ALECENSA CAPS 150MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ALECENSA 150MG/CAP
Επικουρική θεραπεία του εξαιρεθέντος μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ)
Το Alecensa ως μονοθεραπεία ενδείκνυται ως επικουρική θεραπεία μετά από πλήρη εξαίρεση του όγκου για ενήλικες ασθενείς με ALK-θετικό ΜΜΚΠ με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλ. παράγραφο 5.1 για κριτήρια επιλογής).
Θεραπεία του προχωρημένου ΜΜΚΠ
Το Alecensa ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με
ALK-θετικό προχωρημένο ΜΜΚΠ.
Το Alecensa ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με crizotinib.
Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να ξεκινάει και να παρακολουθείται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Για την επιλογή των ασθενών με ALK-θετικό ΜΜΚΠ απαιτείται επικυρωμένη δοκιμασία ALK. Η κατάσταση του (ALK)-θετικού ΜΜΚΠ θα πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Alecensa.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Alecensa είναι 600 mg (τέσσερα καψάκια των 150 mg) λαμβανόμενα δύο φορές ημερησίως μαζί με τροφή (συνολική ημερήσια δόση 1200 mg).
Οι ασθενείς με υποκείμενη σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) θα πρέπει να λαμβάνουν αρχική δόση 450 mg που λαμβάνεται δύο φορές ημερησίως μαζί με τροφή (συνολική ημερήσια δόση 900 mg).
Διάρκεια θεραπείας
Επικουρική θεραπεία του εξαιρεθέντος ΜΜΚΠ
Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να συνεχίζεται έως την υποτροπή της νόσου, τη μη αποδεκτή τοξικότητα ή για 2 έτη.
Θεραπεία του προχωρημένου ΜΜΚΠ
Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων
Σε περίπτωση παράλειψης μίας προγραμματισμένης δόσης του Alecensa, οι ασθενείς μπορούν να αναπληρώσουν τη συγκεκριμένη δόση εκτός εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 6 ωρών. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να παίρνουν δύο δόσεις ταυτόχρονα για να αναπληρώσουν τη δόση που έχουν παραλείψει. Σε περίπτωση εμέτου μετά από τη λήψη της δόσης του Alecensa, οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα.
Προσαρμογές της δόσης
Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή, ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Alecensa. Η δόση του Alecensa θα πρεπει να μειώνεται σταδιακά ανά150 mg δύο φορές ημερησίως με βαση την ανεκτικότητα. Η θεραπεία με Alecensa θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά στην περίπτωση που οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Συστάσεις για την τροποποίηση της δόσης παρέχονται στους παρακάτω Πίνακες 1 και 2.
Πίνακας 1 Πρόγραμμα μείωσης δόσης
| Πρόγραμμα μείωσης δόσης | Επίπεδο δόσης |
| Δόση | 600 mg δύο φορές ημερησίως |
| Πρώτη μείωση δόσης | 450 mg δύο φορές ημερησίως |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 300 mg δύο φορές ημερησίως |
Πίνακας 2 Συμβουλές τροποποίησης δόσης για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8)
| Βαθμός κατά CTCAE | Θεραπεία με Alecensa |
| ILD/ πνευμονίτιδα οποιουδήποτε βαθμού σοβαρότητας | Άμεση διακοπή θεραπείας και οριστική διακοπή Alecensa εφόσον δεν έχει ταυτοποιηθεί άλλο πιθανό αίτιο ILD/ πνευμονίτιδας. |
| Αύξηση της ALT ή της AST > 5 φορές του ULN με ολική χολερυθρίνη ≤ 2 φορές του ULN | Προσωρινή αναστολή μέχρι να σημειωθεί αποκατάσταση στις αρχικές τιμές ή ≤ 3 φορές του ULN, στη συνέχεια επανέναρξη με μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1). |
| Βαθμός κατά CTCAE | Θεραπεία με Alecensa |
| Αύξηση της ALT ή της AST > 3 φορές του ULN με αύξηση ολικής χολερυθρίνης > 2 φορές του ULN επί απουσίας χολόστασης ή αιμόλυσης | Οριστική διακοπή του Alecensa. |
| Βραδυκαρδίαα Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 (συμπτωματική, ενδέχεται να είναι σοβαρή και ιατρικά σημαντική, ενδείκνυται ιατρική παρέμβαση) | Προσωρινή αναστολή μέχρι αποκατάστασης σε≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό ≥ 60 bpm. Αξιολόγηση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία, καθώς και των αντιϋπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.Εάν ταυτοποιηθεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν που συμβάλλει στη βραδυκαρδία και διακοπεί, ή γίνει προσαρμογή της δόσης αυτού, συνεχίστε στην προηγούμενη δόση μόλις σημειωθεί αποκατάσταση σε≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή σεκαρδιακή συχνότητα ≥ 60 bpm.Εάν δεν ταυτοποιηθεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν, ή εάν τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν διακοπούν ή δεν τροποποιηθεί η δόση αυτών, συνεχίστε με μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1) μόλις σημειωθεί αποκατάσταση σε ≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή καρδιακή συχνότητα ≥ 60 bpm. |
| Βραδυκαρδίαα Βαθμού 4 (απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση) | Οριστική διακοπή εάν δεν ταυτοποιηθεί συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν.Εάν ταυτοποιηθεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν και διακοπεί, ή γίνει προσαρμογή της δόσης αυτής, συνεχίστε σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1) μόλις σημειωθεί αποκατάσταση σε ≤ Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) βραδυκαρδία ή καρδιακή συχνότητα ≥ 60 bpm, με συχνή παρακολούθηση όπως ενδείκνυται κλινικά.Οριστική διακοπή σε περίπτωση επανεμφάνισης. |
| Αύξηση CPK >5 φορές του ULN | Προσωρινή αναστολή μέχρι αποκατάστασης στις αρχικές τιμές ή σε ≤ 2,5 φορές του ULN, μετά συνέχιση στην ίδια δόση. |
| Βαθμός κατά CTCAE | Θεραπεία με Alecensa |
| Αύξηση CPK >10 φορές του ULN ή δεύτερη εμφάνιση αύξησης CPK >5 φορές του ULN | Προσωρινή αναστολή μέχρι αποκατάστασης στις αρχικές τιμές ή σε ≤ 2,5 φορές του ULN, μετά συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1. |
| Αιμολυτική αναιμία με αιμοσφαιρίνη < 10 g/dL (Βαθμός ≥ 2) | Προσωρινή αναστολή μέχρι την αποδρομή, μετά συνέχιση σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1). |
ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, CPK = κρεατινική φωσφοκινάση, CTCAE= Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI), ILD = διάμεση πνευμονοπάθεια, ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο αΚαρδιακός ρυθμός μικρότερος από 60 παλμούς ανά λεπτό (bpm).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με υποκείμενη ήπια (Child-Pugh A) ή σοβαρή (Child-Pugh Β) ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με υποκείμενη σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) θα πρέπει να λαμβάνουν αρχική δόση 450 mg λαμβανόμενη δύο φορές ημερησίως (συνολική δόση 900 mg) (βλ. παράγραφο 5.2). Για όλους τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση (π.χ. δείκτες της ηπατικής λειτουργίας), βλέπε παράγραφο 4.4.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το Alecensa δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, καθώς η αποβολή του alectinib μέσω των νεφρών είναι αμελητέα, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Τα περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Alecensa σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω δεν υποδεικνύουν ότι απαιτείται τροποποίηση δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 80 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alecensa σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ακραίο σωματικό βάρος (> 130 κιλά)
Παρόλο που οι φαρμακοκινητικές (ΦΚ) προσομοιώσεις για το Alecensa δεν υποδεικνύουν χαμηλή έκθεση σε ασθενείς με ακραίο σωματικό βάρος (δηλ. >130 κιλά), το alectinib κατανέμεται ευρέως και οι κλινικές μελέτες του alectinib έχουν εντάξει ασθενείς με εύρος σωματικού βάρους μεταξύ 36,9–123 κιλών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 130 κιλών.
Τρόπος χορήγησης
Το Alecensa είναι για χρήση από του στόματος. Τα σκληρά καψάκια Alecensa θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να διαλύονται. Πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στο alectinib ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα
Περιστατικά ILD/ πνευμονίτιδας έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το Alecensa (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα εκ του αναπνευστικού ενδεικτικά πνευμονίτιδας. Το Alecensa θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ILD/ πνευμονίτιδα και θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση που δεν έχει ταυτοποιηθεί κανένα άλλο πιθανό αίτιο ILD/ πνευμονίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατοτοξικότητα
Σε ασθενείς που συμμετείχαν σε βασικές κλινικές μελέτες με το Alecensa σημειώθηκαν αυξήσεις στις τιμές της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρασφεράσης (AST) μεγαλύτερες από 5 φορές του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) καθώς και αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από 3 φορές του ULN (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειοψηφία αυτών των συμβάντων σημειώθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας. Στις βασικές κλινικές μελέτες του Alecensa αναφέρθηκε ότι τρεις ασθενείς με Βαθμού 3-4 αυξήσεις στα επίπεδα των AST/ALT είχαν φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη. Ταυτόχρονες αυξήσεις στα επίπεδα της ALT ή της AST μεγαλύτερες από ή ίσες με 3 φορές επί το ULN και επίπεδα ολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερα από ή ίσα με 2 φορές επί το ULN, με φυσιολογικά επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, εκδηλώθηκαν σε έναν ασθενή υπό θεραπεία στις κλινικές μελέτες του Alecensa.
Η ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της ALT, της AST, και της ολικής χολερυθρίνης θα πρέπει να ελέγχεται κατά την έναρξη της θεραπείας και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας. Στη συνέχεια, η παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά διαστήματα, καθώς τα συμβάντα ενδέχεται να σημειωθούν μετά από 3 μήνες, με συχνότερο έλεγχο σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης και της χολερυθρίνης. Βάσει της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου, η χορήγηση του Alecensa θα πρέπει να ανασταλεί και να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση, ή να διακοπεί οριστικά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 4.2).
Σοβαρή μυαλγία και αύξηση κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK)
Μυαλγία ή μυοσκελετικός πόνος αναφέρθηκε σε ασθενείς στις βασικές μελέτες με το Alecensa, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 3 (βλ. παράγραφο 4.8).
Αυξήσεις στα επίπεδα της CPK σημειώθηκαν στις βασικές μελέτες με το Alecensa συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 3 (βλ. παράγραφο 4.8). Ο διάμεσος χρόνος έως την αύξηση των επιπέδων της CPK σε Βαθμού ≥ 3 ήταν 15 ημέρες στις κλινικές μελέτες (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν τυχόν ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία. Τα επίπεδα της CPK θα πρέπει να αξιολογούνται κάθε δύο εβδομάδες για τον πρώτο μήνα της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις στους ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα. Βάσει της βαρύτητας της αύξησης των επιπέδων της CPK, η χορήγηση του Alecensa θα πρέπει να ανασταλεί, κατόπιν να συνεχιστεί ή να μειωθεί η δόση (βλ. παράγραφο 4.2).
Βραδυκαρδία
Συμπτωματική βραδυκαρδία μπορεί να εμφανιστεί με το Alecensa (βλ. παράγραφο 4.8). Ο καρδιακός ρυθμός και η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
Δεν απαιτείται τροποποιήση δόσης σε περίπτωση ασυμπτωτικής βραδυκαρδίας (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτωματική βραδυκαρδία ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα, τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι πρακαλούν βραδυκαρδία, καθώς και τα αντι-υπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Alecensa
θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5,
«Υποστρώματα P-gp» και «Υποστρώματα BCRP»).
Αιμολυτική αναιμία
Αιμολυτική αναιμία έχει αναφερθεί με το Alecensa (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης είναι κάτω από 10 g/dL και υπάρχει υποψία αιμολυτικής αναιμίας, διακόψτε προσωρινά το Alecensa και ξεκινήστε τον κατάλληλο εργαστηριακό έλεγχο. Εάν επιβεβαιωθεί η αιμολυτική αναιμία, συνεχίστε το Alecensa με μειωμένη δόση μετά την αποδρομή, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 4.2).
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Περιπτώσεις γαστρεντερικών διατρήσεων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο (π.χ. ιστορικό εκκολπωματίτιδας, μεταστάσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα, ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικού προϊόντος με αναγνωρισμένο κίνδυνο γαστρεντερικής διάτρησης), που έλαβαν θεραπεία με alectinib. Η διακοπή του Alecensa σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα θα πρέπει να εξετάζεται. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των γαστρεντερικών διατρήσεων και να ζητούν συμβουλή ταχέως σε περίπτωση εμφάνισης.
Φωτοευαισθησία
Φωτοευαισθησία στην ηλιακή ακτινοβολία έχει αναφερθεί με τη χορήγηση του Alecensa (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να αποφεύγουν την παρατεταμένη έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια λήψης Alecensa, και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Επίσης, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς η χρήση αντιηλιακού ευρέως φάσματος Υπεριώδους Α (UVA)/ Υπεριώδους Β (UVB) ακτινοβολίας και προστατευτικού βαλσάμου χειλιών (δείκτης αντηλιακής προστασίας, sun protection factor [SPF] ≥50) ώστε να συνεισφέρουν στην προστασία από πιθανό ηλιακό έγκαυμα.
Εμβρυοτοξικότητα
Το Alecensa ενδέχεται να προκαλέσει εμβρϋική βλάβη όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι γυναίκες ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa με αναπαραγωγική ικάνοτητα πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 5 εβδομάδες μετά τη τελευταία δόση του Alecensa (βλ. παράγραφο 4.5, 4.6 και 5.3). Οι άνδρες ασθενείς που έχουν ως συντρόφους γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Alecensa (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).
Δυσανεξία στη λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, μίας συγγενούς ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Περιεχόμενο σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 48 mg νατρίου ανά ημερήσια δόση (1200 mg), που αντιστοιχεί στο 2,4 % της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας δόσης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα, σύμφωνα με τον ΠΟΥ.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο alectinib
Βάσει in vitro δεδομένων, το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο το οποίο μεσολαβεί στο μεταβολισμό τόσο του alectinib όσο και του κύριου ενεργού μεταβολίτη Μ4, και το CYP3A συνεισφέρει στο 40 %
-50 % του συνολικού ηπατικού μεταβολισμού. Το M4 έχει επιδείξει παρόμοια in vitro δραστικότητα και δραστηριότητα έναντι της ALK.
Επαγωγείς CYP3A
Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων 600 mg ριφαμπικίνης μία φορά ημερησίως, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, με μία από του στόματος εφάπαξ δόση 600 mg alectinib μείωσε τις Cmax και AUCinf του alectinib έως 51 % και 73 % φορές αντίστοιχα και αύξησε το Μ4 Cmax και AUCinf 2,20 και 1,79 φορές αντίστοιχα. Η επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4 ήταν μικρή μειώνοντας τη, Cmax και την AUCinf έως 4 % και 18 % αντίστοιχα. Βάσει των επιδράσεων στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του Μ4, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Alecensa συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP3A. Συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση για τους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς επαγωγείς CYP3A (συμπεριλαμβανομένων των, αλλά όχι περιοριζόμενων στις καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη και του βοτάνου St. John (Hypericum perforatum).
Αναστολείς CYP3A
Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων 400 mg ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία από του στόματος εφάπαξ δόση 300 mg alectinib αύξησε την έκθεση του alectinib Cmax και AUCinf κατά 1,18 και 1,75 φορές αντίστοιχα, και μείωσε το M4 Cmax και AUCinf κατά 71 % και 25 % φορές αντίστοιχα. Η επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4 ήταν μικρή, μειώνοντας τη Cmax κατά 7 % και αυξάνοντας την AUCinf 1,36-φορές. Βάσει των επιδράσεων στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του Μ4, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Αlecensa συγχορηγείται με αναστολείς του CYP3A. Συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση για τους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς CYP3A (συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων, αλλά όχι περιοριζόμενων σε σεριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποζακοναζόλη, νεφαζοδόνη, του γκρέιπφρουτ ή των πορτοκαλιών Σεβίλλης).
Φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν το γαστρικό pH
Πολλαπλές δόσεις εσομεπραζόλης, ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων, στα 40 mg άπαξ ημερησίως, επέδειξε μη κλινικά σχετική επίδραση στη συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Αlecensa συγχορηγείται με αναστολείς αντλίας πρωτονίων ή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων ή αντιόξινα).
Επίδραση των μεταφορέων στη διάθεση του alectinib
Το Μ4 αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Καθώς το alectinib αναστέλει τη P-gp, δεν αναμένεται η συγχορηγούμενη αγωγή με αναστολείς της P-gp να έχει σχετική επίδραση στην έκθεση στο Μ4.
Επιδράσεις του alectinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα CYP
In vitro, το alectinib και το M4 επιδεικνύουν ασθενή εξαρτώμενη από το χρόνο αναστολή του CYP3A4, και το alectinib επιδεικνύει ασθενές ενδεχόμενο επαγωγής του CYP3A4 και του CYP2B6 σε κλινικές συγκεντρώσεις.
Πολλαπλές δόσεις 600 mg alectinib δεν έχουν καμία επίδραση στην έκθεση στη μιδαζολάμη (2mg), ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για συγχορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A.
Δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως ο κίνδυνος επαγωγής του CYP2B6 και των ρυθμιζόμενων από τον υποδοχέα Χ του πρεγνάνιου (Pregnane X Receptor, PXR) ενζύμων εκτός του CYP3A4. Η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χορήγησης από του στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί.
Υποστρώματα P-gp
In vitro, το alectinib και ο μείζων ενεργός μεταβολής του M4 είναι αναστολείς του μεταφορέα εκροής P-gp. Επομένως, το alectinib και το Μ4 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων της P-gp. Όταν το Alecensa συγχορηγείται με υποστρώματα της P-
gp (π.χ. διγοξίνη, dabigatran etexilate, τοποτεκάνη, sirolimus, everolimus, νιλοτινίμπη και λαπατινίμπη), συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Υποστρώματα πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP)
In vitro, το alectinib και το M4 είναι αναστολείς του μεταφορέα εκροής της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP). Επομένως, το alectinib και το Μ4 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων της BCRP. Όταν το Alecensa συγχορηγείται με υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξανθρόνη, τοποτεκάνη και λαπατινίμπη), συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα
Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα συμβουλεύονται ώστε να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alecensa (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντισύλληψη σε γυναίκες ασθενείς
Οι γυναίκες ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα που λαμβάνουν το Alecensa πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας αντισυλληπτικές μεθόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 5 εβδομάδες μετά από τη τελευταία δόση του Alecensa (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Αντισύλληψη σε άνδρες ασθενείς
Οι άνδρες ασθενείς που έχουν ως συντρόφους γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Alecensa (βλ. παραγράφο 4.4).
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα ή υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων για τη χρήση του alectinib σε έγκυες γυναίκες. Βάσει του μηχανισμού δράσης του, το alectinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
Οι γυναίκες ασθενείς οι οποίες μένουν έγκυες, κατά τη δάρκεια της αγωγής με το alectinib ή κατά τη διάρκεια 3 μήνων μετά από τη τελευταία δόση του Alecensa, θα πρέπει να επικοινωνήσουν με τον γιατρο τους και θα πρέπει να ενημερώνονται για τη δυνητική βλάβη στο έμβρυο.
Οι άνδρες ασθενείς με συντρόφους γυναίκες που μένουν έγκυες ενώ ο άνδρας ασθενής λαμβάνει Alecensa ή κατά τους 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Alecensa, πρέπει να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους και η γυναίκες σύντροφοι τους θα πρέπει να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή λόγω της πιθανής βλάβης στο έμβρυο με βάση το ανευγονικό του δυναμικό (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το alectinib και/ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το νεογνό/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι μητέρες θα πρέπει να ενημερώνονται να αποφεύγουν το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Alecensa.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση του alectinib. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα αναπαραγωγικά όργανα των ανδρών και των γυναικών σε γενικές τοξικολογικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Alecensa έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή λειτουργία μηχανών καθώς οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν συμπτωματική βραδυκαρδία (π.χ. συγκοπή, ζάλη, υπόταση) ή διαταραχές της όρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Alecensa (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω αντικατοπτρίζουν την έκθεση στο Alecensa σε 533 ασθενείς με εξαιρεμένο ή προχωρημένο ALK-θετικό ΜΜΚΠ. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν Alecensa στη συνιστώμενη δόση των 600 mg δύο φορές την ημέρα στις πιλοτικές κλινικές δοκιμές για την επικουρική θεραπεία του εξαιρεμένου ΜΜΚΠ (BO40336, ALINA) ή για τη θεραπεία του προχωρημένου ΜΜΚΠ (BO28984, ALEX, NP28761, NP28673). Βλέπε παράγραφο 5.1 για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τους συμμετέχοντες στις κλινικές δοκιμές.
Στην BO40336 (ALINA, N = 128), η διάμεση διάρκεια έκθεσης στο Alecensa ήταν 23,9 μήνες. Στη BO28984 (ALEX, N = 152) η διάμεση διάρκεια έκθεσης στο Alecensa ήταν 28,1 μήνες. Στις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ (NP28761, NP28673, N = 253), η διάμεση διάρκεια έκθεσης στο Alecensa ήταν 11,2 μήνες.
Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) (≥ 20 %) ήταν η δυσκοιλιότητα, η μυαλγία, το οίδημα, η αυξημένη χολερυθρίνη, η αυξημένη AST, η αναιμία, το εξάνθημα και η αυξημένη ALT.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 3 απαριθμεί τις ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν Alecensa σε κλινικές δοκιμές (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας, και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συστήματος οργάνων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας και βαρύτητας. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) στις κλινικές δοκιμές του Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673, Ν = 533)
| Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα(ADRs) (MedDRA) | Alecensa N = 533 | |
| Κατηγορίασυχνότητας (όλοι οι βαθμοί) | Κατηγορίασυχνότητας (βαθμοί 3-4) | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | ||
| Αναιμία1) | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Αιμολυτική αναιμία2) | Συχνές | -* |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Δυσγευσία3) | Συχνές | Όχι συχνές |
| Οφθαλμικές διαταραχές | ||
| Διαταραχές της όρασης4) | Συχνές | -* |
| Καρδιακές διαταραχές | ||
| Βραδυκαρδία 5) | Πολύ Συχνές | -* |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | ||
| Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα | Συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | ||
| Διάρροια | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Έμετος | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Στοματίτιδα6) | Συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | ||
| Αυξημένη AST | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Αυξημένη ALT | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Αυξημένη χολερυθρίνη7) | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη8) | Όχι συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Εξάνθημα 9) | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Φωτοευαισθησία | Συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||
| Μυαλγία10) | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση αίματος | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | ||
| Αυξημένη κρεατινίνη αίματος | Πολύ συχνές | Όχι συχνές** |
| Οξεία νεφρική βλάβη | Συχνές | Όχι συχνές** |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | ||
| Οίδημα 11) | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Παρακλινικές Εξετάσεις | ||
| Αυξημένο σωματικό βάρος | Πολύ Συχνές | Όχι συχνές |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| Υπερουριχαιμία12) | Συχνές | |
*Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4.
**Συμπεριλαμβάνει ένα συμβάν Βαθμού 5 (παρατηρήθηκε στο πλαίσιο του προχωρημένου ΜΜΚΠ).
1) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αναιμίας, μειωμένης αιμοσφαιρίνης και ορθόχρωμης ορθοκυτταρικής αναιμίας.
2) Έχουν αναφερθεί περιστατικά στη μελέτη BO40336 (N = 128).
3) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών δυσγευσίας, υπογευσίας και διαταραχής της γεύσης.
4) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών θαμπής όρασης, μειωμένης όρασης, εξιδρώματος του υαλοειδούς σώματος, μειωμένης οπτικής οξύτητας, ασθενωπίας, διπλωπίας, φωτοφοβίας και φωταψίας.
5) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών βραδυκαρδίας και φλεβοκομβικής βραδυκαρδίας.
6) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών στοματίτιδας και στοματικού έλκους .
7) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αυξημένης χολερυθρίνης αίματος, υπερχολερυθριναιμίας, αυξημένης συζευγμένης χολερυθρίνης και αυξημένης μη συζευγμένης χολερυθρίνης αίματος.
8) συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών με αναφορά όρου MedDRA φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης καθώς και ενός ασθενούς με αναφορά αυξημένων επιπέδων AST και ALT Βαθμού 4, ο οποίος είχε τεκμηριωμένη φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη σύμφωνα με τη βιοψία ήπατος.
9) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών εξανθήματος, κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, δερματίτιδας, δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή, ερυθήματος, βλατιδώδους εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, κηλιδώδους εξανθήματος, αποφολιδωτικού εξανθήματος και ερυθηματώδους εξανθήματος.
10) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών μυαλγίας, μυοσκελετικού πόνου και αρθραλγίας
11) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών περιφερικού οιδήματος, οιδήματος, γενικευμένου οιδήματος, οιδήματος βλεφάρου, περικογχικού οιδήματος, οιδήματος προσώπου, εντοπισμένου οιδήματος, περιφερικού οιδήματος, οιδήματος προσώπου, οιδήματος χείλους, οιδήματος άρθρωσης και οιδήματος βλεφάρου.
12) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών υπερουριχαιμίας και αυξημένου ουρικό οξύ αίματος.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα
Στις κλινικές δοκιμές, ILD/πνευμονίτιδα παρατηρήθηκε στο 1,7 % των ασθενών που έλαβαν Alecensa, το 0,4 % αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 3 και οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ILD/πνευμονίτιδας συνέβη στο 1,1 % των ασθενών, και στο 0,4 % των ασθενών το συμβάν οδήγησε σε τροποποιήσεις της δόσης. Στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ BO28984, δεν παρατηρήθηκε ILD / πνευμονίτιδα Βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς που λάμβαναν Alecensa έναντι του 2,0 % των ασθενών που έλαβαν crιzotinib. Δεν υπήρξαν θανατηφόρα περιστατικά ILD σε καμία από τις κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα εκ του αναπνευστικού ενδεικτικά της πνευμονίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).
Ηπατοτοξικότητα
Στις κλινικές δοκιμές, τρεις ασθενείς είχαν τεκμηριωμένη ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο (συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών με τον αναφερόμενο όρο ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο και ενός ασθενής με αναφερθέντα Βαθμού 4 αυξημένη AST και ALT που είχε τεκμηριωμένη από βιοψία ήπατος, ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο). Ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένων επιπέδων AST και ALT (23,6 % και 20,5 % αντιστοίχως) αναφέρθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa στις κλινικές δοκιμές. Στην πλειονότητά τους τα περιστατικά αυτά ήταν εντάσεως Βαθμού 1 και 2, ενώ περιστατικά Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκαν στο 3,0 % και 3,2 % των ασθενών για αυξημένα επίπεδα AST και ALT, αντιστοίχως. Γενικά, τα περιστατικά που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας, συνήθως ήταν παροδικά και απέδραμαν μετά από την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Alecensa (αναφέρθηκαν για το 2,3 % και 3,6 % των ασθενών, αντιστοίχως) ή μείωση δόσης (1,7 % και 1,5 %, αντιστοίχως). Στο 1,3 % και 1,5 % των ασθενών, η αύξηση των AST και ALT, αντιστοίχως, οδήγησε σε απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa. Αυξήσεις ALT ή AST Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν στο 4,6 % και το 5,3 % των ασθενών που λάμβαναν το Alecensa έναντι 16,6 % και 10,6 % των ασθενών που λάμβαναν crιzotinib στην κλινική μελέτη φάσης III BO28984.
Ανεπιθύμητες ενέργειες αύξησης της χολερυθρίνης αναφέρθηκαν στο 25,9 % των ασθενών υπό θεραπεία με Alecensa στις κλινικές δοκιμές. Η πλειονότητα των περιστατικών ήταν εντάσεως Βαθμού 1 και 2. Βαθμού ≥ 3 περιστατικά αναφέρθηκαν στο 3,9 % των ασθενών. Γενικά, τα περιστατικά που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας, συνήθως ήταν παροδικά και η πλειονότητα απέδραμε μετά από μείωση δόσης. Σε 8,3 % των ασθενών, οι αυξήσεις της χολερυθρίνης οδήγησαν σε τροποποιήσεις της δόσης και σε 2,1 % των ασθενών, οι αυξήσεις της χολερυθρίνης οδήγησαν στην απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ BO28984, οι αυξήσεις της χολερυθρίνης Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν στο 5,9 % των ασθενών που λάμβαναν Alecensa έναντι κανενός ασθενούς που λάμβανε το crizotinib.
Ταυτόχρονες αυξήσεις στα επίπεδα της ALT ή της AST μεγαλύτερες από ή ίσες με τρεις φορές επί το ULN και επίπεδα ολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερα από ή ίσα με δύο φορές επί το ULN, με φυσιολογικά επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, σημειώθηκαν σε έναν ασθενή (0,2 %) υπό θεραπεία στις κλινικές μελέτες του Alecensa.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της ALT, της AST και της ολικής χολερυθρίνης όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.4 και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.
Βραδυκαρδία
Περιστατικά βραδυκαρδίας (11,3 %) Βαθμού 1 ή 2 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa στις κλινικές δοκιμές. Κανένας ασθενής δεν είχε συμβάντα σοβαρότητας Βαθμού ≥ 3. 102 από τους 521 ασθενείς (19,6 %) υπό θεραπεία με Alecensa, για τους οποίους ήταν διαθέσιμα σειριακά ΗΚΓ, είχαν τιμές καρδιακού ρυθμού μετά από τη δόση κάτω από 50 χτύπους ανά λεπτό (bpm). Στην κλινική μελέτη φάσης III BO28984, το 12,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Alecensa είχαν μετρήσεις καρδιακού ρυθμού μετά τη δόση κάτω από 50 bpm έναντι του 17,6 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Οι ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν συμπτωματική βραδυκαρδία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στις παραγράφους 4.2 και 4.4. Δεν αναφέρθηκε κανένα περιστατικό βραδυκαρδίας που να οδηγήσει σε απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa.
Σοβαρή μυαλγία και αυξήσεις της CPK
Περιστατικά μυαλγίας (35,3 %), συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων μυαλγίας (24,2 %), αρθραλγίας (16,3 %) και μυοσκελετικού πόνου (0,8 %) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με Alecensa στις κλινικές δοκιμές. Τα συμβάντα αυτά ήταν στην πλειοψηφία τους Βαθμού 1 ή 2 και πέντα ασθενείς (0,9 %) εμφάνισαν συμβάν Βαθμού 3. Τροποποιήσεις δόσης της θεραπείας με Alecensa λόγω αυτών των ανεπιθύμητων συμβάντων απαιτήθηκαν σε εννέα ασθενείς (1,7 %). Η θεραπεία με Alecensa δεν διακόπηκε εξαιτίας αυτών των περιστατικών με μυαλγία. Αυξήσεις στα επίπεδα της CPK σημειώθηκαν στο 56,2 % από τους 491 ασθενείς με διαθέσιμα εργαστηριακά δεδομένα για τη CPK στις κλινικές δοκιμές με το Alecensa. Η επίπτωση των αυξήσεων της CPK σε Βαθμού ≥ 3 ήταν 5,5 %. Ο διάμεσος χρόνος έως την αύξηση σε Βαθμού ≥ 3 της CPK ήταν 15 ημέρες στις κλινικές δοκιμές. Τροποποιήσεις της δόσης λόγω της αύξησης της CPK σημειώθηκαν στο 5,4 % των ασθενών, η θεραπεία με Alecensa δεν διακόπηκε εξαιτίας της αύξησης της CPK. Στην κλινική μελέτη BO28984, σοβαρή αρθραλγία αναφέρθηκε σε έναν ασθενή (0,7 %) στο σκέλος του alectinib και σε δυο ασθενείς (1,3 %) στο σκέλος του crizotinib. Η αύξηση της CPK Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκε στο 3,3 % των ασθενών που λάμβαναν Alecensa και στο 4,6 % των ασθενών που λάμβαναν crizotinib.
Αιμολυτική αναιμία
Αιμολυτική αναιμία έχει παρατηρηθεί στο 3,1 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Alecensa στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών. Αυτά τα περιστατικά ήταν Βαθμού 1 ή 2 (μη σοβαρά) και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Γαστρεντερικές επιδράσεις
Η δυσκοιλιότητα (39,6 %), η διάρροια (18,8 %), η ναυτία (17,6 %) και ο έμετος (12,4 %) ήταν οι συχνότερα αναφερθείσες γαστρεντερικές (ΓΕ) ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Βαθμού 3 συμβάντα αναφέρθηκαν για τη διάρροια
(1,1 %), τη ναυτία (0,4 %), τη δυσκοιλιότητα (0,4 %) και τον έμετο (0,2 %). Αυτά τα περιστατικά δεν οδήγησαν σε απόσυρση από τη θεραπεία με Alecensa. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των συμβάντων δυσκοιλιότητας, ναυτίας, διάρροιας και/ή εμέτου στις κλινικές δοκιμές ήταν 21 ημέρες. Η συχνότητα των συμβάντων μειώθηκε μετά από τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Στην κλινική φάσης III BO28984, Βαθμού 3 και 4 συμβάντα ναυτίας και δυσκοιλιότητας αναφέρθηκαν σε έναν ασθενή
(0,7 %) έκαστο, ενώ διάρροια αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς (1,3 %) στο σκέλος του alectinib η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων Βαθμού 3 και 4 ναυτίας, εμέτου και διάρροιας ήταν 3,3 %, 3,3 %, και 2,0 %, αντιστοίχως, στο σκέλος του crizotinib.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ALECENSA 150MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED03.
Μηχανισμός δράσης
Το alectinib είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας της ALK και της αναδιατεταγμένης κατά την διαμόλυνση (RET) τυροσινικής κινάσης. Σε προκλινικές μελέτες, η αναστολή της δράσης της ALK τυροσινικής κινάσης οδήγησε στον αποκλεισμό των καθοδικών μονοπατιών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των διαβιβαστών σημάτων και ενεργοποιητών της μεταγραφής 3 (STAT 3) και κινάσης φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K)/πρωτεινικής κινάσης Β (AKT) και στην επαγωγή θανάτου των καρκινικών κυττάρων (απόπτωση).
Το alectinib επέδειξε in vitro και in vivo δράση έναντι των μεταλλαγμένων μορφών του ALK ενζύμου, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων που ευθύνονται για την αντοχή στο crizotinib. Ο κύριος μεταβολίτης του alectinib (Μ4) έχει δείξει παρόμοια in vitro ισχύ και δράση.
Βάσει των προκλινικών δεδομένων, το alectinib δεν αποτελεί υπόστρωμα της P-gp ή της BCRP, οι οποίες είναι και οι δυο μεταφορείς εκροής στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και επομένως έχουν τη δυνατότητα να διανέμεται εντός και να διατηρείται εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Επικουρική θεραπεία του χειρουργημένου ALK-θετικού ΜΜΚΠ
Η αποτελεσματικότητα του Alecensa στην επικουρική θεραπεία ασθενών με ALK-θετικό ΜΜΚΠ μετά από πλήρη εξαίρεση του όγκου επιβεβαιώθηκε σε μια παγκόσμια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης κλινική δοκιμή Φάσης III (BO40336, ALINA). Οι επιλέξιμοι ασθενείς έπρεπε να έχουν ΜΜΚΠ Σταδίου ΙΒ (όγκοι ≥ 4 cm) - Σταδίου IIIA σύμφωνα με το Σύστημα Σταδιοποίησης της Ένωσης για τον Διεθνή Έλεγχο Καρκίνου/Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο (UICC/AJCC), 7η Έκδοση, με ALK-θετική νόσο που προσδιορίζεται από τοπικά διενεργούμενη δοκιμή ALK με σήμανση CE ή κεντρικά διενεργούμενη με τη δοκιμασία ανοσοϊστοχημείας (IHC) Ventana ALK (D5F3).
Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής ορίζουν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής που περιλαμβάνονται στη θεραπευτική ένδειξη και αντικατοπτρίζουν τον πληθυσμό ασθενών με ΜΜΚΠ Σταδίου ΙΒ (όγκοι
≥ 4 cm) – IIIA σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 7ης Έκδοσης UICC/AJCC:
Μέγεθος όγκου ≥ 4 cm, ή όγκοι οποιουδήποτε μεγέθους που είτε συνοδεύονται από κατάσταση N1 ή N2, ή όγκοι που είναι διεισδυτικοί στις θωρακικές δομές (εισβάλλουν άμεσα στον βρεγματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, το διάφραγμα, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το βρεγματικό περικάρδιο, το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το υποτροπιάζον λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα), ή όγκοι που εμπλέκουν τον κύριο βρόγχο < 2 cm περιφερικά από την τρόπιδα αλλά χωρίς εμπλοκή της τρόπιδας , ή όγκοι που σχετίζονται με ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευμονίτιδα ολόκληρου του πνεύμονα, ή όγκοι με ξεχωριστό(α) όζο(ους) στον ίδιο λοβό ή σε διαφορετικό ομόπλευρο λοβό με τον πρωτοπαθή.
Η μελέτη δεν περιέλαβε ασθενείς που είχαν κατάσταση N2 με όγκους που εισβάλλουν επίσης στο μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το υποτροπιάζον λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα ή με ξεχωριστό(α) όζο(ους) σε διαφορετικό ομόπλευρο λοβό.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν Alecensa ή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μετά από εξαίρεση του όγκου. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά φυλή (Ασιατική και μη Ασιατική) και στάδιο της νόσου (IB, II και IIIA). Το Alecensa χορηγήθηκε στη συνιστώμενη από του στόματος δόση των 600 mg δύο φορές ημερησίως για συνολικά 2 χρόνια ή μέχρι την υποτροπή της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 4 κύκλους, με κάθε κύκλο να διαρκεί 21 ημέρες, σύμφωνα με ένα από τα ακόλουθα σχήματα:
Σισπλατίνη 75 mg/m2 την Ημέρα 1 συν βινορελβίνη 25 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8
Σισπλατίνη 75 mg/m2 την Ημέρα 1 συν γεμσιταβίνη 1250 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8
Σισπλατίνη 75 mg/m2 την ημέρα 1 συν πεμετρεξίδη 500 mg/m2 την ημέρα 1
Σε περίπτωση δυσανεξίας σε σχήμα με βάση τη σισπλατίνη, χορηγήθηκε καρβοπλατίνη αντί της σισπλατίνης στους παραπάνω συνδυασμούς σε δόση περιοχής κάτω από την καμπύλη ελεύθερης καρβοπλατίνης πλάσματος έναντι χρόνου (AUC) 5 mg/mL/min ή AUC 6 mg/mL/min.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) όπως αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή. Η DFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία εμφάνισης οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: πρώτη τεκμηριωμένη υποτροπή της νόσου, νέος πρωτοπαθής ΜΜΚΠ ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, οποιοδήποτε συνέβη πρώτο. Τα δευτερεύοντα και διερευνητικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και ο χρόνος έως την υποτροπή του ΚΝΣ ή τον θάνατο (CNS-DFS).
Μελετήθηκαν συνολικά 257 ασθενείς: 130 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος Alecensa και 127 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος χημειοθεραπείας. Συνολικά, η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 26 έως 87) και το 24 % ήταν ≥ 65 ετών, το 52 % ήταν γυναίκες, το 56 % ήταν Ασιάτες, το 60 % δεν ήταν ποτέ καπνιστές, το 53 % είχε ECOG PS 0, το 10 % των ασθενών είχε Στάδιο ΙΒ, το 36 % είχε Στάδιο ΙΙ και το 54 % είχε νόσο Σταδίου ΙΙΙΑ.
Η ALINA έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη DFS για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Alecensa σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία στους πληθυσμούς ασθενών Σταδίου II-IIIA και IB (≥ 4 cm)-IIIA (ITT). Τα δεδομένα της OS δεν ήταν ώριμα κατά τη στιγμή ανάλυσης της DFS με 2,3 % θανάτων να αναφέρονται συνολικά. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης επιβίωσης ήταν 27,8 μήνες στο σκέλος του Alecenta και 28,4 μήνες στο σκέλος της χημειοθεραπείας.
Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας της DFS συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και στην Εικόνα 1.
Table 4 Αποτελέσματα DFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στην ALINA
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Στάδιο II-IIIA | Πληθυσμός ITT | ||
| Alecensa n = 116 | Χημειοθεραπείαn = 115 | Alecensa n = 130 | Χημειοθεραπείαn = 127 | |
| Αριθμός συμβάντων DFS(%) | 14 (12,1) | 45 (39,1) | 15 (11,5) | 50 (39,4) |
| Διάμεση DFS, μήνες(95 % CI) | NE(NE, NE) | 44,4(27,8, NE) | NE(NE, NE) | 41,3(28,5, NE) |
| Στρωματοποιημένος HR(95 % CI)* | 0,24(0,13, 0,45) | 0,24(0,13, 0,43) | ||
| p-value (log-rank)* | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
DFS = Επιβίωση Χωρίς Νόσο, ITT = Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, NE = Μη Εκτιμήσιμο, HR = Λόγος Κινδύνου
*Στρωματοποιημένη ανά φυλή στα Στάδια II-IIIA, στρωματοποιημένη ανά φυλή και στάδιο στα Στάδια IB-IIIA.
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της DFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στον πληθυσμό ITT
Θεραπεία του προχωρημένου ALK-θετικού ΜΜΚΠ
Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alecensa μελετήθηκε σε μία παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη φάσης III (BO28984 ALEX) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη, ήταν απαραίτητος ο κεντρικός έλεγχος για τη θετικής έκφρασης της ALK πρωτεΐνης με ανοσοϊστοχημεία Ventana anti ALK (D5F3) των δειγμάτων ιστού από όλους τους ασθενείς.
Συνολικά 303 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη φάσης III, 151 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του crizotinib και 152 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Alecensa, λαμβάνοντας Alecensa από του στόματος, τη συνιστώμενη δόση των 600 mg δυο φορές ημερησίως.
Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG PS) (0/1 έναντι 2), η φυλή (ασιατική έναντι μη ασιατικής) και οι μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) κατά την αρχική εκτίμηση (ναι έναντι όχι) ήταν οι παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν να καταδειχθεί η ανωτερότητα του Alecensa έναντι του crizotinib βάσει της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδοση 1.1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση και τα χαρακτηριστικά της νόσου για το σκέλος του Alecensa ήταν μέση ηλικία ασθενών τα 58 έτη (54 έτη για το crizotinib), 55 % των ασθενών ήταν γυναίκες (58 % για το crizotinib), 55 % μη Ασιάτες (54 % για το crizotinib), 61 % χωρίς ιστορικό καπνίσματος (65 % για crizotinib), 93 % με ECOG PS 0 ή 1 (93 % για crizotinib), 97 % είχαν νόσο Σταδίου IV (96 % για crizotinib), 90 % ιστολογία αδενοκαρκινώματος (94 % για crizotinib) , 40 % μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος κατά την αρχική εκτίμηση (38 % για το crizotinib) και 17 % είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοθεραπεία του ΚΝΣ (14 % για το crizotinib).
Η μελέτη ικανοποίησε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο κατά την πρωταρχική ανάλυση παρουσιάζοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στο εκτιμώμενο από τον ερευνητή PFS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 5 και η καμπύλη Kaplan-Meier για το PFS κατά την εκτίμηση του ερευνητή παρουσιάζεται στην Εικόνα 2. Επιπλέον, το διάγραμμα Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης από την τελική ανάλυση της OS παρουσιάζεται στην Εικόνα 3.
Πίνακας 5 Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO28984 (ALEX)
| Crizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (μήνες) ‡ | 23,3(εύρος 0,3 – 123,5) | 53,5(εύρος 0,5 – 126,8) |
| Κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας | ||
| PFS (IΝV) †Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%) | 102 (68 %) | 62 (41 %) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 11,1 | NE |
| [95 % CI] | [9,1; 13,1] | [17,7; NE] |
| HR | 0,47 | |
| [95 % CI] | [0,34, 0,65] | |
| Στρωματοποιημένη log-rank τιμή p | p < 0,0001 | |
| Crizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Δευτερεύοντες παράμετροι | ||
| αποτελεσματικότητας | ||
| PFS (IRC)*, † | ||
| Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%) | 92 (61 %) | 63 (41 %) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 10,4 | 25,7 |
| [95 % CI] | [7,7; 14,6] | [19,9; NE] |
| HR | 0,50 | |
| [95 % CI] | [0,36; 0,70] | |
| Στρωματοποιημένη log-rank τιμή p | p < 0,0001 | |
| Χρόνος έως την εξέλιξη KNΣ (IRC)*, **, †Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%) | 68 (45 %) | 18 (12 %) |
| HR σχετιζόμενου με το αίτιο | ||
| [95 % CI] | ||
| Στρωματοποιημένη log-rank τιμή p | 0,16 | |
| [0,10; 0,28] | ||
| p < 0,0001 | ||
| 12-μηνη αθροιστική επίπτωση στην | ||
| εξέλιξη στο ΚΝΣ (IRC) | 41,4 % | 9,4 % |
| [95 % CI] | [33,2; 49,4] | [5,4; 14,7] |
| Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης | ||
| (ORR) (INV)*, ***, † | 114 (75, 5 %) | 126 (82,9 %) |
| Ανταποκριθέντες n (%) | [67,8 ; 82,1] | [76,0; 88,5] |
| [95 % CI] | ||
| Συνολική Επιβίωση*, ‡ | ||
| Αριθμός ασθενών με συμβάν n (%) | 73 (48,3 %) | 76 (50,0 %) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 54,2 % | 81,1 % |
| [34,6, 75,6] | [62,3, NE] | |
| [95 % CI] | ||
| HR | 0.78 | |
| [95 % CI] | [0.56, 1,08] | |
| Διάρκεια Ανταπόκρισης (INV) ‡ | n = 115 | n = 126 |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 11,1 | 42,3 |
| [95 % CI] | [7,9 ; 13.0] | [31,3, 51,3] |
| CNS-ORR Ποσοστό συνολικής | n = 22 | n = 21 |
| ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμες | ||
| εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την αρχική | 11 (50,0 %) | 17 (81,0 %) |
| εκτίμηση† | [28,2; 71.8] | [58,1; 94,6] |
| ΚΝΣ ανταποκριθέντες n (%) [95 % CI] | 1 (5 %) | 8 (38 %) |
| 5,5 | 17,3 | |
| ΚΝΣ-CR n (%) | [2,1, 17,3] | [14,8, NE] |
| ΚΝΣ-DOR, Διάμεση διάρκεια (μήνες) | ||
| [95 % CI] | ||
| Crizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| CNS-ORR Ποσοστό συνολικής | n = 58 | n = 64 |
| ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμες | ||
| και μη μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις | ||
| κατά την αρχική εκτίμηση (IRC) † | 15 (25,9 %) | 38 (59,4 %) |
| ΚΝΣ ανταποκριθέντες n (%) | [15,3; 39,0] | [46,4; 71,5] |
| [95 % CI] | ||
| 5 (9 %) | 29 (45 %) | |
| ΚΝΣ-CR n (%) | ||
| 3,7 | NE | |
| ΚΝΣ-DOR, Διάμεση διάρκεια (μήνες) | [3,2 , 6,8] | [17,3 , NE] |
| [95 % CI] |
* Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία μέρος της ιεραρχικής δοκιμασίας
** Ανταγωνιστική ανάλυση κινδύνου εξέλιξης στο ΚΝΣ, συστηματική εξέλιξη και θάνατος ως ανταγωνιστικά γεγονότα
*** 2 ασθενείς στο σκέλος του crizotinib και 6 ασθενείς στο σκέλος του alectinib είχαν CR
† Δεδομένα από την πρωταρχική ανάλυση
‡ Δεδομένα από την τελική ανάλυση της OS, η οποία διεξήχθη μετά από 149 θανάτους.
CI = διάστημα εμπιστοσύνης. ΚΝΣ = κεντρικό νευρικό σύστημα. CR = πλήρης ανταπόκριση. DOR = διάρκεια ανταπόκρισης. HR = λόγος κινδύνου. IRC = Ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης. INV = ερευνητής. NE = μη εκτιμήσιμο. ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Το όφελος για την PFS ήταν συνεπές τόσο για τους ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση [αναλογία κινδύνου, hazard ratio (HR) = 0,40, 95 % διάστημα εμπιστοσύνης, confidence interval (CI): 0,25-0,64, διάμεσος PFS για Alecensa = μη εκτιμήσιμη, not estimable (NE), 95 % CI: 9,2-NE, διάμεση PFS για crizotinib = 7,4 μήνες, 95 % CI: 6,6-9,6) και χωρίς μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση (HR = 0,51, 95 % CI: 0,33-0,80, διάμεση PFS για Alecensa = NE, 95 % CI: NE, NE, διάμεση PFS για το crizotinib = 14,8 μήνες, 95 % CI:10,8-20,3), υπογραμμίζοντας το όφελος του Alecensa έναντι του crizotinib και στις δύο υποομάδες.
Εικόνα 2 Διάγραμμα Kaplan Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή (IΝV) στη μελέτη BO28984 (ALEX)
Εικόνα 3: Διάγραμμα Kaplan Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη BO28984 (ALEX)
Λόγος κινδύνου 0,78 (95% CI, 0,56-1,08)
Crizotinib (N=151) Alectinib (N=152)
Αποκοπή δεδομένων
Συνολική επιβίωση
Διάρκεια επιβίωσης (μήνες)
Ασθενείς που προηγουμένως έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με crizotinib
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alecensa σε ALK-θετικούς με ΜΜΚΠ ασθενείς που προηγουμένως έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με crizotinib μελετήθηκε σε δυο κλινικές μελέτες Φάσης Ι/ΙΙ (NP28673 και NP28761).
NP28673
Η μελέτη NP28673 ήταν μία ενός σκέλους Φάσης Ι/ΙΙ, πολυκεντρική μελέτη που διεξάχθηκε σε ALK-θετικούς ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν εμφανίσει προηγουμένως εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib. Εκτός από crizotinib, οι ασθενείς μπορεί να είχαν λάβει και προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία. Συνολικά 138 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στο φάσης ΙΙ σκέλος της μελέτης και έλαβαν Alecensa από του στόματος, στη συνιστώμενη δόση 600 mg δυο φορές ημερησίως.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Alecensa βάσει
του Ποσοστού Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την εκτίμηση της κεντρικής Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRC) χρησιμοποιώντας τα RECIST έκδοση 1.1 στο συνολικό πληθυσμό (με και χωρίς προηγούμενη έκθεση σε κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες). Το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί το ORR σύμφωνα με την κεντρική αξιολόγηση της IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1 σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες. Μικρότερο όριο εμπιστοσύνης για το εκτιμώμενο ORR πάνω από το προκαθορισμένο όριο του 35 % θα μπορούσε να επιτύχει στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.
Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν συνεπή με αυτά του ALK-θετικού πληθυσμού με ΜΜΚΠ. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν 67 % Καυκάσιοι, 26 % Ασιάτες, 56 % γυναίκες, και η διάμεση ηλικία ήταν τα 52 έτη. Η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ιστορικό καπνίσματος (70 %). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG
κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 90,6 % των ασθενών και 2 στο 9,4 % των ασθενών. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 99 % των ασθενών είχε νόσο σταδίου IV, το 61 % είχε εγκεφαλικές μεταστάσεις και στο 96 % των ασθενών οι όγκοι ταξινομήθηκαν ως αδενοκαρκινώματα. Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 20 % των ασθενών είχε προηγουμένως παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib μόνο, και το 80 % είχε εμφανίσει εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία με crizotinib και τουλάχιστον μια αγωγή χημειοθεραπείας.
Μελέτη NP28761
Η μελέτη NP28761 ήταν μία πολυκεντρική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ ενός σκέλους που διεξήχθη σε ALK-θετικούς ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν προηγουμένως εμφανίσει εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία με crizotinib. Εκτός από το crizotinib, οι ασθενείς μπορεί να είχαν λάβει και προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία. Συνολικά, 87 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στο Φάσης ΙΙ σκέλος της μελέτης και έλαβαν Alecensa από του στόματος, στη συνιστώμενη δόση των 600 mg δυο φορές ημερησίως.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Alecensa κατά ORR σύμφωνα με την εκτίμηση της κεντρικής IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST έκδοση
1.1. Μικρότερο όριο εμπιστοσύνης για το εκτιμώμενο ORR πάνω από το προκαθορισμένο όριο του
35 % θα μπορούσε να επιτύχει στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.
Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν συμβατά με αυτά του ΜΜΚΠ ALK-θετικού πληθυσμού. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν 84 % Καυκάσιοι, 8 % Ασιάτες, 55 % γυναίκες. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη. Η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ιστορικό καπνίσματος (62 %). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 89,7 % των ασθενών και 2 στο 10,3 % των ασθενών. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 99 % των ασθενών είχε νόσο σταδίου IV, το 60 % είχε εγκεφαλικές μεταστάσεις και στο 94 % των ασθενών οι όγκοι ταξινομήθηκαν ως αδενοκαρκινώματα. Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 26 % των ασθενών είχε εμφανίσει προηγουμένως εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία μόνο με crizotinib, και το 74 % είχε εμφανίσει εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib και υπό τουλάχιστον μια αγωγή χημειοθεραπείας.
Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες NP28673 και NP28761 συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Η περίληψη της συγκεντρωτικής ανάλυσης των καταληκτικών σημείων στο ΚΝΣ παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 6 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες NP28673 και NP28761
| NP28673Alecensa 600 mgδύο φορές την ημέρα | NP28761Alecensa 600 mgδύο φορές την ημέρα | |
| Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (μήνες) | 21(εύρος 1 – 30) | 17(εύρος 1 – 29) |
| Κύριες Παράμετροι Αποτελεσματικότητας | n = 67 b35 (52,2 %)[39,7 %, 64,6 %] | |
| ORR (IRC) στον πληθυσμό RE Ανταποκριθέντες n (%) [95 % CI] | n = 122 a62 (50,8 %)[41,6 %, 60,0 %] | |
| ORR (IRC) σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπείαΑνταποκριθέντες n (%) [95 % CI] | n = 9643 (44,8 %)[34,6 %, 55,3 %] | |
| Δευτερεύουσες Παράμετροι Αποτελεσματικότητας | ||
| DOR (IRC)Αριθμός ασθενών με συμβάντα n (%)Διάμεση διάρκεια (μήνες)[95 % CI] | n = 6236 (58,1 %)15,2[11,2, 24,9] | n = 3520 (57,1 %)14,9[6,9, NE] |
| PFS (IRC)Αριθμός ασθενών με συμβάντα n (%)Διάμεση διάρκεια (μήνες)[95 % CI] | n = 13898 (71,0 %)8,9[5,6, 12,8] | n = 8758 (66,7 %)8,2[6,3, 12,6] |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, NE =
μη αξιολογήσιμος, ORR = Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης, PFS= Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση,
RE = αξιολογήσιμη ανταπόκριση
a 16 ασθενείς δεν είχαν μετρήσιμη νόσο στην αρχική εκτίμηση σύμφωνα με την IRC και δεν συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό με αξιολογήσιμη ανταπόκριση κατά IRC.
b 20 ασθενείς δεν είχαν μετρήσιμη νόσο στην αρχική εκτίμηση σύμφωνα με την IRC και δεν συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό με αξιολογήσιμη ανταπόκριση κατά IRC
Τα αποτελέσματα ORR για τις μελέτες NP28673 και NP28761 ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες των ασθενών, ανάλογα με τα βασικά χαρακτηριστικά κατά την ένταξή τους στη μελέτη, όπως η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, η μετάσταση στο ΚΝΣ και η προηγούμενη λήψη χημειοθεραπείας, ιδίως εάν ληφθεί υπόψη ο μικρός αριθμός των ασθενών σε ορισμένες υποομάδες.
Πίνακας 7 Περίληψη της συγκεντρωτικής ανάλυσης των καταληκτικών σημείων αναφορικά με το ΚΝΣ από τις μελέτες NP28673 και NP28761
| Παράμετροι ΚΝΣ (NP28673 και NP28761) | Alecensa 600 mg δυο φορές ημερησίως |
| Ασθενείς με Μετρήσιμες Βλάβες στο ΚΝΣ κατά την Αρχική ΑξιολόγησηCNS ORR (IRC)Ανταποκριθέντες (%)[95 % CI]Συνολική ανταπόκριση Μερική ανταπόκρισηCNS DOR (IRC)Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%) Διάμεση διάρκεια (μήνες)[95 %CI] | n = 5032 (64,0 %)[49,2 %, 77,1 %]11 (22,0 %)21 (42,0 %)n = 3218 (56,3 %)11,1[7,6, NE] |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR= διάρκεια ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Alecensa σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τον καρκίνο του πνεύμονα (μικροκυτταρικό και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του alectinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του (M4) έχουν χαρακτηριστεί σε ALK-θετικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ και υγιή άτομα. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, ο γεωμετρικός μέσος (συντελεστής μεταβλητότητας %) σε σταθερή κατάσταση Cmax, Cmin και AUC0-12hr για το alectinib ήταν περίπου 665 ng/mL (44,3 %), 572 ng/mL (47,8 %) και 7430 ng*h/mL (45,7 %), αντίστοιχα. Ο γεωμετρικός μέσος σταθερής κατάστασης Cmax, Cmin και AUC0-12hr για το M4 ήταν περίπου 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) και 2810 ng*h/mL
(45,9 %), αντίστοιχα.
Απορρόφηση
Μετά από την από του στόματος χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως σε συνθήκες σίτισης σε ALK-θετικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ, το alectinib απορροφήθηκε επιτυγχάνοντας Tmax μετά από περίπου 4 έως 6 ώρες.
Η σταθερή κατάσταση του alectinib επιτυγχάνεται σε διάστημα 7 ημερών με συνεχή δοσολογία
600 mg δύο φορές ημερησίως. Ο λόγος συσσώρευσης για δοσολογικό σχήμα 600 mg 2 φορές ημερησίως ήταν κατά προσέγγιση 6-πλάσιος. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποστηρίζει αναλογικότητα ως προς τη δόση για το alectinib σε όλο το εύρος δόσης των 300 έως 900 mg σε συνθήκες σίτισης.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων alectinib ήταν 36,9 % (90 % CI: 33,9 %, 40,3 %) σε συνθήκες σίτισης σε υγιή άτομα.
Μετά από την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 600 mg με ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλής θερμιδικής αξίας γεύμα, η έκθεση σε alectinib και Μ4 αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Το alectinib και ο κύριος μεταβολίτης του M4 δεσμεύονται ισχυρά στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (> 99 %), ανεξαρτήτως της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας. Ο μέσος in vitro λόγος συγκέντρωσης ανθρώπινου αίματος-προς-πλάσμα του alectinib και του M4 είναι 2.64 και 2.50, αντίστοιχα, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) του alectinib μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 475 L, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς.
Βάσει in vitro δεδομένων, το alectinib δεν είναι υπόστρωμα της P-gp. Το alectinib και το M4 δεν είναι υποστρώματα της BCRP ή του οργανικού πολυπεπτιδίου μεταφοράς ανιόντων (ΟΑΤΡ) 1B1/B3.
Βιομετασχηματισμός
Μελέτες μεταβολισμού in vitro έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο CYP ισοένζυμο που διαμεσολαβεί στο μεταβολισμό του alectinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του M4, και εκτιμάται ότι συμβάλλει κατά 40-50 % στον μεταβολισμό του alectinib. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους έδειξαν ότι το alectinib και το M4 ήταν οι κύριες ομάδες που κυκλοφορούσαν στο πλάσμα, με το 76 % της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος μεταβολίτη/μητρικής ουσίας σε σταθερή κατάσταση είναι 0,399.
Ο μεταβολίτης Μ1b εντοπίστηκε ως ήσσων μεταβολίτης από in vitro και σε ανθρώπινο πλάσμα σε υγιή άτομα. Ο σχηματισμός του μεταβολίτη M1b και του ήσσονος ισομερούς Μ1a είναι πιθανό να καταλύεται από συνδυασμό CYP ισοενζύμων (συμπεριλαμβανομένων ισοενζύμων εκτός του CYP3A) και ενζύμων αλδεΰδης δεϋδρογενάσης (ALDH).
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι ούτε το alectinib ούτε ο μείζων ενεργός μεταβολίτης (M4) αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ή CYP2D6 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Το alectinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ή OCT2 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις in vitro.
Αποβολή
Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 14C-επισημασμένου alectinib σε υγιή άτομα, η πλειονότητα της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (μέση ανάκτηση 97,8 %) με ελάχιστη αποβολή στα ούρα (μέση ανάκτηση 0,46 %). Στα κόπρανα, το 84 % και 5,8 % της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητο alectinib ή M4, αντίστοιχα.
Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η φαινομενική κάθαρση (CL/F) του alectinib ήταν 81,9 L/ώρα. Ο γεωμετρικός μέσος του χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής εκτιμάται ότι ήταν για το alectinib 32,5 ώρες. Οι αντίστοιχες τιμές για το M4 ήταν 217 L/ώρα και 30,7 ώρες, αντίστοιχα.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Νεφρική δυσλειτουργία
Αμελητέες ποσότητες του alectinib και του δραστικού μεταβολίτη M4 απεκκρίνονται αμετάβλητες στα ούρα (< 0,2 % της δόσης). Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στο alectinib και στο M4 ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του alectinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Καθώς η αποβολή του alectinib γίνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του alectinib και/ή του κύριου μεταβολίτη του M4
στο πλάσμα. Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στο alectinib και στο M4 ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Μετά την εφάπαξ χορήγηση από του στόματος δόσης 300 mg alectinib σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), η Cmax της alectinib ήταν ίδια και η AUCinf ήταν 2,2 φορές αυξημένες σε σύγκριση με τις ίδιες παραμέτρους στα αντίστοιχα υγιή άτομα. Τα M4 Cmax και AUCinf ήταν 39 % και 34 % χαμηλότερα αντίστοιχα, με αποτέλεσμα η συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4 (AUCinf) ήταν 1,8 φορές αυξημένη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα.
Η μελέτη της ηπατικής δυσλειτουργίας συμπεριλάμβανε επίσης μια ομάδα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) και σε αυτήν την ομάδα παρατηρήθηκε μέτρια αυξημένη έκθεση σε alectinib σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα. Ωστόσο, τα άτομα της ομάδας Child Pugh B δεν υπέφεραν από μη φυσιολογική χολερυθρίνη, λευκωματίνη ή χρόνο προθρομβίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να μην είναι πλήρως αντιπροσωπευτικοί ασθενείς μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας με μειωμένη μεταβολική ικανότητα.
Επιδράσεις ηλικίας, σωματικού βάρους, φυλής και φύλου
Η ηλικία, το σωματικό βάρος, η φυλή και το φύλο δεν είχαν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση του alectinib και του M4.Το εύρος του σωματικού βάρους των ασθενών που εντάχθηκαν στις κλινικές μελέτες είναι 36,9-123 κιλά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ακραίο σωματικό βάρος (>130 κιλά) (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ALECENSA 150MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Λαουρυλοθειικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο Ασβεστιούχος καρμελλόζη
Περίβλημα καψακίου Υπρομελλόζη Καρραγενάνη Χλωριούχο κάλιο
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Άμυλο αραβοσίτου Καρναουβικός κηρός
Μελάνι εκτύπωσης
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Λάκκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132) Καρναουβικός κηρός
Λευκά κόμμεα λάκας Μονοελαϊκός εστέρας γλυκερόλης
Κυψέλες
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Φιάλες
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία και φυλάσσετε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.
Kυψέλες αλουμινίου/αλουμινίου (PA/Alu/PVC/Alu) που περιέχουν 8 σκληρά καψάκια. Μέγεθος συσκευασίας: 224 (4 κουτιά των 56) σκληρά καψάκια.
Φιάλη HDPE με πώμα ασφαλείας για παιδιά και ενσωματωμένο ξηραντικό. Μέγεθος συσκευασίας: 240 σκληρά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.