ABECMA DISP.INF 260-500 x 1000000 CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα

Αντινεοπλασματική κυτταρική και γονιδιακή θεραπεία Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ.ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ : MΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΑ ΜΕΤΡΑ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΟΥ ΠΕΡΙΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΠΑΡ.ΙΙ ΤΗΣ Α.Κ.

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ABECMA DISP.INF 260-500 x 1000000 CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΔΙΑΣΠΟΡΑ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

9/12/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ABECMA 260

Ενδείξεις

Το Abecma ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, που έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσορρυθμιστικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντισώματος αντι-CD38 και οι οποίοι έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της τελευταίας θεραπείας.

Δοσολογία

Το Abecma πρέπει να χορηγείται σε ένα εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας.

Η θεραπεία με Abecma πρέπει να ξεκινά υπό τις οδηγίες και την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία των αιματολογικών κακοηθειών και καταρτισμένου στη χορήγηση και τη διαχείριση ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με το Abecma.

Πριν από την έγχυση του Abecma, πρέπει να είναι διαθέσιμη τουλάχιστον μία δόση τοσιλιζουμάμπης και εξοπλισμός έκτακτης ανάγκης, ώστε να χρησιμοποιηθούν σε περίπτωση που παρουσιαστεί σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS). Το κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε μια επιπλέον δόση τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση. Στην απίθανη περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναγράφεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, θα πρέπει, πριν από την έγχυση, να υπάρχουν διαθέσιμα κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα, αντί της τοσιλιζουμάμπης, για την αντιμετώπιση του CRS.

Δοσολογία

Το Abecma προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία αποτελείται από μία εφάπαξ δόση έγχυσης που περιέχει διασπορά CAR-θετικών βιώσιμων Τ κυττάρων σε έναν ή περισσότερους σάκους έγχυσης. Η δόση-στόχος

είναι 420 x 10⁶ CAR-θετικά βιώσιμα Τ κύτταρα, σε εύρος 260 έως 500 x 10⁶ CAR-θετικών βιώσιμων Τ κυττάρων. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δόση, ανατρέξτε στο συνοδευτικό πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC).

Προθεραπεία (λεμφολυτική χημειοθεραπεία)

Θα πρέπει να χορηγείται ένα χημειοθεραπευτικό σχήμα απομείωσης των λεμφοκυττάρων, αποτελούμενο από ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη 300 mg/m²/ημέρα και ενδοφλέβια

φλουδαραβίνη 30 mg/m²/ημέρα για 3 ημέρες. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για την κυκλοφωσφαμίδη και τη φλουδαραβίνη για πληροφορίες σχετικά με την προσαρμογή της δόσης σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας.

Το Abecma πρέπει να χορηγείται 2 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας, για μέγιστο διάστημα έως και 9 ημερών. Η διαθεσιμότητα του Abecma πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν την έναρξη της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας. Εάν υπάρχει καθυστέρηση στην έγχυση του Abecma μεγαλύτερη των 9 ημερών, τότε ο ασθενής θα πρέπει να επαναλάβει τη λεμφολυτική χημειοθεραπεία μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες από την τελευταία λεμφολυτική χημειοθεραπεία πριν από τη λήψη του Abecma.

Προθεραπευτική φαρμακευτική αγωγή

Συνιστάται η χορήγηση προθεραπευτικής φαρμακευτικής αγωγής με παρακεταμόλη

(500 έως 1.000 mg από στόματος) και διφαινυδραμίνη (12,5 mg ενδοφλεβίως ή 25 έως 50 mg από στόματος) ή άλλο H¹-αντιισταμινικό, περίπου 30 έως 60 λεπτά πριν από την έγχυση του Abecma προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης μιας αντίδρασης κατά την έγχυση.

Πρέπει να αποφεύγεται η προφυλακτική χρήση συστημικών κορτικοστεροειδών, καθώς ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση του Abecma. Οι θεραπευτικές δόσεις κορτικοστεροειδών θα πρέπει να αποφεύγονται 72 ώρες πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας απομείωσης λεμφοκυττάρων και μετά την έγχυση του Abecma, εκτός από την περίπτωση αντιμετώπισης CRS, νευρολογικών τοξικοτήτων και άλλων απειλητικών για τη ζωή έκτακτων καταστάσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Κλινική αξιολόγηση πριν από την έγχυση

Η θεραπεία με Abecma θα πρέπει να καθυστερεί σε μερικές ομάδες ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακολούθηση μετά την έγχυση

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση, στο εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας, για σημεία και συμπτώματα CRS, νευρολογικά συμβάντα και άλλες τοξικότητες.
Μετά την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση, ο ασθενής θα παρακολουθείται κατά την κρίση του ιατρού.
Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες ώστε να παραμένουν κοντά (εντός 2 ωρών μετακίνησης) στο εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV) και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV)

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ενεργό HIV, HBV ή HCV λοίμωξη. Πρέπει να διεξάγεται έλεγχος για HBV, ενεργό HIV και ενεργό HCV λοίμωξη πριν από τη συλλογή κυττάρων για την παρασκευή. Υλικό λευκαφαίρεσης από ασθενείς με ενεργό HIV ή ενεργό HCV λοίμωξη δεν θα γίνεται δεκτό για την παρασκευή του Abecma (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Abecma σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Abecma προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση.

Χορήγηση

ΜΗ χρησιμοποιείτε φίλτρο λευκαφαίρεσης.
Βεβαιωθείτε ότι η τοσιλιζουμάμπη ή κατάλληλες εναλλακτικές (στην απίθανη περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναγράφεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων) και ο εξοπλισμός έκτακτης ανάγκης είναι διαθέσιμα πριν από την έγχυση και κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάρρωσης.
Η κεντρική φλεβική πρόσβαση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την έγχυση του Abecma και συνίσταται για ασθενείς χωρίς καλή περιφερική πρόσβαση.
Πριν από τη χορήγηση, πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα μοναδικά στοιχεία του ασθενούς που αναφέρονται στον σάκο έγχυσης Abecma και στα συνοδευτικά έγγραφα. Ο συνολικός αριθμός των σάκων έγχυσης που θα χορηγηθούν πρέπει επίσης να επιβεβαιώνεται με τις ειδικές πληροφορίες για τον ασθενή στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC) (βλ. παράγραφο 4.4).

Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την παρασκευή, τη χορήγηση, τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης και την απόρριψη του Abecma, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αντενδείξεις για τη χημειοθεραπεία απομείωσης των λεμφοκυττάρων.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Πρέπει να ισχύουν οι απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας των φαρμακευτικών προϊόντων προηγμένης θεραπείας με βάση τα κύτταρα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η ιχνηλασιμότητα, το όνομα του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και το όνομα του υπό θεραπεία ασθενούς πρέπει να τηρούνται για ένα διάστημα 30 ετών μετά την ημερομηνία λήξης του προϊόντος.

Αυτόλογη χρήση

Το Abecma προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση και δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να χορηγείται σε άλλους ασθενείς. Το Abecma δεν πρέπει να χορηγείται εάν οι πληροφορίες στις ετικέτες των προϊόντων και στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC) δεν αντιστοιχούν στην ταυτότητα του ασθενούς.

Ταχέως εξελισσόμενη νόσος

Πριν από την επιλογή ασθενών για θεραπεία με το Abecma, οι ιατροί θα πρέπει να λάβουν υπόψη την επίδραση των κυτταρογενετικών ανωμαλιών υψηλού κινδύνου, του Αναθεωρημένου Διεθνούς Συστήματος Σταδιοποίησης (R-ISS) σταδίου III, της παρουσίας εξωμυελικού πλασματοκυττώματος ή υψηλού φορτίου όγκου, ιδιαίτερα για ασθενείς που έχουν ταχέως εξελισσόμενη νόσο που μπορεί να επηρεάσει την ικανότητά τους να λάβουν την έγχυση CAR T εγκαίρως. Για αυτούς τους ασθενείς, η βελτιστοποίηση της θεραπείας γεφύρωσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να μην ωφεληθούν από τη θεραπεία με το Abecma λόγω του πιθανού αυξημένου κινδύνου πρόωρου θανάτου (βλ. παράγραφο 5.1).

Λόγοι καθυστέρησης της θεραπείας

Λόγω των κινδύνων που σχετίζονται με τη θεραπεία με Abecma, η έγχυση θα πρέπει να καθυστερεί έως και 7 ημέρες εάν ένας ασθενής παρουσιάζει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις:

Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που δεν έχουν αποδράμει (ιδιαίτερα πνευμονικά συμβάντα, καρδιακά συμβάντα ή υπόταση), συμπεριλαμβανομένων αυτών από προηγούμενες χημειοθεραπείες.
Ενεργές λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις διαταραχές (όπως πνευμονίτιδα, μυοκαρδίτιδα ή ηπατίτιδα).
Ενεργή νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD).

Συνοδός νόσος

Οι ασθενείς με ενεργή διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ή ανεπαρκή νεφρική, ηπατική, πνευμονική ή καρδιακή λειτουργία είναι πιθανό να είναι πιο ευάλωτοι στις συνέπειες των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται παρακάτω και απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή.

Παθολογία κεντρικού νευρικού συστήματος

Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης του Abecma σε ασθενείς με μυέλωμα με συμμετοχή του ΚΝΣ ή άλλες πρoϋπάρχουσες, κλινικά συναφείς παθολογίες του ΚΝΣ.

Προηγούμενη αλλογενής μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων

Δεν συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν το Abecma εντός 4 μηνών μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ΜΑΚ) εξαιτίας του πιθανού κινδύνου επιδείνωσης της GVHD λόγω του Abecma. Η λευκαφαίρεση για την παρασκευή του Abecma θα πρέπει να διεξάγεται τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά την αλλογενή ΜΑΚ.

Προηγούμενη αντι-BCMA θεραπεία

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το Abecma σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε προηγούμενη θεραπεία έναντι του BCMA.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία αναφορικά με ασθενείς που έλαβαν επαναληπτική αγωγή με δεύτερη δόση του Abecma. Οι ανταποκρίσεις έπειτα από επαναληπτική αγωγή με το Abecma ήταν σπάνιες και διατηρούνταν για μικρότερο διάστημα συγκριτικά με την αρχική αγωγή. Επιπλέον, θανατηφόρες εκβάσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν επαναληπτική αγωγή.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Μετά την έγχυση του Abecma παρουσιάστηκε σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν σε κάποιο βαθμό CRS. Σε κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση CRS ήταν 1 ημέρα (εύρος: 1 έως 17) (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση και διαχείριση του CRS

Το CRS θα πρέπει να αναγνωρίζεται με βάση την κλινική εικόνα. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να λαμβάνουν θεραπεία για άλλες αιτίες πυρετού, υποξίας και υπότασης. Έχει αναφερθεί ότι το CRS συνδέεται με ευρήματα αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης/συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων (HLH/MAS) και η φυσιολογία των συνδρόμων μπορεί να επικαλύπτεται. Το MAS είναι μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις του MAS. Η θεραπεία του MAS θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος.

Πριν από την έγχυση του Abecma πρέπει να βρίσκεται στο κέντρο και να είναι διαθέσιμη μία δόση τοσιλιζουμάμπης ανά ασθενή. Το κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε μια επιπλέον δόση τοσιλιζουμάμπης εντός 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση. Στην απίθανη περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναγράφεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, το κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα, αντί της τοσιλιζουμάμπης, για την αντιμετώπιση του CRS. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση του Abecma στο εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για σημεία και συμπτώματα του CRS. Αφού παρέλθει η πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την κρίση του ιατρού. Θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η συμβουλή να παραμένουν σε κοντινή απόσταση (εντός 2 ωρών ταξιδιού) από το εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση. Στους ασθενείς και τους φροντιστές θα πρέπει να παρέχεται ενημέρωση σχετικά με την πιθανή όψιμη εμφάνιση του CRS, καθώς και η οδηγία να αναζητούν άμεση ιατρική φροντίδα σε περίπτωση που οι ασθενείς εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα CRS οποιαδήποτε στιγμή.

Με το πρώτο σημείο CRS, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική αγωγή, τοσιλιζουμάμπη ή τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή, όπως αναγράφεται στον Πίνακα 1. Το Abecma μπορεί να συνεχίσει να επεκτείνεται και να εμμένει μετά τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης και κορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 4.5).

H καρδιακή και οργανική λειτουργία των ασθενών που παρουσιάζουν CRS, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων. Στην περίπτωση σοβαρού ή απειλητικού για τη ζωή CRS θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης σε επίπεδο μονάδας εντατικής θεραπείας και η υποστηρικτική θεραπεία.

Εάν υπάρχει υποψία ταυτόχρονης νευρολογικής τοξικότητας κατά τη διάρκεια του CRS, θα πρέπει να γίνεται διαχείριση της νευρολογικής τοξικότητας σύμφωνα με τις συστάσεις στον Πίνακα 2 και χρησιμοποιήστε την πιο επιθετική παρέμβαση εκ των δύο αντιδράσεων που ορίζονται στους

Πίνακες 1 και 2.

Συνιστάται κλιμάκωση (δηλ. υψηλότερη δόση κορτικοστεροειδών, εναλλακτικοί παράγοντες αναστολής των κυτταροκινών, θεραπείες με αναστολείς ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων) σε ασθενείς με ανθεκτικό CRS εντός 72 ωρών μετά την έγχυση του Abecma που χαρακτηρίζεται από εμμένοντα πυρετό, τοξικότητα τελικού οργάνου (π.χ. υποξία, υπόταση) ή/και HLH/MAS που δεν βελτιώνεται σε βαθμό εντός 12 ωρών από τις παρεμβάσεις πρώτης γραμμής.

Πίνακας 1. Κατευθυντήριες οδηγίες για την ταξινόμηση και τη διαχείριση του CRS

Βαθμός CRSα	Τοσιλιζουμάμπη	Κορτικοστεροειδή
Βαθμός 1
Τα συμπτώματα χρήζουν	Εάν εμφανιστούν μετά	─
συμπτωματικής θεραπείας	από 72 ή περισσότερες ώρες
μόνο (π.χ. πυρετός, ναυτία,	μετά την έγχυση,
κόπωση, κεφαλαλγία,	αντιμετωπίστε συμπτωματικά.
μυαλγία, κακουχία).	Εάν εμφανιστούν σε λιγότερο
	από 72 ώρες μετά την έγχυση
	και τα συμπτώματα δεν
	ελέγχονται μόνο με
	υποστηρικτική αγωγή,
	εξετάστε το ενδεχόμενο
	χορήγησης
	τοσιλιζουμάμπης 8 mg/kg
	ενδοφλεβίως για 1 ώρα (να
	μην υπερβαίνει τα 800 mg)
Βαθμός 2
Τα συμπτώματα χρήζουν	Χορηγήστε	Εξετάστε το ενδεχόμενο
μέτριας παρέμβασης και	τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg	χορήγησης
ανταποκρίνονται σε μέτρια	ενδοφλεβίως για 1 ώρα (να	δεξαμεθαζόνης 10 mg
παρέμβαση.	μην υπερβαίνει τα 800 mg).	ενδοφλεβίως
Ανάγκη για οξυγόνο		κάθε 12 έως 24 ώρες.
μικρότερη από 40% FiO2 ή
υπόταση ανταποκρινόμενη
στη χορήγηση υγρών ή στη
χορήγηση χαμηλής δόσης
αγγειοσυσπαστικού
φαρμάκου ή
Βαθμού 2 οργανική
τοξικότητα.

Βαθμός CRSα	Τοσιλιζουμάμπη	Κορτικοστεροειδή
Βαθμός 3
Τα συμπτώματα χρήζουν	Χορηγήστε	Χορηγήστε δεξαμεθαζόνη
επιθετικής παρέμβασης και	τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg	(π.χ. 10 mg ενδοφλεβίως
ανταποκρίνονται σε επιθετική	ενδοφλεβίως για 1 ώρα (να	κάθε 12 ώρες).
παρέμβαση.	μην υπερβαίνει τα 800 mg).
Πυρετός, ανάγκη για οξυγόνο
μεγαλύτερη από ή ίση με 40%
FiO² ή υπόταση που χρήζει
χορήγησης υψηλής δόσης ή
πολλαπλών
αγγειοσυσπαστικών
φαρμάκων ή
Βαθμού 3 οργανική
τοξικότητα ή
Βαθμού 4 τρανσαμινίτιδα.
Για Βαθμό 2 και 3:Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 24 ωρών ή υπάρχει ταχεία εξέλιξη, επαναλαμβάνετε τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης και αναπροσαρμόζετε τη δόση και τη συχνότητα της δεξαμεθαζόνης (20 mg ενδοφλεβίως κάθε 6 έως 12 ώρες).Αν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 24 ωρών ή υπάρχει ταχεία εξέλιξη, μεταβείτε σε μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg και στη συνέχεια 2 mg/kg διαιρεμένη 4 φορές ημερησίως.Εάν γίνει έναρξη στεροειδών, συνεχίστε τη χορήγηση στεροειδών για τουλάχιστον 3 δόσεις και μειώστε σταδιακά σε μέγιστο διάστημα 7 ημερών.Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών παραγόντων αναστολής των κυτταροκινών.Μην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 24 ωρών ή τις 4 δόσεις συνολικά.
Βαθμός 4
Απειλητικά για τη ζωή	Χορηγήστε	Χορηγήστε
συμπτώματα.	τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg	δεξαμεθαζόνη 20 mg
Ανάγκη για αναπνευστική	ενδοφλεβίως για 1 ώρα (να	ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες.
υποστήριξη, συνεχή	μην υπερβαίνει τα 800 mg).
φλεβο-φλεβική αιμοκάθαρση
ή Βαθμού 4 οργανική
τοξικότητα (εκτός από
τρανσαμινίτιδα).
Για Βαθμό 4:Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών παραγόντων αναστολής των κυτταροκινών. Μην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σεδιάστημα 24 ωρών ή τις 4 δόσεις συνολικά.Αν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 24 ωρών, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μεθυλπρεδνιζολόνης (1 έως 2 g, επαναλάβετε κάθε 24 ώρες αν είναι απαραίτητο, με σταδιακή μείωση όπως ενδείκνυται κλινικά) ή θεραπειών με αναστολείς ενεργοποίησης τωνΤ-λεμφοκυττάρων, όπως κυκλοφωσφαμίδη 1,5 g/m² ή άλλες.

α Lee et al, 2014.

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Νευρολογικές τοξικότητες, όπως αφασία, εγκεφαλοπάθεια και σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS), που μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή, παρουσιάστηκαν μετά τη θεραπεία με Abecma. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος νευροτοξικότητας ήταν 3 ημέρες (εύρος: 1 έως 317 ημέρες, ένας ασθενής παρουσίασε εγκεφαλοπάθεια την ημέρα 317 ως αποτέλεσμα επιδεινούμενης πνευμονίας και κολίτιδας

από Clostridium difficile). Βαθμού 3 παρκινσονισμός έχει επίσης αναφερθεί, με καθυστερημένη έναρξη. Νευρολογική τοξικότητα ενδέχεται να εμφανιστεί ταυτόχρονα με το CRS, μετά την αποδρομή του CRS ή απουσία του CRS (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση και διαχείριση των νευρολογικών τοξικοτήτων

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση του Abecma στο εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για σημεία και συμπτώματα νευρολογικών τοξικοτήτων. Αφού παρέλθει η πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την κρίση του ιατρού Θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η συμβουλή να παραμένουν σε κοντινή απόσταση (εντός 2 ωρών ταξιδιού) από το εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για

τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση. Στους ασθενείς και τους φροντιστές θα πρέπει να παρέχεται ενημέρωση σχετικά με την πιθανή όψιμη εμφάνιση νευρολογικών τοξικοτήτων, καθώς και η οδηγία να αναζητούν άμεση ιατρική φροντίδα σε περίπτωση που οι ασθενείς εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα νευρολογικών τοξικοτήτων οποιαδήποτε στιγμή.

Εάν υπάρχει υπόνοια για νευρολογικές τοξικότητες, διαχειριστείτε τις σύμφωνα με τις συστάσεις του Πίνακα 2. Άλλες αιτίες νευρολογικών συμπτωμάτων πρέπει να αποκλειστούν Για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή νευρολογικές τοξικότητες θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική θεραπεία εντατικής φροντίδας.

Εάν υπάρχει υπόνοια συνυπάρχοντος CRS κατά τη διάρκεια της αντίδρασης νευρολογικών τοξικοτήτων, θα πρέπει να αντιμετωπιστεί σύμφωνα με τις συστάσεις του Πίνακα 1 και την πιο επιθετική παρέμβαση που χρησιμοποιείται για τις δύο αντιδράσεις που ορίζονται στους Πίνακες 1 και 2.

Πίνακας 2. Κατευθυντήριες οδηγίες για την ταξινόμηση και τη διαχείριση της νευρολογικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του ICANS

Βαθμός νευρολογικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων αρχικών συμπτωμάτωνα

Κορτικοστεροειδή και αντιεπιληπτικά φάρμακα

Βαθμός 1*Ήπια ή ασυμπτωματική.Βαθμολογία ICE 7-9^βήΚατεσταλμένο επίπεδο συνείδησης^γ: αφυπνίζεται αυθόρμητα.

Έναρξη μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ. λεβετιρακετάμη) ως προφυλακτική αγωγή για τις επιληπτικές κρίσεις. Εάν έχουν παρέλθει 72 ή περισσότερες ώρες μετά την έγχυση, παρατηρήστε τον ασθενή.Εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 72 ώρες μετά την έγχυση και τα συμπτώματα δεν ελέγχονται μόνο με υποστηρικτική αγωγή, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης δεξαμεθαζόνης 10 mg ενδοφλεβίως κάθε 12 έως 24 ώρεςγια 2 έως 3 ημέρες.

Βαθμός νευρολογικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων αρχικών συμπτωμάτωνα	Κορτικοστεροειδή και αντιεπιληπτικά φάρμακα
Βαθμός 2*Μέτρια.Βαθμολογία ICE 3-6^β ήΚατεσταλμένο επίπεδο συνείδησης^γ: αφυπνίζεται από φωνή.	Έναρξη μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ. λεβετιρακετάμη) ως προφυλακτική αγωγή για τις επιληπτικές κρίσεις. Έναρξη δεξαμεθαζόνης 10 mg ενδοφλεβίως κάθε 12 ώρες για 2 έως 3 ημέρες ή περισσότερο για εμμένοντα συμπτώματα. Εξετάστε το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης για συνολική έκθεση σε στεροειδή μεγαλύτερη από 3 ημέρες. Τα στεροειδή δεν συνιστώνται για μεμονωμένες κεφαλαλγίες Βαθμού 2.Εάν δεν υπάρχει βελτίωση μετά από 24 ώρες ή παρουσιαστεί επιδείνωση της νευρολογικής τοξικότητας, αυξήστε τη δόση ή/και τη συχνότητα της δεξαμεθαζόνης έως 20 mg ενδοφλεβίωςκάθε 6 ώρες.
Βαθμός 3*Σοβαρή ή ιατρικά σημαντική αλλά όχι άμεσα απειλητική για τη ζωή, ενδείκνυται νοσηλεία ή παρατεταμένη νοσηλεία, προκαλεί αναπηρία.Βαθμολογία ICE 0-2^βΕάν η βαθμολογία ICE είναι 0, αλλά ο ασθενής είναι αφυπνίσιμος (π.χ., αφυπνισμένος με γενική αφασία) και ικανός να υποβληθεί σε αξιολόγηση.ήΚατεσταλμένο επίπεδο συνείδησης^γ, αφυπνίζεται μόνο με απτικό ερέθισμα,Ή επιληπτικές κρίσεις^γ, είτε:Ή αυξημένη ICP^γ: εστιακό/εντοπισμένο οίδημα στη νευροαπεικόνιση.	Έναρξη μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ. λεβετιρακετάμη) ως προφυλακτική αγωγή για τις επιληπτικές κρίσεις. Έναρξη δεξαμεθαζόνης 10 έως 20 mg ενδοφλεβίως κάθε 8 έως 12 ώρες. Τα στεροειδή δεν συνιστώνται για μεμονωμένες κεφαλαλγίες Βαθμού 3.Εάν δεν υπάρχει βελτίωση μετά από 24 ώρες ή παρουσιαστεί επιδείνωση της νευρολογικής τοξικότητας, αναπροσαρμόστε σε μεθυλπρεδνιζολόνη (δόση φόρτισης 2 mg/kg, ακολουθούμενη από 2 mg/kg διαιρεμένη 4 φορές ημερησίως, με σταδιακή μείωση εντός 7 ημερών). Εάν υπάρχει υπόνοια εγκεφαλικού οιδήματος, εξετάστε το ενδεχόμενο υπεραερισμού και υπερωσμωτικής θεραπείας. Χορηγήστε υψηλή δόση μεθυλπρεδνιζολόνης (1 έως 2 g, επαναλάβετε κάθε 24 ώρες, εάν είναι απαραίτητο, με σταδιακή μείωση όπως ενδείκνυται κλινικά) και κυκλοφωσφαμίδη 1,5 g/m².

κάθε κλινική επιληπτική κρίση, εστιασμένη ή γενικευμένη, που υποχωρεί ταχέως, ή
επιληπτικές κρίσεις χωρίς σπασμούς στο ΗΕΓ που υποχωρούν με παρέμβαση,

Βαθμός νευρολογικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων αρχικών συμπτωμάτωνα

Κορτικοστεροειδή και αντιεπιληπτικά φάρμακα

Βαθμός 4*Απειλητική για τη ζωή.Βαθμολογία ICE^β 0ήΚατεσταλμένο επίπεδο συνείδησης^γ, είτε:Ή επιληπτικές κρίσεις^γ, είτε:Ή κινητικά ευρήματα^γ:Ή αυξημένη ICP / εγκεφαλικό οίδημα^γ, με σημεία / συμπτώματα όπως:

Έναρξη μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ. λεβετιρακετάμη) ως προφυλακτική αγωγή για τις επιληπτικές κρίσεις. Έναρξη δεξαμεθαζόνης 20 mg ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες.Αν δεν υπάρξει βελτίωση μετά από 24 ώρες ή παρουσιαστεί επιδείνωση της νευρολογικής τοξικότητας, κλιμακώστε σε υψηλή δόση μεθυλπρεδνιζολόνης (1 έως 2 g, επαναλαμβανόμενη κάθε 24 ώρες εάν είναι απαραίτητο, με σταδιακή μείωση, όπως ενδείκνυται κλινικά). Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης 1,5 g/m².Εάν υπάρχει υπόνοια εγκεφαλικού οιδήματος, εξετάστε το ενδεχόμενο υπεραερισμού και υπερωσμωτικής θεραπείας. Χορηγήστε υψηλή δόση μεθυλπρεδνιζολόνης (1 έως 2 g, επαναλάβετε κάθε 24 ώρες, εάν είναι απαραίτητο, με σταδιακή μείωση, όπως ενδείκνυται κλινικά) και κυκλοφωσφαμίδη 1,5 g/m².

ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος ή χρειάζεται έντονα ή επαναλαμβανόμενα απτικά ερεθίσματα για να αφυπνιστεί, ή
λήθαργος ή κώμα,
απειλητική για τη ζωή, παρατεταμένη επιληπτική κρίση (>5 λεπτά), ή
επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις βάσει κλινικής εικόνας ή ηλεκτρικής δραστηριότητας, χωρίς επιστροφή στην αρχική κατάσταση ενδιαμέσως,
βαθιά εστιακή κινητική αδυναμία, όπως ημιπάρεση ή παραπάρεση,
διάχυτο εγκεφαλικό οίδημα στη νευροαπεικόνιση, ή
στάσεις απεγκεφαλισμού ή αποφλοίωσης, ή
παράλυση του 6^ου κρανιακού νεύρου, ή
οίδημα οπτικής θηλής, ή
τριάδα του Cushing.

ΗΕΓ=Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, ICE= Αξιολόγηση της Σχετιζόμενης με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθειας, ICP=ενδοκρανιακή πίεση

* Ταξινόμηση κατά NCI CTCAE και ICANS/ASTCT. Κριτήρια του 2019 για την ταξινόμηση της νευρολογικής τοξικότητας (Lee et.al, 2019).

α Η διαχείριση καθορίζεται από το πιο σοβαρό συμβάν που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο.

β Εάν ο ασθενής είναι αφυπνίσιμος και ικανός να υποβληθεί σε αξιολόγηση ICE, αξιολογήστε τις εξής παραμέτρους: Προσανατολισμός (όσον αφορά το έτος, τον μήνα, την πόλη, το νοσοκομείο = 4 βαθμοί), Κατονομασία (κατονομασία 3 αντικειμένων, π.χ., υπόδειξη ρολογιού, στυλό, κουμπιού = 3 βαθμοί), Εκτέλεση εντολών (π.χ.,

«Δείξτε μου δύο δάχτυλα» ή «Κλείστε τα μάτια και βγάλτε έξω τη γλώσσα σας» = 1 βαθμός), Γράψιμο (ικανότητα να γράψει μια τυπική πρόταση = 1 βαθμός) και Προσοχή (μέτρηση από το 100 προς τα κάτω ανά δέκα = 1 βαθμός). Εάν ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος και μη ικανός να υποβληθεί σε αξιολόγηση ICE (ICANS Βαθμού 4) = 0 βαθμοί.

γ Μη αποδιδόμενο σε άλλο αίτιο.

Παρατεταμένες κυτταροπενίες

Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν παρατεταμένες κυτταροπενίες για αρκετές εβδομάδες μετά τη χημειοθεραπεία απομείωσης των λεμφοκυττάρων και την έγχυση του Abecma (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι αριθμοί των κυττάρων αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν και μετά την έγχυση του Abecma. Οι κυτταροπενίες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με αυξητικό παράγοντα της μυελοειδούς σειράς και μετάγγιση αίματος σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος.

Λοιμώξεις και εμπύρετη ουδετεροπενία

Το Abecma δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις διαταραχές. Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των απειλητικών για τη ζωή ή των θανατηφόρων λοιμώξεων, έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς μετά από την λήψη του Abecma (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης πριν και μετά την έγχυση του Abecma και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία. Θα πρέπει να χορηγούνται προφυλακτικά, προληπτικά ή/και θεραπευτικά αντιμικροβιακά σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος.

Mετά την έγχυση του Abecma παρατηρήθηκε σε ασθενείς εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.8) και μπορεί να είναι ταυτόχρονη με το CRS. Στην περίπτωση εμπύρετης

ουδετεροπενίας, η λοίμωξη θα πρέπει να αξιολογείται και να αντιμετωπίζεται με αντιβιοτικά ευρέως φάσματος, υγρά, και άλλη υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων

Μετά τη χορήγηση του Abecma έχει παρουσιαστεί λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) που οδήγησε σε πνευμονία και θάνατο (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να υποβάλλονται σε θεραπεία για λοίμωξη από CMV σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που στοχεύουν στα πλασματοκύτταρα μπορεί να προκύψει επανενεργοποίηση του HBV, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο (βλ. παράγραφο 4.8).

Πρέπει να πραγματοποιηθεί έλεγχος για CMV, HBV, ενεργό HIV και ενεργό HCV πριν από τη συλλογή των κυττάρων για παρασκευή (βλ. παράγραφο 4.2).

Επανενεργοποίηση του ιού John Cunningham (JC), που οδηγεί σε προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Abecma, οι οποίοι έχουν επίσης λάβει προηγούμενη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Abecma μπορεί να εκδηλώσουν πλασματοκυτταρική απλασία και υπογαμμασφαιριναιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Μετά τη θεραπεία με το Abecma τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος, συμπεριλαμβανομένων προφυλάξεων από λοιμώξεις, προφυλακτικής χορήγησης αντιβιοτικών ή αντι-ιικών καθώς και θεραπείας υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης.

Δευτεροπαθείς κακοήθειες μεταξύ άλλων με προέλευση από τα Τ κύτταρα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Abecma ενδέχεται να αναπτύξουν δευτεροπαθείς κακοήθειες. Έχουν υπάρξει αναφορές για κακοήθειες με προέλευση από τα Τ κύτταρα μετά από θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών με CAR Τ-κύτταρα έναντι του BCMA ή του CD19, μεταξύ άλλων και με το Abecma. Κακοήθειες Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των CAR-θετικών κακοηθειών, έχουν αναφερθεί εντός εβδομάδων και έως και αρκετά έτη μετά τη χορήγηση θεραπείας με CAR Τ-κύτταρα έναντι του BCMA ή του CD19. Υπήρξαν περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται εφ’ όρου ζωής για δευτεροπαθείς κακοήθειες. Σε περίπτωση που παρουσιαστεί δευτεροπαθής κακοήθεια με προέλευση από τα Τ κύτταρα, θα πρέπει να

επικοινωνήσετε με την εταιρεία για να λάβετε οδηγίες σχετικά με τη συλλογή δειγμάτων όγκων προς εξέταση.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Με την έγχυση του Abecma ενδέχεται να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, ενδέχεται να οφείλονται στο διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO), ένα έκδοχο που υπάρχει στο Abecma. Οι ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί προηγουμένως στο DMSO θα πρέπει να παρατηρούνται στενά. Τα ζωτικά σημεία (αρτηριακή πίεση, καρδιακή συχνότητα και κορεσμός οξυγόνου), καθώς και η εμφάνιση τυχόν συμπτωμάτων θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της έγχυσης, περίπου κάθε δέκα λεπτά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και κάθε μία ώρα, για 3 ώρες μετά την έγχυση.

Μετάδοση λοιμογόνου παράγοντα

Παρόλο που το Abecma ελέγχεται για στειρότητα και μυκόπλασμα, υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων. Ως εκ τούτου, οι επαγγελματίες υγείας που χορηγούν το Abecma πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων μετά τη θεραπεία και να χορηγούν κατάλληλη θεραπεία, εάν χρειαστεί.

Παρεμβολή στις ιολογικές εξετάσεις

Λόγω των περιορισμένων και μικρών τμημάτων πανομοιότυπων γενετικών πληροφοριών μεταξύ του λεντιικού φορέα που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία του Abecma και του HIV, ορισμένες δοκιμασίες εντοπισμού νουκλεϊκού οξέος HIV (NAT) ενδέχεται να δώσουν ψευδώς θετικό αποτέλεσμα.

Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με Abecma δεν πρέπει να δωρίσουν αίμα, όργανα, ιστούς και κύτταρα για μεταμόσχευση.

Μακροπρόθεσμη παρακολούθηση

Οι ασθενείς αναμένεται να εγγραφούν σε μητρώο για την καλύτερη κατανόηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Abecma.

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 33 mmol (752 mg) νατρίου ανά δόση, που ισοδυναμεί με 37,6% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω της διατροφής, για έναν ενήλικα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 7 mmol (274 mg) καλίου ανά δόση. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία ή ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου καλίου.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η συγχορήγηση παραγόντων που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη λειτουργία των Τ κυττάρων δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Η συγχορήγηση παραγόντων που είναι γνωστό ότι διεγείρουν τη λειτουργία των Τ κυττάρων δεν έχει διερευνηθεί και οι επιδράσεις δεν είναι γνωστές.

Χρήση τοσιλιζουμάμπης ή σιλτουξιμάμπης και κορτικοστεροειδών

Ορισμένοι ασθενείς χρειάστηκαν τοσιλιζουμάμπη ή σιλτουξιμάμπη ή/και κορτικοστεροειδή για τη διαχείριση του CRS (βλ. παράγραφο 4.8). Η χρήση τοσιλιζουμάμπης ή σιλτουξιμάμπης ή/και κορτικοστεροειδών για τη διαχείριση του CRS ήταν συχνότερη στους ασθενείς με υψηλότερη κυτταρική έκπτυξη.

Στη μελέτη KarMMa-3, οι ασθενείς με CRS που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη ή σιλτουξιμάμπη είχαν υψηλότερα επίπεδα κυτταρικής έκπτυξης του Abecma, όπως μετρήθηκαν με 3,1 φορές και 2,9 φορές υψηλότερη διάμεση τιμή C^max (N = 156) και AUC^0-28^ημέρες (N = 155),

αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν τοσιλιζουμάμπη ή σιλτουξιμάμπη (N = 64 για C^max και N = 63 για AUC^0-28^ημέρες). Οι ασθενείς με CRS που έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή είχαν υψηλότερα επίπεδα κυτταρικής έκπτυξης του Abecma, όπως μετρήθηκαν με 2,3 φορές

και 2,4 φορές υψηλότερη διάμεση τιμή C^max (N = 60) και AUC^0-28^ημέρες (N = 60), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν κορτικοστεροειδή (N = 160 για C^max και N = 158 για ^AUC0-28 ημέρες^).

Ομοίως, στη μελέτη KarMMa, οι ασθενείς με CRS που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη είχαν υψηλότερα επίπεδα κυτταρικής έκπτυξης του Abecma, όπως μετρήθηκαν με 1,4 φορές και 1,6 φορές υψηλότερη διάμεση τιμή C^max (N = 66) και AUC^0-28^ημέρες (N = 65), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν τοσιλιζουμάμπη (N = 61 για C^max και N = 60 για AUC^0-28^ημέρες). Οι ασθενείς με CRS που έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή είχαν υψηλότερα επίπεδα κυτταρικής έκπτυξης του Abecma, όπως μετρήθηκαν με 1,7 φορές και 2,2 φορές υψηλότερη διάμεση τιμή C^max (N = 18) και AUC^0-28^ημέρες (N = 18), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν κορτικοστεροειδή (N = 109 για C^max και N = 107 για AUC^0-28^ημέρες).

Εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με το Abecma δεν έχει μελετηθεί. Προληπτικά, ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Abecma και μέχρι την ανοσολογική αποκατάσταση μετά τη θεραπεία.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση κύησης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξακριβώνεται με τη χρήση ενός τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Abecma.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τη φλουδαραβίνη και την κυκλοφωσφαμίδη για πληροφορίες σχετικά με την ανάγκη χρήσης αποτελεσματικής αντισύλληψης σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία απομείωσης των λεμφοκυττάρων.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα έκθεσης για την πραγματοποίηση σύστασης ως προς τη διάρκεια χρήσης αντισύλληψης μετά τη χορήγηση αγωγής με Abecma.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του idecabtagene vicleucel σε έγκυο γυναίκα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας σε ζώα με το idecabtagene vicleucel για να αξιολογηθεί αν είναι επιβλαβές για το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν είναι γνωστό εάν το idecabtagene vicleucel έχει τη δυνατότητα να μεταφερθεί στο έμβρυο. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, εάν τα διαμολυσμένα κύτταρα διέλθουν από τον πλακούντα, μπορεί να

προκαλέσουν εμβρυϊκή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της απλασίας των πλασματοκυττάρων ή της υπογαμμασφαιριναιμίας. Συνεπώς, το Abecma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Το ενδεχόμενο κύησης μετά τη θεραπεία με το Abecma θα πρέπει να συζητηθεί με τον θεράποντα ιατρό.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης σε νεογέννητα βρέφη μητέρων που έλαβαν θεραπεία με το Abecma.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν τα κύτταρα του idecabtagene vicleucel απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα ή μεταφέρονται στο θηλάζον παιδί. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι γυναίκες που θηλάζουν θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το θηλάζον παιδί.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την επίδραση του idecabtagene vicleucel στη γονιμότητα. Οι επιδράσεις του idecabtagene vicleucel στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα.

Οδήγηση

Το Abecma ενδέχεται να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της τροποποιημένης διανοητικής κατάστασης ή των επιληπτικών κρίσεων με το Abecma, οι ασθενείς που λαμβάνουν Abecma θα πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την έγχυση του Abecma ή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, μέχρι την αποδρομή των νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών κατά την κρίση του ιατρού.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται σε αυτήν την ενότητα αποτυπώνουν την έκθεση στο Abecma στις μελέτες KarMMa, CRB-401 και KarMMa-3 στις οποίες 409 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα έλαβαν Abecma. Στις μελέτες KarMMa (N = 128) και CRB-401 (N = 56), η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (από την έγχυση του Abecma έως την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων) ήταν 20,8 μήνες. Στη μελέτη KarMMa-3 (N = 225), η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 29,3 μήνες.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) περιλάμβαναν CRS (84,6%), ουδετεροπενία (80,0%), αναιμία (63,6%), θρομβοπενία (55,0%), λοιμώξεις – μη προσδιορισμένο παθογόνο (43,8%), υποφωσφοραιμία (33,3%), διάρροια (33,0%), λευκοπενία (32,8%), υποκαλιαιμία (32,0%), κόπωση

(29,8%), ναυτία (28,1%), λεμφοπενία (26,9%), πυρεξία (24,7%), λοιμώξεις - ιογενείς (23,2%),

κεφαλαλγία (22,5%), υπασβεστιαιμία (22,0%), υπομαγνησιαιμία (21,3%) και αρθραλγία (20,0%). Άλλα συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα που εκδηλώθηκαν σε μικρότερη συχνότητα και θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικά περιλάμβαναν υπόταση (18,6%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (15,6%), υπογαμμασφαιριναιμία (13,7%), εμπύρετη ουδετεροπενία (11,2%), πνευμονία (11,0%), τρόμο (5,6%),

υπνηλία (5,6%), εγκεφαλοπάθεια (3,4%), συγκοπή (3,2%) και αφασία (2,9%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 57,2% των ασθενών. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) περιλάμβαναν CRS (10,3%) και πνευμονία (7,1%). Άλλα σοβαρά

ανεπιθύμητα συμβάντα που παρουσιάστηκαν σε μικρότερη συχνότητα και θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικά περιλάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (4,2%), πυρεξία (3,7%), ουδετεροπενία (2,7%),

σηψαιμία (2,7%), συγχυτική κατάσταση (2,4%), αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (1,7%),

θρομβοπενία (1,5%), εγκεφαλοπάθεια (1,5%), δύσπνοια (1,5%), επιληπτικές κρίσεις (1,0%), μεταβολές της νοητικής κατάστασης (1,0%), υποξία (0,7%) και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (0,5%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 (≥ 5%) ήταν ουδετεροπενία (77,3%), αναιμία (50,9%), θρομβοπενία (42,5%), λευκοπενία (31,5%), λεμφοπενία (25,9%), υποφωσφοραιμία (19,8%), λοιμώξεις – μη προσδιορισμένο παθογόνο (15,2%), εμπύρετη ουδετεροπενία (10,5%),

λοιμώξεις - ιογενείς (7,6%), πνευμονία (6,8%), υπέρταση (6,6%), υπασβεστιαιμία (5,6%) και λοιμώξεις – βακτηριακές (5,4%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν συχνότερα εντός των αρχικών 8 εβδομάδων μετά την έγχυση (93,2%) συγκριτικά με το διάστημα των επόμενων 8 εβδομάδων μετά την έγχυση (58,1%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 που αναφέρθηκαν εντός των

πρώτων 8 εβδομάδων μετά την έγχυση ήταν ουδετεροπενία (75,8%), αναιμία (47,4%), θρομβοπενία (38,6%), λευκοπενία (30,3%), λεμφοπενία (23,5%) και υποφωσφοραιμία (18,3%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 3 συνοψίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες με 409 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Abecma εντός του επιτρεπόμενου εύρους δόσης

από 150 έως 540 x 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα (βλ. Πίνακα 6 στην παράγραφο 5.1 για το αντίστοιχο εύρος δόσης των CAR-θετικών βιώσιμων T κυττάρων στη μελέτη KarMMa) και από αναφορές μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Abecma

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Συχνότητα όλων των βαθμών
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις^α	Λοιμώξεις – βακτηριακές Λοιμώξεις – ιογενείςΛοιμώξεις – μη προσδιορισμένο παθογόνοΛοιμώξεις – μυκητιασικές	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές
Καλοήθη, κακοήθη και μη προσδιορισμένα νεοπλάσματα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Δευτεροπαθής κακοήθεια με προέλευση από τα Τ κύτταρα	Σπάνιες
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Ουδετεροπενία Λευκοπενία ΘρομβοπενίαΕμπύρετη ουδετεροπενία ΛεμφοπενίαΑναιμίαΔιάχυτη ενδαγγειακή πήξη	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Συχνότητα όλων των βαθμών
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών Υπογαμμασφαιριναιμία Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση*	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Υποφωσφοραιμία Υποκαλιαιμία Υπονατριαιμία Υπασβεστιαιμία Υπολευκωματιναιμία Μειωμένη όρεξη Υπομαγνησιαιμία	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές
Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία Παραλήρημα^β	Πολύ συχνές Συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Εγκεφαλοπάθεια^γ Κεφαλαλγία* Ζάλη^δΑφασία^ε Αταξία^στΚινητική δυσλειτουργία^ζ ΤρόμοςΕπιληπτικές κρίσεις ΗμιπάρεσηΣύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα**	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΌχι συχνές Όχι συχνές
Καρδιακές διαταραχές	Ταχυκαρδία* Κολπική μαρμαρυγή*	Πολύ συχνές Συχνές
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση Υπόταση*^η	Πολύ συχνές Πολύ συχνές
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου	Δύσπνοια ΒήχαςΠνευμονικό οίδημα Υποξία*	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές Συχνές
Γαστρεντερικές διαταραχές	Έμετος Διάρροια Ναυτία ΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερική αιμορραγία^θ	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία Μυαλγία	Πολύ συχνές Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Πυρεξία* Κόπωση^ι Οίδημα^ια Ρίγη Εξασθένιση	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Συχνότητα όλων των βαθμών
Παρακλινικές εξετάσεις	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένηΑσπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένηΑλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένηC-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη*	Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές Συχνές

* Συμβάν που έχει αναφερθεί ως εκδήλωση του CRS.

** Το συμβάν δεν καταγράφηκε συστηματικά στις κλινικές δοκιμές.

α Τα ανεπιθύμητα συμβάντα της κατηγορίας οργανικού συστήματος λοιμώξεων και παρασιτώσεων ομαδοποιούνται ανά τύπο παθογόνου και επιλεγμένα κλινικά σύνδρομα.

β Το παραλήρημα περιλαμβάνει παραλήρημα, αποπροσανατολισμό, διέγερση, παραισθήσεις, ανησυχία.

γ Η εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει αμνησία, βραδυφρενία, γνωστική διαταραχή, συγχυτική κατάσταση, καταστολή επιπέδου συνείδησης, διαταραχή της προσοχής, δυσχέρεια αρίθμησης, δυσγραφία, εγκεφαλοπάθεια, ασυνάρτητη ομιλία, λήθαργο, επηρεασμένη μνήμη, επηρεασμένη διανοητική κατάσταση, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, μεταβολική εγκεφαλοπάθεια, νευροτοξικότητα, υπνηλία, εμβροντησία.

δ Η ζάλη περιλαμβάνει ζάλη, προσυγκοπή, συγκοπή, ίλιγγο.

ε Η αφασία περιλαμβάνει αφασία, δυσαρθρία, αργή ομιλία και διαταραχή της ομιλίας.

στ Η αταξία περιλαμβάνει αταξία, δυσμετρία, διαταραχή βάδισης.

ζ Η κινητική δυσλειτουργία περιλαμβάνει κινητική δυσλειτουργία, μυϊκούς σπασμούς, μυϊκή αδυναμία, παρκινσονισμό.

η Η υπόταση περιλαμβάνει υπόταση, ορθοστατική υπόταση.

θ Η γαστρεντερική αιμορραγία περιλαμβάνει γαστρεντερική αιμορραγία, αιμορραγία των ούλων, αιματοχεσία, αιμορραγία αιμορροΐδων, μέλαινα και αιμορραγία στόματος.

ι Η κόπωση περιλαμβάνει κόπωση, κακουχία.

ια Το οίδημα περιλαμβάνει οίδημα, οίδημα περιφερικό, οίδημα προσώπου, γενικευμένο οίδημα, περιφερικό πρήξιμο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Στις ομαδοποιημένες μελέτες (KarMMa, CRB-401 και KarMMa-3), παρουσιάστηκε CRS στο 84,6% των ασθενών που έλαβαν Abecma. CRS Βαθμού 3 ή υψηλότερου Βαθμού (Lee et al, 2014) εμφανίστηκε στο 5,1% των ασθενών, με αναφορά θανατηφόρου CRS (Βαθμού 5) στο 0,7% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση, οποιουδήποτε βαθμού, ήταν 1 ημέρα

(εύρος: 1 έως 17) και η διάμεση διάρκεια του CRS ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 63).

Οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS (≥ 10%) περιλάμβαναν πυρεξία (82,6%), υπόταση (29,1%), ταχυκαρδία (24,7%), ρίγη (18,8%), υποξία (15,9%), κεφαλαλγία (11,2%) και αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (10,5%). Συμβάντα Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού που μπορεί να παρατηρηθούν σε σχέση με το CRS περιλάμβαναν κολπική μαρμαρυγή, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, υπόταση, υποξία και HLH/MAS.

Από τους 409 ασθενείς, 59,7% των ασθενών έλαβαν τοσιλιζουμάμπη, 37,2% έλαβαν εφάπαξ δόση, ενώ 22,5% έλαβαν περισσότερες από 1 δόσεις τοσιλιζουμάμπης για τη θεραπεία του CRS. Συνολικά, το 22,7% των ασθενών έλαβε τουλάχιστον 1 δόση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία του CRS. Από τους 92 ασθενείς, στις μελέτες KarMMa και CRB-401, που έλαβαν στοχευόμενη

δόση 450 x 10⁶ CAR-θετικών Τ κυττάρων, το 54,3% των ασθενών έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και το 22,8% έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία του CRS. Από τους

225 ασθενείς στη μελέτη KarMMa-3 που έλαβαν έγχυση του Abecma, το 71,6% των ασθενών έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και το 28,4% έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία του CRS. Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένου του ICANS

Στις ομαδοποιημένες μελέτες, από τους 409 ασθενείς, ανεξαρτήτως της αξιολόγησης της νευροτοξικότητας από τον ερευνητή, οι πιο συχνές νευρολογικές ή ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) περιλάμβαναν κεφαλαλγία (22,5%), ζάλη (12,5%), συγχυτική κατάσταση (11,0%),

αϋπνία (10,3%), άγχος (5,9%), τρόμο (5,6%) και υπνηλία (5,6%). Άλλες νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται σε μικρότερη συχνότητα και θεωρούνται κλινικά σημαντικές περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (3,4%) και αφασία (2,9%).

Η νευροτοξικότητα που ταυτοποιήθηκε από τους ερευνητές, η οποία ήταν η κύρια μέθοδος αξιολόγησης της νευροτοξικότητας που σχετίζεται με τα CAR Τ κύτταρα στις μελέτες KarMMa και KarMMa-3, παρατηρήθηκε σε 57 (16,1%) από τους 353 ασθενείς που έλαβαν Abecma, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 ή 4 στο 3,1% των ασθενών (χωρίς συμβάντα Βαθμού 5). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 3 ημέρες (εύρος: 1 έως 317, ένας ασθενής παρουσίασε εγκεφαλοπάθεια την ημέρα 317 ως αποτέλεσμα επιδεινούμενης πνευμονίας και κολίτιδας από Clostridium Difficile). Η διάμεση διάρκεια ήταν 3 ημέρες (εύρος: 1 έως 252, ένας ασθενής παρουσίασε νευροτοξικότητα [ανώτατου Βαθμού 3] 43 ημέρες μετά την έγχυση ide-cel, η οποία απέδραμε μετά από 252 ημέρες). Συνολικά, το 7,1% των ασθενών έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία της νευροτοξικότητας που σχετίζεται με τα CAR Τ κύτταρα.

Στη μελέτη KarMMa, σε όλα τα επίπεδα στοχευόμενης δόσης, το 7,8% των ασθενών έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία της νευροτοξικότητας που σχετίζεται με τα CAR Τ κύτταρα, ενώ στη στοχευόμενη δόση των 450 x 10⁶ CAR-θετικών Τ κυττάρων, το 14,8% των ασθενών έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση κορτικοστεροειδών.

Στη μελέτη KarMMa-3, μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν έγχυση του Abecma στο εύρος στοχευόμενης δόσης, το 6,7% των ασθενών έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία της νευροτοξικότητας που σχετίζεται με τα CAR Τ κύτταρα.

Από τους 353 ασθενείς στις μελέτες KarMMa και KarMMa-3, οι πιο συχνές εκδηλώσεις νευροτοξικότητας που αναγνωρίστηκαν από τον ερευνητή (≥ 2%) περιλάμβαναν συγχυτική κατάσταση (8,5%), εγκεφαλοπάθεια (3,4%), υπνηλία (2,8%), αφασία (2,5%), τρόμο (2,3%), διαταραχή της προσοχής (2,0%) και δυσγραφία (2,0%). Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Εμπύρετη ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Στις ομαδοποιημένες μελέτες, εμφανίστηκαν λοιμώξεις στο 62,8% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκαν στο 23,2% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή 4 από ακαθόριστο

παθογόνο παρουσιάστηκαν στο 15,2%, ιογενείς λοιμώξεις στο 7,6%, βακτηριακές λοιμώξεις στο 4,6% και μυκητιασικές λοιμώξεις στο 1,2% των ασθενών. Θανατηφόρες λοιμώξεις από ακαθόριστο παθογόνο αναφέρθηκαν στο 2,0% των ασθενών, το 0,7% των ασθενών παρουσίασε θανατηφόρα μυκητιασική ή ιογενή λοίμωξη και το 0,2% των ασθενών παρουσίασε θανατηφόρα βακτηριακή λοίμωξη. Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Εμπύρετη ουδετεροπενία (Βαθμού 3 ή 4) παρατηρήθηκε στο 10,8% των ασθενών μετά την έγχυση του Abecma. Η εμπύρετη ουδετεροπενία ενδέχεται να είναι ταυτόχρονη με CRS. Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Παρατεταμένη κυτταροπενία

Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν παρατεταμένες κυτταροπενίες μετά τη χημειοθεραπεία απομείωσης των λεμφοκυττάρων και την έγχυση του Abecma. Στις ομαδοποιημένες μελέτες,

στο 38,2% από τους 395 ασθενείς που εκδήλωσαν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 και στο 71,3% από τους 230 ασθενείς που παρουσίασαν θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά την έγχυση του Abecma δεν είχαν αποδράμει μέχρι την τελευταία αξιολόγηση κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα. Μεταξύ των 151 ασθενών με ουδετεροπενία που δεν είχε αποδράμει έως τον

μήνα 1, το 88,7% ανάρρωσε από ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 με διάμεσο χρόνο

ανάρρωσης 1,9 μηνών από την έγχυση του Abecma. Από τους 164 ασθενείς με θρομβοπενία, η οποία δεν υποχώρησε έως τον μήνα 1, το 79,9% των ασθενών ανάρρωσε από θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4, με διάμεσο χρόνο έως την ανάρρωση 2,0 μήνες. Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Υπογαμμασφαιριναιμία αναφέρθηκε στο 13,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Abecma στις ομαδοποιημένες μελέτες με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση 90 ημέρες (εύρος 1 έως 326). Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Ανοσογονικότητα

Το Abecma έχει τη δυνατότητα να επάγει αντι-CAR αντισώματα. Σε κλινικές μελέτες, η χυμική ανοσογονικότητα του Abecma μετρήθηκε μέσω προσδιορισμού του αντι-CAR αντισώματος στον ορό πριν και μετά τη χορήγηση. Στις ομαδοποιημένες μελέτες KarMMa, CRB-401 και KarMMa-3, το 3,2% των ασθενών ήταν θετικοί στην εξέταση για αντι-CAR αντισώματα πριν από την έγχυση, ενώ αντι-CAR αντισώματα μετά την έγχυση ανιχνεύτηκαν στο 56,2% των ασθενών. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η παρουσία αντι-CAR αντισωμάτων πριν ή μετά την έγχυση επηρεάζει την κυτταρική έκπτυξη, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Abecma.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία με το Abecma.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ABECMA 260

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XL07 Μηχανισμός δράσης

Το Abecma είναι μια θεραπεία με T-λεμφοκύτταρα θετικά στον χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που στοχεύει στο αντιγόνο ωρίμανσης των Β λεμφοκυττάρων (BCMA), το οποίο εκφράζεται στην επιφάνεια των φυσιολογικών και των κακοηθών πλασματοκυττάρων. Η δομή CAR περιλαμβάνει μια περιοχή στόχoυ αντι-BCMA scFv για αντιγονική ειδικότητα, μια διαμεμβρανική περιοχή, μια περιοχή ενεργοποίησης Τ κυττάρων CD3-zeta και μια περιοχή συνδιέγερσης 4-1BB. Η αντιγονοειδική ενεργοποίηση του Abecma έχει ως αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό των CAR-θετικών Τ κυττάρων, την έκκριση κυτταροκινών και την επακόλουθη κυτταρολυτική θανάτωση των κυττάρων που εκφράζουν το BCMA.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

KarMMa-3

Η KarMMa-3 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Abecma σε σύγκριση με καθιερωμένα σχήματα, σε ενήλικους ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που είχαν λάβει τουλάχιστον δύο έως τέσσερα προηγούμενα σχήματα κατά του μυελώματος, συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσορρυθμιστικoύ παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και της δαρατουμουμάμπης, και οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στο πιο πρόσφατο προηγούμενο σχήμα θεραπείας κατά του μυελώματος. Πριν την τυχαιοποίηση, σε κάθε ασθενή αντιστοιχίστηκε ένα καθιερωμένο σχήμα, ανάλογα με την πιο πρόσφατη θεραπεία του ασθενούς κατά του μυελώματος. Τα καθιερωμένα σχήματα αποτελούνταν από δαρατουμουμάμπη, πομαλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη (DPd), δαρατουμουμάμπη, βορτεζομίμπη, δεξαμεθαζόνη (DVd), ιξαζομίμπη, λεναλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη (IRd), καρφιλζομίμπη, δεξαμεθαζόνη (Kd), ή ελοτουζουμάμπη, πομαλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη (EPd). Σε ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος του Abecma, το αντιστοιχισμένο καθιερωμένο σχήμα έπρεπε να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία γεφύρωσης, εάν ενδεικνυόταν κλινικά.

Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς που είχαν επιτύχει ανταπόκριση (ελάχιστη ανταπόκριση ή καλύτερη) σε τουλάχιστον 1 προηγούμενο σχήμα θεραπείας και είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με μυέλωμα με συμμετοχή του ΚΝΣ, ιστορικό διαταραχών του ΚΝΣ (όπως επιληπτικές κρίσεις), προηγούμενη αλλογενή μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων ή οποιαδήποτε προηγούμενη γονιδιακή θεραπεία για τον καρκίνο, υπό έρευνα κυτταρική θεραπεία για τον καρκίνο ή θεραπεία που στοχεύει το BCMA, συνεχιζόμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, κάθαρση κρεατινίνης ορού < 45 ml/min, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση ορού (AST) ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ορού (ALT) > 2,5 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού, και κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) < 45%. Από τη μελέτη αποκλείονταν επίσης οι ασθενείς που είχαν απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων < 1.000/μl και αριθμό αιμοπεταλίων

< 75.000/μl, οι ασθενείς στους οποίους ποσοστό < 50% των εμπύρηνων κυττάρων του μυελού των οστών ήταν πλασματοκύτταρα και είχαν αριθμό αιμοπεταλίων < 50.000/μl, και οι ασθενείς στους οποίους ποσοστό ≥ 50% των εμπύρηνων κυττάρων του μυελού των οστών ήταν πλασματοκύτταρα

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε το Abecma (N = 254) είτε καθιερωμένα σχήματα (N = 132) για το υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ηλικία, τον αριθμό προηγούμενων σχημάτων κατά του μυελώματος και κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου. Οι ασθενείς που λάμβαναν καθιερωμένα σχήματα επιτρεπόταν να λάβουν Abecma κατόπιν επιβεβαίωσης της εξέλιξης της νόσου.

Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο Abecma θα λάμβαναν λεμφολυτική χημειοθεραπεία αποτελούμενη από κυκλοφωσφαμίδη (IV έγχυση 300 mg/m² ημερησίως για 3 ημέρες) και φλουδαραβίνη (IV έγχυση 30 mg/m² ημερησίως για 3 ημέρες) ξεκινώντας 5 ημέρες πριν από τη στοχευόμενη ημερομηνία της έγχυσης του Abecma. Από την αφαίρεση έως και 14 ημέρες πριν την έναρξη της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας, επιτρεπόταν έως 1 κύκλος αντικαρκινικής θεραπείας DPd, DVd, IRd, Kd ή EPd για τον έλεγχο της νόσου (θεραπεία γεφύρωσης).

Από τους 254 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο Abecma, 249 (98%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση και 225 (88,6%) ασθενείς έλαβαν Abecma. Από τους 225 ασθενείς, 192 (85,3%) ασθενείς έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης. Είκοσι εννιά ασθενείς δεν έλαβαν Abecma λόγω θανάτου (n = 4), ανεπιθύμητου συμβάντος (n = 5), απόσυρσης του ασθενούς (n = 2), απόφασης του ιατρού

(n = 7), αποτυχίας εκπλήρωσης των κριτηρίων θεραπείας της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας (n = 8) ή αστοχίας στην παρασκευή (n = 3).

Το επιτρεπόμενο εύρος δόσης ήταν 150 έως 540 x 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα. Η διάμεση πραγματική δόση που λήφθηκε ήταν 445,3 x 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα (εύρος:

174,9 έως 529,0 x 10⁶ CAR-θετικά T κύτταρα). Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη διαθεσιμότητα του προϊόντος ήταν 35 ημέρες (εύρος: 24 έως 102 ημέρες) και ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση ήταν 49 ημέρες (εύρος: 34 έως 117 ημέρες).

Από τους 132 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε καθιερωμένα σχήματα, 126 (95,5%) ασθενείς έλαβαν θεραπεία. Έξι ασθενείς διέκοψαν τη συμμετοχή τους χωρίς να λάβουν θεραπεία λόγω εξέλιξης της νόσου (n = 1), απόσυρσης του ασθενούς (n = 3) ή απόφασης του ιατρού (n = 2). Οι ασθενείς που λάμβαναν καθιερωμένα σχήματα επιτρεπόταν να λάβουν Abecma με αίτημα του ερευνητή, κατόπιν επιβεβαίωσης της εξέλιξης της νόσου από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC), βάσει των κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG), και κατόπιν επιβεβαιωμένης καταλληλότητας των ασθενών. Από τους κατάλληλους ασθενείς, 69 (54,8%) υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση και 60 (47,6%) έλαβαν Abecma.

Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη για τη μελέτη KarMMa-3.

Πίνακας 4. Δημογραφικά χαρακτηριστικά/χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη για τους ασθενείς της μελέτης KarMMa-3

Χαρακτηριστικό	Abecma(N = 254)	Καθιερωμένα σχήματα(N = 132)
Ηλικία (έτη)
Διάμεση (ελάχ., μέγ.)	63 (30, 81)	63 (42, 83)
≥ 65 ετών, n (%)	104 (40,9)	54 (40,9)
≥ 75 ετών, n (%)	12 (4,7)	9 (6,8)
Φύλο, άρρενες, n (%)	156 (61,4)	79 (59,8)
Φυλή, n (%)
Ασιάτες	7 (2,8)	5 (3,8)
Μαύροι	18 (7,1)	18 (13,6)
Λευκοί	172 (67,7)	78 (59,1)
Κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, n (%)α
0	120 (47,2)	66 (50,0)
1	133 (52,4)	62 (47,0)
2	0	3 (2,3)
3	1 (0,4)	1 (0,8)
Ασθενείς με εξωμυελικό πλασματοκύττωμα, n (%)	61 (24,0)	32 (24,2)
Χρόνος από την αρχική διάγνωση (έτη)nδιάμεσος (ελάχ., μέγ.)	2514,1 (0,6, 21,8)	1314,0 (0,7, 17,7)
Προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, n (%)	214 (84,3)	114 (86,4)
Κυτταρογενετική ανωμαλία κατά την έναρξη, n (%)β
Υψηλού κινδύνου^γ	107 (42,1)	61 (46,2)
Μη υψηλού κινδύνου	114 (44,9)	55 (41,7)
Μη αξιολογήσιμη/Λείπουν δεδομένα	33 (13,0)	16 (12,1)
Αναθεωρημένο στάδιο ISS κατά την έναρξη (συναγόμενο)δ, n (%)
Στάδιο Ι	50 (19,7)	26 (19,7)
Στάδιο ΙΙ	150 (59,1)	82 (62,1)
Στάδιο IIΙ	31 (12,2)	14 (10,6)
Άγνωστο	23 (9,1)	10 (7,6)
Κατανομή προηγούμενων σχημάτων κατά του μυελώματος, n (%)
2	78 (30,7)	39 (29,5)
3	95 (37,4)	49 (37,1)
4	81 (31,9)	44 (33,3)

Χαρακτηριστικό	Abecma(N = 254)	Καθιερωμένα σχήματα(N = 132)
Κατάσταση ανθεκτικότητας απέναντι σε προηγούμενες κατηγορίες θεραπείας, n (%)
IMiD	224 (88,2)	124 (93,9)
Αναστολέας πρωτεασώματος (PI)	189 (74,4)	95 (72,0)
Αντισώματα αντι-CD38	242 (95,3)	124 (93,9)
Τριπλή ανθεκτικότηταε, n (%)	164 (64,6)	89 (67,4)

ECOG = Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών ΗΠΑ, IMiD = ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες, ISS =

Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης, μέγ. = μέγιστο, ελάχ. = ελάχιστο

α Όλοι οι ασθενείς είχαν βαθμολογία ECOG 0 ή 1 κατά τη διαλογή, αλλά η βαθμολογία ECOG μπορεί να είναι > 1 κατά την έναρξη.

β Η κυτταρογενετική ανωμαλία κατά την έναρξη βασιζόταν στην αρχική κυτταρογενετική ανάλυση από το κεντρικό εργαστήριο, εάν ήταν διαθέσιμη. Εάν η κυτταρογενετική ανάλυση από το κεντρικό εργαστήριο δεν ήταν διαθέσιμη ή δεν ήταν γνωστή, χρησιμοποιούταν η κυτταρογενετική ανάλυση πριν από τη διαλογή.

γ Ως υψηλού κινδύνου οριζόταν διαγραφή στο χρωμόσωμα 17p (del[17p]), μετατόπιση που περιλαμβάνει τα χρωμοσώματα 4 και 14 (t[4;14]) ή μετατόπιση που περιλαμβάνει τα χρωμοσώματα 14 και 16 (t[14;16]).

δ Το αναθεωρημένο στάδιο ISS συναγόταν με βάση το αρχικό στάδιο ISS, την κυτταρογενετική ανωμαλία και την γαλακτική αφυδρογονάση ορού.

ε Τριπλή ανθεκτικότητα είναι η ανθεκτικότητα ως προς έναν ανοσορρυθμιστικό παράγοντα, έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα αντίσωμα αντι-CD38.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα ενιαία κριτήρια ανταπόκρισης για το πολλαπλό μυέλωμα της IMWG, όπως είχε καθοριστεί από μια ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC). Άλλα μέτρα αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), τη συνολική επιβίωση (OS) και εκβάσεις αναφερόμενες από τους ασθενείς. Σε μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε κλάσμα 80% των πληροφοριών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 18,6 μηνών, το Abecma κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS σε σύγκριση με το σκέλος των καθιερωμένων σχημάτων, HR = 0,493 (95% CI: 0,38, 0,65, τιμή p αμφίπλευρου ελέγχου < 0,0001). Τα αποτελέσματα της επακόλουθης κύριας ανάλυσης (παρατίθενται στον Πίνακα 5 και την Εικόνα 1), με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 30,9 μηνών, ήταν συνεπή με εκείνα της ενδιάμεσης ανάλυσης.

Πίνακας 5. Σύνοψη των αποτελεσμάτων για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη KarMMa-3 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

	Σκέλος Abecma(N = 254)	Σκέλος καθιερωμένων σχημάτων(N = 132)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Αριθμός συμβάντων, n (%)	184 (72,4)	105 (79,5)
Διάμεση τιμή, μήνες [95% CI]^α	13,8 [11,8, 16,1]	4,4 [3,4, 5,8]
Λόγος κινδύνων [95% CI]^β	0,49 [0,38, 0,63]
Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης
n (%)	181 (71,3)	56 (42,4)
95% CI (%)^γ	(65,7, 76,8)	(34,0, 50,9)
CR ή καλύτερη (sCR + CR)	111 (43,7)	7 (5,3)
sCR	103 (40,6)	6 (4,5)
CR	8 (3,1)	1 (0,8)
VGPR	45 (17,7)	15 (11,4)
PR	25 (9,8)	34 (25,8)

	Σκέλος Abecma(N = 254)	Σκέλος καθιερωμένων σχημάτων(N = 132)
DOR εάν η καλύτερη ανταπόκριση είναι η CR
N	111	7
Διάμεση τιμή [95% CI]	15,7 [12,1, 22,1]	24,1 [4,6, Δ/Υ]
DOR εάν η καλύτερη ανταπόκριση είναι η PR
N	181	56
Διάμεση τιμή [95% CI]	16,5 [12,0, 19,4]	9,7 [5,4, 15,5]
MRD-αρνητική κατάσταση βάσει NGS και ≥ CR
Ποσοστό αρνητικότητας σε MRD, n (%)^δ	57 (22,4)	1 (0,8)
95% CI (%)^γ	(17,3, 27,6)	(0,0, 2,2)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, DOR=διάρκεια ανταπόκρισης, MRD = ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος, PR = μερική ανταπόκριση, sCR = αυστηρή πλήρης ανταπόκριση, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση.

α Εκτίμηση κατά Kaplan-Meier.

β Βάσει στρωματοποιημένου μονομεταβλητού μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox.

γ Αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης κατά Wald.

^δ Ως αρνητικότητα σε MRD οριζόταν το ποσοστό όλων των ασθενών στον πληθυσμό ITT που είχε επιτύχει CR ή αυστηρή CR και ήταν αρνητικοί σε MRD σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο εντός 3 μηνών πριν από την επίτευξη CR ή αυστηρής CR μέχρι τη χρονική στιγμή εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου. Με βάση ένα όριο 10^-5 με τη μέθοδο ClonoSEQ, έναν προσδιορισμό αλληλουχίας νέας γενιάς (NGS).

100

12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)

Εικόνα 1. Γραφική παράσταση Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει αξιολόγησης από IRC στη μελέτη KarMMa-3 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 Abecma

254 206 177 153 131 111 94 77 54 25 14 7 7 2

- - - - Καθιερωμένα σχήματα

132 76 43 34 31 21 18 12 9 6 5 3 2 1

Κατά τη χρονική στιγμή της τελικής ανάλυσης για την PFS, είχε σημειωθεί το 74% των προγραμματισμένων συμβάντων OS. Οι ασθενείς που λάμβαναν καθιερωμένα σχήματα επιτρεπόταν να λάβουν Abecma κατόπιν επιβεβαίωσης της εξέλιξης της νόσου, συνεπώς στα δεδομένα OS επιδρούν συγχυτικά οι 74 (56,1%) ασθενείς από το σκέλος καθιερωμένων σχημάτων που έλαβαν Abecma ως μετέπειτα θεραπεία. Η διάμεση OS για το Abecma ήταν 41,4 μήνες (95% CI: 30,9, Δ/Ε) έναντι 37,9 μηνών για τα καθιερωμένα σχήματα (95% CI: 23,4, Δ/Ε), HR = 1,01 (95% CI: 0,73, 1,40). Η Εικόνα 2 δείχνει την καμπύλη Kaplan-Meier για την OS στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (χωρίς διόρθωση για μετάβαση σε άλλη ομάδα θεραπείας).

Σε σύγκριση με το σκέλος των καθιερωμένων σχημάτων (9/132, 6,8%), στο σκέλος του Abecma σημειώθηκε υψηλότερο ποσοστό ασθενών που απεβίωσαν εντός των 6 μηνών μετά την τυχαιοποίηση (30/254, 11,8%). Από τους 30 ασθενείς με συμβάν πρόωρου θανάτου στο σκέλος του Abecma,

17 ασθενείς δεν έλαβαν ποτέ θεραπεία με Abecma, και οι 13 από αυτούς τους 17 απεβίωσαν λόγω εξέλιξης της νόσου. Παράγοντες υψηλού κινδύνου, όπως κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου, στάδιο III κατά R-ISS, παρουσία εξωμυελικού πλασματοκυττώματος ή υψηλό φορτίο όγκου (βλ. παράγραφο 4.4 για ταχέως εξελισσόμενη νόσο) σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο πρόωρου θανάτου.

Εικόνα 2. Γραφική παράσταση Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση βάσει αξιολόγησης από IRC στη μελέτη KarMMa-3 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

100

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 Abecma

254 240 223 208 190 175 169 161 143 103 75 48 44 30 13 4 0

- - - - Καθιερωμένα σχήματα

132 128 120 114 103 91 81 75 59 45 32 24 18 11 4 3 0

KarMMa

Η KarMMa ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Abecma σε ενήλικους ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που είχαν λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες θεραπείες κατά του μυελώματος, συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσορρυθμιστικoύ παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντισώματος αντι-CD38 και οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στο τελευταίο σχήμα θεραπείας. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μυέλωμα με συμμετοχή του ΚΝΣ, ιστορικό άλλων θεραπειών που στοχεύουν το BCMA, θεραπείας με αλλογενή μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων ή προηγούμενης γονιδιακής θεραπείας ή άλλα γενετικά τροποποιημένα Τ-κύτταρα. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ιστορικό διαταραχών του ΚΝΣ (όπως επιληπτικές κρίσεις), ανεπαρκή ηπατική λειτουργία, ανεπαρκή νεφρική λειτουργία, ανεπαρκή λειτουργία μυελού των οστών, ανεπαρκή καρδιακή λειτουργία, ανεπαρκή πνευμονική λειτουργία ή συνεχιζόμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά.

Η μελέτη περιλάμβανε τη φάση προκαταρκτικής θεραπείας (διαλογή, λευκαφαίρεση και θεραπεία γεφύρωσης [εάν απαιτείται]), (χημειοθεραπεία απομείωσης των λεμφοκυττάρων και έγχυση του Abecma) και τη φάση μετά τη θεραπεία (σε εξέλιξη) για τουλάχιστον 24 μήνες μετά την έγχυση του Abecma ή μέχρι την τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου, όποιο είχε μεγαλύτερη διάρκεια. Η περίοδος χημειοθεραπείας απομείωσης των λεμφοκυττάρων ήταν ένας κύκλος 3 ημερών με κυκλοφωσφαμίδη (300 mg/m² IV έγχυση ημερησίως για 3 ημέρες) και φλουδαραβίνη (30 mg/m² IV έγχυση ημερησίως για 3 ημέρες) ξεκινώντας 5 ημέρες πριν από την στοχευόμενη ημερομηνία της έγχυσης του Abecma. Οι ασθενείς νοσηλεύτηκαν για 14 ημέρες μετά την έγχυση του Abecma για την παρακολούθηση και τη διαχείριση πιθανού CRS και νευροτοξικότητας.

Από τους 140 ασθενείς που εντάχθηκαν (δηλ. υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση), 128 ασθενείς έλαβαν την έγχυση του Abecma. Από τους 140 ασθενείς, μόνο ένας δεν έλαβε το προϊόν λόγω αστοχίας στην παρασκευή. Έντεκα άλλοι ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία με Abecma λόγω απόφασης του ιατρού

(n = 3), απόσυρσης του ασθενούς (n = 4), ανεπιθύμητων συμβάντων (n = 1), προοδευτικής νόσου (n = 1) ή θανάτου (n = 2) πριν από τη λήψη του Abecma.

Η αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου (γεφύρωση) επετράπη μεταξύ αφαίρεσης και απομείωσης των λεμφοκυττάρων, με την τελευταία δόση να χορηγείται τουλάχιστον 14 ημέρες πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας απομείωσης των λεμφοκυττάρων. Από τους 128 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Abecma, οι περισσότεροι (87,5%) έλαβαν αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.

Οι στοχευόμενες δόσεις στην κλινική μελέτη ήταν 150, 300 ή 450 x 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα ανά έγχυση. Το επιτρεπόμενο εύρος δόσης ήταν 150 έως 540 x 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα. Ο Πίνακας 6 παρακάτω δείχνει τα στοχευόμενα επίπεδα δόσης που χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική μελέτη με βάση το σύνολο των CAR-θετικών T κυττάρων και το αντίστοιχο εύρος της πραγματικής δόσης που χορηγήθηκε οριζόμενη ως CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα.

Πίνακας 6. Συνολική δόση CAR-θετικών T κυττάρων με το αντίστοιχο εύρος δόσης των

CAR-θετικών βιώσιμων T κυττάρων (x10⁶) - μελέτη KarMMa

Στοχευόμενη δόση με βάση το σύνολο των CAR-θετικών T κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων τόσο των βιώσιμων όσο και των μη βιώσιμων κυττάρων (x106)	CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα (x106) (ελάχ., μέγ.)
150	133 έως 181
300	254 έως 299
450	307 έως 485

Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης για τον πληθυσμό που εντάχθηκε και έλαβε θεραπεία στη μελέτη.

Πίνακας 7. Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τον πληθυσμό της μελέτης - μελέτη KarMMa

Χαρακτηριστικό	Σύνολο ενταγμένων ασθενών(N = 140)	Σύνολο ασθενών που έλαβαν θεραπεία(N = 128)
Ηλικία (έτη)
Διάμεση (ελάχ., μέγ.)	60,5 (33, 78)	60,5 (33, 78)
≥ 65 ετών, n (%)	48 (34,3)	45 (35,2)
≥ 75 ετών, n (%)	5 (3,6)	4 (3,1)
Φύλο, άρρενες, n (%)	82 (58,6)	76 (59,4)
Φυλή, n (%)
Ασιάτες	3 (2,1)	3 (2,3)
Μαύροι	8 (5,7)	6 (4,7)
Λευκοί	113 (80,7)	103 (80,5)
Κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, n (%)
0	60 (42,9)	57 (44,5)
1	77 (55,0)	68 (53,1)
2α	3 (2,1)	3 (2,3)
Ασθενείς με εξωμυελικό πλασματοκύττωμα, n (%)	52 (37,1)	50 (39,1)
Χρόνος από την αρχική διάγνωση (έτη), διάμεσος (ελάχ., μέγ.)	6 (1,0, 17,9)	6 (1,0, 17,9)
Προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, n (%)	131 (93,6)	120 (93,8)
Αρχικός κυτταρογενετικός υψηλός κίνδυνοςβ,γ	46 (32,9)	45 (35,2)
Αναθεωρημένο στάδιο ISS κατά την έναρξη (συναγόμενο)δ, n (%)
Στάδιο Ι	14 (10,0)	14 (10,9)
Στάδιο ΙΙ	97 (69,3)	90 (70,3)
Στάδιο IIΙ	26 (18,6)	21 (16,4)
Μη γνωστό	3 (2,1)	3 (2,3)
Αριθμός προηγούμενων θεραπειών κατά του μυελώματοςε, διάμεσος (ελάχιστος, μέγιστος)	6 (3, 17)	6 (3, 16)
Τριπλή ανθεκτικότηταστ, n (%)	117 (83,6)	108 (84,4)
Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min), n (%)
< 30	3 (2,1)	1 (0,8)
30 έως < 45	9 (6,4)	8 (6,3)
45 έως < 60	13 (9,3)	10 (7,8)
60 έως < 80	38 (27,1)	36 (28,1)
≥ 80	77 (55,0)	73 (57,0)

μεγ. = μέγιστο, ελάχ. = ελάχιστο

α Αυτοί οι ασθενείς είχαν βαθμολογίες ECOG < 2 κατά τον έλεγχο για επιλεξιμότητα, αλλά στη συνέχεια παρουσιάστηκε επιδείνωση της βαθμολογίας ECOG ≥ 2 κατά την έναρξη της μελέτης πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας LD.

β Η κυτταρογενετική ανωμαλία στην έναρξη της μελέτης βασίστηκε στην αρχική κυτταρογενετική ανάλυση από το κεντρικό εργαστήριο, εάν ήταν διαθέσιμη. Εάν η κυτταρογενετική ανάλυση από το κεντρικό εργαστήριο δεν ήταν διαθέσιμη ή δεν ήταν γνωστή, χρησιμοποιήθηκε η κυτταρογενετική ανάλυση πριν από τη διαλογή.

γ Υψηλός κίνδυνος που ορίζεται ως διαγραφή στο χρωμόσωμα 17p (del[17p]), μετατόπιση που περιλαμβάνει τα χρωμοσώματα 4 και 14 (t[4;14]) ή μετατόπιση που περιλαμβάνει τα χρωμοσώματα 14 και 16 (t[14;16]).

δ Το αναθεωρημένο στάδιο ISS συναγόταν από τη χρήση του αρχικού σταδίου ISS, την κυτταρογενετική ανωμαλία και την γαλακτική αφυδρογονάση ορού.

ε Η επαγωγή με ή χωρίς μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων και με ή χωρίς θεραπεία συντήρησης θεωρήθηκε μονοθεραπεία.

στ Τριπλή ανθεκτικότητα είναι η ανθεκτικότητα ως προς έναν ανοσορρυθμιστικό παράγοντα, έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα αντίσωμα αντι-CD38.

Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη διαθεσιμότητα του προϊόντος ήταν 32 ημέρες (εύρος: 24 έως 55 ημέρες) και ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση

ήταν 40 ημέρες (εύρος: 33 έως 79 ημέρες). Η διάμεση πραγματική δόση που λήφθηκε για όλες τις στοχευόμενες δόσεις στην κλινική μελέτη ήταν 315,3 x 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα

(εύρος: 150,5 έως 518,4).

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου. Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο (MRD) με τη χρήση αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS).

Τα δεδομένα ως προς την αποτελεσματικότητα για όλες τις στοχευόμενες δόσεις στην κλινική μελέτη (150 έως 450 x 10⁶ θετικά Τ κύτταρα) παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 19,9 μήνες για όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Abecma.

Πίνακας 8. Σύνοψη της αποτελεσματικότητας βάσει της μελέτης KarMMa

	Ενταγμένοι ασθενείςα(N = 140)	Υπό θεραπεία πληθυσμόςΣτοχευόμενη δόση του Abecma (CAR-θετικά Τ κύτταρα)
	Ενταγμένοι ασθενείςα(N = 140)	150 x 106β(N = 4)	300 x 106(N = 70)	450 x 106(N = 54)	Σύνολο150 έως 450 x 106(N = 128)
Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)	94 (67,1)	2 (50,0)	48 (68,6)	44 (81,5)	94 (73,4)
95% CI^γ	59,4, 74,9	6,8, 93,2	56,4, 79,1	68,6, 90,7	65,8, 81,1
CR ή καλύτερη, n (%)	42 (30,0)	1 (25,0)	20 (28,6)	21 (38,9)	42 (32,8)
95% CI^γ	22,4, 37,6	0,6, 80,6	18,4, 40,6	25,9, 53,1	24,7, 40,9
VGPR ή καλύτερη, n (%)	68 (48,6)	2 (50,0)	31 (44,3)	35 (64,8)	68 (53,1)
95% CI^γ	40,3, 56,9	6,8, 93,2	32,4, 56,7	50,6, 77,3	44,5, 61,8
MRD-αρνητική κατάστασηδ και ≥ CR
Με βάση τους υπό θεραπεία ασθενείς	–	4	70	54	128
n (%)	–	1 (25,0)	17 (24,3)	14 (25,9)	32 (25,0)
95% CI	–	0,6, 80,6	14,8, 36,0	15,0, 39,7	17,8, 33,4
Χρόνος έως την ανταπόκριση, n	94	2	48	44	94
Διάμεσος (μήνες)	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Ελάχ., μέγ.	0,5, 8,8	1,0, 1,0	0,5, 8,8	0,9, 2,0	0,5, 8,8

	Ενταγμένοι ασθενείςα(N = 140)	Υπό θεραπεία πληθυσμόςΣτοχευόμενη δόση του Abecma (CAR-θετικά Τ κύτταρα)
	Ενταγμένοι ασθενείςα(N = 140)	150 x 106β(N = 4)	300 x 106(N = 70)	450 x 106(N = 54)	Σύνολο150 έως 450 x 106(N = 128)
Διάρκεια ανταπόκρισης (PR ή καλύτερη)ε, n	94	2	48	44	94
Διάμεση (μήνες)	10,6	15,8	8,5	11,3	10,6
95% CI	8,0, 11,4	2,8, 28,8	5,4, 11,0	10,3, 17,0	8,0, 11,4

CAR = χιμαιρικός αντιγονικός υποδοχέας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, MRD = ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος, ΜE = μη αξιολογήσιμη, PR = μερική ανταπόκριση, sCR = αυστηρά πλήρης ανταπόκριση, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση.

α Όλοι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση.

^β Η δόση 150 x 10⁶ CAR-θετικών T κυττάρων δεν αποτελεί μέρος του εγκεκριμένου εύρους δόσης.

γ Για το σύνολο («υπό θεραπεία πληθυσμός» και «ενταγμένος πληθυσμός»): CI κατά Wald. Για μεμονωμένα επίπεδα στοχευόμενης δόσης: Ακριβές CI κατά Clopper-Pearson.

^δ Με βάση όριο 10^-5 χρησιμοποιώντας έναν προσδιορισμό αλληλούχισης επόμενης γενιάς. Το 95% CI για το ποσοστό αρνητικότητας σε MRD χρησιμοποιεί το ακριβές CI κατά Clopper-Pearson, τόσο για τα μεμονωμένα επίπεδα στοχευόμενης δόσης όσο και για τον υπό θεραπεία πληθυσμό.

ε Mέσο και 95% CI βάσει της προσέγγισης Kaplan-Meier.

Σημείωση: Η στοχευόμενη δόση είναι 450 x 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα με εύρος μεταξύ 150 έως 540 × 10⁶ CAR-θετικά Τ κύτταρα. Η δόση 150 x 10⁶ CAR-θετικών T κυττάρων δεν αποτελεί μέρος του εγκεκριμένου εύρους δόσης.

Η καμπύλη Kaplan-Meier για την διάρκεια ανταπόκρισης ανά βέλτιστη συνολική ανταπόκριση παρουσιάζεται στην Εικόνα 3.

Εικόνα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier για την διάρκεια ανταπόκρισης βάσει της αξιολόγησης ανεξάρτητης επιτροπής ανταπόκρισης σύμφωνα με τα κριτήρια IMWG – ανά βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (πληθυσμός υπό θεραπεία με Abecma - μελέτη KarMMa)

Πιθανότητα συνεχιζόμενης ανταπόκρισης, %

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Χρόνος, (μήνες)

CR ή καλύτερη	42	42	40	39	36	35	28	26	25	24	20	17	10	6	3	0
VGPR	26	25	22	18	16	15	8	7	5	2	1	1	0	0	0
PR	26	23	15	9	4	2	0	0	0	0	0	0	0	0	0

 CR ή καλύτερη: Ασθενείς: 42, Συμβάντα: 23, Διάμεσος: 21,45 (95% CI: 12,52,NE)

   VGPR: Ασθενείς: 26, Συμβάντα: 25, Διάμεσος: 10,38 (95% CI: 5,09, 12,22)

 –  PR: Ασθενείς: 26, Συμβάντα: 26, Διάμεσος: 4,50 (95% CI: 2,86, 6,54)

CI= διάστημα εμπιστοσύνης, IMWG = Διεθνής Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα. Στην εικόνα 3, συμπεριλαμβάνονται δύο ασθενείς που έλαβαν δόση 150 x 10⁶ CAR-θετικών T κυττάρων, η οποία δεν αποτελεί μέρος του εγκεκριμένου εύρους δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές δοκιμές για το Abecma, 163 (39,9%) ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι

και 17 (4,2%) ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Abecma μεταξύ αυτών των ασθενών και των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Abecma σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα B-κύτταρα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την έγχυση του Abecma, τα CAR-θετικά T κύτταρα πολλαπλασιάζονται και υποβάλλονται σε ταχεία έκπτυξη πολλαπλών λογαρίθμων, ακολουθούμενη από διεκθετική μείωση. Ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη έκπτυξη στο περιφερικό αίμα (T^max) ήταν 11 ημέρες μετά την έγχυση.

Το Abecma μπορεί να παραμείνει στο περιφερικό αίμα έως και 1 έτος μετά την έγχυση.

Τα διαγονιδιακά επίπεδα του Abecma συσχετίστηκαν θετικά με την αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου (μερική ανταπόκριση ή καλύτερη ανταπόκριση). Στους ασθενείς που έλαβαν Abecma στη μελέτη KarMMa-3, τα επίπεδα της διάμεσης C^max στους ανταποκρινόμενους (N = 180) ήταν περίπου 5,4 φορές υψηλότερα σε σύγκριση με τα αντίστοιχα επίπεδα σε μη ανταποκρινόμενους (N = 40). Η διάμεση AUC^0-28^ημέρες στους ανταποκρινόμενους (N = 180) ήταν περίπου 5,5 φορές υψηλότερη από ό,τι στους μη ανταποκρινόμενους (N = 38). Στους ασθενείς που έλαβαν Abecma στη μελέτη KarMMa, τα διάμεσα επίπεδα C^max στους ανταποκρινόμενους (N = 93) ήταν περίπου 4,5 φορές υψηλότερα σε σύγκριση με τα αντίστοιχα επίπεδα σε μη ανταποκρινόμενους (N = 34). Η διάμεση AUC^0-28^ημέρες στους ανταποκρινόμενους ασθενείς (N = 93) ήταν περίπου 5,5 φορές υψηλότερη από τους μη ανταποκρινόμενους (N = 32).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν διεξήχθησαν μελέτες ηπατικής και νεφρικής δυσλειτουργίας για το Abecma.

Επιδράσεις ηλικίας, βάρους, φύλου ή φυλής

Η ηλικία (εύρος: 30 έως 81 ετών) δεν είχε καμία επίδραση στις παραμέτρους έκπτυξης του Abecma. Η φαρμακοκινητική του Abecma σε ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχει αξιολογηθεί.

Ασθενείς με μικρότερο σωματικό βάρος είχαν υψηλότερη κυτταρική έκπτυξη. Λόγω της υψηλής μεταβλητότητας στη φαρμακοκινητική κυτταρική έκπτυξη, η συνολική επίδραση του σωματικού βάρους στις παραμέτρους έκπτυξης του Abecma δεν θεωρείται κλινικά συναφής.

Το φύλο δεν είχε επίδραση στις παραμέτρους έκπτυξης του Abecma.

Η φυλή και η εθνικότητα δεν είχαν σημαντική επίδραση στις παραμέτρους έκπτυξης του Abecma.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - ABECMA 260

Κατάλογος εκδόχων

CryoStor CS10 (περιέχει διμεθυλοσουλφοξείδιο) Νάτριο χλωριούχο

Νάτριο γλυκονικό Νάτριο οξικό τριυδρικό Κάλιο χλωριούχο Μαγνήσιο χλωριούχο Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Διάρκεια ζωής

1 χρόνος.

Κάθε σάκος πρέπει να εγχέεται εντός 1 ώρας από την έναρξη της απόψυξης. Μετά την απόψυξη, ο όγκος του προϊόντος που προορίζεται για έγχυση πρέπει να παραμένει σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C – 25 °C).

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το Abecma πρέπει να αποθηκεύεται στη φάση ατμών υγρού αζώτου (≤ -130 °C) και πρέπει να παραμένει κατεψυγμένο έως ότου ο ασθενής είναι έτοιμος για θεραπεία, προκειμένου να διασφαλιστεί η διαθεσιμότητα βιώσιμων κυττάρων για τη χορήγηση στον ασθενή. Το αποψυγμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να καταψύχεται εκ νέου.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την απόψυξη του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Σάκος(οι) κρυοσυντήρησης από συμπολυμερές αιθυλενo-οξικού βινυλίου με σφραγισμένο σωλήνα προσθήκης που περιέχει 10-30 ml (σάκος 50 ml), 30-70 ml (σάκος 250 ml) ή 55-100 ml

(σάκος 500 ml) διασποράς κυττάρων.

Κάθε σάκος κρυοσυντήρησης είναι συσκευασμένος σε ξεχωριστή μεταλλική κασέτα

Μία ατομική θεραπευτική δόση αποτελείται από 1 ή περισσότερους σάκους έγχυσης του ίδιου μεγέθους και όγκου πλήρωσης.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Το Abecma πρέπει να μεταφέρεται εντός της εγκατάστασης σε κλειστούς, αδιάρρηκτους, στεγανούς περιέκτες.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ανθρώπινα αιμοκύτταρα. Οι επαγγελματίες υγείας που χειρίζονται το Abecma πρέπει να λαμβάνουν τις κατάλληλες προφυλάξεις (να φορούν γάντια και γυαλιά) για την αποφυγή της πιθανότητας μετάδοσης λοιμωδών νοσημάτων.

Προετοιμασία πριν από τη χορήγηση

Πριν από την έγχυση του Abecma, πρέπει να επιβεβαιωθεί ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα αναγνωριστικά στοιχεία του ασθενούς στην(στις) κασέτα(ες) και στον(στους) σάκο(ους)/έγχυσης του Abecma και στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC). Ο σάκος έγχυσης Abecma δεν πρέπει να αφαιρείται από την κασέτα, εάν οι πληροφορίες που αναγράφονται στην ειδική για τον ασθενή επισήμανση δεν αντιστοιχούν στον ασθενή για τον οποίο προορίζεται το προϊόν. Πρέπει να επικοινωνήσετε αμέσως με την εταιρεία, εάν παρουσιάζονται αποκλίσεις μεταξύ των επισημάνσεων και των αναγνωριστικών στοιχείων ασθενούς.

Σε περίπτωση που λάβετε περισσότερους από έναν σάκους έγχυσης για θεραπεία, αποψύξτε τους σάκους έγχυσης έναν-έναν κάθε φορά. Ο χρόνος απόψυξης του Abecma και η έγχυση πρέπει να συντονίζονται. Ο χρόνος έναρξης της έγχυσης θα πρέπει να επιβεβαιώνεται εκ των προτέρων και να προσαρμόζεται ως προς την απόψυξη, ώστε το Abecma να είναι διαθέσιμο προς έγχυση όταν ο ασθενής είναι έτοιμος.

Απόψυξη

Αφαιρέστε τον σάκο έγχυσης του Abecma από την κασέτα και ελέγξτε τον σάκο έγχυσης για τυχόν παραβιάσεις της ακεραιότητας του περιέκτη, όπως για σκισίματα ή ρωγμές πριν από την απόψυξη. Εάν ο σάκος έγχυσης φαίνεται να έχει καταστραφεί ή να έχει διαρροή, δεν θα πρέπει να πραγματοποιηθεί έγχυση και θα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό αποβλήτων υλικών ανθρώπινης προέλευσης.
Τοποθετήστε τον σάκο έγχυσης στο εσωτερικό ενός δεύτερου στείρου σάκου.
Αποψύξτε το Abecma στους 37 °C περίπου χρησιμοποιώντας μια εγκεκριμένη συσκευή απόψυξης ή υδατόλουτρο έως ότου να μην υπάρχει ορατός πάγος στον σάκο έγχυσης. Αναμίξτε με ήπιες κινήσεις τα περιεχόμενα του σάκου για τη διασπορά των ορατών συσσωματωμάτων του κυτταρικού υλικού. Μικρά συσσωματώματα κυτταρικού υλικού είναι αναμενόμενα στο Abecma. Το Abecma δεν πρέπει να εκπλένεται, να φυγοκεντρείται και/ή να επανεναιωρείται σε νέα μέσα πριν από την έγχυση.
Ο σάκος έγχυσης του Abecma είναι επικαλυμμένος με διαφανές πλαστικό περίβλημα, το οποίο είναι διπλωμένο στο πίσω μέρος του σάκου έγχυσης. Αφαιρέστε προσεκτικά τον σάκο έγχυσης από το επικάλυμμα, ξεδιπλώνοντας και ανοίγοντας το πλαστικό περίβλημα στο πίσω μέρος, ώστε να αποκαλυφθεί ο σάκος έγχυσης. Βγάλτε τον σάκο έγχυσης από το επικάλυμμα, τραβώντας τον προς τα έξω.

Χορήγηση
Προβείτε σε πλήρωση της σωλήνωσης του σετ έγχυσης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) πριν από την έγχυση. Για αποψυγμένα προϊόντα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται σετ έγχυσης με ενσωματωμένο φίλτρο (φίλτρο μη λευκαφαίρεσης με μέγεθος πόρων από 170 έως 260 μm).
Εγχύστε το Abecma εντός 1 ώρας από την έναρξη της απόψυξης με την ταχύτητα ροής που επιτρέπει η βαρύτητα.
Μετά την έγχυση ολόκληρου του περιεχομένου του σάκου έγχυσης, εκπλύνετε τη σωλήνωση, συμπεριλαμβανομένου του ενσωματωμένου φίλτρου, με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) με τον ίδιο ρυθμό έγχυσης, ώστε να διασφαλιστεί ότι εγχέονται στον ασθενή όσο το δυνατόν περισσότερα κύτταρα.
Ακολουθήστε την ίδια διαδικασία για όλους τους επόμενους σάκους έγχυσης για τους ασθενείς που έχουν ταυτοποιηθεί.

Μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης

Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης θα πρέπει να ακολουθούνται οι τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό υλικού ανθρώπινης προέλευσης. Οι επιφάνειες εργασίας και τα υλικά τα οποία ενδέχεται να έχουν έρθει σε επαφή με το Abecma πρέπει να απολυμαίνονται με κατάλληλο απολυμαντικό.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται για την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος

Το αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν και όλα τα υλικά που έχουν έρθει σε επαφή με το Abecma (στερεά και υγρά απόβλητα) πρέπει να διακινούνται και να απορρίπτονται ως δυνητικά μολυσματικά απόβλητα σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό υλικού ανθρώπινης προέλευσης.

Συνδέσεις web

Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος

Συσκευασία και τιμή

1 ΣΑΚΟΣ (ή ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΙ) (ETHYLENE VINYL ACETATE) ΜΕ ΣΦΡΑΓΙΣΜΕΝΟ ΣΩΛΗΝΑ ΠΡΟΣΘΗΚΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ 10-30 ML (ΣΑΚΟΣ 50 ML), 30-70 ML (ΣΑΚΟΣ 250 ML) ή 55-100 ML (ΣΑΚΟΣ 500 ML) ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Τιμή

323,00 €

Συμμετοχή