ADCETRIS® PD.C.S.INF 50MG/VIAL

Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων Μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ADCETRIS® PD.C.S.INF 50MG/VIAL

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΟΝΙΣ ΓΙΑ ΠΥΚΝΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

TAKEDA PHARMA A/S, DENMARK

Τελευταία ενημέρωση SmPC

20/3/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ADCETRIS 50MG/VIAL

Ενδείξεις

Λέμφωμα Hodgkin

Το ADCETRIS ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς με λέμφωμα CD30 + Hodgkin (HL) Σταδίου III ή IV χωρίς προηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη και δακαρβαζίνη (AVD) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το ADCETRIS ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς με CD30+ HL Σταδίου IIB οι οποίοι παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου, καθώς και για HL Σταδίου III ή Σταδίου IV, αμφότερα χωρίς προηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με ετοποσίδη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, δακαρβαζίνη, δεξαμεθαζόνη (BrECADD) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το ADCETRIS ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με CD30+ HL με αυξημένo κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT) (βλ. παράγραφο 5.1).

Το ADCETRIS ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία λέμφωμα CD30+ Hodgkin (HL):

μετά από ASCT ή
μετά από τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες όταν η ASCT ή η χημειοθεραπεία με πολλούς παράγοντες δεν αποτελεί θεραπευτική επιλογή.

Συστηματικό αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα

Το ADCETRIS σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη και πρεδνιζόνη (CHP) ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς με συστηματικό αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα (sALCL) χωρίς προηγούμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Το ADCETRIS ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL.

Δερματικό Τ-κυτταρικό λέμφωμα

Το ADCETRIS ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με CD30 + δερματικό Τ-κυτταρικό λέμφωμα (CTCL) μετά από 1 τουλάχιστον προηγούμενη συστηματική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία

Το ADCETRIS θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών παραγόντων.

Δοσολογία

HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία ADCETRIS + AVD

Η συνιστώμενη δόση σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (δοξορουβικίνη [A], βινβλαστίνη [V] και

δακαρβαζίνη [D] [AVD]) είναι 1,2 mg/kg, χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα

30 λεπτών κατά τις ημέρες 1 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών, για 6 κύκλους (βλ. παράγραφο 5.1).

Συνιστάται πρωτογενής προφύλαξη με υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα (G-CSF), ξεκινώντας με την πρώτη δόση, για όλους τους ενήλικους ασθενείς με HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανατρέξτε στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) για τους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που χορηγούνται σε συνδυασμό με το ADCETRIS για ασθενείς με HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία.

BrECADD

Η συνιστώμενη δόση σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (ετοποσίδη (E), κυκλοφωσφαμίδη (C), δοξορουβικίνη (A), δακαρβαζίνη (D), δεξαμεθαζόνη (D) [BrECADD]) είναι 1,8 mg/kg, χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για έως και 6 κύκλους (βλ. παράγραφο 5.1).

Πρέπει να χορηγείται πρωτογενής προφύλαξη με υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα (G-CSF) με αφετηρία την ημέρα 5 κάθε κύκλου για όλους τους ενήλικες ασθενείς με HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστάται η χορήγηση προκαταρκτικής θεραπείας με δεξαμεθαζόνη για 4 ημέρες πριν από τον πρώτο κύκλο χημειοθεραπείας για ασθενείς ηλικίας > 40 ετών ή κατά την κρίση του ιατρού.

Πρέπει να χορηγείται αντιβιοτική προφύλαξη 3 φορές την εβδομάδα σε όλη τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.

Ανατρέξτε στον Πίνακα 4 για συστάσεις για χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που χορηγούνται σε συνδυασμό με το ADCETRIS για ασθενείς με HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία.

HL με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης

Η συνιστώμενη δόση είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Η θεραπεία με ADCETRIS πρέπει να ξεκινά μετά από την ανάρρωση από ASCT, βάσει κλινικής κρίσης. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν έως και 16 κύκλους (βλ παράγραφο 5.1).

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL

Η συνιστώμενη δόση είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Η συνιστώμενη αρχική δόση για την επαναληπτική θεραπεία ασθενών οι οποίοι έχουν στο παρελθόν ανταποκριθεί σε θεραπεία με ADCETRIS είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Εναλλακτικά, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει με την τελευταία δόση που έγινε ανεκτή (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν σταθερή νόσο ή βελτίωση θα πρέπει να λάβουν τουλάχιστον 8 κύκλους και μέχρι μέγιστο αριθμό 16 κύκλων (1 έτος περίπου) (βλ. παράγραφο 5.1).

sALCL χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Η συνιστώμενη δόση σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (κυκλοφωσφαμίδη (C), δοξορουβικίνη (H) και πρεδνιζόνη (P), (CHP)] είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα

30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για 6 έως 8 κύκλους (βλ. παράγραφο 5.1).

Συνιστάται πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF, ξεκινώντας με την πρώτη δόση, για όλους τους ενήλικους ασθενείς με sALCL χωρίς προηγούμενη θεραπεία που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανατρέξτε στις ΠΧΠ των χημειοθεραπευτικών παραγόντων που χορηγούνται σε συνδυασμό με το ADCETRIS για τους ασθενείς με sALCL χωρίς προηγούμενη θεραπεία.

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL

Η συνιστώμενη δόση είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Η συνιστώμενη αρχική δόση για την επαναληπτική θεραπεία ασθενών οι οποίοι έχουν στο παρελθόν ανταποκριθεί σε θεραπεία με ADCETRIS είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Εναλλακτικά, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει με την τελευταία δόση που έγινε ανεκτή (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

CTCL

Η συνιστώμενη δόση είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Οι ασθενείς με CTCL πρέπει να λαμβάνουν μέχρι 16 κύκλους θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Γενικά

Αν το βάρος του ασθενούς είναι μεγαλύτερο από 100 κιλά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το βάρος των 100 κιλών για τον υπολογισμό της δόσης (βλ. παράγραφο 6.6).

Πριν από τη χορήγηση της κάθε δόσης της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και μετά από την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσαρμογές δόσης

Ουδετεροπενία

Αν παρουσιαστεί ουδετεροπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με καθυστερήσεις των δόσεων ή προσαρμογή της δόσης σε επακόλουθους κύκλους. Ανατρέξτε στον Πίνακα 1, στον Πίνακα 2, στον Πίνακα 3 και στον Πίνακα 4 για τις κατάλληλες συστάσεις δοσολογίας για μονοθεραπεία και για συνδυαστική θεραπεία, αντίστοιχα (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία με μονοθεραπεία

Βαθμός σοβαρότητας ουδετεροπενίας(σημεία και συμπτώματα [σύντομη περιγραφή CTCAE^α])	Τροποποίηση του χρονοδιαγράμματος δοσολογίας
Βαθμός 1 (< LLN-1.500/mm³< LLN-1,5 x 10⁹/l) ήΒαθμός 2 (< 1.500-1.000/mm³< 1,5-1,0 x 10⁹/l)	Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα
Βαθμός 3 (< 1.000-500/mm³< 1,0-0,5 x 10⁹/l) ήΒαθμός 4 (< 500/mm³< 0,5 x 10⁹/l)	Μη χορηγήσετε τη δόση μέχρι η τοξικότητα να επιστρέψει σε ≤ Βαθμό 2 ή στην αρχική τιμή και στη συνέχεια επαναρχίστε τη θεραπεία με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα^β. Εξετάστε το ενδεχόμενο G-CSF ήGM-CSF σε επόμενους κύκλους για ασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4.

α Οι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 3.0 βλ. ουδετερόφιλα/κοκκιοκύτταρα· LLN = κατώτατο φυσιολογικό όριο

β Οι ασθενείς που εμφανίζουν λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία χωρίς διακοπή.

Πίνακας 2: Συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία κατά τη διάρκεια συνδυαστικής θεραπείας με AVD/CHP

Βαθμός σοβαρότητας ουδετεροπενίας[σημεία και συμπτώματα (σύντομη περιγραφή CTCAE^α)]	Τροποποίηση του χρονοδιαγράμματος δοσολογίας
Βαθμός 1 (< LLN-1.500/mm³	Συνιστάται πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF, ξεκινώντας
< LLN-1,5 x 10⁹/l) ή	με την πρώτη δόση, για όλους τους ενήλικους ασθενείς που
Βαθμός 2 (< 1.500-1.000/mm³	λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία. Συνεχίστε με την ίδια
< 1,5-1,0 x 10⁹/l) ή	δόση και χρονοδιάγραμμα.
Βαθμός 3 (< 1.000-500/mm³
< 1,0-0,5 x 10⁹/l) ή
Βαθμός 4 (< 500/mm³
< 0,5 x 10⁹/l)

α Οι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 4.03·βλ. ουδετερόφιλα/κοκκιοκύτταρα· LLN = κατώτατο φυσιολογικό όριο.

Πίνακας 3: Συστάσεις δοσολογίας για την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη για αιματολογικές τοξικότητες κατά τη διάρκεια συνδυαστικής θεραπείας με BrECADD

Βαθμός σοβαρότητας(σημεία και συμπτώματα [σύντομη περιγραφή CTCAE^α])	Τροποποίηση του χρονοδιαγράμματος δοσολογίας
Λευκοκύτταρα ≥ 2.500/mm³≥ 2,5 x 10⁹/L ΉΟυδετερόφιλα ≥ 1.500/mm³≥ 1,5 x 10⁹/LΚΑΙΘρομβοκύτταρα ≥ 80.000/mm³≥ 80 x 10⁹/L	Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα.
Λευκοκύτταρα < 2.000-1.000/mm³< 2,0-1,0 x 10⁹/L ΉΟυδετερόφιλα < 1.000-500/mm³< 1,0-0,5 x 10⁹/LΚΑΙΘρομβοκύτταρα < 50.000-25.000/mm³< 50,0-25,0 x 10⁹/L	Μη χορηγήσετε τη θεραπεία μέχρι η τοξικότητα να επιστρέψει στην αρχική τιμή. Εάν τα συμβάντα δεν αποδράμουν έως την ημέρα 28 του κύκλου, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης 1,2 mg/kg έως το μέγιστο των 120 mg κάθε 3 εβδομάδες.
Λευκοκύτταρα < 1.000/mm³< 1,0 x 10⁹/L ΉΟυδετερόφιλα < 500/mm³< 0,5 x 10⁹/LΚΑΙΘρομβοκύτταρα < 25.000/mm³< 25,0 x 10⁹/L)	Μη χορηγήσετε τη θεραπεία μέχρι η τοξικότητα να επιστρέψει στην αρχική τιμή. Στη συνέχεια, ξεκινήστε πάλι τη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε μειωμένη δόση 1,2 mg/kg έως το μέγιστο των 120 mg κάθε 3 εβδομάδες.

α Οι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 4.0 βλ. ουδετερόφιλα/κοκκιοκύτταρα·LLN = κατώτατο φυσιολογικό όριο.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν το σχήμα BrECADD, εάν προκύψουν ένα ή περισσότερα συμβάντα σε έναν συγκεκριμένο κύκλο, η δόση μειώνεται στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο στο οποίο διατηρείται για τους επόμενους κύκλους.

Εάν προκύψουν συμβάντα σε δύο διαδοχικούς κύκλους, η δόση μειώνεται στο αρχικό επίπεδο (βλ. Πίνακα 4). Τα συμβάντα περιλαμβάνουν λευκοπενία που διαρκεί πάνω από 4 ημέρες, θρομβοπενία κατά τη διάρκεια μίας ή περισσότερων ημερών, λοίμωξη Βαθμού 4 σύμφωνα με τα CTCAE, τοξικότητες άλλου Βαθμού 4 σύμφωνα με τα CTCAE και καθυστέρηση της θεραπείας για πάνω από 2 εβδομάδες λόγω ανεπαρκούς ανάκαμψης των τιμών στις αιματολογικές εξετάσεις.

Πίνακας 4: Δόση έναρξης και επίπεδα μείωσης της δόσης για το σχήμα θεραπείας BrECADD

Επίπεδο δόσης	κυκλοφωσφαμίδη (C)	δοξορουβικίνη (A)	ετοποσίδη (E)	δακαρβαζίνη (D)	δεξαμεθαζόνη (D)
4 (δόσηέναρξης)	1.250 mg/m²	40 mg/m²	150 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
3	1.100 mg/m²	40 mg/m²	125 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
2	950 mg/m²	40 mg/m²	100 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
1	800 mg/m²	40 mg/m²	100 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
Αρχική (η χαμηλότερη δόση)	650 mg/m²	35 mg/m²	100 mg/m²	250 mg/m²	40 mg

Περιφερική νευροπάθεια

Αν παρουσιαστεί περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια ή αν επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ανατρέξτε στον Πίνακα 5 και 6 για τις κατάλληλες συστάσεις δοσολογίας για μονοθεραπεία και συνδυαστική θεραπεία, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 5: Συστάσεις δοσολογίας για νέα ή επιδεινούμενη περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια με μονοθεραπεία

Σοβαρότητα περιφερικής αισθητικής ή κινητικής νευροπάθειας(σημεία και συμπτώματα [σύντομη περιγραφή CTCAE^α])	Τροποποίηση της δόσης και του χρονοδιαγράμματος
Βαθμός 1 (παραισθησία ή/και απώλεια αντανακλαστικών, χωρίςαπώλεια λειτουργίας)	Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα
Βαθμός 2 (παρεμβολή με τη λειτουργία, όχι όμως με τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής)	Μη χορηγήσετε τη δόση μέχρι να επιστρέψει η τοξικότητα σε ≤ Βαθμό 1 ή στην αρχική τιμή, στη συνέχεια ξεκινήστε πάλι τη θεραπεία με μειωμένη δόση των 1,2 mg/kg έως το μέγιστο των 120 mg κάθε3 εβδομάδες
Βαθμός 3 (παρεμβολή μεδραστηριότητες της καθημερινής ζωής)	Μη χορηγήσετε τη δόση μέχρι να επιστρέψει η τοξικότητα σε ≤ Βαθμό 1 ή στην αρχική τιμή, στη συνέχεια ξεκινήστε πάλι τη θεραπεία με μειωμένη δόση των 1,2 mg/kg έως το μέγιστο των 120 mg κάθε 3εβδομάδες.
Βαθμός 4 (αισθητική νευροπάθεια που επιφέρει αναπηρία ή κινητική νευροπάθεια που είναιαπειλητική για τη ζωή ή οδηγεί σε παράλυση)	Διακόψτε τη θεραπεία

α Οι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 3.0· βλ. νευροπάθεια: κινητική νευροπάθεια: αισθητική· και νευροπαθητικός πόνος.

Πίνακας 6: Συστάσεις δοσολογίας για νέα ή επιδεινούμενη περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια κατά τη διάρκεια συνδυαστικής θεραπείας

	Συνδυαστική θεραπεία με ADCETRIS + AVD	Συνδυαστική θεραπεία μεADCETRIS + CHP	Συνδυαστική θεραπεία μεBrECADD
Σοβαρότητα περιφερικής αισθητικής ή κινητικής νευροπάθειας[σημεία και συμπτώματα(σύντομη περιγραφή CTCAE^α)]	Τροποποίηση της δόσης και του χρονοδιαγράμματος	Τροποποίηση της δόσης και του χρονοδιαγράμματος	Τροποποίηση της δόσης και του χρονοδιαγράμματος
Βαθμός 1 (παραισθησία ή/και απώλεια αντανακλαστικών,χωρίς απώλεια λειτουργίας)	Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα	Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα	Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα
Βαθμός 2 (παρεμβολή στηλειτουργία, όχι όμως στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής)	Μειώστε τη δόση σε0,9 mg/kg έως το μέγιστο των 90 mg κάθε 2 εβδομάδες	Αισθητική νευροπάθεια: Συνεχίστε τη θεραπεία στο ίδιο επίπεδο δόσης.Κινητική νευροπάθεια: Μειώστε τη δόση σε 1,2 mg/kg, έως το μέγιστο των 120 mgκάθε 3 εβδομάδες.	Μη χορηγήσετε τη θεραπεία μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα σε επίπεδο Βαθμό ≤1 ή στην αρχική κατάσταση. Στη συνέχεια, ξεκινήστε πάλι τη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε μειωμένη δόση1,2 mg/kg έως το μέγιστο των 120 mg κάθε 3 εβδομάδες.
Βαθμός 3 (παρεμβολή στιςδραστηριότητες της καθημερινής ζωής)	Μη χορηγήσετε θεραπεία με ADCETRIS μέχρι να επιστρέψει η τοξικότητα σε≤ Βαθμό 2, στη συνέχεια ξεκινήστε πάλι τη θεραπεία με μειωμένη δόση των0,9 mg/kg έως το μέγιστο των 90 mg κάθε2 εβδομάδες.	Αισθητική νευροπάθεια: Μειώστε τη δόση σε 1,2 mg/kg, έως το μέγιστο των 120 mg κάθε3 εβδομάδες.Κινητική νευροπάθεια: Διακόψτε τη θεραπεία.
Βαθμός 4 (αισθητικήνευροπάθεια που επιφέρει αναπηρία ή κινητική νευροπάθεια που είναι απειλητικήγια τη ζωή ή οδηγεί σε παράλυση)	Διακόψτε τη θεραπεία	Διακόψτε τη θεραπεία	Διακόψτε τη θεραπεία

α Οι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 4.03· βλ. νευροπάθεια: κινητική· νευροπάθεια: αισθητική· και νευροπαθητικός πόνος.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Συνδυαστική θεραπεία

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν υπάρχει εμπειρία κλινικών μελετών για τη χρήση του ADCETRIS σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, όταν η κρεατινίνη ορού είναι ≥ 2,0 mg/dL και/ή η κάθαρση κρεατινίνης ή η υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης είναι ≤ 40 mL/λεπτό. Η χρήση του ADCETRIS σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συνιστώμενη αρχική δόση σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ADCETRIS σε συνδυασμό με AVD είναι 0,9 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες. Η συνιστώμενη αρχική δόση σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ADCETRIS σε συνδυασμό με CHP είναι 1,2 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Δεν υπάρχει εμπειρία κλινικών δοκιμών για τη χρήση του ADCETRIS σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, όταν η ολική χολερυθρίνη είναι > 1,5 φορά το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) (εκτός εάν οφείλεται στο σύνδρομο Gilbert) ή η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) είναι > 3 φορές το ULN ή > 5 φορές το ULN εάν η αύξησή τους μπορεί να αποδοθεί εύλογα στην παρουσία HL στο ήπαρ. Η χρήση του ADCETRIS σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ήπια και βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

Μονοθεραπεία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι 1,2 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.2).

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι 1,2 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Οι συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι ίδιες με τις συστάσεις δοσολογίας για ενήλικες. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ADCETRIS στο πλαίσιο του σχήματος BrECADD σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ADCETRIS σε παιδιά ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα τρεχόντως διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Η συνιστώμενη δόση του ADCETRIS εγχύεται σε διάστημα 30 λεπτών.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Το ADCETRIS δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση (push ή bolus). Το ADCETRIS θα πρέπει να χορηγείται μέσω αποκλειστικής ενδοφλέβιας γραμμής και δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 6.2).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η συνδυασμένη χρήση βλεομυκίνης και ADCETRIS προκαλεί τοξικότητα πνευμόνων (βλ. παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ADCETRIS μπορεί να προκύψει επανενεργοποίηση του ιού John Cunningham (JCV) που οδηγεί σε προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) και θάνατο. Η PML έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αυτή τη θεραπεία μετά από προηγούμενη λήψη πολλαπλών θεραπευτικών σχημάτων χημειοθεραπείας. Η PML είναι μια σπάνια απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος που προκύπτει από επανενεργοποίηση του λανθάνοντος ιού JCV και συχνά είναι θανατηφόρα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέα σημεία ή συμπτώματα ή επιδείνωσή τους σε επίπεδο νευρολογικό, γνωστικό ή συμπεριφοράς, που μπορεί να υποδηλώνουν PML. Το ADCETRIS δε θα πρέπει να χορηγηθεί για οποιοδήποτε περιστατικό με υποψία PML. Η προτεινόμενη αξιολόγηση της PML περιλαμβάνει συμβουλή νευρολόγου, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου με ενίσχυση γαδολινίου και ανάλυση εγκεφαλονωτιαίου υγρού για JCV DNA με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ή βιοψία εγκεφάλου με ενδείξεις JCV. Η αρνητική εξέταση JCV PCR δεν αποκλείει την PML. Ενδέχεται να δικαιολογείται πρόσθετη παρακολούθηση και αξιολόγηση εάν δεν μπορεί να τεκμηριωθεί εναλλακτική διάγνωση. Η δοσολογία του ADCETRIS θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση PML.

Ο γιατρός θα πρέπει να προσέχει ιδιαίτερα για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία ενδέχεται να μην αντιληφθεί ο ασθενής (π.χ. γνωστικά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα).

Παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ADCETRIS. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέο ή επιδεινούμενο κοιλιακό άλγος, το οποίο μπορεί να είναι υποδηλωτικό οξείας παγκρεατίτιδας. Η αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς μπορεί να περιλαμβάνει σωματική εξέταση, εργαστηριακή αξιολόγηση για αμυλάση ορού και λιπάση ορού, και κοιλιακή απεικόνιση, όπως υπέρηχο και άλλα κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα. Το ADCETRIS πρέπει να σταματάει για οποιαδήποτε ύποπτη περίπτωση οξείας παγκρεατίτιδας. Το ADCETRIS πρέπει να διακοπεί εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση οξείας παγκρεατίτιδας.

Πνευμονική τοξικότητα

Περιπτώσεις πνευμονικής τοξικότητας, που συμπεριλαμβάνουν πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ADCETRIS. Αν και δεν έχει επιβεβαιωθεί αιτιολογική συσχέτιση με το ADCETRIS, ο κίνδυνος εμφάνισης πνευμονικής τοξικότητας δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε περίπτωση νέων ή επιδεινούμενων πνευμονικών συμπτωμάτων (π.χ. βήχα, δύσπνοιας), πρέπει να πραγματοποιηθεί ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία καταλλήλως. Εξετάστε το ενδεχόμενο να διατηρήσετε τη δόση του ADCETRIS κατά την αξιολόγηση και μέχρι τη βελτίωση των συμπτωμάτων.

Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ADCETRIS έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις όπως πνευμονία, σταφυλοκοκκική βακτηριαιμία, σηψαιμία/σηπτική καταπληξία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων) και έρπης ζωστήρας, κυτταρομεγαλοϊός (CMV) (επανενεργοποίηση) καθώς και ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία Pneumocystis jiroveci και στοματική καντιντίαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την εμφάνιση δυνητικά σοβαρών και ευκαιριακών λοιμώξεων.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Έχουν αναφερθεί άμεσες και καθυστερημένες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR), καθώς και αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και μετά από την έγχυση. Εάν εμφανιστεί αναφυλακτική αντίδραση, η χορήγηση του ADCETRIS θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και οριστικά και να χορηγηθεί η κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Εάν προκύψει μια IRR, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί και να επιβληθεί κατάλληλη ιατρική διαχείριση. Η έγχυση μπορεί να επαναρχίσει με πιο αργό ρυθμό μετά την επίλυση του συμπτώματος. Οι ασθενείς που έχουν αντιμετωπίσει προηγουμένως IRR θα πρέπει να λάβουν προθεραπεία για τις μεταγενέστερες εγχύσεις. Η προθεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει παρακεταμόλη, ένα αντιισταμινικό και ένα κορτικοστεροειδές.

Οι IRR είναι πιο συχνές και πιο σοβαρές σε ασθενείς με αντισώματα στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο λύσης όγκου

Έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) με το ADCETRIS. Οι ασθενείς με ταχέως πολλαπλασιαζόμενο όγκο και έντονη επιβάρυνση όγκων κινδυνεύουν να εμφανίσουν σύνδρομο λύσης όγκου. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η διαχείρισή τους πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική. Η διαχείριση του TLS μπορεί να περιλαμβάνει επιθετική ενυδάτωση, παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, διόρθωση των ανωμαλιών στους ηλεκτρολύτες, αντι-υπερουριχαιμική θεραπεία και υποστηρικτική φροντίδα.

Περιφερική νευροπάθεια

Το ADCETRIS μπορεί να προκαλέσει περιφερική νευροπάθεια, και αισθητική και κινητική. Η περιφερική νευροπάθεια που επάγεται από το ADCETRIS είναι συνήθως αποτέλεσμα της συσσωρευτικής έκθεσης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμη. Σε κλινικές δοκιμές, η πλειονότητα των ασθενών παρουσίασε υποχώρηση ή βελτίωση των συμπτωμάτων τους (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα νευροπάθειας, όπως υπαισθησία, υπεραισθησία, παραισθησία, δυσφορία, αίσθηση καύσου, νευροπαθητικός πόνος ή αδυναμία. Οι ασθενείς που αντιμετωπίζουν νέα ή επιδείνωση της περιφερικής νευροπάθειας μπορεί να απαιτούν καθυστέρηση ή μείωση της δόσης του ADCETRIS ή διακοπή της θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.2).

Αιματολογικές τοξικότητες

Με το ADCETRIS μπορεί να εμφανιστεί αναιμία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, θρομβοπενία και παρατεταμένη (≥ 1 εβδομάδα) ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4. Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Εάν εμφανιστεί ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2.

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Έχει αναφερθεί εμπύρετη ουδετεροπενία (πυρετός άγνωστης προέλευσης χωρίς κλινικά ή μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων < 1,0 x 10⁹/l,

πυρετός ≥ 38,5 °C· αναφ. CTCAE έκδ. 3) με τη θεραπεία με ADCETRIS. Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση πυρετού και η διαχείριση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική, εάν εμφανιστεί εμπύρετη ουδετεροπενία.

Σε θεραπεία συνδυασμού με AVD, CHP ή ως σχήμα BrECADD, η προχωρημένη ηλικία αποτέλεσε παράγοντα κινδύνου για εμπύρετη ουδετεροπενία.

Όταν το ADCETRIS χορηγείται σε συνδυασμό με AVD ή CHP, συνιστάται πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF, ξεκινώντας από την πρώτη δόση, για όλους τους ενήλικους ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία.

Όταν το ADCETRIS χορηγείται ως συνδυαστική θεραπεία στο πλαίσιο του σχήματος BrECADD, πρέπει να χορηγείται πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF με αφετηρία την ημέρα 5 κάθε κύκλου για όλους τους ενήλικους ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία.

Βαριές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR)

Με το ADCETRIS έχουν αναφερθεί περιπτώσεις SCAR, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) και της φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS). Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί για τo SJS και την ΤΕΝ. Εάν προκύψει SJS, ΤΕΝ ή DRESS, το ADCETRIS θα πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Γαστρεντερικές επιπλοκές

Γαστρεντερικές επιπλοκές που συμπεριλαμβάνουν εντερική απόφραξη, ειλεό, εντεροκολίτιδα, ουδετεροπενική κολίτιδα, διάβρωση, έλκος, διάτρηση και αιμορραγία, ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με το ADCETRIS. Σε περίπτωση εμφάνισης νέων ή επιδείνωσης υπαρχόντων γαστρεντερικών συμπτωμάτων, διενεργήστε ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και υποβάλετε τους ασθενείς σε κατάλληλη θεραπεία.

Ηπατοτοξικότητα

Έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα με το ADCETRIS, υπό τη μορφή αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST). Σοβαρές περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας, που συμπεριλαμβάνουν και θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν επίσης εμφανισθεί. Τυχόν προϋπάρχουσες ηπατικές νόσοι, συννοσηρότητες και ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται, πριν από την έναρξη της θεραπείας, και να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ADCETRIS. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ηπατοτοξικότητα ενδέχεται να χρειάζεται καθυστέρηση, αλλαγή στη δόση ή διακοπή του ADCETRIS.

Υπεργλυκαιμία

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία σε ασθενείς με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (BMI), με ή χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη. Ωστόσο, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η γλυκόζη ορού οποιουδήποτε ασθενή που θα εμφανίσει σύμβαμα υπεργλυκαιμίας. Αντιδιαβητική θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται όταν απαιτείται.

Εξαγγείωση στη θέση έγχυσης

Έχει παρατηρηθεί εξαγγείωση κατά τη διάρκεια ενδοφλέβιας έγχυσης. Δεδομένης της πιθανότητας εξαγγείωσης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της θέσης έγχυσης για πιθανή διήθηση κατά τη χορήγηση του φαρμάκου.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Η εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Τα διαθέσιμα δεδομένα υπέδειξαν ότι η κάθαρση της MMAE ενδέχεται να επηρεαστεί από σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία και από χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού (βλ. παράγραφο 5.2).

CD30+ CTCL

Το μέγεθος του αποτελέσματος της θεραπείας σε υποτύπους CD30+ CTCL άλλους από την σπογγοειδή μυκητίαση (MF) και το πρωτοπαθές δερματικό αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων (pcALCL) δεν είναι σαφές λόγω της έλλειψης ισχυρών στοιχείων. Σε δύο μελέτες φάσης 2, μονού βραχίονα, του ADCETRIS, ενεργότητα της νόσου εμφανίσθηκε στους υποτύπους συνδρόμου Sézary (SS), λεμφωματοειδούς βλατίδωσης (LyP) και μεικτής ιστολογίας CTCL. Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια μπορούν να εξαχθούν σε άλλους υποτύπους CTCL CD30+. Ωστόσο, το ADCETRIS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με άλλους υποτύπους CD30+ CTCL, μετά από προσεκτική θεώρηση του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε εξατομικευμένη βάση (βλ. παράγραφο 5.1).

Περιεκτικότητα νατρίου στα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μέγιστη ποσότητα 13,2 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που αντιστοιχεί σε 0,7% της συνιστώμενης από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για ενήλικα.

Περιεκτικότητα πολυσορβικού στα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2 mg πολυσορβικού 80 ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμούν με 0,2 mg/mL. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται μέσω της οδού CYP3A4 (αναστολείς/επαγωγείς CYP3A4)

Η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και της P-gp, αύξησε την έκθεση στον παράγοντα αντι-μικροσωληνίσκων MMAE κατά 73% περίπου και δεν άλλαξε την έκθεση του πλάσματος στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Συνεπώς, η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση ουδετεροπενίας. Αν εμφανιστεί ουδετεροπενία, ανατρέξτε στους Πίνακες 1 και 2 για συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.2).

Η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, δεν άλλαξε την έκθεση του πλάσματος στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Παρόλο που τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι περιορισμένα, η συγχορήγηση ριφαμπικίνης φαίνεται ότι μείωσε τις συγκεντρώσεις μεταβολιτών της ΜΜΑΕ στο πλάσμα που ήταν δυνατόν να προσδιορισθούν.

Η συγχορήγηση της μιδαζολάμης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν άλλαξε το μεταβολισμό της μιδαζολάμης. Συνεπώς, η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν αναμένεται να αλλάξει την έκθεση σε φάρμακα που μεταβολίζονται από ένζυμα CYP3A4.

Δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη και δακαρβαζίνη (AVD)

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά στον ορό και το πλάσμα για το σύζευγμα αντισώματος φαρμάκου (ADC) και το MMAE αντίστοιχα μετά από τη χορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε συνδυασμό με AVD ήταν παρόμοια με αυτά της μονοθεραπείας.

Η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης δεν επηρέασε την έκθεση του πλάσματος στις AVD. Κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη και πρεδνιζόνη (CHP)

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά στον ορό και το πλάσμα για τα ADC και MMAE, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε συνδυασμό με CHP, ήταν παρόμοια με αυτά της μονοθεραπείας.

Η συγχορήγηση μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στο CHP. Μπλεομυκίνη

Δεν υπήρξαν επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-προς-φάρμακο με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και την μπλεομυκίνη (Β). Σε μια μελέτη εύρεσης δόσης και ασφαλείας φάσης 1

(SGN35-009), σημειώθηκε μη αποδεκτή πνευμονική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων 2 θανατηφόρων συμβάντων) σε 11 από τους 25 ασθενείς (44%) που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη + ABVD. Δεν αναφέρθηκαν πνευμονική τοξικότητα ή θανατηφόρες ενέργειες με τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη + AVD. Συνεπώς, η συγχορήγηση του ADCETRIS με μπλεομυκίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ετοποσίδη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, δακαρβαζίνη, δεξαμεθαζόνη (σχήμα BrECADD)

Η φαρμακοκινητική του ADC και της MMAE δεν έχει χαρακτηριστεί στο πλαίσιο του σχήματος BrECADD. Η έκθεση στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και στη συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία δεν αναμένεται να επηρεαστεί στο σχήμα BrECADD.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μεθόδους αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ADCETRIS και έως και για 6 μήνες μετά τη θεραπεία.

Κύηση

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ADCETRIS σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το ADCETRIS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Εάν μια έγκυος γυναίκα πρέπει να λάβει θεραπεία, θα πρέπει να ενημερωθεί με σαφήνεια σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Ανατρέξτε στην παρακάτω παράγραφο σχετικά με τη γονιμότητα που περιλαμβάνει συμβουλές για γυναίκες, οι άνδρες σύντροφοι των οποίων υποβάλλονται σε θεραπεία με ADCETRIS.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν εάν η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί αυτή η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη τον δυνητικό κίνδυνο του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Σε μη κλινικές μελέτες, η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είχε σαν αποτέλεσμα τοξικότητα των όρχεων και ενδέχεται να μεταβάλλει την ανδρική γονιμότητα. Η MMAE έχει καταδειχτεί ότι έχει ανευγονικές ιδιότητες (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, συνιστάται στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να καταψύξουν και να αποθηκεύσουν δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία. Συνιστάται στους άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα μέχρι 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Οδήγηση

To ADCETRIS έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (π.χ. ζάλη), βλ. παράγραφο 4.8.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Το προφίλ ασφάλειας του ADCETRIS βασίζεται στα διαθέσιμα δεδομένα των κλινικών δοκιμών, στο Πρόγραμμα Ασθενών σε Ονομαστική βάση (Named Patient Program NPP), και στην εμπειρία που υπάρχει μετά την κυκλοφορία του μέχρι σήμερα. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που περιγράφονται παρακάτω αλλά και στον Πίνακα 7 έχουν καθοριστεί με βάση τα δεδομένα που προέρχονται από κλινικές μελέτες.

Μονοθεραπεία

Στο ομαδοπoιημένο σύνολο δεδομένων του ADCETRIS ως μονοθεραπείας από τις μελέτες για τα HL, sALCL και CTCL (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 και

C25007, βλ. παράγραφο 5.1) οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν λοιμώξεις περιφερική αισθητική νευροπάθεια, ναυτία, κόπωση, διάρροια, πυρεξία, ουδετεροπενία, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, αρθραλγία, εξάνθημα, βήχας, έμετος, κνησμός, περιφερική κινητική νευροπάθεια, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, δυσκοιλιότητα, δύσπνοια, μυαλγία, σωματικό βάρος μειωμένο, και κοιλιακό άλγος.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών. Η συχνότητα των μοναδικών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου ήταν ≤ 1%.

Ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας στο 24% των ασθενών που ελάμβαναν ADCETRIS.

Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική θεραπεία με το ADCETRIS (SGN35-006, βλ. παράγραφο 5.1) ήταν όμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στις συνδυασμένες βασικές μελέτες φάσης 2, με εξαίρεση την περιφερική κινητική νευροπάθεια, η οποία είχε υψηλότερη επίπτωση (28% έναντι 9% στις βασικές μελέτες φάσης 2) και ήταν κυρίως Βαθμού 2. Οι ασθενείς είχαν επίσης υψηλότερη επίπτωση αρθραλγίας, αναιμίας Βαθμού 3 και οσφυαλγίας σε σύγκριση με τους ασθενείς που παρατηρήθηκαν στις συνδυασμένες βασικές μελέτες φάσης 2.

Τα δεδομένα ασφάλειας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL, οι οποίοι δεν είχαν λάβει αυτόλογο μόσχευμα αρχέγονων κυττάρων και υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με τη

συνιστώμενη δόση των 1,8 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες σε μια μελέτη μονού σκέλους, φάσης 4

(n = 60), στην κλιμάκωση δόσης φάσης 1, σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες (n = 15 ασθενείς) και στο NPP (n = 26 ασθενείς), (βλ. παράγραφο 5.1) ήταν σύμφωνα με το προφίλ ασφάλειας των βασικών κλινικών μελετών.

Συνδυαστική θεραπεία (AVD/CHP)

Για πληροφορίες ασφάλειας για τους παράγοντες χημειοθεραπείας που χορηγούνται σε συνδυασμό με το ADCETRIS (δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη και δακαρβαζίνη (AVD) ή κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη και πρεδνιζόνη (CHP)) ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών αυτών των προϊόντων.

Στις μελέτες του ADCETRIS ως συνδυαστική θεραπεία σε 662 ασθενείς με προχωρημένο HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία (C25003) και σε 223 ασθενείς με CD30+ περιφερικό Τ-κυτταρικό

λέμφωμα (PTCL) χωρίς προηγούμενη θεραπεία (SGN35-014), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν: λοιμώξεις, ουδετεροπενία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, ναυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος, διάρροια, κόπωση, πυρεξία, αλωπεκία, αναιμία, μειωμένο σωματικό βάρος, στοματίτιδα, εμπύρετη ουδετεροπενία, κοιλιακό άλγος, μειωμένη όρεξη, αϋπνία, οστικός πόνος, εξάνθημα, βήχας, δύσπνοια, αρθραλγία, μυαλγία, οσφυαλγία, περιφερική κινητική νευροπάθεια, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, και ζάλη.

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνδυαστική θεραπεία ADCETRIS, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 34% των ασθενών. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε ≥ 3% των ασθενών περιελάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (15%), πυρεξία (5%) και ουδετεροπενία (3%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε 10% των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ≥ 2% των ασθενών περιελάμβαναν περιφερική αισθητική νευροπάθεια και περιφερική νευροπάθεια.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για το ADCETRIS καταγράφονται ανά Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και Προτιμώμενου όρου MedDRA (βλ. Πίνακα 7). Εντός κάθε Κατηγορίας Οργάνου Συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με κατηγορίες συχνότητας ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά μειούμενης σοβαρότητας.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο ADCETRIS

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητες ενέργειες (μονοθεραπεία)	Ανεπιθύμητες ενέργειες (συνδυαστική θεραπεία)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές:	Λοίμωξη^α, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος	Λοίμωξη^α, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Συχνές:	Έρπης ζωστήρας, πνευμονία, απλός έρπης, καντιντίαση τουστόματος	Πνευμονία, καντιντίαση του στόματος, σηψαιμία/ σηπτικήκαταπληξία, έρπης ζωστήρας
Όχι συχνές:	Πνευμονία Pneumocystis jiroveci, βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό ήεπανενεργοποίηση, σηψαιμία/σηπτική καταπληξία	Έρπης απλός, πνευμονία από Pneumocystis jiroveci
Μη γνωστής συχνότητας:	Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητες ενέργειες (μονοθεραπεία)	Ανεπιθύμητες ενέργειες (συνδυαστική θεραπεία)
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές:	Ουδετεροπενία	Ουδετεροπενία^α, αναιμία, εμπύρετη ουδετεροπενία
Συχνές:	Αναιμία, θρομβοπενία	Θρομβοπενία
Όχι συχνές:	Εμπύρετη ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές:	Αναφυλακτική αντίδραση	Αναφυλακτική αντίδραση
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές:		Μειωμένη όρεξη
Συχνές:	Υπεργλυκαιμία	Υπεργλυκαιμία
Όχι συχνές:	Σύνδρομο λύσης όγκου	Σύνδρομο λύσης όγκου
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές:		Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:	Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περιφερική κινητικήνευροπάθεια	Περιφερική αισθητική νευροπάθεια^α, περιφερικήκινητική νευροπάθεια^α, ζάλη
Συχνές:	Ζάλη
Όχι συχνές:	Απομυελινωτική πολυνευροπάθεια
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές:	Βήχας, δύσπνοια	Βήχας, δύσπνοια
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	Ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος	Ναυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος,διάρροια, κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα
Όχι συχνές:	Οξεία παγκρεατίτιδα	Οξεία παγκρεατίτιδα
Ηπατοχολικές διαταραχές
Συχνές:	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (ALT/AST)αυξημένες	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (ALT/AST)αυξημένες
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές:	Εξάνθημα^α, κνησμός	Αλωπεκία, εξάνθημα^α
Συχνές:	Αλωπεκία	Κνησμός
Όχι συχνές:	ΣύνδρομοStevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση	Σύνδρομο Stevens Johnson^β
Μη γνωστές:	Φαρμακευτική αντίδραση μεηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές:	Αρθραλγία, μυαλγία	Πόνος οστών, αρθραλγία, μυαλγία, οσφυαλγία
Συχνές:	Οσφυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές:	Κόπωση, πυρεξία, αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση^α	Κόπωση, πυρεξία
Συχνές:	Ρίγη	Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση^α, ρίγη
Μη γνωστές:	Εξαγγείωση στο σημείο της έγχυσης

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητες ενέργειες (μονοθεραπεία)	Ανεπιθύμητες ενέργειες (συνδυαστική θεραπεία)
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές:	Σωματικό βάρος μειωμένο	Σωματικό βάρος μειωμένο

α Αντιπροσωπεύει ομαδοποίηση προτιμώμενων όρων.

β Δεν αναφέρθηκε τοξική επιδερμική νεκρόλυση στο σχήμα συνδυαστικής θεραπείας.

γ Η εξαγγείωση μπορεί να επιφέρει ερυθρότητα του δέρματος, άλγος, οίδημα, σχηματισμό φλυκταινών, απολέπιση δέρματος ή κυτταρίτιδα στο σημείο της έγχυσης ή γύρω από αυτό.

Συνδυαστική θεραπεία (σχήμα BrECADD)

Για πληροφορίες ασφάλειας για τους παράγοντες χημειοθεραπείας που χορηγούνται σε συνδυασμό με το ADCETRIS (ετοποσίδη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, δακαρβαζίνη, δεξαμεθαζόνη [BrECADD]), ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών αυτών των προϊόντων.

Στη μελέτη HD21, 747 ασθενείς έλαβαν BrECADD και 741 ασθενείς έλαβαν eBEACOPP (κλιμάκωση μπλεομυκίνης [B], ετοποσίδης [E], δοξορουβικίνης [A], κυκλοφωσφαμίδης [C], βινκριστίνης [O], προκαρβαζίνης [P] και πρεδνιζόνης [P]). Το προφίλ ασφάλειας του ADCETRIS σε ασθενείς που έλαβαν BrECADD παρέμεινε συνεπές με εκείνο άλλης συνδυαστικής θεραπείας (AVD/CHP).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 39,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με BrECADD και στο 36,4% των ασθενών που έλαβαν eBEACOPP. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν BrECADD (> 3%) ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (19,3%), η πυρεξία (3,9%) και η ουδετεροπενία (3,2%).

Σοβαρές καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 2,7% των ασθενών που έλαβαν BrECADD και στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν eBEACOPP. Η πιο συχνή σοβαρή καρδιακή ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που έλαβαν BrECADD (> 0,5%) ήταν η ταχυκαρδία (0,9%).

Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας στο 2% των ασθενών τόσο στο σκέλος BrECADD όσο και στο σκέλος eBEACOPP. Τα πιο συχνά σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή στο σκέλος BrECADD ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (0,3%) και η καρδιακή ανεπάρκεια (0,3%).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία Μονοθεραπεία

Σε κλινικές δοκιμές, η ουδετεροπενία οδήγησε σε καθυστερήσεις δόσεων στο 13% των ασθενών. Ουδετεροπενία Βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 13% και ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Ένας ασθενής χρειάστηκε μείωση της δόσης και 1 ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω της ουδετεροπενίας.

Σοβαρή και παρατεταμένη (≥ 1 εβδομάδα) ουδετεροπενία μπορεί να προκύψει με αυτή τη θεραπεία και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων στους ασθενείς. Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο < 1% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).

Στον πληθυσμό των βασικών δοκιμών φάσης 2 (SG035-0003 και SG035-0004), η διάμεση διάρκεια της ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ήταν περιορισμένη (1 εβδομάδα). Το 2% των ασθενών παρουσίασαν ουδετεροπενία Βαθμού 4 με διάρκεια ≥ 7 ημέρες. Λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς στον πληθυσμό της βασικής μελέτης φάσης 2 με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 παρουσίασαν περιστασιακά σχετιζόμενες λοιμώξεις και η πλειονότητα των περιστασιακά σχετιζόμενων λοιμώξεων ήταν Βαθμού 1 ή Βαθμού 2.

Συνδυαστική θεραπεία

Στις κλινικές δοκιμές C25003 (ADCETRIS + AVD) και SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) του ADCETRIS ως συνδυαστική θεραπεία, η ουδετεροπενία οδήγησε σε καθυστέρηση δόσεων στο 19% των ασθενών. Αναφέρθηκε ουδετεροπενία Βαθμού 3 στο 17% και ουδετεροπενία Βαθμού 4 στο 41% των ασθενών. Δύο τοις εκατό των ασθενών χρειάστηκαν μείωση της δόσης και < 1% διέκοψαν ένα ή περισσότερα από τα φάρμακα της μελέτης, λόγω ουδετεροπενίας.

Αναφέρθηκε εμπύρετη ουδετεροπενία στο 20% των ασθενών που δεν έλαβαν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF (βλ. παράγραφο 4.2). Η συχνότητα της εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν 13% σε ασθενείς που έλαβαν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF.

Στην κλινική δοκιμή HD21 (BrECADD) του ADCETRIS ως συνδυαστικής θεραπείας, η ουδετεροπενία οδήγησε σε καθυστερήσεις της θεραπείας στο 0,5% των ασθενών. Ουδετεροπενία Βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 0,5% και ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 9% των ασθενών. Χρειάστηκε να μειωθεί η δόση στο 1,1% των ασθενών, ενώ σε καμία περίπτωση δεν διακόπηκε η θεραπεία λόγω σοβαρής ουδετεροπενίας. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF (βλ. παράγραφο 4.2). Η συχνότητα της εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν 26,5% σε ασθενείς που έλαβαν BrECADD.

Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις Μονοθεραπεία

Σε κλινικές δοκιμές, σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 10% των ασθενών, σηψαιμία ή σηπτική καταπληξία εμφανίστηκαν σε < 1% των ασθενών. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ευκαιριακές λοιμώξεις ήταν έρπης ζωστήρας και απλός έρπης.

Συνδυαστική θεραπεία

Στις κλινικές δοκιμές (C25003 [ADCETRIS + AVD] και SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) του ADCETRIS ως συνδυαστική θεραπεία, εμφανίστηκαν σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων, στο 15% των ασθενών. Σηψαιμία, ουδετεροπενική σηψαιμία, σηπτική καταπληξία ή βακτηριαιμία εμφανίστηκαν στο 4% των ασθενών. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ευκαιριακές λοιμώξεις ήταν λοιμώξεις από τον ιό του έρπητα.

Στις κλινικές δοκιμές (HD21 [BrECADD]) του ADCETRIS ως συνδυαστικής θεραπείας, εμφανίστηκαν σοβαρές λοιμώξεις και παρασιτώσεις στο 14,3% των ασθενών. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα ήταν η λοίμωξη (2%), η πνευμονία (1,7%) και η ουδετεροπενική λοίμωξη (1,2%).

Περιφερική νευροπάθεια Μονοθεραπεία

Σε κλινικές δοκιμές εμφανίστηκε νευροπάθεια οφειλόμενη στη θεραπεία στο 57% του πληθυσμού, περιφερική κινητική νευροπάθεια εμφανίστηκε στο 13% των ασθενών. Η περιφερική νευροπάθεια οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 15%, σε μειώσεις της δόσης στο 15% και σε καθυστερήσεις της δόσης στο 16% των ασθενών. Για τους ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, ο διάμεσος χρόνος έναρξης εμφάνισης της περιφερικής νευροπάθειας ήταν 12 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τους ασθενείς που διέκοψαν λόγω περιφερικής νευροπάθειας ήταν 11 κύκλοι.

Ανάμεσα στους ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, στις βασικές μελέτες φάσης 2 (SG035-0003 και SG035-0004) και στις τυχαιοποιημένες μελέτες μονοθεραπείας φάσης 3

(SGN35-005 και C25001), ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από το τέλος της θεραπείας μέχρι την τελευταία αξιολόγηση κυμάνθηκε από 48,9 έως 98 εβδομάδες. Κατά τον χρόνο της τελευταίας αξιολόγησης, οι περισσότεροι ασθενείς (82-85%) που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια είχαν

υποχώρηση ή βελτίωση των συμπτωμάτων της περιφερικής νευροπάθειας. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη μέχρι την υποχώρηση ή βελτίωση όλων των συμβαμάτων κυμάνθηκε από 16 έως

23,4 εβδομάδες.

Σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό HL ή sALCL που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική θεραπεία με ADCETRIS (SGN35-006), η πλειονότητα των ασθενών (80%) παρουσίασε επίσης βελτίωση ή υποχώρηση των συμπτωμάτων της περιφερικής νευροπάθειας κατά τον χρόνο της τελευταίας αξιολόγησης.

Συνδυαστική θεραπεία

Στην κλινική δοκιμή του ADCETRIS ως συνδυαστική θεραπεία με AVD, εμφανίστηκε νευροπάθεια οφειλόμενη στη θεραπεία στο 67% του πληθυσμού. Περιφερική κινητική νευροπάθεια εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών. Η περιφερική νευροπάθεια οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 7%, σε μειώσεις της δόσης στο 21% και σε καθυστέρηση δόσεων στο 1% των ασθενών. Σε ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, ο μέσος χρόνος έναρξης εμφάνισης της περιφερικής νευροπάθειας ήταν 8 εβδομάδες. Οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω περιφερικής νευροπάθειας έλαβαν ένα διάμεσο 8 δόσεων ADCETRIS + AVD πριν από τη διακοπή ενός ή περισσότερων παραγόντων.

Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από την ολοκλήρωση της θεραπείας έως την τελευταία αξιολόγηση ήταν περίπου 286 εβδομάδες.

Κατά τη χρονική στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης, οι περισσότεροι από τους ασθενείς (86%) που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια είχαν ίαση ή βελτίωση ως προς τα συμπτώματά τους από την περιφερική νευροπάθεια. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη έως την ίαση ή βελτίωση από τα συμπτώματα περιφερικής νευροπάθειας ήταν 17 εβδομάδες (εύρος από 0 εβδομάδες έως

283 εβδομάδες).

Στην κλινική δοκιμή του ADCETRIS ως συνδυαστική θεραπεία με CHP, εμφανίστηκε νευροπάθεια οφειλόμενη στη θεραπεία στο 52% του πληθυσμού. Περιφερική κινητική νευροπάθεια εμφανίστηκε στο 9% των ασθενών. Η περιφερική νευροπάθεια οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 1%, σε μειώσεις της δόσης στο 7% και σε καθυστέρηση δόσεων σε < 1% των ασθενών. Σε ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, ο μέσος χρόνος έναρξης εμφάνισης της περιφερικής νευροπάθειας ήταν 9,1 εβδομάδες. Οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω περιφερικής νευροπάθειας έλαβαν ένα διάμεσο 5 δόσεων ADCETRIS + CHP (A+CHP) πριν από τη διακοπή ενός ή περισσότερων παραγόντων.

Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από το τέλος της θεραπείας έως την τελευταία αξιολόγηση ήταν περίπου 177 εβδομάδες. Κατά τη χρονική στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης, το 64% των ασθενών που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια είχαν ίαση ή βελτίωση ως προς τα συμπτώματά τους από την περιφερική νευροπάθεια. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη έως την ίαση ή βελτίωση από τα συμπτώματα περιφερικής νευροπάθειας ήταν 19,0 εβδομάδες (εύρος από 0 εβδομάδες έως 205 εβδομάδες).

Στην κλινική δοκιμή (HD21 [BrECADD]) του ADCETRIS ως συνδυαστική θεραπεία, εμφανίστηκε περιφερική αισθητική νευροπάθεια οφειλόμενη στη θεραπεία στο 38,8% του πληθυσμού και περιφερική κινητική νευροπάθεια στο 3,6% των ασθενών. Η περιφερική αισθητική νευροπάθεια ως σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας για κανέναν από τους ασθενείς, ενώ οδήγησε σε μείωση της δόσης στο 4,7% των ασθενών και σε καθυστέρηση της θεραπείας στο 1,5% των ασθενών. Η περιφερική κινητική νευροπάθεια ως σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας για κανέναν από τους ασθενείς, ενώ οδήγησε σε μείωση της δόσης στο 0,7% των ασθενών και σε καθυστέρηση της θεραπείας στο 0,1% των ασθενών.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Μονοθεραπεία

IRR, όπως κεφαλαλγία, εξάνθημα, οσφυαλγία, έμετος, ρίγη, ναυτία, δύσπνοια, κνησμός και βήχας αναφέρθηκαν στο 12% των ασθενών. Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις (βλ.

Παράγραφο 4.4). Τα συμπτώματα της αναφυλακτικής αντίδρασης μπορεί να περιλαμβάνουν κνίδωση, αγγειοοίδημα, υπόταση και βρογχόσπασμο, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτά.

Συνδυαστική θεραπεία

Σε κλινικές δοκιμές (C25003 [ADCETRIS + AVD] και SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]), IRR όπως κεφαλαλγία, εξάνθημα, οσφυαλγία, έμετος, ρίγη, ναυτία, δύσπνοια, κνησμός, βήχας, άλγος της θέσης έγχυσης και πυρεξία αναφέρθηκαν στο 8% των ασθενών. Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις (βλ. Παράγραφο 4.4). Τα συμπτώματα της αναφυλακτικής αντίδρασης μπορεί να περιλαμβάνουν κνίδωση, αγγειοοίδημα, υπόταση και βρογχόσπασμο, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτά.

Ανοσογονικότητα

Σε κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς εξετάζονταν περιοδικά για αντισώματα στη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη χρησιμοποιώντας μία ευαίσθητη ανοσοδοκιμασία ηλεκτροχημειοφωταύγειας.

Παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση σε ασθενείς με αντισώματα στη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε σχέση με τους ασθενείς των οποίων τα αποτελέσματα των δοκιμών ήταν παροδικά θετικά ή αρνητικά.

Η παρουσία αντισωμάτων στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δε συσχετίστηκε με κλινικά σημαντική μείωση στα επίπεδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στον ορό και δεν είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της αποτελεσματικότητας της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Παρόλο που η παρουσία αντισωμάτων στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν συνεπάγεται απαραίτητα την ανάπτυξη IRR, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση IRRs σε ασθενείς με επίμονα θετική τιμή αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (ADA) σε σχέση με ασθενείς που είχαν παροδικά θετική τιμή ADA και ποτέ θετική τιμή ADA.

Μελέτη μονοθεραπείας C25002

Υπήρξε τάση αυξημένης κάθαρσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς επιβεβαιωμένα θετικούς για ADA. Μηδέν ασθενείς ηλικίας < 12 ετών (0 από 11) και 2 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών (2 από 23) κατέστησαν επίμονα θετικοί για ADA.

Μελέτη συνδυαστικής χρήσης C25004

Το ποσοστό θετικότητας ADA στη μελέτη C25004 ήταν χαμηλό. Από τους 59 ασθενείς, 4 ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών) κατέστησαν παροδικά θετικοί σε ADA και κανένας ασθενής δεν κατέστη επίμονα θετικός σε ADA. Λόγω του μικρού αριθμού παροδικά θετικών σε ADA ασθενών, η επίπτωση των ADA στην αποτελεσματικότητα δεν είναι καταληκτική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτη μονοθεραπείας C25002

Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης 1/2 σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7-17 ετών (n = 36) με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία (υ/α) HL και sALCL (βλ. παράγραφο 5.1). Σε αυτή τη μελέτη σε 36 ασθενείς, δεν αναφέρθηκαν νέα θέματα ασφάλειας.

Μελέτη συνδυαστικής χρήσης C25004

Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης σε 59 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών με προηγούμενα μη αντιμετωπιζόμενο κλασσικό CD30+ HL προχωρημένου σταδίου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1). Σε αυτήν τη μελέτη δεν αναφέρθηκαν νέοι λόγοι ανησυχίας για την ασφάλεια. Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε σε αυτή τη μελέτη ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (17%). Η προφύλαξη με G-CSF εξετάστηκε ως ενδεχόμενο κατά την κρίση του ιατρού. Συμβάντα περιφερικής νευροπάθειας (σύμφωνα με το τυποποιημένο ερώτημα MedDRA) αναφέρθηκαν στο 24% των παιδιατρικών ασθενών σε αυτή τη μελέτη.

Ηλικιωμένοι

Μονοθεραπεία

Το προφίλ ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς γενικά συμβαδίζει με αυτό των ενήλικων ασθενών. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι σε συμβάντα όπως πνευμονία, ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία.

Συνδυαστική θεραπεία

Σε ηλικιωμένους ασθενείς από τις κλινικές δοκιμές C25003 (ADCETRIS + AVD) και SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) (ηλικίας ≥ 60 ετών, n = 186 [21%]), η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε όλους τους βραχίονες της θεραπείας. Αναφέρθηκαν περισσότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και τροποποιήσεις δόσης (συμπεριλαμβανομένων καθυστερήσεων, μειώσεων και διακοπών δόσεων) σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό της μελέτης. Η προχωρημένη ηλικία ήταν παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση εμπύρετης ουδετεροπενίας στους ασθενείς και στους δύο βραχίονες. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που έλαβαν πρωτογενή προφύλαξη με

G-CSF εμφάνισαν μικρότερη επίπτωση ουδετεροπενίας και εμπύρετης ουδετεροπενίας σε σύγκριση με αυτούς που δεν έλαβαν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία του ADCETRIS. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα ουδετεροπενία, και θα πρέπει να χορηγείται υποστηρικτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ADCETRIS 50MG/VIAL

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX05.

Μηχανισμός δράσης

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα ADC που παρέχει έναν αντινεοπλασματικό παράγοντα που έχει σαν αποτέλεσμα επιλεκτικό αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα όγκου που εκφράζουν CD30.

Τα μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης προκαλείται από μια διεργασία πολλαπλών βημάτων. Η δέσμευση του ADC στο CD30 στην κυτταρική επιφάνεια εκκινεί την εσωτερίκευση του συμπλέγματος ADC-CD30, το οποίο στη συνέχεια διακινείται στο λυσοσωματικό διαμέρισμα. Στο εσωτερικό του κυττάρου, ένα καθορισμένο ενεργό είδος, η MMAE, απελευθερώνεται μέσω της πρωτεολυτικής διαίρεσης. Η δέσμευση της MMAE με την τουμπουλίνη διαταράσσει το δίκτυο μικροσωληνίσκων μέσα στο κύτταρο, επάγει ανακοπή του κυτταρικού κύκλου και έχει σαν αποτέλεσμα τον αποπτωτικό θάνατο του κυττάρου όγκου που εκφράζει CD30.

Το κλασικό HL, sALCL και οι υπότυποι του CTCL (συμπεριλαμβανομένης της MF και του pcALCL) εκφράζουν CD30 ως ένα αντιγόνο στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων τους. Αυτή η έκφραση είναι ανεξάρτητη από το στάδιο της νόσου, τη γραμμή θεραπείας ή την κατάσταση μεταμόσχευσης.

Αυτά τα χαρακτηριστικά καθιστούν το CD30 ένα στόχο για θεραπευτική παρέμβαση. Λόγω του CD30 στοχευμένου μηχανισμού δράσης, η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι σε θέση να υπερνικήσει τη χημειο-αντίσταση καθώς το CD30 εκφράζεται σταθερά σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία πολλαπλών παραγόντων, ανεξάρτητα από κατάσταση προηγούμενης μεταμόσχευσης. Ο CD30 στοχευμένος μηχανισμός δράσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, η συνεπής έκφραση του CD30 σε όλη την κλασική HL, sALCL και CD30 + CTCL νόσο και στα θεραπευτικά φάσματα και κλινικά στοιχεία σε θετικές σε CD30 κακοήθειες μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας παρέχουν μια βιολογική αιτιολογία για τη χρήση της σε ασθενείς με υποτροπιάζον και κλασσικά ανθεκτικό στη θεραπεία HL, sALCL με ή χωρίς προηγούμενη ASCT και CD30 + CTCL μετά από 1 τουλάχιστον προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Δεν έχουν αποκλειστεί συνεισφορές στο μηχανισμό δράσης από άλλες λειτουργίες που συσχετίζονται με αντισώματα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σαράντα έξι (46) ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες με έκφραση του CD30 ήταν δυνατόν να αξιολογηθούν από τους 52 ασθενείς που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε

3 εβδομάδες ως μέρος μιας πολυκεντρικής μελέτης μίας θεραπευτικής ομάδας, ανοιχτής ετικέτας, φάσης 1 για την καρδιακή ασφάλεια. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στην καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση και η προκαθορισμένη κύρια ανάλυση ήταν η αλλαγή σε QTc από την αρχική κατάσταση σε πολλαπλά χρονικά σημεία στον Κύκλο 1.

Το ανώτερο διάστημα εμπιστοσύνης 90% (CI) γύρω στο μέσο αποτέλεσμα στο QTc ήταν < 10 msec σε κάθε ένα από τα χρονικά σημεία μετά την αρχική κατάσταση στον Κύκλο 1 και τον Κύκλο 3. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την απουσία κλινικά σχετικής παράτασης του QT εξαιτίας της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης όταν χορηγείται σε δόση 1,8 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με κακοήθειες που εκφράζουν CD30.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Λέμφωμα Hodgkin Μελέτη C25003

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ADCETRIS αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, 2 σκελών, πολυκεντρική δοκιμή σε 1.334 ασθενείς με προχωρημένο HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (δοξορουβικίνη [A], βινβλαστίνη [V] και δακαρβαζίνη [D] [AVD]). Οι ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin οζώδους λεμφοκυτταρικής επικράτησης (NLPHL) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσο με έκφραση CD30. Εξήντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχαν εξωαδενική συμμετοχή. Από τους 1.334 ασθενείς, 664 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ADCETRIS + AVD (A+AVD) και 670 ασθενείς

τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ABVD (δοξορουβικίνη [A], μπλεομυκίνη [B], βινβλαστίνη [V] και δακαρβαζίνη [D]) και στρωματοποιήθηκαν ανά αριθμό παραγόντων κινδύνου Διεθνούς Δείκτη Προγνωστικών Παραγόντων (International Prognostic Factor Project [IPFP]) και περιοχή. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία κατά τις ημέρες 1 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών με 1,2 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών + δοξορουβικίνη 25 mg/m², βινβλαστίνη 6 mg/m² και δακαρβαζίνη 375 mg/m². Ο διάμεσος αριθμός κύκλων που έλαβαν ήταν 6 (εύρος: 1 έως 6 κύκλοι). Ο Πίνακας 8 παρέχει μια περίληψη των αρχικών χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών και της νόσου μεταξύ των δύο σκελών.

Πίνακας 8: Περίληψη των αρχικών χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου στη μελέτη HL φάσης 3 χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Χαρακτηριστικά των ασθενών	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVD n = 670
Διάμεση ηλικία (εύρος)	35 έτη (18-82)	37 έτη (18-83)
Ασθενείς ≥ 65 ετών n (%)	60 (9)	62 (9)
Φύλο, n (%)	378M (57)286F (43)	398M (59)272F (41)
Κατάσταση κατά ECOG, n (%)
0	376 (57)	378 (57)
1	260 (39)	263 (39)
2	28 (4)	27 (4)
Απουσιάζει	0	2
Χαρακτηριστικά της νόσου
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση HL έως την πρώτη δόση (εύρος)	0,92 mo (0,1-21,4)	0,89 mo (0,0-81,4)
Στάδιο νόσου^α κατά την αρχική διάγνωση HL, n (%)
III	237 (36)	246 (37)
IV	425 (64)	421 (63)
Δεν εφαρμόζεται	1 (< 1)	1 (< 1)
Απουσιάζει	0	2 (< 1)
Εξωαδενική συμμετοχή κατά το χρονικό σημείο της διάγνωσης, n (%)	411 (62)	416 (62)
Παράγοντες κινδύνου IPFP^β, n (%)
0-1	141 (21)	141 (21)
2-3	354 (53)	351 (52)
4-7	169 (25)	178 (27)
Συμμετοχή μυελού των οστών κατά το χρονικό σημείο της διάγνωσης ή της ένταξης στη μελέτη, n (%)	147(22)	151 (23)
Συμπτώματα B^α n (%)	400 (60)	381 (57)

α Βάσει συστήματος σταδιοποίησης Ann Arbor.

β IPFP = Διεθνής Δείκτης Προγνωστικών Παραγόντων

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της Μελέτης C25003 ήταν τροποποιημένη PFS (mPFS) ανά ανεξάρτητο κέντρο ελέγχου (IRF), που ορίζεται ως η χρονική περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο ή ενδείξεις μη πλήρους ανταπόκρισης (μη-CR) μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής ανά IRF, που ακολουθείται από επακόλουθη αντικαρκινική θεραπεία. Ως χρονικό σημείο της τροποποιημένης ενέργειας ορίστηκε η ημερομηνία του πρώτου σπινθηρογραφήματος PET μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής που εμφάνισε την απουσία πλήρους ανταπόκρισης (CR), που ορίζεται ως βαθμολογία Deauville ≥ 3. Η διάμεση τροποποιημένη PFS ανά αξιολόγηση IRF δεν επιτεύχθηκε σε κάποιο από τα δύο σκέλη. Τα

αποτελέσματα στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην τροποποιημένη PFS για το ADCETRIS + AVD, με στρωματοποιημένο λόγο κινδύνου (HR) 0,770 (95% CI, 0,603, 0,983, p = 0,035), υποδεικνύοντας μείωση του κινδύνου κατά 23% σε ενέργειες τροποποιημένου PFS για το ADCETRIS + AVD σε σύγκριση με το ABVD.

Ο Πίνακας 9 παρέχει τις εκβάσεις για την αποτελεσματικότητα για την τροποποιημένη PFS και τη συνολική επιβίωση (OS) στον πληθυσμό ITT.

Πίνακας 9: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για ασθενείς με HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD κατά τις ημέρες 1 και 15 του κύκλου 28 ημερών (ITT)

	Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ITT)
	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVD n = 670	Στρωματοποιημένος Λόγος Κινδύνου και τιμή p
Αριθμός συμβάντων (%)	117 (18)	146 (22)	0,77(95% CI [0,60, 0,98])τιμή p = 0,035
Εκτιμώμενο mPFSα ανά IRF κατά το Έτος 2 (%)	82,1 (95% CI [78,8,85,0])	77,2(95% CI [73,7,80,4])	0,77(95% CI [0,60, 0,98])τιμή p = 0,035
Συνολική Επιβίωσηβ Αριθμός θανάτων (%)	28 (4)	39 (6)	0,73(95% CI [0,45, 1,18])τιμή p = 0,199

α Κατά το χρονικό σημείο της ανάλυσης, ο μέσος χρόνος παρακολούθησης τροποποιημένου PFS και για τα δύο σκέλη ήταν 24,6 μήνες.

β Δεδομένα από την ενδιάμεση ανάλυση OS

Εικόνα 1: Τροποποιημένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη ανά IRF στον πληθυσμό ΙΤΤ (ADCETRIS + AVD έναντι ABVD)

Άλλα δευτερεύοντα τελικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που περιλαμβάνουν την αναλογία CR και ORR κατά την ολοκλήρωση του σχήματος τυχαιοποίησης, την αναλογία CR κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής και την αναλογία αρνητικού σπινθηρογραφήματος PET κατά την ολοκλήρωση του Κύκλου 2, τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), τη διάρκεια της

πλήρους ύφεσης (DOCR), την επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) και την επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS) υπέδειξαν ευνοϊκά αποτελέσματα για το ADCETRIS + AVD στον πληθυσμό ITT.

Προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων για τροποποιημένη PFS ανά IRF δεν έδειξαν κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας στον πληθυσμό των ηλικιωμένων (ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών [n = 186] [HR = 1,00, 95% CI (0,58, 1,72)] και ≥ 65 ετών [n = 122] [HR = 1,01,

95% CI (0,53, 1,94)]) και σε ασθενείς χωρίς εξωαδενικές εστίες (n = 445) (HR = 1,04, 95% CI [0,67,

1,62]).

Πραγματοποιήθηκε μια τελική ανάλυση της OS με χρήση δεδομένων με διάμεση παρακολούθηση άνω των 7 ετών για την OS. Στον πληθυσμό ITT, είχε αποβιώσει χαμηλότερο ποσοστό ασθενών που ήταν τυχαιοποιημένοι στο ADCETRIS + AVD (46 θάνατοι, 7%) σε σύγκριση με ασθενείς που ήταν τυχαιοποιημένοι στο ABVD (69 θάνατοι, 10%, HR = 0,62, 95% CI [0,423, 0,899]), βλ. Εικόνα 2. Τα ποσοστά των αποβιώσαντων ασθενών Σταδίου III που ήταν τυχαιοποιημένοι στο ADCETRIS + AVD (20 θάνατοι, 8%) και το ABVD (20 θάνατοι, 8%) (HR = 1,01, 95% CI [0,542, 1,874]) ήταν παρόμοια. Είχε αποβιώσει χαμηλότερο ποσοστό ασθενών Σταδίου IV που ήταν τυχαιοποιημένοι στο A+AVD (26 θάνατοι, 6%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που ήταν τυχαιοποιημένοι στο ABVD (48 θάνατοι, 11%, HR = 0,49, 95% CI [0,303, 0,790]). Μια ανάλυση υποομάδων για την OS δεν έδειξε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας για τους ασθενείς χωρίς εξωαδενικές εστίες

(n = 445) (HR = 1,28, 95% CI [0,710, 2,303]).

1,0

0,8

0,6

0,4

Λόγος κινδύνου (95% CI): 0,617 ( 0,423, 0,899)

0,2 Αριθμός συμβάντων A+AVD: 46 ABVD: 69

A+AVD Αποκομμένα

0,0 ABVD Αποκομμένα

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Χρονικό διάστημα (μήνες) από την τυχαιοποίηση Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 2: Τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (ADCETRIS + AVD έναντι ABVD) (ITT, παρακολούθηση 7+ ετών)

A+AVD – 664	638	626	612	598	584	572	557	538	517	494	472	443	416	378	310	200	117
ABVD – 670	634	614	604	587	567	545	527	505	479	455	426	398	372	340	268	178	97

Στην πρωτεύουσα ανάλυση, στον πληθυσμό ITT, 33% λιγότεροι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ADCETRIS + AVD, υποβλήθηκαν σε επακόλουθη χημειοθεραπεία διάσωσης (n = 66) και χημειοθεραπεία υψηλής δόσης και μεταμόσχευση (n = 36) σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ABVD (n = 99 και n = 54, αντίστοιχα). Στον πληθυσμό Σταδίου IV, 35% λιγότεροι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ADCETRIS + AVD έλαβαν επακόλουθη χημειοθεραπεία διάσωσης (n = 45) σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ABVD (n = 69) και 22% λιγότεροι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ADCETRIS + AVD υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία υψηλής δόσης και μεταμόσχευση (n = 29) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ABVD (n = 37).

Μελέτη HD21

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ADCETRIS (μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη [Br]) αξιολογήθηκαν σε μια προοπτική, πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης φάσης 3 σε

1.500 ασθενείς με HL Σταδίου IIB με μεγάλη μάζα μεσοθωρακίου ή/και εξωαδενικές αλλοιώσεις, Σταδίου III ή IV, αμφότερα χωρίς προηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (ετοποσίδη [E], κυκλοφωσφαμίδη [C], δοξορουβικίνη [A], δακαρβαζίνη [D], δεξαμεθαζόνη [D] [BrECADD]). Από τους 1.500 ασθενείς, 751 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος BrECADD και 749 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος eBEACOPP (κλιμάκωση μπλεομυκίνης [B], ετοποσίδης [E], δοξορουβικίνης [A], κυκλοφωσφαμίδης [C], βινκριστίνης [O], προκαρβαζίνης [P] και πρεδνιζόνης [P]) και στρωματοποιήθηκαν ανά περιοχή ένταξης, ηλικία, φύλο και Διεθνή Προγνωστική Βαθμολογία (IPS). Οι ασθενείς στο σκέλος BrECADD έλαβαν θεραπεία την ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών με δόση 1,8 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών. Οι ασθενείς έλαβαν επίσης χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων της κυκλοφωσφαμίδης 1.250 mg/m², της δοξορουβικίνης 40 mg/m², της ετοποσίδης ή της φωσφορικής ετοποσίδης 150 mg/m², της δακαρβαζίνης 250 mg/m² και της δεξαμεθαζόνης 40 mg (βλ. παράγραφο 4.2).

Όλοι οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία έλαβαν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF (βλ. παράγραφο 4.2). Έπειτα από 2 κύκλους θεραπείας, πραγματοποιήθηκε επανασταδιοποίηση με τη χρήση PET, με τους PET– ασθενείς να λαμβάνουν συνολικά 4 κύκλους και τους PET+ ασθενείς να λαμβάνουν συνολικά 6 κύκλους θεραπείας. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων που λήφθηκαν και στα δύο σκέλη ήταν 4 (εύρος, 1 έως 6 κύκλοι).

Ο Πίνακας 10 παραθέτει μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη. Δεν υπήρχαν συναφείς διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών και της νόσου μεταξύ των δύο σκελών.

Πίνακας 10: Περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη στη μελέτη φάσης 3 για το HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Χαρακτηριστικά ασθενών	BrECADD n = 751	eBEACOPP n = 749
Διάμεση ηλικία (εύρος)	31 έτη (18-60)	31 έτη (18-60)
Ασθενείς < 45 ετών, n (%)	590 (79)	584 (78)
Ασθενείς ηλικίας 45 έως 60 ετών, n (%)	161 (21)	165 (22)
Φύλο, n (%)	419 Α (56)332 Γ (44)	419 Α (56)330 Γ (44)
Κατάσταση ECOG, n (%)
0	514 (68)	521 (70)
1	223 (30)	205 (27)
2	11 (1)	18 (2)
Απουσιάζει	3 (< 1)	5 (< 1)
Χαρακτηριστικά νόσου
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση του HL έως την τυχαιοποίηση (εύρος)	0,6 μήνες (0,12)	0,6 μήνες (0,10)
Στάδιο νόσου^α κατά την αρχική διάγνωση του HL, n (%)
II	118 (16)	117 (16)
III	298 (40)	293 (39)
IV	332 (44)	334 (45)
Απουσιάζει	3 (< 1)	5 (< 1)
Ομάδες IPS^β, n (%)
0-2	394 (52)	403 (54)
3-7	357 (48)	346 (46)
Συμπτώματα B^α n (%)	517 (69)	501 7)

α. Βάσει συστήματος σταδιοποίησης Ann Arbor.

β. IPS = Διεθνής Προγνωστική Βαθμολογία

Η μελέτη HD21 σχεδιάστηκε με 2 συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία (νοσηρότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία [TRMB] και PFS [σύμφωνα με τον ερευνητή με επιβεβαίωση κεντρικά]). Ο πρώτος συμπρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν να καταδειχθεί μειωμένη τοξικότητα του BrECADD σε σύγκριση με το eBEACOPP, η οποία μετράται βάσει της TRMB. Εάν καταδεικνυόταν μειωμένη τοξικότητα βάσει ελέγχου ανωτερότητας, ο δευτερεύων συμπρωτεύων στόχος ήταν να καταδειχθεί περαιτέρω μη κατώτερη αποτελεσματικότητα του BrECADD σε σύγκριση με το eBEACOPP σε ό,τι αφορά την PFS.

Ως TRMB ορίστηκε οποιαδήποτε τοξικότητα οργάνων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) ή αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 4 κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μιας περιόδου διάρκειας έως 30 ημερών μετά την τελευταία δόση της χημειοθεραπείας.

Κατά τη στιγμή της πρωτεύουσας ανάλυσης, καταδείχθηκε ανωτερότητα για την TRMB με το BrECADD με απόλυτη μείωση κινδύνου -16,7 ποσοστιαίες μονάδες και με στατιστικά σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου. Το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο PFS, ανεξάρτητα από τις επισκέψεις που παραλείφθηκαν και ανεξάρτητα από την έναρξη νέας αντικαρκινικής θεραπείας ικανοποιούσε τη μη κατωτερότητα με στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου στο σκέλος θεραπείας BrECADD σε σύγκριση με το eBEACOPP (μη στρωματοποιημένος HR = 0,62 [95% CI προσαρμοσμένο για πολλαπλότητα, 0,369, 1,040]) (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων – 31 Δεκεμβρίου 2022).

Η επίπτωση της TRMB φάνηκε να μειώνεται στο σκέλος BrECADD (42%) σε σύγκριση με το eBEACOPP (58,7%). Αυτό συνέβη κατά κύριο λόγο εξαιτίας της μείωσης στις αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού 4 (31,2% στο σκέλος BrECADD και 52,1% στο σκέλος eBEACOPP).

Η TRMB ανά σκέλος θεραπείας παρέχεται στον Πίνακα 11. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας από την επικαιροποιημένη ανάλυση της PFS και της συνολικής επιβίωσης (OS) παρέχονται στον Πίνακα 12 (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων – 31 Οκτωβρίου 2023).

Πίνακας 11: Νοσηρότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία (TRMB) ανά σκέλος θεραπείας (Πληθυσμός ασφάλειας)

	BrECADD n = 747	eBEACOPP n = 741
Αριθμός ασθενών με TRMB	314 (42)	435 (59)
Οξεία αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 4	233 (31)	386 (52)
Αναιμία	3 (< 1)	3 (< 1)
Θρομβοπενία	227 (30)	383 (52)
Λοίμωξη	13 (2)	10 (1)
Οξεία τοξικότητα οργάνων, Βαθμού 3 ή Βαθμού 4	139 (19)	129 (17)
Καρδιακές διαταραχές	18 (2)	10 (1)
Γαστρεντερικέςδιαταραχές (εκτός εμέτου, ναυτίας, βλεννογονίτιδας)	58 (8)	32 (4)
Ηπατοχολικές διαταραχές	37 (5)	22 (3)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	20 (3)	40 (5)
Περιφερική αισθητική νευροπάθεια	9 (1)	17 (2)
Περιφερική κινητική νευροπάθεια	2 (< 1)	1 (< 1)
Διαταραχή του νευρικού συστήματος εκτόςνευροπάθειας	11 (2)	24 (3)
Διαταραχές των νεφρών ή των ουροφόρων οδών	7 (< 1)	10 (1)
Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου	25 (3)	35 (5)
Ποσοστιαία (%) διαφορά (BrECADD-eBEACOPP)	-16,7
Ακριβές 95% CI	-21,7, -11,5

Πίνακας 12: Εκβάσεις αποτελεσματικότητα από ασθενείς με HL χωρίς προηγούμενη θεραπεία που έλαβαν 1,8 mg/kg BrECADD σε κύκλο 21 ημερών (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων για την επικαιροποιημένη ανάλυση της PFS^α – 31 Οκτωβρίου 2023)

	Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT)
	BrECADD n = 751	eBEACOPP n = 749
Αριθμός συμβάντων PFS (%)	44 (5,9)	65 (8,7)
Λόγος κινδύνου PFS (95% CI)	0,664 (0,453, 0,973)
ΕκτιμώμενηPFSβ,γ (95% CI)
Στα 3 έτη	95,2(93,4, 96,6)	92,4(90,2, 94,1)
Στα 5 έτη	92,8(90,0, 94,9)	90,2(87,5, 92,3)
Συνολική επιβίωσηδ Αριθμόςθανάτων (%)	12 (1,6)	13 (1,7)
Λόγοςκινδύνου OS (95% CI)	0,919(0,419, 2,015)
Εκτιμώμενοποσοστό OS (95% CI)
Στα 3 έτη	98,9(97,8, 99,4)	98,9(97,8, 99,4)
Στα 5 έτη	98,1(96,5, 98,9)	97,9(96,4, 98,8)

α. Στην ανάλυση PFS δεν συνυπολογίστηκαν τα παρεμπίπτοντα συμβάντα, δηλ. επισκέψεις που παραλείφθηκαν και έναρξη νέας αντικαρκινικής θεραπείας.

β. Χρησιμοποιείται η μέθοδος Kaplan-Meier για την εκτίμηση των ποσοστών για την PFS σύμφωνα με τον ερευνητή με επιβεβαίωση κεντρικά.

γ. Τη στιγμή της ανάλυσης, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης PFS για τον πληθυσμό ITT ήταν 50,8 μήνες.

δ. Δεδομένα από περιγραφική ανάλυση.

Η διάρκεια της CR κατέδειξε κλινικά σημαντικό όφελος στο σκέλος BrECADD σε σύγκριση με τα σκέλη eBEACOPP στον πληθυσμό ITT, ενώ άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένων του ORR και του ποσοστού CR στο τέλος της χημειοθεραπείας κατέδειξαν συγκρίσιμο όφελος και στα δύο σκέλη.

Μελέτη SGN35-005

H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ADCETRIS αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή δύο σκελών σε 329 ασθενείς με HL με κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT. Οι ασθενείς με γνωστή εγκεφαλική/μηνιγγική

νόσο, συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού PML αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Βλ. πίνακα 13 για τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Από τους 329 ασθενείς, 165 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος θεραπείας και 164 ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν την πρώτη δόση τους μετά την ανάρρωση από την ASCT (μεταξύ των ημερών 30-45 μετά την ASCT). Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για μέχρι 16 κύκλους.

Οι ασθενείς που ήταν επιλέξιμοι για ένταξη στη δοκιμή έπρεπε να έχουν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:

HL που ήταν ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής
Υποτροπιάζον ή προοδευτικό HL που εμφανίστηκε < 12 μήνες από το τέλος της θεραπείας πρώτης γραμμής
Εξωαδενική συμμετοχή κατά τον χρόνο της υποτροπής πριν την ASCT, συμπεριλαμβανομένης της εξωαδενικής επέκτασης οζωδών μαζών σε παρακείμενα ζωτικά όργανα.

Πίνακας 13: Σύνοψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την εισαγωγή στη φάσης 3 μελέτη για το HL μετά από ASCT

Χαρακτηριστικά των ασθενών	ADCETRIS n = 165	Εικονικό φάρμακο n = 164
Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος)	33 έτη (18-71)	32 έτη (18-76)
Φύλο	76Α (46%)/89Γ (54%)	97Α (59%)/67Γ (41%)
Κατάσταση κατά ECOG
0	87 (53%)	97 (59%)
1	77 (47%)	67 (41%)
2	1 (1%)	0
Χαρακτηριστικά της νόσου
Διάμεσος αριθμός προηγούμενων	2 (2-8)	2 (2-7)
σχημάτων χημειοθεραπείας (εύρος)
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση HL έως	18,7 μήνες (6,1-204,0)	18,8 μήνες (7,4-180,8)
την πρώτη δόση (εύρος)
Στάδιο νόσου κατά την αρχική διάγνωση
HL
Στάδιο Ι	1 (1%)	5 (3%)
Στάδιο ΙΙ	73 (44%)	61 (37%)
Στάδιο ΙΙΙ	48 (29%)	45 (27%)
Στάδιο IV	43 (26%)	51 (31%)
Άγνωστη	0	2 (1%)
Κατάσταση σπινθηρογραφήματος PET πριν
την ASCT
ΠΡΟΣΛΗΨΗ FDG	64 (39%)	51 (31%)
ΑΡΝΗΤΙΚΗ FDG	56 (34%)	57 (35%)
ΔΕΝ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ	45 (27%)	56 (34%)
Εξωαδενική συμμετοχή κατά τον χρόνο της	54 (33%)	53 (32%)
υποτροπής πριν την ASCT
Συμπτώματα B^α	47 (28%)	40 (24%)
Βέλτιστη ανταπόκριση στη θεραπεία
διάσωσης πριν την ASCT^β
Πλήρης Ανταπόκριση	61 (37%)	62 (38%)
Μερική Ανταπόκριση	57 (35%)	56 (34%)
Σταθερή Νόσος	47 (28%)	46 (28%)
Κατάσταση HL μετά το τέλος της συνήθους
χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής^β
Ανθεκτικό στη θεραπεία	99 (60%)	97 (59%)
Υποτροπή εμφανισθείσα σε < 12 μήνες	53 (32%)	54 (33%)
Υποτροπή εμφανισθείσα σε ≥ 12 μήνες	13 (8%)	13 (8%)

α Για νόσο ανθεκτική στη θεραπεία ή μετά από εξέλιξη ή υποτροπή μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής.

β Παράγοντες στρωματοποίησης κατά την τυχαιοποίηση.

Εκβάσεις αποτελεσματικότητας μετά την πρωτεύουσα ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου παρουσιάζονται στον Πίνακα 14. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS ανά IRF επιτεύχθηκε και κατέδειξε διαφορά 18,8 μηνών στη διάμεση PFS υπέρ της ομάδας θεραπείας.

Πίνακας 14: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT που υποβάλλονταν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS κάθε 3 εβδομάδες (ITT, πρωτεύουσα ανάλυση)

	ADCETRIS n = 165	Εικονικό Φάρμακο n = 164	Στρωματοποιημένος Λόγος Κινδύνου
Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξηα	Διάμεση τιμή κατά το IRF
	42,9 μήνες(95% CI [30,4, 42,9])	24,1 μήνες(95% CI [11,5, -])	0,57(95% CI [0,40, 0,81])Στρωματοποιημένη δοκιμή log-rankp = 0,001
	Διάμεση τιμή ανά Ερευνητή
	Δεν επιτεύχθηκε (95% CI [26,4, -])	15,8 μήνες(95% CI [8,5, -])	0,5(95% CI [0.36, 0.70])^β
Συνολική Επιβίωση	Αριθμός θανάτων (%)
Συνολική Επιβίωση	28 (17)	25 (15)	1,15(95% CI [0,67, 1,97])

α Κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν και για τους δύο βραχίονες 30 μήνες (εύρος 0 έως 50).

β Δεν πραγματοποιήθηκε στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank για την PFS ανά Ερευνητή.

Πραγματοποιήθηκαν προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων της PFS ανά IRF ως προς τη βέλτιστη ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία διάσωσης πριν την ASCT, την κατάσταση του HL μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος κατά την εισαγωγή στη μελέτη, την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, τον αριθμό θεραπειών πριν την ASCT, τη γεωγραφική περιοχή, την κατάσταση PET πριν την ASCT, την κατάσταση συμπτωμάτων B μετά την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής και την κατάσταση εξωαδενικής νόσου πριν την ASCT. Οι αναλύσεις κατέδειξαν σταθερή τάση προς όφελος των ασθενών που έλαβαν ADCETRIS σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με εξαίρεση τους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n = 8).

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ποιότητα ζωής μεταξύ των σκελών θεραπείας και εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση χρήσης ιατρικών πόρων (MRU) κατέδειξε ότι οι νοσηλείες και οι επισκέψεις σε εξωτερικά ιατρεία, καθώς και οι απώλειες ημερών εργασίας/άλλων δραστηριοτήτων για τους ασθενείς και τους φροντιστές ήταν λιγότερες με το ADCETRIS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής.

Μια επικαιροποιημένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά από 3 έτη παρακολούθησης έδειξε διατηρούμενη βελτίωση της PFS ανά IRF (HR = 0,58 [95% CI (0,41, 0,81)]).

Από το κλείσιμο της μελέτης και μετά, περίπου 10 έτη μετά την ένταξη του πρώτου ασθενούς, η PFS ανά ερευνητή συνέχισε να δείχνει όφελος (HR = 0,51 [95% CI (0,37, 0,71)]). Τα αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης συμφωνούσαν με εκείνα που αναφέρθηκαν κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης (HR = 1,11 [95% CI (0,72, 1,70)]).

Η Εικόνα 3 δείχνει την PFS ανά ερευνητή στον πληθυσμό ITT από το κλείσιμο της μελέτης και μετά.

Εικόνα 3: Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS ανά ερευνητή (ITT, κλείσιμο μελέτης)

Post-hoc Αναλύσεις των Παραγόντων Κινδύνου

Πραγματοποιήθηκαν post-hoc αναλύσεις για την πρωτεύουσα ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου για την αξιολόγηση της επίδρασης του αυξημένου κινδύνου (αριθμού παραγόντων κινδύνου) στο κλινικό όφελος (Πίνακας 15). Αντιπροσωπευτικοί παράγοντες κινδύνου για αυτές τις αναλύσεις ήταν:

HL που παρουσιάστηκε σε < 12 μήνες ή HL που ήταν ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής
Βέλτιστη ανταπόκριση PR ή SD στην πλέον πρόσφατη θεραπεία διάσωσης όπως καθορίζεται από απεικόνιση CT ή/και σπινθηρογράφημα PET
Εξωαδενική νόσος κατά την υποτροπή πριν την ASCT
Συμπτώματα Β κατά την υποτροπή πριν την ASCT
Δύο ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες διάσωσης.

Τα αποτελέσματα αυτών των post-hoc αναλύσεων υποδεικνύουν αυξημένο κλινικό όφελος για ασθενείς με δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου αλλά όχι διαφορά με βάση κάποιον από τους μεμονωμένους παράγοντες κινδύνου. Δεν έχει παρατηρηθεί όφελος ως προς PFS ή OS σε ασθενείς με έναν παράγοντα κινδύνου για υποτροπή ή εξέλιξη.

Πίνακας 15: Σύνοψη της PFS ανά IRF και της OS ανά αριθμό παραγόντων κινδύνου στη φάσης 3 Μελέτη για το HL μετά από ASCT (πρωτεύουσα ανάλυση)

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη ανά IRF
	Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου = 1		Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 2		Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 3
	ADCETRIS n = 21	Εικονικό Φάρμακοn = 28	ADCETRIS n = 144	Εικονικό Φάρμακοn = 136	ADCETRIS n = 82	Εικονικό Φάρμακοn = 84
Αριθμός ασθενών με εξέλιξη της νόσου ήθάνατο^α (%)	9 (43)	7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Στρωματοπο ιημένος ΛόγοςΚινδύνου	1,65(95% CI [0,60, 4,55])^β		0,49(95% CI [0,34, 0,71])		0,43(95% CI [0,27, 0,68])
Συνολική Επιβίωση
	Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου = 1		Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 2		Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 3
	ADCETRIS n = 21	Εικονικό Φάρμακοn = 28	ADCETRIS n = 144	Εικονικό Φάρμακοn = 136	ADCETRIS n = 82	Εικονικό Φάρμακοn = 84
Αριθμόςθανάτων^γ (%)	5 (24)	1 (4)	23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
Στρωματο-ποιημένος ΛόγοςΚινδύνου	7,94(95% CI [0,93, 68,06])^β		0,94(95% CI [0,53, 1,67])		0,92(95% CI [0,45, 1,88])

α Θάνατος χωρίς ούτε προηγούμενη εξέλιξη ούτε περισσότερες από μία παραλειφθείσες επισκέψεις αξιολόγησης.

β Υποδεικνύει αποτελέσματα από μη στρωματοποιημένη ανάλυση.

γ Τα συμβάντα είναι θάνατος λόγω οποιασδήποτε αιτίας.

Κατά τον χρόνο της επικαιροποιημένης ανάλυσης (3 έτη παρακολούθησης), για ασθενείς με 2 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, ο λόγος κινδύνου για την PFS ανά IRF ήταν 0,49 (95% CI [0,34, 0,71]) και ο λόγος κινδύνου για την PFS ανά ερευνητή ήταν 0,41 (95% CI [0,29, 0,58]) (βλ.

Εικόνες 4 και 5).

Εικόνα 4: Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS ανά IRF για Ασθενείς με Παράγοντες Κινδύνου ≥ 2 (παρακολούθηση στα 3 έτη)

Εικόνα 5: Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS ανά Ερευνητή για Ασθενείς με Παράγοντες Κινδύνου ≥ 2 (παρακολούθηση στα 3 έτη)

Από το κλείσιμο της μελέτης και μετά, περίπου 10 έτη μετά την ένταξη του πρώτου ασθενούς, ο λόγος κινδύνου για την PFS ανά ερευνητή για ασθενείς με 2 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου ήταν 0,41 (95% CI [0,29, 0,58]). Ο λόγος κινδύνου για την PFS ανά ερευνητή για ασθενείς με 3 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου ήταν 0,38 (95% CI [0,25, 0,59]). Τα αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης παρέμειναν σύμφωνα με εκείνα που παρατηρήθηκαν μετά την πρωτεύουσα ανάλυση.

Μελέτη SG035-0003

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του ADCETRIS ως μονοθεραπείας αξιολογήθηκε σε μια βασική πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής ετικέτας, μίας θεραπευτικής ομάδας σε 102 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 16 για μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 16: Περίληψη των χαρακτηριστικών ασθενών και νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 2 υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού στη θεραπεία HL

Χαρακτηριστικά ασθενών n = 102

Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος) 31 έτη (15-77)Φύλο 48 άντρες (47%)/54γυναίκες (53%)Κατάσταση ECOG0 42 (41%)1 60 (59%)Προηγούμενη ASCT 102 (100%)Προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας 3,5 (1-13) Χρόνος από την ASCT μέχρι την πρώτη υποτροπή μετά τη 6,7 μήνες (0-131) μεταμόσχευσηΙστολογικά επιβεβαιωμένη νόσος με έκφραση CD30 102 (100%)

Χαρακτηριστικά νόσου

Κύρια επίμονη στη θεραπεία πρώτης γραμμής^α 72 (71%)Επίμονη μέχρι την πιο πρόσφατη θεραπεία 43 (42%)Συμπτώματα γραμμής αναφοράς B 35 (33%)Στάδιο III στην αρχική διάγνωση 27 (26%)Στάδιο IV στην αρχική διάγνωση 20 (20%)

α Το κύριο ανθεκτικό στη θεραπεία HL ορίζεται ως αποτυχία στην επίτευξη πλήρους ύφεσης ή εξέλιξη της νόσου εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής.

Δεκαοκτώ (18) ασθενείς (18%) έλαβαν 16 κύκλους ADCETRIS και ο διάμεσος αριθμός κύκλων που έλαβαν ήταν 9 (κυμαίνονταν από 1 έως 16).

Η απόκριση στη θεραπεία με ADCETRIS αξιολογήθηκε από Ανεξάρτητο Κέντρο Επιθεώρησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα Αναθεωρημένα Κριτήρια Απόκρισης για Κακόηθες Λέμφωμα (Cheson, 2007). Η απόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με σπειροειδή αξονική τομογραφία θώρακα, αυχένα, κοιλίας και πυέλου, σπινθηρογράφημα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και κλινικά δεδομένα.

Αξιολογήσεις απόκρισης διενεργήθηκαν στους κύκλους 2, 4, 7, 10, 13 και 16, με PET στους

κύκλους 4 και 7.

Ο αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (ORR) ανά αξιολόγηση IRF ήταν 75% (76 από 102 ασθενείς στο σύνολο με πρόθεση θεραπείας [ITT]) και μείωση όγκου επιτεύχθηκε στο 94% των ασθενών. Η πλήρης ύφεση (CR) ανήλθε σε 33% (34 από 102 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) είναι 40,5 μήνες (ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης (χρόνος μέχρι τον θάνατο ή την τελευταία επαφή) από την πρώτη δόση ήταν 35,1 μήνες (εύρος 1,8 έως 72,9+ μήνες). Το εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα 5 χρόνια ήταν 41% (95% CI [31%, 51%]). Οι αξιολογήσεις του ερευνητή ήταν γενικά σύμφωνες με την ανεξάρτητη επιθεώρηση των σπινθηρογραφημάτων. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 8 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αλλογενή SCT. Για περισσότερες εκβάσεις αποτελεσματικότητας ανατρέξτε στον Πίνακα 17.

Πίνακας 17: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία λέμφωμα Hodgkin που έλαβαν 1,8 mg/kg ADCETRIS κάθε 3 εβδομάδες

Βέλτιστη κλινική απόκριση (n = 102)	IRF n (%)	95% CI
Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR)	76 (75)	64,9, 82,6
Πλήρης ύφεση (CR)	34 (33)	24,3, 43,4
Μερική ύφεση (PR)	42 (41)	Δ/Ε
Ρυθμός ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD)	98 (96)	90,3, 98,9
Διάρκεια απόκρισης	Διάμεσος ανά IRF	95% CI
Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR)α	6,7 μήνες	3,6, 14,8
Πλήρης ύφεση (CR)	27,9 μήνες	10,8, Δ.Ε.^β
Συνολική επιβίωση		95% CI
Διάμεση	40,5 μήνες	28,7, 61,9
Εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα 5 χρόνια	41%	31%, 51%

α Το εύρος του DOR ήταν 1,2+ μήνες έως 43+ μήνες και ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από την πρώτη δόση για ασθενείς που πέτυχαν αντικειμενική απόκριση (OR) ανά IRF ήταν 9,0 μήνες.

β Δεν εκτιμάται.

Μια διερευνητική ανάλυση εντός των ασθενών έδειξε ότι περίπου το 64% των HL ασθενών που έλαβαν ADCETRIS ως μέρος της SG035-0003 κλινικής μελέτης παρουσίασαν βελτίωση στο κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε βάσει μεγαλύτερης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με την πιο πρόσφατη προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Από τους 35 ασθενείς (33%) που είχαν συμπτώματα B στην αρχική κατάσταση, στους 27 ασθενείς (77%) παρατηρήθηκε υποχώρηση όλων των συμπτωμάτων B σε διάμεσο χρόνο 0,7 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με ADCETRIS.

Δεδομένα σε ασθενείς με HL οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (SCT)

Μελέτη C25007

Μια μελέτη μονού σκέλους, φάσης 4 διεξάχθηκε σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL (n = 60) οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο χημειοθεραπευτικό σχήμα και οι οποίοι κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας με το ADCETRIS δεν θεωρούνταν υποψήφιοι για SCT ή πολυπαραγοντική χημειοθεραπεία. Οι επιλέξιμοι ασθενείς θα έπρεπε να μην έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη SCT. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος, 1 έως 16 κύκλοι). Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS κάθε 3 εβδομάδες.

Κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, ανά IRF, o αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (ORR) στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 50% (95% CI, 37, 63%). Βέλτιστη συνολική απόκριση CR αναφέρθηκε για 7 ασθενείς (12%), PR αναφέρθηκε για 23 ασθενείς (38%).

Μεταξύ αυτών των 30 ασθενών, ο διάμεσος χρόνος έως την απόκριση, οριζόμενος ως ο χρόνος από την πρώτη δόση έως τη γρηγορότερη εκ των PR ή CR, ήταν 6 εβδομάδες (εύρος, 5 έως

39 εβδομάδες). Ο διάμεσος χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική απόκριση, οριζόμενος ως ο χρόνος από την πρώτη δόση έως την κλινική βέλτιστη απόκριση CR ή PR, ήταν 11 εβδομάδες (εύρος, 5 έως

60 εβδομάδες). Είκοσι οκτώ ασθενείς (47%) συνέχισαν με την υποβολή σε SCT μετά από διάμεσο αριθμό 7 κύκλων θεραπείας (εύρος, 4 έως 16 κύκλοι) με ADCETRIS. Οι 32 ασθενείς (53%) που δεν υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT έλαβαν επίσης ADCETRIS για διάμεσο αριθμό 7 κύκλων (εύρος, 1 έως 16 κύκλοι).

Από τους 60 ασθενείς της μελέτης, 49 ασθενείς (82%) είχαν λάβει > 1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες και 11 ασθενείς (18%) είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία. Κατά το IRF, o ORR ήταν 51% (95% CI [36%, 66%]) για τους ασθενείς που είχαν

λάβει > 1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες και 45% (95% CI [17%, 77%]) για

τους ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία. Για τους ασθενείς που είχαν λάβει > 1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες, αναφέρθηκε βέλτιστη συνολική απόκριση CR για 6 ασθενείς (12%) και PR για 19 ασθενείς (39%). Για τους ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία, CR αναφέρθηκε για 1 ασθενή (9%) και PR αναφέρθηκε για 4 ασθενείς (36%). Από τους 49 ασθενείς που είχαν λάβει > 1 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, 22 ασθενείς (45%) υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT. Από τους

11 ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη θεραπεία, 6 ασθενείς (55%) υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT.

Δεδομένα συλλέχθηκαν επίσης από ασθενείς (n = 15 ) στην κλιμάκωση δόσης φάσης 1 και σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, και από ασθενείς (n = 26) σε NPP με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL, που δεν είχαν λάβει ASCT και που έλαβαν θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS κάθε 3 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης, έδειξαν αποτυχία από πολλαπλές προγενέστερες αγωγές χημειοθεραπείας (κατά μέσο όρο 3 με ένα εύρος από 1 έως 7) πριν από την πρώτη χορήγηση του ADCETRIS. Πενήντα εννέα τοις εκατό (59%) των ασθενών είχαν νόσο προχωρημένου σταδίου (Στάδιο ΙΙΙ ή IV) στην αρχική διάγνωση.

Αποτελέσματα από αυτές της μελέτης φάσης 1 και από την NPP εμπειρία έδειξαν, ότι σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL χωρίς προηγούμενη ASCT, κλινικά σημαντικές αποκρίσεις μπορούν να επιτευχθούν όπως αποδεικνύεται από την αξιολόγηση ενός ερευνητή, σε αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης 54% και σε ποσοστό πλήρους ύφεσης 22% μετά από διάμεσο αριθμό 5 κύκλων ADCETRIS.

Μελέτη SGN35-006 (Μελέτη επανάληψης της θεραπείας)

Η αποτελεσματικότητα της επανάληψης της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί (CR ή PR) σε θεραπεία με ADCETRIS αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2. Είκοσι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL έλαβαν αρχική δόση 1,8 mg/kg και ένας ασθενής έλαβε αρχική δόση 1,2 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενες ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος, 2 έως 37 κύκλοι). Από τους 20 ασθενείς με HL των οποίων ήταν δυνατή η αξιολόγηση, 6 ασθενείς (30%) πέτυχαν CR και 6 ασθενείς (30%) πέτυχαν PR με την επανάληψη της θεραπείας με ADCETRIS, για ORR 60%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 9,2 και 9,4 μήνες σε ασθενείς που πέτυχαν OR (CR+PR) και CR αντίστοιχα.

Συστηματικό αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό Μελέτη SGN35-014

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ADCETRIS αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη

452 ασθενών με CD30+PTCL χωρίς προηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη (C), δοξορουβικίνη (H) και πρεδνιζόνη (P) (CHP). Για την ένταξη, η δοκιμή απαιτούσε έκφραση

CD30 ≥ 10% σύμφωνα με ανοσοϊστοχημική ανάλυση. Συμπεριλήφθηκαν μόνο ασθενείς με CD30

+PTCL που ήταν επιλέξιμοι για θεραπευτικό σχήμα με βάση κυκλοφωσφαμίδη (C), δοξορουβικίνη (H), βινκριστίνη (O) και πρεδνιζόνη (P) (CHOP). Ο συνδυασμός ADCETRIS + CHP δεν έχει μελετηθεί σε όλους τους υποτύπους PTCL. Βλ. Πίνακα 18 για τους υποτύπους PTCL που εντάχθηκαν. Από τους 452 ασθενείς, 226 τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία με ADCETRIS + CHP και 226 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία με CHOP. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ALK-θετικό sALCL έναντι όλων των υπόλοιπων υποτύπων και ανά βαθμολογία Διεθνούς Δείκτη Προγνωστικών Παραγόντων [IPI]. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ADCETRIS 1,8 mg/kg χορηγούμενο ως ενδοφλέβια έγχυση για διάστημα 30 λεπτών την ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών + CHP (κυκλοφωσφαμίδη 750 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες με IV έγχυση, δοξορουβικίνη 50 mg/m² κάθε

3 εβδομάδες με IV έγχυση και πρεδνιζόνη 100 mg τις ημέρες 1 έως 5 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων, από στόματος) για 6 έως 8 κύκλους. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων που ελήφθησαν ήταν 6 (εύρος, 1

έως 8 κύκλοι)·70% των ασθενών έλαβαν 6 κύκλους θεραπείας και 18% έλαβαν 8 κύκλους θεραπείας. Ο Πίνακας 18 παρέχει μια σύνοψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 18: Περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 3 του PTCL χωρίς προηγούμενη θεραπεία (ITT και sALCL)

Πληθυσμός ITT			Πληθυσμός sALCLβ
Χαρακτηριστικά των ασθενών	ADCETRIS + CHPn = 226	CHOP n = 226	ADCETRIS + CHPn = 162	CHOP n = 154
Διάμεση ηλικία (εύρος)	58,0 (18-85)	58,0 (18-83)	55,0 (18-85)	54,0 (18-83)
Ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών n (%)	69 (31)	70 (31)	38 (23)	36 (23)
Άνδρες n (%)	133 (59)	151 (67)	95 (59)	110 (71)
Κατάσταση ECOG n (%)
0	84 (37)	93 (41)	58 (36)	53 (34)
1	90 (40)	86 (38)	62 (38)	61 (40)
2	51 (23)	47 (21)	41 (25)	40 (26)
Χαρακτηριστικά της νόσου
Διάγνωση, σύμφωνα με τοπική
αξιολόγηση, n (%)^α
sALCL	162 (72)	154 (68)	162 (100)	154 (100)
ALK-θετικό	49 (22)	49 (22)	49 (30)	49 (32)
ALK-αρνητικό	113 (50)	105 (46)	113 (70)	105 (68)
Περιφερικό Τ-κυτταρικό λέμφωμα	29 (13)	43 (19)	ΔΕ	ΔΕ
(PTCL-NOS)
Αγγειοανοσοβλαστικό Τ-κυτταρικό	30 (13)	24 (11)	ΔΕ	ΔΕ
λέμφωμα (AITL)
Τ-κυτταρική λευχαιμία/λέμφωμα	4 (2)	3 (1)	ΔΕ	ΔΕ
ενηλίκων (ATLL)
Τ-κυτταρικό λέμφωμα σχετιζόμενο	1 (0)	2 (1)	ΔΕ	ΔΕ
με εντεροπάθεια (EATL)
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση	0,8 (0, 19)	0,9 (0, 10)	0,8 (0, 19)	0,9 (0, 10)
έως την πρώτη δόση, μήνες (εύρος)
Στάδιο της νόσου στην αρχική
διάγνωση PTCL, n (%)
Στάδιο I	12 (5)	9 (4)	12 (7)	7 (5)
Στάδιο II	30 (13)	37 (16)	22 (14)	27 (18)
Στάδιο III	57 (25)	67 (30)	29 (18)	46 (30)
Στάδιο IV	127 (56)	113 (50)	99 (61)	74 (48)
Βαθμολογία IPI
0	8 (4)	16 (7)	7 (4)	14 (9)
1	45 (20)	32 (14)	34 (21)	18 (12)
2	74 (33)	78 (35)	58 (36)	60 (39)
3	66 (29)	66 (29)	37 (23)	40 (26)
4	29 (13)	25 (11)	22 (14)	16 (10)
5	4 (2)	9 (4)	4 (2)	6 (4)
Εξωαδενική συμμετοχή τη στιγμή της
διάγνωσης, n (%)
≤ 1 περιοχή	142 (63)	146 (65)	94 (58)	95 (62)
> 1 περιοχή	84 (37)	80 (35)	68 (42)	59 (38)
Αρχική βιοψία μυελού των οστών,
συμμετοχή λεμφώματος, n (%)
Ναι	30 (13)	34 (15)	15 (9)	13 (8)
Όχι	196 (87)	192 (85)	147 (91)	141 (92)

α. Σύμφωνα με την ταξινόμηση του 2008 του ΠΟΥ.

β Για ασθενείς με τοπικά διαγνωσθέν sALCL.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης SGN35-014 ήταν η PFS ανά IRF, οριζόμενη ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία πρώτης καταγραφής της εξελισσόμενης νόσου, του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία ή της λήψης επακόλουθης αντικαρκινικής χημειοθεραπείας για τη θεραπεία της υπολειπόμενης ή της εξελισσόμενης νόσου, όποιο συμβεί πρώτο. Η λήψη ακτινοθεραπείας εδραίωσης μετά τη θεραπεία, η λήψη χημειοθεραπείας μετά τη θεραπεία για λόγους κινητοποίησης των περιφερικών αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή η εδραιωτική αυτόλογη ή αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων δεν θεωρήθηκαν εξέλιξη της νόσου ή έναρξη νέας αντικαρκινικής θεραπείας.

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την PFS ανά IRF για τους ασθενείς με κεντρικά επιβεβαιωμένο sALCL, το ποσοστό CR ανά IRF μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας της μελέτης, την OS και τον ORR ανά IRF μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας της μελέτης τα οποία ελέγχθηκαν με διαδικασία ελέγχου καθορισμένων αλληλουχιών σύμφωνα με τη στατιστική σημαντικότητα της PFS ανά IRF.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και τα προστατευμένα στο επίπεδο α, βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, τα οποία αξιολογήθηκαν ιεραρχικά, ικανοποιήθηκαν. Η διάμεση PFS ανά IRF για τον πληθυσμό ITT ήταν 48,2 μήνες στο σκέλος ADCETRIS + CHP έναντι 20,8 μηνών στο σκέλος CHOP. Ο στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου ήταν 0,71 (95% CI: 0,54, 0,93, p = 0,011), επιδεικνύοντας μείωση 29% του κινδύνου συμβάντων PFS για το ADCETRIS + CHP έναντι του CHOP. Για τη συνολική επιβίωση, ο στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου ήταν 0,66 (95% CI: 0,46, 0,95, p = 0,024), μια μείωση 34% του κινδύνου για συμβάντα OS για θεραπεία με ADCETRIS + CHP έναντι CHOP.

Η PFS ανά IRF για ασθενείς με κεντρικά επιβεβαιωμένο sALCL ήταν ένα προκαθορισμένο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Η διάμεση PFS κατά το IRF ήταν 55,7 μήνες στο σκέλος θεραπείας με ADCETRIS + CHP έναντι 54,2 μηνών στο σκέλος θεραπείας με CHOP. Ο στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου ήταν 0,59 (95% CI: 0,42, 0,84), συμβατός με στατιστικά σημαντική μείωση 41% του κινδύνου για συμβάντα PFS για θεραπεία με ADCETRIS + CHP έναντι θεραπείας με CHOP

(τιμή-p = 0,003), βλ. Εικόνα 6 και Πίνακα 19.

Διεξήχθησαν αναλύσεις υποομάδας για ασθενείς με τοπικά διαγνωσθέν sALCL. Για τη συνολική επιβίωση, ο στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου ήταν 0,54 (95% CI: 0,34, 0,87, μια μείωση 46% του κινδύνου για συμβάντα OS για θεραπεία με ADCETRIS + CHP έναντι CHOP, βλ. Εικόνα 7. Στο τέλος της θεραπείας, ο ρυθμός CR κατά την αξιολόγηση του IRF ήταν 71,0% για ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με ADCETRIS + CHP συγκριτικά με 53,2% για ασθενείς στο σκέλος με CHOP, με διαφορά 17,7% (95% CI: 7,2%, 28,3%). Στο τέλος της θεραπείας, ο ρυθμός ORR κατά την αξιολόγηση του IRF ήταν 87,7% για ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με ADCETRIS + CHP συγκριτικά με 70,8% για ασθενείς στο σκέλος με CHOP, με διαφορά 16,9% (95% CI: 8,1%, 25,7%). Στην υποομάδα ασθενών με ALK+ sALCL και ALK- sALCL, ο στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου για PFS ανά IRF ήταν 0,29 (95% CI: 0,11, 0,79) και 0,65 (95% CI: 0,44, 0,95), αντίστοιχα.

Πίνακας 19: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με sALCL χωρίς προηγούμενη θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS την ημέρα 1 ενός κύκλου 3 εβδομάδων (πρωτεύουσα ανάλυση)

	ADCETRIS + CHPα	CHOPn = 154α
PFS ανά IRF
Αριθμός ασθενών με συμβάν PFS, n (%)	56 (34)	73 (48)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	55.66 (48.20, NE)	54,18 (13,44, NE)
Λόγος κινδύνου (95% CI)^β	0,59 (0,42, 0,84)
Τιμή p^γ	0,0031
Εκτιμώμενη PFS (95% CI)δ στους:
6 μήνες	88,0%	68,4%
	(81,8%, 92,2%)	(60,3%, 75,2%)
12 μήνες	78,7%	60,3%
	(71,4%, 84,4%)	(51,9%, 67,6%)
24 μήνες	68,4%	53,9%
	(60,4%, 75,2%)	(45,5%, 61,5%)
36 μήνες	65,5%	50,2%
	(57,1%, 72,7%)	(41,6%, 58,1%)
OSε
Αριθμός θανάτων (%)	29 (18)	44 (29)
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Λόγος κινδύνου (95% CI)^β	0,54 (0,34, 0,87)
Τιμή p^ε,στ	0,0096
Ποσοστό CRζ
% (95% CI)	71% (63,3, 77,8)	53% (45,0, 61,3)
Τιμή p^στ,^η	0,0004
ORRζ
% (95% CI)	88% (81,6, 92,3)	71% (62,9, 77,8)
Τιμή p^στ,^η	< 0,0001

CR = πλήρης ύφεση, IRF = ανεξάρτητο κέντρο ελέγχου, NE: μη εφικτό να εκτιμηθεί, ORR = αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου.

α Η PFS ανά IRF υπολογίζεται με χρήση ασθενών με κεντρικά επιβεβαιωμένο sALCL, με n = 163 ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με A+CHP και n = 151 στο σκέλος θεραπείας με CHOP. Οι OS, CR και ORR υπολογίζονται με χρήση ασθενών με τοπικά διαγνωσθέν sALCL

β Ο λόγος κινδύνου (A+CHP/CHOP) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% βασίζονται σε μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox με παράγοντες στρωματοποίησης (ALK-θετικό sALCL έναντι όλων των υπόλοιπων τύπων και βαθμολογία Διεθνούς Δείκτη Προγνωστικών Παραγόντων [IPI] στην έναρξη της μελέτης). Λόγος κινδύνου < 1 ευνοεί το σκέλος A+CHP.

γ Η τιμή p υπολογίζεται με χρήση στρωματοποιημένης δοκιμασίας λογαριθμικής κατάταξης.

δ Το ποσοστό PFS εκτιμάται με χρήση μεθόδων Kaplan-Meier και το 95% CI υπολογίζεται με χρήση της συμπληρωματικής μεθόδου μετασχηματισμού log-log.

ε Η διάμεση OS στην παρακολούθηση στο σκέλος ADCETRIS+CHP ήταν 38,5 μήνες· στο σκέλος CHOP ήταν 41,0 μήνες.

στ Η τιμή p δεν προσαρμόζεται για πολλαπλότητα.

ζ Ανταπόκριση σύμφωνα με τα Κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας 2007 στο τέλος της θεραπείας.

η Η τιμή p υπολογίζεται με χρήση στρωματοποιημένης δοκιμασίας Cochran-Mantel-Haenszel.

Εικόνα 6: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ανά IRF στον πληθυσμό sALCL (ADCETRIS + CHP έναντι CHOP) (πρωτεύουσα ανάλυση)

Εικόνα 7: Συνολική επιβίωση στον πληθυσμό sALCL (ADCETRIS + CHP έναντι CHOP) (πρωτεύουσα ανάλυση)

*Η τιμή p για τη συνολική επιβίωση δεν προσαρμόζεται για πολλαπλότητα.

Κατά το κλείσιμο της μελέτης, περισσότερα από 7 έτη μετά την ένταξη του πρώτου ασθενούς, τα αποτελέσματα για την PFS ανά ερευνητή στον πληθυσμό ITT κατέδειξαν μείωση κατά 30% του κινδύνου συμβάντος PFS στο σκέλος ADCETRIS + CHP σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με CHOP (HR = 0,70 [95% CI (0,53, 0,91)]). Τα αποτελέσματα για την PFS ανά ερευνητή στον πληθυσμό sALCL κατέδειξαν μείωση κατά 45% του κινδύνου συμβάντος PFS στο σκέλος ADCETRIS + CHP σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με CHOP

(HR = 0,55 [95% CI (0,39, 0,79)]).

Κατά το κλείσιμο της μελέτης τα αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση συνέχισαν να δείχνουν όφελος και ήταν συνεπή με αυτά που αναφέρθηκαν κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης. Τα αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ITT κατέδειξαν μείωση κατά 28% του κινδύνου θανάτου στο σκέλος ADCETRIS + CHP σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με CHOP (HR = 0,72 [95% CI (0,53 έως 0,99)]). Τα αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό sALCL κατέδειξαν μείωση κατά 34% του κινδύνου θανάτου στο σκέλος ADCETRIS + CHP σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με CHOP (HR = 0,66 [95% CI (0,43, 1,01)]), βλ. Εικόνα 8.

Εικόνα 8: Συνολική επιβίωση στον πληθυσμό sALCL (ADCETRIS + CHP έναντι CHOP) (κλείσιμο της μελέτης)

Μελέτη SG035-0004

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του ADCETRIS ως μονοθεραπείας αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής ετικέτας, μίας θεραπευτικής ομάδας σε 58 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 20 για μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 20: Περίληψη των χαρακτηριστικών ασθενών και νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 2 υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού στη θεραπεία sALCL

Χαρακτηριστικά ασθενούς n = 58

Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος) 52 έτη (14-76)Φύλο 33 άντρες (57%)/25 γυναίκες(43%)Κατάσταση ECOG^α0 19 (33%)1 38 (66%)Προηγούμενο ASCT 15 (26%)Προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας (εύρος) 2 (1-6)Ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσος με έκφραση CD30 57 (98%)Νόσος αρνητική στην κινάση του αναπλαστικού 42 (72%) λεμφώματος (ALK)

Χαρακτηριστικά νόσου

Κύρια ανθεκτική στη θεραπεία πρώτης γραμμής^β 36 (62%)Ανθεκτική μέχρι την πιο πρόσφατη θεραπεία 29 (50%)Υποτροπιάζουσα στην πιο πρόσφατη θεραπεία 29 (50%)Συμπτώματα κατά την έναρξη της μελέτης B 17 (29%)Στάδιο III στην αρχική διάγνωση 8 (14%)Στάδιο IV στην αρχική διάγνωση 21 (36%)

α Ένας ασθενής είχε κατάσταση ECOG 2 κατά την έναρξη της μελέτης, που απαγορεύεται από το πρωτόκολλο και αποτυπώνεται ως Μη εκπλήρωση των κριτηρίων ένταξης.

β Το κύριο ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL ορίζεται ως αποτυχία στην επίτευξη πλήρους ύφεσης ή εξέλιξη της νόσου εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής.

Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση sALCL μέχρι την πρώτη δόση ADCETRIS ήταν 16,8 μήνες.

Δέκα (10) ασθενείς (17%) έλαβαν 16 κύκλους ADCETRIS και ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος 1 έως 16).

Η απόκριση στη θεραπεία με το ADCETRIS αξιολογήθηκε από Ανεξάρτητο Κέντρο Επιθεώρησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα Αναθεωρημένα Κριτήρια Απόκρισης για Κακοήθες Λέμφωμα (Cheson, 2007). Η απόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με σπειροειδή αξονική τομογραφία θώρακα, αυχένα, κοιλίας και πυέλου, σπινθηρογράφημα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και κλινικά δεδομένα. Αξιολογήσεις απόκρισης διενεργήθηκαν στους κύκλους 2, 4, 7, 10, 13 και 16, με PET

στους κύκλους 4 και 7.

Η αξιολόγηση ORR ανά IRF ήταν 86% (50 από τους 58 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η τιμή CR ήταν 59% (34 από τους 58 ασθενείς στο σύνολο ITT) και επιτεύχθηκε μείωση του όγκου (οποιουδήποτε βαθμού) στο 97% των ασθενών. Η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση στα 5 έτη ήταν 60% (95% CI [47%, 73%]) (ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης (χρόνος μέχρι τον θάνατο ή την τελευταία επαφή) από την πρώτη δόση ήταν 71,4 μήνες. Οι αξιολογήσεις του ερευνητή ήταν γενικά σύμφωνες με την ανεξάρτητη επιθεώρηση των σπινθηρογραφημάτων. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία,

9 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (SCT) και 9 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αυτόλογη SCT. Για περισσότερες εκβάσεις αποτελεσματικότητας, ανατρέξτε στον Πίνακα 21 και στην Εικόνα 9.

Πίνακας 21: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL που έλαβαν 1,8 mg/kg ADCETRIS κάθε 3 εβδομάδες

Βέλτιστη κλινική απόκριση (n = 58)	IRF n (%)	95% CI
Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR)	50 (86)	74,6, 93,9
Πλήρης ύφεση (CR)	34 (59)	44,9, 71,4
Μερική ύφεση (PR)	16 (28)	Δ/Ε
Ρυθμός ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD)	52 (90)	78,8, 96,1
Διάρκεια απόκρισης	Διάμεσος ανά IRF	95% CI
Αντικειμενική απόκριση (CR + PR)α	13,2	5,7, 26,3
Πλήρης ύφεση (CR)	26,3	13,2, Δ.Ε.^β
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη	Διάμεσος ανά IRF	95% CI
Διάμεση	14,6	6,9, 20,6
Συνολική επιβίωση	Διάμεσος	95% CI
Διάμεση	Δεν επιτεύχθηκε	21,3, Δ.Ε.^β

α Το εύρος του DOR ήταν 0,1 μήνες έως 39,1+ μήνες και ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από την πρώτη δόση για ασθενείς που πέτυχαν αντικειμενική απόκριση (OR) ανά IRF ήταν 15,5 μήνες.

β Δεν εκτιμάται.

Εικόνα 9 Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS

Μια διερευνητική ανάλυση εντός των ασθενών έδειξε ότι περίπου 69% των sALCL ασθενών που έλαβαν ADCETRIS ως μέρος της SG035-0004 κλινικής μελέτης παρουσίασαν βελτίωση στο κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε βάσει μεγαλύτερης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με την πιο πρόσφατη προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Από τους 17 ασθενείς (29%) που είχαν συμπτώματα B στην αρχική κατάσταση, στους 14 ασθενείς (82%) παρατηρήθηκε υποχώρηση όλων των συμπτωμάτων B σε διάμεσο χρόνο 0,7 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με ADCETRIS.

Μελέτη C25006

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ADCETRIS ως μονοθεραπείας αξιολογήθηκαν επίσης σε μια ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη μονού σκέλους, φάσης 4 σε 50 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL. Ο ORR ανά αξιολόγηση IRF ήταν 64% (32 από τους 50 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η διάμεση DOR ανά IRF δεν επιτεύχθηκε (95% CI 19,71 μήνες, NE). Το ποσοστό

CR ήταν 30% (15 από τους 50 ασθενείς στο σύνολο ITT) και επιτεύχθηκε μείωση του όγκου (οποιουδήποτε βαθμού) στο 93% των αξιολογήσιμων ασθενών. Η διάμεση DOCR ανά IRF δεν επιτεύχθηκε (95% CI 10,61 μήνες, NE). Οι αξιολογήσεις της απόκρισης ήταν γενικά σύμφωνες μεταξύ του IRF και του ερευνητή. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 13 ασθενείς συνέχισαν με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων.

Τα ομαδοποιημένα δεδομένα από τις μελέτες C25006 και SG035-0004 (n = 108) δείχνουν ORR ανά IRF 76% (82 από τους 108 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η διάμεση DOR ανά IRF ήταν 17,0 μήνες (95% CI 12,62, 32,46). Η CR ήταν 45% (49 από τους 108 ασθενείς στο σύνολο ITT) και επιτεύχθηκε μείωση του όγκου (οποιουδήποτε βαθμού) στο 96% των αξιολογήσιμων ασθενών. Η διάμεση DOCR ανά IRF ήταν 26,3 μήνες (95% CI 16,16, NE). Οι αξιολογήσεις της απόκρισης από το IRF και τον ερευνητή ήταν γενικά σύμφωνες.

Μελέτη SGN35-006 (Μελέτη επανάληψης της θεραπείας)

1,8 mg/kg και ένας ασθενής έλαβε αρχική δόση 1,2 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενες ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 8,5 (εύρος, 2 έως

30 κύκλοι). Από τους 8 ασθενείς με sALCL, 3 υποβλήθηκαν δύο φορές σε θεραπεία για συνολικά 11 εμπειρίες επαναληπτικής θεραπείας. Η επανάληψη της θεραπείας με ADCETRIS είχε ως

αποτέλεσμα 6 CR (55%) και 4 PR (36%), για ORR 91%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 8,8 και 12,3 μήνες σε ασθενείς που πέτυχαν OR (CR+PR) και CR αντίστοιχα.

Δερματικό Τ-κυτταρικό λέμφωμα Μελέτη C25001

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ADCETRIS ως μονοθεραπείας αξιολογήθηκε σε μια βασική, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, ανοικτής επισήμανσης, σε 128 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο CD30 + CTCL. Η θετικότητα του CD30 ορίστηκε ως ≥ 10% από τα στοχευόμενα λεμφοειδή κύτταρα να εμφανίζουν μεμβρανικό, κυτταροπλασματικό ή/και Golgi τύπο χρώσης με βάση μια ανοσοϊστοχημική δοκιμασία (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Ασθενείς με διάγνωση σπογγοειδούς μυκητίασης (MF) ή πρωτοπαθούς δερματικού αναπλαστικού λεμφώματος μεγάλων κυττάρων (pcALCL) θεωρήθηκαν επιλέξιμοι για την μελέτη. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σύμφωνα με αυτούς τους τύπους νόσου και τυχαιοποιήθηκαν 1:1 να λάβουν είτε ADCETRIS είτε την επιλογή του ιατρού τους μεταξύ της μεθοτρεξάτης και του βηξαροτένιου. Οι ασθενείς με pcALCL έλαβαν είτε προηγούμενη ακτινοθεραπεία είτε τουλάχιστον 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία και οι ασθενείς με MF έλαβαν τουλάχιστον 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη διάγνωση συστηματικού ALCL, συνδρόμου Sézary και άλλου μη-Hodgkin λεμφώματος (με εξαίρεση τη λεμφωματοειδή βλατίδωση [LyP]) αποκλείστηκαν από αυτήν την μελέτη. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών, κάθε 3 εβδομάδες, για έως και 16 κύκλους ή υποβλήθηκαν σε θεραπεία που επέλεξε ο ιατρός τους για έως και 48 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων στην ομάδα του ADCETRIS ήταν περίπου 12 κύκλοι. Στην ομάδα της επιλογής του ιατρού, η διάμεση διάρκεια θεραπείας (αριθμός κύκλων) για τους ασθενείς που λάμβαναν βηξαροτένιο ήταν περίπου

16 εβδομάδες (5,5 κύκλοι) και 11 εβδομάδες (3 κύκλοι) για ασθενείς που λάμβαναν μεθοτρεξάτη. Ο Πίνακας 22 παρέχει μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 22: Περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 3 CTCL (πληθυσμός ITT)

Χαρακτηριστικά των ασθενών	ADCETRIS n = 64	Επιλογή ιατρού (μεθοτρεξάτη ή βηξαροτένιο)n = 64
Διάμεση ηλικία (εύρος)Ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών n (%) Φύλο n (%)Κατάσταση ECOG n (%) 012	62 έτη (22-83)28 (44%)33 άντρες (52%)/31 γυναίκες (48%)43 (67)18 (28)3 (5)	58,5 έτη (22-83)24 (38%)37 άντρες (58%)/27 γυναίκες (42%)46 (72)16 (25)2 (3)
Χαρακτηριστικά της νόσου
Διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών (εύρος)Διάμεσος αριθμός προηγούμενων στοχευουσών στο δέρμα θεραπειών (εύρος)Διάμεσος αριθμός προηγούμενων συστηματικών θεραπειών (εύρος)	4 (0-13)1 (0-6)2 (0-11)	3,5 (1-15)1 (0-9)2 (1-8)
MF, n (%)	48 (75)	49 (77)
Πρώιμη (IA-IIA)Προχωρημένη (IIB-IVB^a)	15 (31)32 (67)	18 (37)30 (61)
pcALCL, n (%)	16 (25)	15 (23)
Δέρμα μόνοΕξωδερματική νόσος	9 (56)7 (44)	11 (73)4 (27)

α Ένας ασθενής σε κάθε ομάδα είχε ελλιπή δεδομένα σταδιοποίησης και δεν συμπεριλαμβάνεται στον πίνακα.

Οι πιο συχνές προηγούμενες στοχεύουσες στο δέρμα θεραπείες στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν η ακτινοθεραπεία (64%), η φωτοθεραπεία (48%) και τα τοπικά στεροειδή (17%). Οι πιο συχνές προηγούμενες συστημικές θεραπείες στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν η χημειοθεραπεία (71%), η ανοσοθεραπεία (43%) και το βηξαροτένιο (38%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν o αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης που διήρκεσε τουλάχιστον 4 μήνες (ORR4) (διάρκεια από την πρώτη ανταπόκριση έως την τελευταία

ανταπόκριση ≥ 4 μήνες), όπως καθοριζόταν από μια ανεξάρτητη θεώρηση της συνολικής βαθμολογίας ανταπόκρισης (GRS) που αποτελείται από αξιολογήσεις του δέρματος (τροποποιημένο, σταθμισμένο για τη βαρύτητα εργαλείο αξιολόγησης [mSWAT] όπως αξιολογείται από τον ερευνητή), ακτινογραφική αξιολόγηση λεμφαδένων και σπλάχνων και ανίχνευση κυκλοφορούντων κυττάρων Sézary (Olsen 2011). Ο Πίνακας 23 περιλαμβάνει τα αποτελέσματα για το ORR4 και άλλα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Πίνακας 23: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με CTCL που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS κάθε 3 εβδομάδες (πληθυσμός ΙΤΤ)

	ADCETRIS (n = 64)		Επιλογή ιατρού (μεθοτρεξάτη ή βηξαροτένιο)n = 64
Αντικειμενικός Ρυθμός Απόκρισης που διήρκεσε τουλάχιστον 4 μήνες (ORR4) ανά IRF
n(%)	36 (56,3)		8 (12,5)
Ποσοστιαία διαφορά (95% CI)		43,8 (29,1, 58,4)
Τιμή p		< 0,001
Πλήρης ανταπόκριση (CR) ανά IRF
n(%)	10 (15,6)		1 (1,6)
Ποσοστιαία διαφορά (95% CI)		14,1 (-4,0, 31,5)
Προσαρμοσμένη τιμή p^α		0,0046
Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (PFS) ανά IRF
Διάμεση τιμή (μήνες)	16,7		3,5
Λόγος κινδύνου		0,270
95% CI		(0,17, 0,43)
Προσαρμοσμένη τιμή p^α		< 0,001

α Υπολογιζόμενη μέσω σταθμισμένης διαδικασίας Holm.

Αναλύσεις προκαθορισμένων υποομάδων για τον ORR4 ανά IRF διεξάχθηκαν κατά υπότυπο CTCL των ασθενών, επιλογή θεραπείας από τον ιατρό, αρχική κατάσταση ECOG, ηλικία, φύλο και γεωγραφική περιοχή. Οι αναλύσεις κατέδειξαν μια σταθερή τάση προς όφελος των ασθενών που λάμβαναν ADCETRIS σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το φάρμακο που είχε επιλέξει ο ιατρός τους. Ο ORR4 ήταν 50% και 75% στην ομάδα του ADCETRIS έναντι 10,2% και 20% για την MF και το pcALCL, αντίστοιχα.

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ποιότητα ζωής (αξιολογούμενη μέσω του ερωτηματολογίου πέντε διαστάσεων EuroQoL [EQ-5D] και της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας του Καρκίνου - Γενικά [FACT-G]) μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ADCETRIS αξιολογήθηκαν σε δύο πρόσθετες μελέτες ανοικτής επισήμανσης, σε 108 ασθενείς με υποτροπιάζον CD30 + CTCL (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με MF και pcALCL, καθώς και με SS, LyP και μεικτή CTCL ιστολογία), ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του CD30. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ADCETRIS 1,8 mg/kg ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για έως και 16 κύκλους. Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε αυτές τις μελέτες ήταν όμοια με τα αποτελέσματα της μελέτης C25001. Οι ρυθμοί συνολικής ανταπόκρισης για την MF ήταν 54-66%, για το pcALCL 67%, για το SS 50%, για τη LyP 92% και για την μεικτή CTCL ιστολογία, 82-85%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Θεραπεία συνδυασμού C25004

Η ασφάλεια και η αντικαρκινική δράση του ADCETRIS εκτιμήθηκαν σε μια πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης σε 59 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) με προηγούμενα μη αντιμετωπιζόμενο κλασσικό CD30+ HL προχωρημένου σταδίου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (δοξορουβικίνη [A], βινβλαστίνη [V] και δακαρβαζίνη [D] [AVD]). Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσο με έκφραση του CD30. Πενήντα εννέα τοις εκατό των ασθενών

(n = 35) είχαν εξωαδενική συμμετοχή. Το σύνολο των 59 παιδιατρικών ασθενών έλαβε θεραπεία τις ημέρες 1 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών με 48 mg/m² ADCETRIS χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών + δοξορουβικίνη 25 mg/m², βινβλαστίνη 6 mg/m²και δακαρβαζίνη 375 mg/m². Η υπολογιζόμενη με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) δόση ADCETRIS επιλέχθηκε έτσι, ώστε να αντιστοιχεί στις παρατηρούμενες φαρμακοκινητικές εκθέσεις σε ενηλίκους

στη μελέτη C25003. Η παιδιατρική μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) δεν επιτεύχθηκε. Η πλειονότητα των ασθενών (88%) πέτυχε αντικειμενική ανταπόκριση με αξιολόγηση IRF κατά το τέλος της δοκιμής (EOT), με 76% να επιτυγχάνουν CR. Κανένας ασθενής δεν απεβίωσε. Για συνολικά 13 ασθενείς (22%) στον πληθυσμό ασφάλειας αναφέρθηκε ότι υποβλήθηκαν σε ακτινοβολία μετά τον Κύκλο 6.

Μονοθεραπεία C25002

Η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική και η αντιογκική δραστικότητα του ADCETRIS σε 36 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 7-17 ετών) με υ/α HL και sALCL (παιδιά ηλικίας 7-11 ετών, n = 12 και έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών, n = 24) αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη μονοθεραπείας, κλιμακούμενης δόσης, φάσης 1/2 (C25002). Η φάση 1 της μελέτης αξιολόγησε το προφίλ ασφάλειας (βλ. παράγραφο 4.8), καθόρισε την παιδιατρική μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ή/και τη συνιστώμενη δόση για τη φάση 2 (RP2D) και αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική του ADCETRIS (βλ. παράγραφο 5.2). Η φάση 1 περιέλαβε 3 ασθενείς με υ/α HL που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με

1,4 mg/kg και 9 ασθενείς (7 με υ/α HL και 2 με sALCL) που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg. Η MTD δεν επιτεύχθηκε. Η RP2D προσδιορίστηκε σε 1,8 mg/kg. Σε όλη τη μελέτη, συνολικά

16 ασθενείς με υ/α HL και 17 ασθενείς με υ/α sALCL, εκ των οποίων 10 βρίσκονταν στην πρώτη υποτροπή, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS. Ο συνολικός ρυθμός ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με Ανεξάρτητο Κέντρο Μελέτης(IRF) αναλύθηκε και στις δύο φάσεις της μελέτης με την RP2D. Από αυτούς τους 33 ασθενείς που έλαβαν την RP2D, 32 ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση. Ο ORR ήταν 47% στους αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση ασθενείς με υ/α HL, 53% σε ασθενείς με υ/α sALCL και 60% σε ασθενείς με sALCL σε πρώτη υποτροπή. Οκτώ ασθενείς με HL και 9 ασθενείς με sALCL συνέχισαν με υποβολή σε SCT μετά τη θεραπεία με ADCETRIS.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μονοθεραπεία

Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκε σε μελέτες φάσης 1 και σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με δεδομένα από 314 ασθενείς. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές χορηγήθηκε μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως ενδοφλέβια έγχυση.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ADC μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης παρατηρήθηκαν τυπικά στο τέλος της έγχυσης ή στο χρονικό σημείο δειγματοληψίας που ήταν πιο κοντά στο τέλος της έγχυσης.

Παρατηρήθηκε πολυεκθετική μείωση στις συγκεντρώσεις ADC στον ορό με τελικό χρόνο ημισείας ζωής 4 έως 6 ημερών περίπου. Οι εκθέσεις ήταν κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης.

Παρατηρήθηκε ελάχιστη έως μηδενική συσσώρευση ADC με πολλαπλές δόσεις με το χρονοδιάγραμμα κάθε 3 εβδομάδες, που συνάδει με την εκτίμηση του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής. Οι τυπικές τιμές Cmax και AUC του ADC μετά από μία δόση 1,8 mg/kg σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 31,98 μg/mL και 79,41 μg/mL ανά ημέρα, αντίστοιχα.

Η MMAE είναι ο κύριος μεταβολίτης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Η διάμεσος Cmax, AUC και Tmax της MMAE μετά από εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg του ADC σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL ανά ημέρα και 2,09 ημέρες αντίστοιχα. Οι εκθέσεις στη MMAE μειώθηκαν μετά από πολλαπλές δόσεις μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, με το 50% έως 80% περίπου της έκθεσης της πρώτης δόσης να παρατηρείται σε επόμενες δόσεις. H MMAE μεταβολίζεται περαιτέρω κυρίως σε έναν ισοδύναμης δραστικότητας μεταβολίτη. Ωστόσο, η έκθεση σε αυτόν τον μεταβολίτη είναι κατά μια τάξη μεγέθους χαμηλότερη από ό,τι η έκθεση στη ΜΜΑΕ. Συνεπώς, δεν είναι πιθανόν να έχει κάποια ουσιώδη συνεισφορά στις συστημικές ενέργειες της ΜΜΑΕ.

Στον πρώτο κύκλο, η μεγαλύτερη έκθεση MMAE συνδέθηκε με την απόλυτη μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων.

Συνδυαστική θεραπεία

Η φαρμακοκινητική του ADCETRIS σε συνδυασμό με AVD αξιολογήθηκε σε μία μονή μελέτη φάσης 3 σε 661 ασθενείς. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού υπέδειξε ότι η φαρμακοκινητική του ADCETRIS σε συνδυασμό με AVD ήταν παρόμοια με την φαρμακοκινητική της μονοθεραπείας.

Μετά από IV έγχυση πολλαπλών δόσεων 1,2 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε δύο εβδομάδες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού του ADC παρατηρήθηκαν κατά την ολοκλήρωση της έγχυσης και η κάθαρση εμφάνισε πολυ-εκθετική μείωση με t1/2z περίπου 4 έως 5 ημέρες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της MMAE παρατηρήθηκαν περίπου 2 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, και εμφάνισαν μονοεκθετική μείωση με t1/2z περίπου 3 έως 4 ημέρες.

Μετά από IV έγχυση πολλαπλών δόσεων 1,2 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε δύο εβδομάδες, επιτεύχθηκαν συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης ADC και MMAE κατά τον Κύκλο 3.

Όταν επιτεύχθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση, η ΦΚ του ADC δε φάνηκε να μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου. Η συσσώρευση ADC (όπως αξιολογήθηκε από την AUC14D μεταξύ του Κύκλου 1 και του Κύκλου 3) ήταν 1,27 φορές μεγαλύτερη. Η έκθεση της MMAE (όπως αξιολογήθηκε από την AUC14D μεταξύ του Κύκλου 1 και του Κύκλου 3) φάνηκε να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου κατά περίπου 50%.

Η φαρμακοκινητική του ADCETRIS σε συνδυασμό με CHP αξιολογήθηκε σε μία μονή μελέτη φάσης 3 σε 223 ασθενείς (SGN35-014). Μετά από IV έγχυση πολλαπλών δόσεων 1,8 mg/kg ADCETRIS κάθε 3 εβδομάδες, η φαρμακοκινητική των ADC και MMAE ήταν παρόμοια με εκείνη της μονοθεραπείας.

Η φαρμακοκινητική του ADCETRIS δεν μελετήθηκε στο σχήμα BrECADD. Κατανομή

In vitro, η δέσμευση της MMAE σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος του ορού κυμάνθηκε από 68 έως 82%. Η MMAE δεν είναι πιθανόν να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φάρμακα υψηλής

δέσμευσης πρωτεϊνών. In vitro, η MMAE αποτελούσε υπόστρωμα της P-gp και δεν ήταν αναστολέας της P-gp σε κλινικές συγκεντρώσεις.

Στον άνθρωπο, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 6-10 l για το ADC. Βάσει της εκτίμησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο τυπικός φαινομενικός κεντρικός όγκος κατανομής της MMAE ήταν 35,5 l.

Μεταβολισμός

Το ADC αναμένεται ότι θα καταβολιστεί ως πρωτεΐνη με ανακύκλωση ή αποβολή των συστατικών αμινοξέων.

Τα δεδομένα in vivo σε ζώα και στον άνθρωπο υποδηλώνουν ότι μεταβολίζεται μόνο ένα μικρό κλάσμα της MMAE που ελευθερώνεται από τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Δεν έχουν μετρηθεί τα επίπεδα μεταβολιτών MMAE στο ανθρώπινο πλάσμα. Έχει καταδειχθεί ότι ένας τουλάχιστον μεταβολίτης MMAE είναι ενεργός in vitro.

Η MMAE είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4 και πιθανώς του CYP2D6. Τα δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός της MMAE γίνεται κυρίως μέσω οξείδωσης από το CYP3A4/5. Οι μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος καταδεικνύουν ότι η MMAE αναστέλλει μόνο το CYP3A4/5 σε συγκεντρώσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική εφαρμογή. Η MMAE δεν αναστέλλει άλλες ισομορφές.

Η MMAE δεν επάγει κύρια ένζυμα του CYP450 σε πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων.

Αποβολή

Το ADC αποβάλλεται με καταβολισμό με τυπικά εκτιμώμενη τιμή CL και ημίσεια ζωή 1,5 l/ημέρα και 4-6 ημέρες, αντίστοιχα.

Η αποβολή της MMAE περιορίστηκε από το ρυθμό απελευθέρωσής της από το ADC, η τυπικά φαινομενική τιμή CL και ημίσεια ζωή της MMAE ήταν 19,99 l/ημέρα και 3-4 ημέρες, αντίστοιχα.

Μια μελέτη απέκκρισης διενεργήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μια δόση 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Περίπου 24% του συνόλου της MMAE που χορηγήθηκε ως μέρος του ADC κατά τη διάρκεια έγχυσης μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα σε χρονικό διάστημα 1 εβδομάδας. Από την ανακτημένη MMAE, το 72% περίπου ανακτήθηκε στα κόπρανα.

Μικρότερη ποσότητα MMAE (28%) απεκκρίθηκε στα ούρα. Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η συγκέντρωση λευκωματίνης ορού στην αρχική κατάσταση ήταν σημαντική συμμεταβλητή της κάθαρσης της MMAE. Η ανάλυση υπέδειξε ότι η κάθαρση της MMAE ήταν 2 φορές χαμηλότερη σε ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού < 3,0 g/dl σε σύγκριση με ασθενείς με συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού εντός του φυσιολογικού εύρους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg ADCETRIS σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A, n = 1), μέτρια (Child-Pugh Β, n = 5) και σοβαρή (Child-Pugh C, n = 1) ηπατική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 2,3 φορές

(90% CI 1,27-4,12 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg ADCETRIS σε ασθενείς με ήπια (n = 4), μέτρια (n = 3) και σοβαρή (n = 3) νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 1,9 φορές (90% CI 0,85-4,21 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική πληθυσμού της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης εξετάστηκε σε αρκετές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από 380 ασθενείς ηλικίας έως 87 ετών (34 ασθενείς ηλικίας

≥ 65 - < 75 ετών και 17 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών). Επιπροσθέτως, εξετάστηκε η φαρμακοκινητική πληθυσμού της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε συνδυασμό με AVD, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από 661 ασθενείς ηλικίας έως 82 ετών (42 ασθενείς ηλικίας ≥ 65-< 75 και 17 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών. Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική διερευνήθηκε σε κάθε ανάλυση και δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μονοθεραπεία C25002

Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ADC και της MMAE μετά από ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης χορηγηθείσας σε δόση 1,4 mg/kg ή 1,8 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2 σε 36 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 7-17 ετών) με υ/α HL και sALCL (παιδιά ηλικίας 7-11 ετών, n = 12 και εφήβους ηλικίας 12 έως

17 ετών, n = 24) (βλ. παράγραφο 5.1). Η Cmax του ADC παρατηρήθηκε τυπικά στο τέλος της έγχυσης ή στην εγγύτερη στο τέλος της έγχυσης δειγματοληψία. Παρατηρήθηκε πολυεκθετική μείωση των συγκεντρώσεων του ADC στον ορό, με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 4 έως 5 ημερών περίπου. Οι εκθέσεις ήταν κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης με παρατηρηθείσα τάση για χαμηλότερες εκθέσεις στο ADC σε μικρότερες ηλικίες/σωματικά βάρη στον πληθυσμό της μελέτης. Η διάμεση AUC του ADC σε παιδιά και εφήβους από αυτή τη μελέτη ήταν περίπου 14% και 3% χαμηλότερη από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς, αντίστοιχα, ενώ οι εκθέσεις στην MMAE ήταν 53% χαμηλότερες και 13% υψηλότερες, αντίστοιχα, από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς. Η διάμεση Cmax και AUC του ADC μετά από μία εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg ήταν 29,8 µg/mL και 67,9 µg*ημέρα/mL, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών και 34,4 µg/mL και 77,8 µg*ημέρα/mL, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών. Η διάμεση Cmax, AUC και Tmax της MMAE μετά από μία εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg ήταν 3,73 ng/mL, 17,3 ng*ημέρα/mL και 1,92 ημέρες, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών και 6,33 ng/mL,

42,3 ng*ημέρα/mL και 1,82 ημέρες, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών. Υπήρξε τάση αυξημένης κάθαρσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς επιβεβαιωμένα θετικούς για ADA. Μηδέν ασθενείς ηλικίας < 12 ετών (0 από 11) και 2 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών (2 από 23) κατέστησαν επίμονα θετικοί για ADA.

Θεραπεία συνδυασμού C25004

Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ADC και της MMAE μετά από ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης χορηγηθείσας σε δόση 48 mg/m²κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη και δακαρβαζίνη (AVD) αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2 σε 59 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) με νεοδιαγνωσθέν CD30+ κλασσικό λέμφωμα Hodgkin προχωρημένου σταδίου (παιδιά ηλικίας 6-11 ετών, n = 11 και έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών, n = 48). Η Cmax του ADC παρατηρήθηκε στον ορό περίπου στο τέλος της έγχυσης και μειώνονταν με πολυεκθετικό τρόπο με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 4 ημερών περίπου. Η Cmax του MMAE παρατηρήθηκε στο πλάσμα περίπου 2 ημέρες μετά τη χορήγηση BV με χρόνο ημίσειας ζωής 2 ημερών περίπου. Η γεωμετρική μέση Cmax και AUC του ADC μετά από μεμονωμένη δόση 48 mg/m² ήταν 22,5 µg/mL και 46,7 µg*ημέρα/mL αντίστοιχα. Η γεωμετρική μέση Cmax και AUC του MMAE μετά από μεμονωμένη δόση 48 mg/m² ήταν 4,9 ng/mL και 27,2 ng*ημέρα/mL αντίστοιχα. Παρόμοιες εκθέσεις επιτεύχθηκαν μετά από βασισμένη στο εμβαδόν επιφάνειας σώματος δόση BV στα 48 mg/m² σε συνδυασμό με AVD στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες (< 12 ετών, 12 – 16 ετών και > 16 ετών).

Φαρμακευτικές πληροφορίες - ADCETRIS 50MG/VIAL

Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (για ρύθμιση του pH) (E330) Νάτριο κιτρικό διϋδρικό (για ρύθμιση του pH) (E331) α,α-τρεαλόζη διϋδρική

Πολυσορβικό 80 (E433)

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση/αραίωση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος κατά τη χρήση έχει διαπιστωθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C-8 °C.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C-8 °C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου I με ελαστικό πώμα βουτυλίου και αποσπώμενη σφραγίδα αλουμινίου/πλαστικού, που περιέχει 50 mg κόνεως.

Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Γενικές προφυλάξεις

Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι διαδικασίες κατάλληλου χειρισμού και απόρριψης αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Θα πρέπει να τηρείται η κατάλληλη ασηπτική τεχνική καθ' όλη τη διάρκεια του χειρισμού αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Οδηγίες για ανασύσταση

Κάθε φιαλίδιο μίας χρήσης πρέπει να ανασυσταθεί με 10,5 mL ύδατος για ενέσιμα μέχρι η τελική συγκέντρωση να είναι 5 mg/mL. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 10% περίσσεια παρέχοντας 55 mg ADCETRIS ανά φιαλίδιο και ολικό όγκο 11 mL με την ανασύσταση.

Κατευθύνετε τη ροή προς το τοίχωμα του φιαλιδίου και όχι απευθείας επάνω στην πάστα ή τη σκόνη.
Περιστρέψτε απαλά το φιαλίδιο για υποβοήθηση της διάλυσης. ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ.
Το ανασυσταμένo διάλυμα στο φιαλίδιο είναι ένα διάφανο έως ελαφρώς αδιαφανές, άχρωμο διάλυμα με τελικό pH 6,6.
Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένη σωματιδιακή ύλη και/ή αποχρωματισμό. Αν παρατηρηθεί οτιδήποτε από αυτά, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.

Παρασκευή του διαλύματος έγχυσης

Η κατάλληλη ποσότητα του ανασυσταμένου ADCETRIS πρέπει να αφαιρείται από το φιαλίδιο (τα φιαλίδια) και να προστίθεται σε σάκο έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) προκειμένου να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση ADCETRIS 0,4-1,2 mg/mL. Ο

συνιστώμενος όγκος διαλύτη είναι 150 mL. Το ήδη ανασυσταμένο ADCETRIS μπορεί να αραιωθεί επίσης σε ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5% ή γαλακτικό ενέσιμο διάλυμα Ringer.

Αναστρέψτε απαλά το σάκο για να αναμιχθεί το διάλυμα που περιέχει ADCETRIS. ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ.

Οποιαδήποτε ποσότητα παραμείνει στο φιαλίδιο, μετά την αφαίρεση του όγκου που πρόκειται να διαλυθεί, πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Μην προσθέτετε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στο παρασκευασμένο διάλυμα έγχυσης ADCETRIS ή στο σετ ενδοφλέβιας έγχυσης. Μετά από τη χορήγηση, η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να εκπλένεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5% ή γαλακτικό ενέσιμο διάλυμα Ringer.

Μετά από την αραίωση, εγχύστε το διάλυμα ADCETRIS αμέσως με το συνιστώμενο ρυθμό έγχυσης.

Ο συνολικός χρόνος φύλαξης του διαλύματος από την ανασύσταση μέχρι την έγχυση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες.

Προσδιορισμός της ποσότητας δόσης:

Υπολογισμός για τον προσδιορισμό της συνολικής δόσης ADCETRIS (mL) που θα αραιωθεί περαιτέρω (βλ. παράγραφο 4.2):

Δόση ADCETRIS (mg/kg) x σωματικό βάρος

ασθενή (kg) = Συνολική δόση ADCETRIS (mL) που θα

Συγκέντρωση του ανασυσταμένου φιαλιδίου (5 mg/mL)

αραιωθεί περαιτέρω

Σημείωση: Αν το βάρος του ασθενούς είναι μεγαλύτερο από 100 κιλά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το βάρος των 100 κιλών στον υπολογισμό της δόσης. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 180 mg.

Υπολογισμός για τον προσδιορισμό του συνολικού αριθμού φιαλιδίων ADCETRIS που απαιτούνται:

Συνολική δόση ADCETRIS (mL) που θα χορηγηθεί = Αριθμός φιαλιδίων του ADCETRIS που

Συνολικός όγκος ανά φιαλίδιο (10 mL/ φιαλίδιο) απαιτούνται

Πίνακας 24: Παράδειγμα υπολογισμών για ασθενείς που λαμβάνουν τη συνιστώμενη δόση ADCETRIS των 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ή 0,9 mg/kg για βάρος που κυμαίνεται από 60 κιλά έως 120 κιλά^α,^β

Συνιστώμενη δόση	Βάρος ασθενούς (κιλά)	Συνολική δόση = βάρος ασθενούς επί τη συνιστώμενη δόση	Συνολικός όγκος που θααραιωθείγ = συνολική δόση διαιρούμενη με τη συγκέντρωση του ανασυσταμένου φιαλιδίου (5 mg/mL)	Αριθμός φιαλιδίων που απαιτούνται = συνολικός αριθμός που θα αραιωθεί διαιρούμενος με το συνολικό όγκο ανά φιαλίδιο(10 mL/φιαλίδιο)
1,8 mg/kg (έως το μέγιστο των 180 mg)	60 kg	108 mg	21,6 mL	2,16 φιαλίδια
	80 kg	144 mg	28,8 mL	2,88 φιαλίδια
	100 kg	180 mg	36 mL	3,6 φιαλίδια
	120 kg^δ	180 mg	36 mL	3,6 φιαλίδια
1,2 mg/kg (έως το μέγιστο των 120 mg)	60 kg	72 mg	14,4 mL	1,44 φιαλίδια
	80 kg	96 mg	19,2 mL	1,92 φιαλίδια
	100 kg	120 mg	24 mL	2,4 φιαλίδια
	120 kg^δ	120 mg	24 mL	2,4 φιαλίδια
0,9 mg/kg (έως το μέγιστο των 90 mg)	60 kg	54 mg	10,8 mL	1,08 φιαλίδια
	80 kg	72 mg	14,4 mL	1,44 φιαλίδια
	100 kg	90 mg	18 mL	1,8 φιαλίδια
	120 kg^δ	90 mg	18 mL	1,8 φιαλίδια

α. Ο πίνακας παρέχει παραδείγματα υπολογισμών για ενήλικους ασθενείς.

β. Για παιδιατρικούς ασθενείς που μελετήθηκαν σε κλινικές δοκιμές (ηλικίας 6-17 ετών), η βασισμένη στο εμβαδόν επιφάνειας σώματος δόση υπολογίστηκε ως 48 mg/m² κάθε δύο εβδομάδες σε συνδυασμό με AVD σε έναν κύκλο

28 ημερών ή 72 mg/m² κάθε τρεις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. (Βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2 για πληροφορίες σχετικά με κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε παιδιατρικούς ασθενείς.)

γ. Για αραίωση σε 150 mL του διαλύτη και χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών.

δ. Αν το βάρος του ασθενούς είναι μεγαλύτερο από 100 κιλά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το βάρος των 100 κιλών στον υπολογισμό της δόσης.

Απόρριψη

Το ADCETRIS είναι για μία μόνο χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.