HYLASE® \Dessau\ 300 I.E., Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Resorption

Nach der i.v.-Applikation bei männlichen NMRI-Mäusen von 200 000 I.E. / kg verringert sich die Enzymaktivität im Plasma schnell mit einer Halbwertszeit (HWZ) von 4,1 min und einer terminalen Halbwertszeit t1/2 von 39,9 min. Appliziert man Hyaluronidase subkutan, kann keine Enzymaktivität im Plasma nachgewiesen werden. Der Wirkstoff steht nach parenteraler Gabe sofort zur Verfügung. Bei i.v.-Gabe von 500 I.E. Hyaluronidase / kg Körpergewicht ergibt sich beim Menschen eine Eliminations-Halbwertszeit von 2,4 bis 4,1 min. Die Serumspiegel betragen 1 min nach der Injektion 8 bis 10,7 I.E. / ml Serum.

Verteilung

Hyaluronidase wird hauptsächlich in Leber, Niere, Gastro-intestinaltrakt und im Restkörper verteilt. Die Blut-Hirn-Schranke verhindert eine Anreicherung im ZNS. 60 % der Radioaktivität lassen sich bereits nach 2 Minuten in der Leber wiederfinden. Sie fällt innerhalb von 4 Stunden auf 20 %. In der Niere liegen die entsprechenden Werte bei 4,8 und 10 % der applizierten Dosis. Diese Konzentrationen werden in keinem anderen Organ erreicht.

Biotransformation und Elimination Die kurze HWZ der Hyaluronidase ist nicht durch biliäre oder renale Elimination bedingt, sondern durch Aufnahme in die Leber. Nach einer i.v.-Applikation von 200 000 I.E. / kg boviner testikulärer Hyaluronidase an männlichen NMRI-Mäusen wurden in der Leber die höchsten Enzymaktivitäten (1150 I.E. / g) gemessen mit einer

„first elimination“-Phase von 48 min, gefolgt von der Niere (228 I.E.

/ g; initial t1/2 = 54 min). Vergleichbare initiale Eliminationsraten in Niere und Leber wurden nach i.p.-Applikation gefunden, natürlich waren die maximalen Aktivitäten in diesen Organen geringer als nach i.v.-Applikation.

Im Gewebe wird die Hyaluronidase durch Trypsin und Pepsin abgebaut und in der Blutbahn schnell durch Seruminhibitoren inaktiviert. In einer 2. Phase tritt das Enzym innerhalb von 2 h aus dem intravaskulären in den extravaskulären Raum. In einer dritten Phase von 1 bis 3 h wird die Hyaluronidase inaktiviert und eliminiert.

Der Hyaluronidaseeffekt bzw. die – aktivität im Gewebe hält trotz kurzer Halbwertszeiten mindestens 12 h an. Nach 2 bis 4 Tagen ist die ursprüngliche Beschaffenheit des Gewebes wieder hergestellt. Eine Ausnahme hiervon sind Anwendungen unter anatomischen und funktionellen Bedingungen, die eine Depotbildung von Hyaluronidase ermögِlichen. Dazu gehören Anwendungen in der Orbita, den Gelenken und Depotinjektionen ins Gewebe.

Nur 0,5 % der Radioaktivität werden innerhalb von 10 Minuten nach der Applikation mit dem Harn ausge-schieden, d. h. in einer Zeit, in der bereits 80 % der Aktivität aus dem Blut verschwunden sind. Nach 4 Stunden findet man 9 % der verab-reichten Aktivität im Harn und 8,1 % in der Galle.

Hyaluronidase ist inkompatibel mit einer Vielzahl von Substanzen und Arzneimitteln.

Als Inhibitoren wirken:

• Antihistaminika,

• Salicylate,

• Heparin,

• Morphin,

• Chondroitinsulfat B,

• Gallensäuren,

• Dicumarol,

• Vitamin C,

• Flavonoide,

• Sulfonat-Detergenzien und

• Schwermetallionen (Fe, Mn, Cu, Zn, Hg).

  Eine Mischung mit Adrenalin oder mit Heparinlösungen kann zu Trü-bungen führen. Bei einer Kombination dieser Präparate ist es daher empfehlenswert, sie getrennt zu injizieren.

5 Jahre

Das Verfalldatum jeder Packung HYLASE^® „Dessau“ 300 I.E. ist auf der Faltschachtel und auf der Durchstechflasche aufgedruckt. Nach Ablauf dieses Datums darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden.

Zusätzliche Information für medizi-nisches Fachpersonal:

Rekonstituierte Lösung

Der Inhalt geöffneter Durchstech-flaschen ist sofort in 1 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung zu lösen. Es wird empfohlen, die Durchstechflasche mind. 5 min vor der Rekonstitution bei Raumtemperatur („Nicht über 25°C lagern“) aufzubewahren, um eine ausreichende Elastizität des Stopfens zu gewährleisten.

Die rekonstituierte Lösung ist sofort durch einen sterilen, einzelver-packten Filter (regenerierte Cellu-lose Membran, Porengröße 0,2 µm, 4mm Durchmesser, passender Luer-Lock-Anschluss) zu filtrieren. Die illustrierte Schritt-für-Schritt An-weisung befindet sich im Annex. Die filtrierte Lösung ist zum sofortigen, einmaligen Verbrauch bestimmt. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn diese nach Rekonstitution Partikel enthält oder verfärbt ist. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Stabilitätsuntersuchungen von un-geöffneten Durchstechflaschen, welche 12 Monate durchgehend bei 25°C gelagert wurden, zeigen, dass die Qualität des Arzneimittels nicht negativ beeinflusst wird. Eine kurzzeitige Lagerung bei Raum-temperatur („Nicht über 25°C la-

gern“) über wenige Tage bis maxi-mal 1 Jahr ist somit möglich, liegt aber in der Verantwortung des An-wenders. Nach einer Dauerlage-rung bei Raumtemperatur kann die volle Laufzeit nicht gewährleistet werden.