

V žargonskem jeziku bolniki, pa tudi zdravniki, urtikam pogosto rečejo "alergije". Posledica je, da se diagnostični postopek usmeri v iskanje vzročnega alergena, ki naj bi bil razlog za urtike. Seveda ta pristop ne pripelje do rešitve. V prispevku sva želela poudariti, da urtikarija skoraj nikoli ni alergijska bolezen. Najpogostejši vzrok akutne urtikarije je virusna okužba, kronična urtikarija pa je v mnogih primerih avtoimunska bolezen. Bolnikom je potrebno razložiti, da bo bolezen nekega dne sama izzvenela in da imamo na voljo učinkovita ter varna zdravila za nadzor nad simptomi. Pri zdravljenju pa bodo morali dosledno sodelovati.