AMLODIPINE+VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/GENEPHARM F.C.TAB (10+320+25)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AMLODIPINE+VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/GENEPHARM 20+25
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης ως θεραπεία αντικατάστασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με συνδυασμό αμλοδιπίνης, βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδη (HCT) που χρησιμοποιούνται είτε ως συνδυασμός τριών ξεχωριστών συστατικών είτε ως συνδυασμού ενός διπλού συστατικού και ενός απλού.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm είναι ένα δισκίο την ημέρα, να λαμβάνεται κατά προτίμηση το πρωί.
Πριν την αλλαγή σε Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται με σταθερές δόσεις των μεμονωμένων συστατικών όταν λαμβάνονται την ίδια στιγμή. Η δόση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm θα πρέπει να βασίζεται στις δόσεις των μεμονωμένων συστατικών του συνδυασμού στην περίοδο της αλλαγής.
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm είναι 10 mg/320 mg/25 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Λόγω της υδροχλωροθειαζίδης, το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm αντενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με ανουρία (βλ. παράγραφο 4.3) και σε ασθενείς με
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω του συστατικού βαλσαρτάνης, το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 80 mg βαλσαρτάνης και επομένως το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm δεν είναι κατάλληλο σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση της αμλοδιπίνης δεν έχει ακόμη καθοριστεί στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Κατά την αλλαγή των επιλέξιμων υπερτασικών ασθενών (βλ. παράγραφο 4.1) με ηπατική δυσλειτουργία σε Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη διαθέσιμη δόση αμλοδιπίνης σε συνδυασμό.
Καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσος
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την χρήση του συνδυασμού amlodipine, valsartan και hydrochlorothiazide, ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο, ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, 10 mg/320 mg/25 mg.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Συνιστάται προσοχή, συμπεριλαμβανομένου του συχνότερου ελέγχου της αρτηριακής πίεσης, σε ηλικιωμένους ασθενείς, ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, 10 mg/320 mg/25 mg, καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένα. Κατά την αλλαγή των επιλέξιμων ηλικιωμένων υπερτασικών ασθενών (βλ. παράγραφο 4.1) σε Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη διαθέσιμη δόση αμλοδιπίνης σε συνδυασμό.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm στον παιδιατρικό πληθυσμό (ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών) για την ένδειξη της ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με λίγο νερό, την ίδια ώρα της ημέρας και κατά προτίμηση το πρωί.
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε λοιπά σουλφοναμιδικά παράγωγα, σε παράγωγα των διυδροπυριδινών ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση.
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης- GFR <30 ml/min/1,73
m2), ανουρία και ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
-
Η ταυτόχρονη χρήση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73m2) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
-
Ανθιστάμενη υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπερασβεστιαιμία και συμπτωματική υπερουριχαιμία.
-
Σοβαρή υπόταση.
-
Σοκ (συμπεριλαμβανομένου του καρδιογενούς σοκ).
-
Απόφραξη της οδού εκροής της αριστεράς κοιλίας (π.χ. υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια και αορτική στένωση υψηλού βαθμού).
-
Αιμοδυναμικά ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ασθενείς με υπονατριαιμία ή/και μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο
Σοβαρή υπόταση, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η ορθοστατική υπόταση, διαπιστώθηκε στο 1,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τη μέγιστη δόση Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm (10 mg/320 mg/25 mg) σε σχέση με το 1,8% των ασθενών με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη (320 mg/25 mg), το 0,4% των ασθενών με αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη (10 mg/320 mg) και το 0,2% των ασθενών με υδροχλωροθειαζίδη/αμλοδιπίνη (25 mg/10 mg) σε μια ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή μη επιπλεγμένη υπέρταση.
Σε ασθενείς με υπονατριαιμία ή/και με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο, όπως εκείνοι που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση μετά την έναρξη της θεραπείας με Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm. Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο μετά από διόρθωση τυχόν προϋπάρχουσας υπονατριαιμίας ή/και μειωμένου ενδοαγγειακού όγκου.
Εάν εμφανιστεί σοβαρή υπόταση από τη λήψη του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση και εάν είναι απαραίτητο, να του χορηγείται φυσιολογικός ορός σε ενδοφλέβια έγχυση. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί μόλις σταθεροποιηθεί η αρτηριακή πίεση του ασθενούς.
Μεταβολές των ηλεκτρολυτών ορού
Αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Στην ελεγχόμενη δοκιμή του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, οι αντενεργές δράσεις της βαλσαρτάνης 320 mg και της υδροχλωροθειαζίδης 25 mg στο κάλιο ορού σχεδόν εξουδετέρωναν η μία την άλλη σε πολλούς ασθενείς. Σε άλλους ασθενείς, μπορεί να είναι κυρίαρχη η μία ή η άλλη δράση. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικοί προσδιορισμοί των ηλεκτρολυτών ορού προς ανίχνευση πιθανής διαταραχής του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα.
Θα πρέπει να πραγματοποιείται περιοδική μέτρηση των ηλεκτρολυτών του ορού και ιδιαίτερα του καλίου σε κατάλληλα διαστήματα για να εντοπιστεί πιθανή ηλεκτρολυτική διαταραχή,
ιδιαίτερα σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως νεφρική δυσλειτουργία, θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή ιστορικό προηγούμενων ηλεκτρολυτικών διαταραχών.
Βαλσαρτάνη
Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κτλ), δεν συνιστάται. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του καλίου όπως απαιτείται.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η θεραπεία με Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm θα πρέπει να ξεκινάει μόνο μετά την αντιμετώπιση της υποκαλιαιμίας και οποιασδήποτε συνυπάρχουσας υπομαγνησιαιμίας. Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση νέας υποκαλιαιμίας ή να επιδεινώσουν προϋπάρχουσα υποκαλιαιμία. Τα θειαζιδικά διουρητικά θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με καταστάσεις στις οποίες εμφανίζεται αυξημένη απώλεια καλίου, για παράδειγμα νεφροπάθειες με απώλεια καλίου και προνεφρική (καρδιογενή) νεφρική δυσλειτουργία. Αν η υποκαλιαιμία αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με την υδροχλωροθειαζίδη το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι τη διόρθωση και σταθεροποίηση των επιπέδων του καλίου.
Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορούν να επισπεύσουν την εμφάνιση νέας υπονατριαιμίας και υποχλωραιμικής αλκάλωσης ή να επιδεινώσουν προϋπάρχουσα υπονατριαιμία. Έχει παρατηρηθεί υπονατριαιμία, συνοδευόμενη από νευρολογικά συμπτώματα (ναυτία, προοδευτικό αποπροσανατολισμό, απάθεια). Η θεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να ξεκινάει μόνο μετά την αντιμετώπιση της προϋπάρχουσας υπονατριαιμίας. Σε περίπτωση που αναπτύσσεται σοβαρή ή ταχεία υπονατριαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί μέχρι η νατριαιμία να φτάσει στα φυσιολογικά επίπεδα.
Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά για διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα του καλίου, νατρίου και μαγνησίου.
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να επισπεύσουν την αζωθαιμία σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Όταν χρησιμοποιείται το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων των ηλεκτρολυτών ορού (συμπεριλαμβανομένου του καλίου), της κρεατινίνης και του ουρικού οξέος στον ορό. Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ανουρία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).
Στένωση των νεφρικών αρτηριών
Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για τη θεραπεία τηs υπέρτασης σε ασθενείς με μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση σε μονήρη νεφρό δεδομένου ότι η ουρία αίματος και η κρεατινίνη ορού μπορεί να αυξηθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Μεταμόσχευση νεφρού
Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την ασφάλεια της χρήσης του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm σε ασθενείς που υποβλήθηκαν πρόσφατα σε μεταμόσχευση νεφρού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η βαλσαρτάνη αποβάλλεται κυρίως αναλλοίωτη μέσω της χολής. Η ημιπερίοδος ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας και οι τιμές της AUC είναι υψηλότερες. Η συνιστώμενη δόση στους ασθενείς αυτούς δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 80 mg βαλσαρτάνης και επομένως, το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm δεν είναι κατάλληλο σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Αγγειοοίδημα
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα, συμπεριλαμβανομένου του οιδήματος του λάρυγγα και της γλωττίδας, προκαλώντας απόφραξη των αεραγωγών και/ή πρήξιμο στο πρόσωπο, τα χείλη, το φάρυγγα και/ή τη γλώσσα. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασαν αγγειοοίδημα στο παρελθόν με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm πρέπει να διακοπεί αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν αγγειοοίδημα και δεν πρέπει να χορηγείται εκ νέου.
Καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσος/μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου
Ως αποτέλεσμα της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, είναι πιθανό να παρατηρηθούν μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας σε ευπαθή άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια των οποίων η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης έχει συνδεθεί με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και (σπάνια) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο. Παρόμοιες εκβάσεις έχουν αναφερθεί με τη βαλσαρτάνη. Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου πρέπει πάντα να περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.
Σε μια μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE-2) της χρήσης της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μη ισχαιμικής αιτιολογίας κατηγορίας ΙΙΙ και ΙV σύμφωνα με την ταξινόμηση της NYHA (Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης), η αμλοδιπίνη συνδέθηκε με αυξημένο αριθμό αναφορών πνευμονικού οιδήματος παρά τη μη σημαντική διαφορά στην επίπτωση της επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνητότητας.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο, ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, 10 mg/320 mg/25
mg, εφόσον τα διαθέσιμα δεδομένα σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών είναι περιορισμένα. Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας
Όπως και με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας ή σημαντική αορτική στένωση που δεν είναι υψηλού βαθμού.
Κύηση
Οι Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) δεν θα πρέπει να χορηγούνται κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε περίπτωση που η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ θεωρείται αναγκαία, ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν αντιυπερτασική θεραπεία με κάποια άλλη η οποία να έχει αναγνωρισμένο προφίλ ασφαλείας για την χρήση του φαρμάκου κατά την κύηση. Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και εάν απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινήσει κάποια εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με τον ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ βαλσαρτάνη, καθώς σε αυτούς τους ασθενείς το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης δεν είναι ενεργοποιημένο. Επομένως, το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm δεν συνιστάται σε αυτό τον πληθυσμό.
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Έχει αναφερθεί ότι τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, προκαλούν εξάρσεις ή ενεργοποιούν τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.
Λοιπές μεταβολικές διαταραχές
Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να μεταβάλουν την ανοχή στη γλυκόζη και να αυξήσουν τα επίπεδα της χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και του ουρικού οξέος στον ορό. Σε διαβητικούς ασθενείς, ενδέχεται να απαιτηθούν αναπροσαρμογές της δόσης της ινσουλίνης ή των λαμβανόμενων από το στόμα υπογλυκαιμικών παραγόντων.
Λόγω του συστατικού υδροχλωροθειασίδης, το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm αντενδείκνυται σε συμπτωματική υπερουριχαιμία. Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ουρικού οξέος ορού λόγω της μειωμένης κάθαρσης του ουρικού οξέος και μπορεί να προκαλέσει ή να επιδεινώσει υπερουριχαιμία καθώς και να επισπεύσει την εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας σε ευαίσθητους ασθενείς.
Οι θειαζίδες μειώνουν την αποβολή ασβεστίου στα ούρα και μπορεί να προκαλέσουν μία διαλείπουσα κι ελαφρά αύξηση του ασβεστίου του ορού απουσία γνωστών διαταραχών του μεταβολισμού του ασβεστίου. Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία και μπορεί να χρησιμοποιείται μόνο μετά τη διόρθωση οποιασδήποτε προυπάρχουσας υπερασβεστιαιμίας. Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm θα πρέπει να διακόπτεται εάν αναπτυχθεί υπερασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θειαζίδες.
Αξιοσημείωτη υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακοπούν πριν τη διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.
Φωτοευαισθησία
Με θειαζιδικά διουρητικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί φωτοευαισθησία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν κριθεί απαραίτητη η εκ νέου χορήγηση του διουρητικού, συνιστάται η προστασία περιοχών που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή UVA.
Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς οξέος γλαύκωματος κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, έχει συσχετιστεί με μια ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση που έχει σαν αποτέλεσμα αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, οξεία παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία εμφάνιση μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και κατά κανόνα εμφανίζονται μέσα σε λίγες ώρες έως μία εβδομάδα από την έναρξη της θεραπείας. Το μη θεραπευμένο οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης.
Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν ταχύτερα. Έγκαιρη ιατρική ή χειρουργική θεραπεία μπορεί να χρειαστεί αν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέως γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναμίδες ή την πενικιλίνη.
Γενικά
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενη υπερευαισθησία σε άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη είναι πιθανότερες σε ασθενείς με αλλεργία και άσθμα.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Συνιστάται προσοχή, συμπεριλαμβανομένου του συχνότερου ελέγχου της αρτηριακής πίεσης, σε ηλικιωμένους ασθενείς, ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, 10 mg/320 mg/25 mg, καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένα.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, ΑΥΑΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, ΑΥΑΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ΑΥΑΙΙ
δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm. Επομένως, σε αυτή την παράγραφο παρέχονται μόνο πληροφορίες σχετικά με αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστά για τις επιμέρους δραστικές ουσίες.
Ωστόσο, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm μπορεί να αυξήσει την υποτασική επίδραση λοιπών αντιυπερτασικών παραγόντων.
| Επιμέρους συστατικό τουAmlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm | Γνωστές αλληλεπιδράσεις με τους εξής παράγοντες | Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| Βαλσαρτάνη Λίθιο Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις και HCT τωνσυγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό καθώς καιπεριστατικά τοξικότητας κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης ή θειαζίδες.Καθώς η νεφρική κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τις θειαζίδες ο κίνδυνος τοξικότητας λόγω του λιθίου πιθανά να αυξηθεί περαιτέρω με το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm. Επομένως συνιστάται η | ||
| Επιμέρους συστατικό τουAmlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm | Γνωστές αλληλεπιδράσεις με τους εξής παράγοντες | Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| προσεκτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό κατά τηνσυγχορήγηση (βλ. παράγραφο 4.4). | ||
| Βαλσαρτάνη Καλιοσυντηρητικά Εάν σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη,διουρητικά, θεωρείταισυμπληρώματα απαραίτητο ένα φαρμακευτικό προϊόν που καλίου, επηρεάζει τα επίπεδα καλίου, συνιστάται υποκατάστατα συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του άλατος καλίου στο πλάσμα.που περιέχουν κάλιο καιάλλες ουσίες που μπορείνα αυξήσουν τα επίπεδακαλίου | ||
| Αμλοδιπίνη | Γκρέιπφρουτ ή Δεν συνιστάται η χορήγηση τηςχυμός αμλοδιπίνης μεγκρέιπφρουτ γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ καθώςμπορεί νααυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα σε ορισμένους ασθενείς, με αποτέλεσμα την αύξηση του αντιυπερτασικούαποτελέσματος. | |
| Αναστολείς του Η ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνης με CYP3A4 ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του (δηλ. CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, κετοκοναζόλη, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, ιτρακοναζόλη, μακρολίδια όπως ερυθρομυκίνη ή ριτοναβίρη) κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ήδιλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διαφοροποιήσεων ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους. Συνεπώς, μπορεί να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δοσολογίας. | ||
| Αναστολείς του Με τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων CYP3A4 του CYP3A4, η συγκέντρωση της (αντιεπιληπτικοί αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να παράγοντες [π.χ. ποικίλλει. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να καρβαμαζεπίνη, παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να φαινοβαρβιτάλη, λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο φαινυτοΐνη, ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια φωσφαινυτοΐνη, όσο και μετά την ταυτόχρονηπριμιδόνη], φαρμακευτική χορήγηση, ιδιαιτέρως με ριφαμπικίνη, ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. υπερικόν το ριφαμπικίνη, St. John’s wortδιάτρητον (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο)]. | ||
| Επιμέρους συστατικό τουAmlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm | Γνωστές αλληλεπιδράσεις με τους εξής παράγοντες | Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| [βαλσαμόχορτο St.John’s]) | ||
| Σιμβαστατίνη Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων των10 mgαμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση 77% της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνη της. Συνιστάται να περιοριστεί η δόση της σιμβαστατίνης σε 20 mg ημερησίως σε ασθενείς με αμλοδιπίνη. | ||
| Δαντρολένιο Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και(έγχυση) δαντρολενίουενδοφλεβίως σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιογενής καταπληξία σχετιζόμενη με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται η αποφυγή συγχορήγησης αναστολέων διαύλων του ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας. | ||
| Βαλσαρτάνη και HCT Μη στεροειδή Τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξασθενήσουν την αντιφλεγμονώδη αντιυπερτασική δράση και των φάρμακα ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ και(ΜΣΑΦ), της υδροχλωροθειαζίδης όταν χορηγούνταιπεριλαμβανομένω ταυτόχρονα. Επιπλέον, η ταυτόχρονην χρήσηεκλεκτικών Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi αναστολέων της de/Genepharm με ΜΣΑΦ μπορεί να κυκλοοξυγενάσης- οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής2 (COX-2 λειτουργίας και αύξηση του καλίου ορού. αναστολείς) Επομένως, συνιστάται η παρακολούθηση ακετυλοσαλικυλικ της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη ού οξέος (>3 της θεραπείας καθώς και η επαρκής g/ημέρα) και μη ενυδάτωση του ασθενούς.εκλεκτικών ΜΣΑΦ | ||
| Βαλσαρτάνη Αναστολείς του Τα αποτελέσματα μιας μελέτης in vitro με μεταφορέα ιστούς ανθρώπινου ήπατος δείχνουν ότι η πρόσληψης βαλσαρτάνη αποτελεί υπόστρωμα του (ριφαμπικίνη, μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης κυκλοσπορίνη) ή OATP1B1 και του μεταφορέα της μεταφορέα εκροής ηπατικής εκροής MRP2. Η συγχορήγηση (ριτοναβίρη) των αναστολέων του μεταφορέαπρόσληψης (ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη) ή του μεταφορέα εκροής (ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη. | ||
| HCT Οινόπνευμα, Η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών | ||
| Επιμέρους συστατικό τουAmlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm | Γνωστές αλληλεπιδράσεις με τους εξής παράγοντες | Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| βαρβιτουρικά ή με ουσίες που επίσης μειώνουν τηνναρκωτικά αρτηριακή πίεση (π.χ. μειώνοντας τηδραστηριότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος ή την άμεση αγγειοδιαστολή) μπορεί να ενισχύσει την ορθοστατική υπόταση. | ||
| Αμανταδίνη Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης τηςυδροχλωροθειαζίδης, ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλεί η αμανταδίνη. | ||
| Αντιχολινεργικοί Η βιοδιαθεσιμότητα διουρητικώνπαράγοντες και θειαζιδικού τύπουάλλα μπορεί να αυξηθεί από αντιχολινεργικούς φαρμακευτικά παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη), προϊόντα που προφανώς λόγω της μείωσης της επηρεάζουν την γαστρεντερικής κινητικότητας και του κινητικότητα του ρυθμού κένωσης του στομάχου. Αντίθετα, στομάχου αναμένεται ότι οι προκινητικές ουσίεςόπως η σισαπρίδη μπορούν να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των θειαζιδικού τύπου διουρητικών. | ||
| Αντιδιαβητικοί Οι θειαζίδες μπορεί να μεταβάλουν την παράγοντες (π.χ. ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να είναι ινσουλίνη και απαραίτητη η αναπροσαρμογή της λαμβανόμενοι από δοσολογίας του αντιδιαβητικούτο στόμα φαρμακευτικού προϊόντος.αντιδιαβητικοίπαράγοντες) Η μετφορμίνη θα πρέπει να– Μετφορμί χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω τουνη κινδύνου εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης που επάγεται από τη λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια που συνδέεται με την υδροχλωροθειαζίδη | ||
| Β-αναστολείς και Η ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικώνδιαζοξίδη διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης τηςυδροχλωροθειαζίδης, με β- αποκλειστές μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπεργλυκαιμίας. Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να ενισχύσουν την υπεργλυκαιμική επίδραση της διαζοξίδης. | ||
| Κυκλοσπορίνη Η παράλληλη θεραπεία με κυκλοσπορίνημπορεί νααυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας | ||
| Κυτταροτοξικοί Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της | ||
| Επιμέρους συστατικό τουAmlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm | Γνωστές αλληλεπιδράσεις με τους εξής παράγοντες | Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| παράγοντες υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να μειώσουντην νεφρική αποβολή κυτταροτοξικών παραγόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές τους επιδράσεις. | ||
| Γλυκοσίδες Η επαγόμενη από θειαζίδες υποκαλιαιμία ήδακτυλίτιδας υπομαγνησιαιμία μπορεί ναπαρουσιαστούν ως ανεπιθύμητες ενέργειες που ευνοούν την εκδήλωση επαγόμενων από δακτυλίτιδα καρδιακών αρρυθμιών. | ||
| Σκιαγραφικοί Σε περίπτωση επαγόμενης από διουρητικά παράγοντες αφυδάτωσης, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ιωδίου εμφάνισης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας,ειδικά με υψηλές δόσεις ιωδιούχων σκευασμάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατωθούν εκ νέου πριν από τη χορήγηση. | ||
| Ρητίνες Η απορρόφηση των θειαζιδικών ανταλλαγής διουρητικών, περιλαμβανομένης της ιόντων υδροχλωροθειαζίδης, μειώνεται από τηχολεστυραμίνη ή την κολεστιπόλη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπο-θεραπευτικές δράσεις των θειαζιδικών διουρητικών.Ωστόσο, η ρύθμιση της δοσολογίας της υδροχλωροθειαζίδης και της ρητίνης, έτσι ώστε η υδροχλωροθειαζίδη να χορηγείται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή 4-6 ώρες μετά τη χορήγηση των ρητινών, δυνητικά θα ελαχιστοποιήσει την αλληλεπίδραση. | ||
| Φαρμακευτικά Συγχορήγηση καλιουρητικών διουρητικών, προϊόντα που κορτικοστεροειδών, υπακτικών, επηρεάζουν το αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH), επίπεδο του αμφοτερικίνης, καρβενοξολόνης,καλίου στον ορό πενικιλλίνης G και παραγώγωνσαλικυλικού οξέος ή αντιαρρυθμικών μπορεί να αυξηθεί η υποκαλιαιμική επίδραση της υδροχλωροθειαζίδης. Εάν πρόκειται να χορηγηθούν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα με το συνδυασμό αμλοδιπίνης/ βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα. | ||
| Φαρμακευτικά Η υπονατριαιμική δράση των διουρητικών προϊόντα που μπορεί να ενταθεί από την ταυτόχρονη επηρεάζουν το χορήγηση φαρμάκων όπως ταεπίπεδο του αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά,νατρίου στον ορό αντιεπιληπτικά, κλπ. Ενδείκνυται ιδιαίτερηπροσοχή κατά τη μακροχρόνια χορήγηση αυτών των φαρμάκων. | ||
| Επιμέρους συστατικό τουAmlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm | Γνωστές αλληλεπιδράσεις με τους εξής παράγοντες | Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| Φαρμακευτικά Λόγω του κινδύνου υποκαλιαιμίας, η προϊόντα που υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να χορηγείται μπορεί να με προσοχή όταν συνδυάζεται με προκαλέσουν φαρμακευτικά προϊόντα που θα πολύμορφη μπορούσαν να προκαλέσουν πολύμορφη κοιλιακή κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointes), ταχυκαρδία ιδίως αντιαρρυθμικά κλάσεως Ια και ΙΙΙ (torsades de και μερικά αντιψυχωσικά.pointes) | ||
| Φαρμακευτικά Ενδέχεται να χρειαστούν αναπροσαρμογές προϊόντα που των δόσεων των ουρικοζουρητικών χρησιμοποιούνται φαρμακευτικών προϊόντων, καθώς ηστη θεραπεία της υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το ουρικής επίπεδο του ουρικού οξέος στον ορό. αρθρίτιδας Μπορεί να χρειαστεί αύξηση της δόσης της (προβενεσίδη, προβενεσίδης ή της σουλφινοπυραζόνης. σουλφινοπυραζόν Η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, η και συμπεριλαμβανομένης τηςαλλοπουρινόλη) υδροχλωροθειαζίδης, ενδέχεται να αυξήσειτην επίπτωση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη. | ||
| Μεθυλντόπα Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορέςαιμολυτικήςαναιμίας που παρουσιάστηκαν με την ταυτόχρονη χρήση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπας. | ||
| Μη εκπολωτικά Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της χαλαρωτικά των υδροχλωροθειαζίδης, ενισχύουν τη δράση σκελετικών μυών των παραγώγων του κουραρίου.(π.χ.τουβοκουραρίνη) | ||
| Άλλα Οι θειαζίδες ενισχύουν την αντιυπερτασική ανιυπερτασικά δράση άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων φαρμακευτικά (π.χ. γουανεθιδίνη, μεθυλντόπα, β- προϊόντα αποκλειστές, αγγειοδιασταλτικά,αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ, ΑΥΑ και άμεσοι αναστολείς της ρενίνης [DRIs]) | ||
| Αμίνες που Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να μειώσει αυξάνουν την την ανταπόκριση στις αγγειοσυσπαστικές αρτηριακή πίεση αμίνες όπως η νοραδρεναλίνη. Η κλινική (π.χ. σημασία αυτής της επίδρασης είναι νοραδρεναλίνη, αβέβαιη και δεν αρκεί για να αποκλειστεί η αδρεναλίνη) χρήση τους. | ||
| Βιταμίνη D και Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών,άλατα ασβεστίου συμπεριλαμβανομένης τηςυδροχλωροθειαζίδης, με βιταμίνη D ή άλατα ασβεστίου μπορεί να ενισχύσει την αύξηση του ασβεστίου του ορού. Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικών | ||
| Επιμέρους συστατικό τουAmlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazi de/Genepharm | Γνωστές αλληλεπιδράσεις με τους εξής παράγοντες | Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| διουρητικών μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με προδιάθεση για υπερασβεστιαιμία (π.χ. υπερπαραθυρεοειδισμός, κακοήθεια ή νόσους που διαμεσολαβούνται από την βιταμίνη D) με την αύξηση της σωληναριακής επαναπορρόφησης του ασβεστίου. | ||
Διπλός αποκλεισμός του ΣΡΑΑ με ΑΥΑ, αναστολείς ΜΕΑ ή αλισκιρένη
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, ΑΥΑΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Κύηση
Αμλοδιπίνη
Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά την διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα, παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Η χρήση αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει άλλη ασφαλέστερη εναλλακτική και όταν η ίδια η ασθένεια φέρει μεγαλύτερο κίνδυνο για την μητέρα και το έμβρυο.
Η χρήση των Ανταγωνιστών των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ΑΥΑΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Βαλσαρτάνη
Τα επιδημιολογικά στοιχεία που υπάρχουν σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από χρήση αναστολέων ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης δεν έχουν καταλήξει σε σαφές συμπέρασμα. Ωστόσο δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση εμφάνισης κινδύνου.
Παρόλο που δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά στοιχεία για τον κίνδυνο με τη χρήση Ανταγωνιστών των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ), μπορεί να υπάρχει παρόμοιος κίνδυνος για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Σε περίπτωση που η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ θεωρείται αναγκαία, ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν αντιυπερτασική θεραπεία με κάποια άλλη η οποία να έχει αναγνωρισμένο προφίλ ασφαλείας για την χρήση του φαρμάκου κατά την κύηση. Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και εάν απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινήσει κάποια εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑΙΙ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).
Εάν η έκθεση σε ΑΥΑΙΙ έλαβε χώρα από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου με υπερήχους.
Νεογνά των οποίων οι μητέρες εκτέθηκαν σε ΑΥΑΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά την εγκυμοσύνη, ειδικά κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βασιζόμενοι στον φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την εμβρυο-πλακουντική άρδευση και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχές στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.
Αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χρήση του συνδυασμού αμλοδιπίνης/ βαλσαρτάνης/ υδροχλωροθειαζίδης σε έγκυες γυναίκες. Βασιζόμενοι στα υπάρχοντα δεδομένα για τα συστατικά του φαρμάκου, η χρήση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου και αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Θηλασμός
H αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το ποσοστό της μητρικής δόσης που λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί με διάστημα μεταξύ 1ου και 3ου τεταρτημορίου 3–7%, με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης κατά το θηλασμό. Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση που μπορεί να αναστείλει την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm δεν συνιστάται κατά το θηλασμό. Εάν το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm χρησιμοποιείται κατά το θηλασμό, θα πρέπει να χορηγείται σε όσο το δυνατόν χαμηλότερη δοσολογία. Προτείνονται εναλλακτικές θεραπείες με εγκατεστημένο προφίλ ασφάλειας, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες για την γονιμότητα με το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm.
Βαλσαρτάνη
Η βαλσαρτάνη δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων σε από του στόματος δόσεις μέχρι 200 mg/kg/ημέρα. Αυτή η δόση είναι 6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο με βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί υποθέτουν από του στόματος δόση 320 mg/ημέρα και ασθενή 60-kg).
Αμλοδιπίνη
Σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου αναφέρθηκαν αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων. Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή σχετικά με τη δυνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα. Σε μία μελέτη σε αρουραίους παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Οι ασθενείς που λαμβάνουν Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm και οδηγούν οχήματα ή χειρίζονται μηχανές πρέπει να λαμβάνουν υπόψη ότι μπορεί να εμφανιστεί ζάλη ή κόπωση περιστασιακά.
Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm υποφέρουν από ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση ή ναυτία, η ικανότητα αντίδρασης μπορεί να έχει επηρεασθεί.
Το προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης που παρουσιάζεται παρακάτω, βασίζεται σε κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το συνδυασμό αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης και τα γνωστά προφίλ ασφαλείας των επιμέρους συστατικών αμλοδιπίνης, βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια του συνδυασμού αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης έχει αξιολογηθεί στη μέγιστη δόση των 10 mg/320 mg/25 mg σε μία ελεγχόμενη, βραχυχρόνια (8 εβδομάδες) κλινική μελέτη με 2.271 ασθενείς, από τους οποίου 582 έλαβαν βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικώς ήπιες και παροδικής φύσης και μόνο όχι συχνά απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας. Σε αυτή την ελεγχόμενη κλινική δοκιμή με δραστικό φάρμακο, τα συχνότερα αίτια για διακοπή της θεραπείας με συνδυασμό αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης ήταν η ζάλη και η υπόταση) (0,7%).
Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη 8-εβδομάδων, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με αγωγή με τριπλή θεραπεία σε σύγκριση με τις γνωστές επιδράσεις των συστατικών της μονοθεραπείας ή της διπλής θεραπείας.
Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας 8-εβδομάδων, οι μεταβολές των εργαστηριακών παραμέτρων που παρατηρήθηκαν με το συνδυασμό αμλοδιπίνης/ βαλσαρτάνης/ υδροχλωροθειαζίδης ήταν μικρές και συνεπείς με το φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης των παραγόντων της μονοθεραπείας. Η παρουσία βαλσαρτάνης στον τριπλό συνδυασμό μετρίασε την υποκαλιαιμική επίδραση της υδροχλωροθειαζίδης.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρατίθενται κατά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος σύμφωνα με το MedDRA και συχνότητα, αφορούν το συνδυασμό αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης και την αμλοδιπίνη, την βαλσαρτάνη και την HCT μεμονωμένα.
Πολύ συχνές: ≥1/10, συχνές: ≥1/100 έως <1/10, όχι συχνές: ≥1/1.000 έως <1/100, σπάνιες:
≥1/10.000 έως <1/1.000, πολύ σπάνιες: <1/10.000, μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία | Ανεπιθύμητες | Συχνότητα | ||||
| Οργανικού Συστήματος κατά MedDRA | ενέργειες | |||||
| Αμλοδιπίνη/ βαλσαρτάνη/ υδροχλωροθ | Αμλοδιπίνη | Βαλσαρτάνη | HCT | |||
| ειαζίδη | ||||||
| Νεοπλάσματα | Μη μελανωματικός | Μη | ||||
| καλοήθη, | καρκίνος του | γνωστές | ||||
| κακοήθη και μη | δέρματος | |||||
| καθορισμένα | (βασικοκυτταρικό | |||||
| (περιλαμβάνοντ | καρκίνωμα και | |||||
| α | καρκίνωμα του | |||||
| ι κύστεις και πολύποδες) | πλακώδους επιθηλίου) | |||||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ακοκκιοκυττάρωση,ανεπάρκεια του μυελού των οστών | -- | -- | -- | Πολύ σπάνιες | |
| Aιμοσφαιρίνη καιαιματοκρίτης μειωμένα | -- | -- | Μη γνωστές | -- | ||
| Αιμολυτική αναιμία | -- | -- | -- | Πολύ | ||
| σπάνιες | ||||||
| Λευκοπενία | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Πολύ | ||
| σπάνιες | ||||||
| Ουδετεροπενία | -- | -- | Μη γνωστές | -- | ||
| Θρομβοπενία, μερικές | -- | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | Σπάνιες | ||
| φορές με πορφύρα | ||||||
| Απλαστική αναιμία | -- | -- | -- | Μη | ||
| γνωστές | ||||||
| Διαταραχές του | Υπερευαισθησία | -- | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | Πολύ | |
| ανοσοποιητικού | σπάνιες | |||||
| συστήματος | ||||||
| Διαταραχές του | Ανορεξία | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| μεταβολισμού | Υπερασβεστιαιμία | Όχι συχνές | -- | -- | Σπάνιες | |
| Υπεργλυκαιμία | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Σπάνιες | ||
| και της θρέψης | ||||||
| Υπερλιπιδαιμία | Όχι συχνές | -- | -- | -- | ||
| Υπερουριχαιμία | Όχι συχνές | -- | -- | Συχνές | ||
| Υποχλωριαιμική | -- | -- | -- | Πολύ | ||
| αλκάλωση | σπάνιες | |||||
| Υποκαλιαιμία | Συχνές | -- | -- | Πολύ | ||
| συχνές | ||||||
| Υπομαγνησιαιμία | -- | -- | -- | Συχνές | ||
| Υπονατριαιμία | Όχι συχνές | -- | -- | Συχνές | ||
| Επιδείνωση της | -- | -- | -- | Σπάνιες | ||
| διαβητικής | ||||||
| μεταβολικής | ||||||
| κατάστασης | ||||||
| Ψυχιατρικές | Κατάθλιψη | -- | Όχι συχνές | -- | Σπάνιες | |
| διαταραχές | Αϋπνία/ διαταραχές ύπνου | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Σπάνιες | |
| Διακυμάνσεις τηςσυναισθηματικής διάθεσης | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Σύγχυση | -- | Σπάνιες | -- | -- | |
| Διαταραχές τουνευρικού συστήματος | Μη φυσιολογικός συντονισμός | Όχι συχνές | -- | -- | -- |
| Ζάλη | Συχνές | Συχνές | -- | Σπάνιες | |
| Ζάλη θέσης, ζάλη προσπάθειας | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Δυσγευσία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Εξωπυραμιδικό σύνδρομο | -- | Μη γνωστές | -- | -- | |
| Κεφαλαλγία | Συχνές | Συχνές | -- | Σπάνιες | |
| Υπερτονία | -- | Πολύ σπάνιες | -- | -- | |
| Λήθαργος | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Παραισθησία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Σπάνιες | |
| Περιφερικήνευροπάθεια, νευροπάθεια | Όχι συχνές | Πολύ σπάνιες | -- | -- | |
| Υπνηλία | Όχι συχνές | Συχνές | -- | -- | |
| Συγκοπή | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Τρόμος | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Υπαισθησία | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Οφθαλμικέςδιαταραχές | Οξύ γλαύκωμα κλειστής-γωνίας | -- | -- | -- | Μη γνωστές |
| Οπτική διαταραχή | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Μείωση οπτικής οξύτητας | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Σπάνιες | |
| Αποκόλληση του χοριοειδούς | -- | -- | -- | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του ωτός και τουλαβυρίνθου | Εμβοές | -- | Όχι συχνές | -- | -- |
| Ίλιγγος | Όχι συχνές | -- | Όχι συχνές | -- | |
| Καρδιακέςδιαταραχές | Αίσθημα παλμών | -- | Συχνές | -- | -- |
| Ταχυκαρδία | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Αρρυθμίες(συμπεριλαμβάνεται η βραδυκαρδία, η κοιλιακή ταχυκαρδίακαι η κολπική μαρμαρυγή) | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Σπάνιες | |
| Έμφραγμα του μυοκαρδίου | -- | Πολύ σπάνιες | -- | -- | |
| Αγγειακές διαταραχές | Έξαψη | -- | Συχνές | -- | -- |
| Υπόταση | Συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Ορθοστατική υπόταση | Όχι συχνές | -- | -- | Συχνές | |
| Φλεβίτιδα,θρομβοφλεβίτιδα | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Αγγειίτιδα | -- | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | -- | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Βήχας | Όχι συχνές | Πολύ σπάνιες | Όχι συχνές | -- |
| Δύσπνοια | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Αναπνευστική δυσχέρεια, πνευμονικόοίδημα, πνευμονίτιδα | -- | -- | -- | Πολύ σπάνιες | |
| Ρινίτιδα | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Ερεθισμός του λαιμού | Όχι συχνές | -- | -- | -- |
| Διαταραχές τουγαστρεντερικού συστήματος | Κοιλιακή δυσφορία,άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα | Όχι συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
| Απόπνοια | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Μεταβολή εντερικών συνηθειών | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Δυσκοιλιότητα | -- | -- | -- | Σπάνιες | |
| Μειωμένη όρεξη | -- | -- | -- | Συχνές | |
| Διάρροια | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Σπάνιες | |
| Ξηροστομία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Δυσπεψία | Συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Γαστρίτιδα | -- | Πολύ σπάνιές | -- | -- | |
| Υπερπλασία ούλων | -- | Πολύ σπάνιες | -- | -- | |
| Ναυτία | Όχι συχνές | Συχνές | -- | Συχνές | |
| Παγκρεατίτιδα | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Πολύ σπάνιες | |
| Έμετος | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Συχνές | |
| Διαταραχές τουήπατος και των χοληφόρων | Δοκιμασίες ηπατικήςλειτουργίας μη φυσιολογικές, συμπεριλαμβανομένηςτης αύξησης της χολερυθρίνης αίματος | -- | Πολύσπάνιες** | Μη γνωστές | -- |
| Ηπατίτιδα | -- | Πολύ σπάνιες | -- | -- | |
| Ενδοηπατική χολόσταση, ίκτερος | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία | -- | Όχι συχνές | -- | |
| Αγγειοοίδημα | -- | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | -- | |
| Δερματίτιδα πομφολυγώδης | -- | -- | Μη γνωστές | -- | |
| Δερματικές αντιδράσεις προσομοιάζουσες μεδερματικό ερυθηματώδη λύκο, επανενεργοποίησηδερματικού ερυθηματώδους λύκου | -- | -- | -- | Πολύ σπάνιες | |
| Πολύμορφο ερύθημα | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Μηγνωστές | |
| Εξάνθημα | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Υπερίδρωση | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Αντίδραση φωτοευαισθησίας* | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Σπάνιες | |
| Κνησμός | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστές | -- | |
| Πορφύρα | -- | Όχι συχνές | -- | Σπάνιες | |
| Εξάνθημα | -- | Όχι συχνές | Μη γνωστές | Συχνές | |
| Αποχρωματισμός δέρματος | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Κνίδωση και άλλες μορφές εξανθήματος | -- | Πολύ σπάνιες | -- | Συχνές | |
| Νεκρωτική αγγειίτιδακαι τοξική επιδερμική νεκρόλυση | -- | Μη γνωστές | -- | Πολύ σπάνιες | |
| Αποφολιδωτική δερματίτιδα | -- | Πολύ σπάνιες | -- | -- |
| Σύνδρομο Stevens- Johnson | -- | Πολύ σπάνιες | -- | -- | |
| Οίδημα Quincke | -- | Πολύ σπάνιες | -- | -- | |
| Διαταραχές τουμυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία | -- | Όχι συχνές | -- | -- |
| Οσφυαλγία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Οίδημα στιςαρθρώσεις | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Μυϊκός σπασμός | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Μη γνωστές | |
| Μυϊκή αδυναμία | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Μυαλγία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστές | -- | |
| Άλγος στα άκρα | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Οίδημα σφυρών | -- | Συχνές | -- | -- | |
| Διαταραχές τωννεφρών και των ουροφόρων οδών | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | Όχι συχνές | -- | Μη γνωστές | -- |
| Διαταραχή της ούρησης | Όχι συχνές | ||||
| Νυκτουρία | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Πολλακιουρία | Συχνές | Όχι συχνές | -- | ||
| Νεφρική δυσλειτουργία | -- | -- | -- | Μη γνωστές | |
| Οξεία νεφρική ανεπάρκεια | Όχι συχνές | -- | -- | Μη γνωστές | |
| Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία | -- | -- | Μη γνωστές | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Ανικανότητα | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Συχνές |
| Γυναικομαστία | Όχι συχνές | -- | -- | ||
| Γενικέςδιαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Αβασία, διαταραχή βαδίσματος | Όχι συχνές | -- | -- | -- |
| Εξασθένιση | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | Μη γνωστές | |
| Δυσφορία, αίσθημακακουχίας | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Κόπωση | Συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | -- | |
| Μη καρδιακό θωρακικόάλγος | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Οίδημα | Συχνές | Συχνές | -- | -- | |
| Άλγος | -- | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Πυρεξία | -- | -- | -- | Μη γνωστές | |
| Παρακλινικέςεξετάσεις | Αύξηση λιπιδίων | -- | Πολύ συχνές | ||
| Αύξηση ουρίας αίματος | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Αύξηση ουρικού οξέοςαίματος | Όχι συχνές | -- | -- | ||
| Γλυκοζουρία | Σπάνιες | ||||
| Μείωση καλίου αίματος | Όχι συχνές | -- | -- | -- | |
| Αύξηση καλίου αίματος | -- | -- | Μη γνωστές | -- |
| Αύξηση σωματικού βάρους | Όχι συχνές | Όχι συχνές | -- | -- | |
| Μείωση σωματικού βάρους | -- | Όχι συχνές | -- | -- |
* Βλ. παράγραφο 4.4. Φωτοευαισθησία
** Κυρίως συμβατά με χολόσταση Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Συμπτώματα
Δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας με το συνδυασμό αμλοδιπίνης/ βαλσαρτάνης/ υδροχλωροθειαζίδης. Το κυριότερο σύμπτωμα της υπερδοσολογίας με βαλσαρτάνη είναι ενδεχομένως η έντονη υπόταση με ζάλη. Η υπερδοσολογία με αμλοδιπίνη μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή και ενδεχομένως, σε αντανακλαστική ταχυκαρδία. Με την αμλοδιπίνη έχει επίσης αναφερθεί σημαντική και δυνητικώς παρατεταμένη συστηματική υπόταση, που περιλαμβάνει καταπληξία με θανατηφόρο κατάληξη.
Θεραπεία
Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη/Υδροχλωροθειαζίδη
Η κλινικά σημαντική υπόταση που οφείλεται σε υπερδοσολογία με συνδυασμό αμλοδιπίνης/ βαλσαρτάνης/ υδροχλωροθειαζίδης απαιτεί την ενεργή καρδιαγγειακή υποστήριξη, συμπεριλαμβανομένης της συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, της ανύψωσης των άκρων και της παρακολούθησης του όγκου των υγρών στην κυκλοφορία καθώς και της αποβολής ούρων. Ένα αγγειοσυσταλτικό μπορεί να βοηθήσει στην αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, με την προϋπόθεση ότι δεν αντενδείκνυται η χρήση του. Το ενδοφλεβίως χορηγούμενο γλυκονικό ασβέστιο μπορεί να αποβεί επωφελές όσον αφορά την προσπάθεια να αντιστραφούν οι επιδράσεις του αποκλεισμού των διαύλων ασβεστίου.
Αμλοδιπίνη
Εάν έγινε πρόσφατα η κατάποση, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πρόκλησης εμέτου ή πλύσης στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα σε υγιείς εθελοντές αμέσως μετά τη λήψη αμλοδιπίνης ή έως και δύο ώρες μετά από αυτήν έχει αποδειχτεί ότι μειώνει σημαντικά την απορρόφηση της αμλοδιπίνης.
Η αμλοδιπίνη είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.
Βαλσαρτάνη
Η βαλσαρτάνη είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται με έλλειψη ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωριαιμία) και υποογκαιμία που προκύπτει από υπερβολική διούρηση. Τα συχνότερα σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι η ναυτία και η υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς ή/και να τονίσει την αρρυθμία που συνδέεται με την ταυτόχρονη χρήση γλυκοσιδών δακτυλίτιδας ή ορισμένων αντι-αρρυθμικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Ο βαθμός στον οποίο απομακρύνεται η υδροχλωροθειαζίδη με αιμοδιύλιση δεν έχει τεκμηριωθεί.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AMLODIPINE+VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/GENEPHARM 20+25
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, άλλοι συνδυασμοί, κωδικός ATC: C09DΧ01.
Μηχανισμός δράσης
Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm συνδυάζει τρεις αντιυπερτασικές ουσίες με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης προκειμένου να ελεγχθεί η αρτηριακή πίεση των ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση: η αμλοδιπίνη ανήκει στην ομάδα των ανταγωνιστών του ασβεστίου, η βαλσαρτάνη στην ομάδα των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ και η υδροχλωροθειαζίδη ανήκει στην ομάδα των θειαζιδικών διουρητικών. Ο συνδυασμός αυτών των ουσιών έχει αθροιστική αντιυπερτασική επίδραση.
Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη/Υδροχλωροθειαζίδη
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ο συνδυασμός αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης μελετήθηκε σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σε υπερτασικούς ασθενείς. Συνολικά 2.271 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή υπέρταση (η μέση αρχική συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν 170/107 mmHg) έλαβαν θεραπείες με αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 10 mg/320 mg/25 mg, βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320 mg/25 mg, αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη 10 mg/320 mg ή υδροχλωροθειαζίδη/αμλοδιπίνη 25 mg/10 mg. Στην έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν χαμηλότερες δόσεις της συνδυασμένης θεραπείας και τιτλοποιήθηκαν στην πλήρη θεραπευτική δόση έως την εβδομάδα 2.
Την εβδομάδα 8, οι μέσες μειώσεις της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν 39,7/24,7 mmHg με συνδυασμό αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης, 32,0/19,7
mmHg με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, 33,5/21,5 mmHg με αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη και 31,5/19,5 mmHg με αμλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη. Η τριπλή συνδυασμένη θεραπεία ήταν στατιστικά ανώτερη από καθεμιά από τις τρεις διπλές συνδυασμένες θεραπείες ως προς τη μείωση της διαστολικής και της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Οι μειώσεις της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης με το συνδυασμό αμλοδιπίνης/ βαλσαρτάνης/ υδροχλωροθειαζίδης ήταν κατά 7,6/5,0 mmHg μεγαλύτερες από ότι με τη βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, κατά 6,2/3,3 mmHg μεγαλύτερες από ότι με την αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη και κατά 8,2/5,3 mmHg μεγαλύτερες από ότι με την αμλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη. Η πλήρης επίδραση μείωσης της αρτηριακής πίεσης επιτεύχθηκε μετά από 2 εβδομάδες λήψης της μέγιστης δόσης του συνδυασμού αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης. Στατιστικά μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών πέτυχαν ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg) με συνδυασμό αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης (71%) σε σχέση με καθεμιά από τις τρεις διπλές συνδυασμένες θεραπείες (45-54%) (p<0,0001).
Σε μια υποομάδα 283 ασθενών που εστίαζε στην παρακολούθηση της περιπατητικής αρτηριακής πίεσης, παρατηρήθηκαν κλινικά και στατιστικά ανώτερες μειώσεις της 24-ωρης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης με τον τριπλό συνδυασμό σε σύγκριση με την βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, την βαλσαρτάνη/αμλοδιπίνη και την υδροχλωροθειαζίδη/αμλοδιπίνη.
Αμλοδιπίνη
Μηχανισμός δράσης
Η αμλοδιπίνη, που είναι ένα από τα συστατικά του Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον αγγειακό λείο μυ. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην χάλαση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, που προκαλεί μείωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και της αρτηριακής πίεσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται σε σημεία σύνδεσης τόσο των διυδροπυριδινών όσο και των μη-διυδροπυριδινών. Οι συσταλτικές διαδικασίες του καρδιακού και αγγειακού λείου μυός εξαρτώνται από την είσοδο των εξωκυττάριων ιόντων ασβεστίου σε αυτά τα κύτταρα διαμέσου συγκεκριμένων διαύλων ιόντων.
Μετά από χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή, οδηγώντας σε μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και σε όρθια θέση. Αυτές οι μειώσεις της αρτηριακής πίεσης δεν συνοδεύονται από σημαντική μεταβολή του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων κατεχολαμινών στο πλάσμα με χρόνια χορήγηση.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα συσχετίζονται με το αποτέλεσμα και σε νέους και σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι θεραπευτικές δόσεις της αμλοδιπίνης οδήγησαν σε μείωση των νεφρικών αγγειακών αντιστάσεων και σε αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και της δραστικής νεφρικής ροής πλάσματος, χωρίς μεταβολή του κλάσματος διήθησης ή πρωτεϊνουρία.
Όπως και με άλλους αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, οι αιμοδυναμικές μετρήσεις της καρδιακής λειτουργίας σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια άσκησης (ή βηματοδότησης) σε ασθενείς με φυσιολογική κοιλιακή λειτουργία που λαμβάνουν αμλοδιπίνη έχουν δείξει γενικά μικρή
αύξηση του καρδιακού δείκτη χωρίς σημαντική επίδραση στο λόγο dP/dt ή στην τελοδιαστολική πίεση ή τον τελοδιαστολικό όγκο της αριστερής κοιλίας. Σε αιμοδυναμικές μελέτες, η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετιστεί με αρνητική ινότροπο δράση όταν χορηγήθηκε στο εύρος θεραπευτικών δόσεων σε υγιή ζώα και ανθρώπους, ακόμα και όταν συγχορηγήθηκε με βήτα αποκλειστές σε ανθρώπους.
Η αμλοδιπίνη δεν μεταβάλλει τη λειτουργία του φλεβοκόμβου ή την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα σε υγιή ζώα ή ανθρώπους. Σε κλινικές μελέτες όπου η αμλοδιπίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με βήτα αποκλειστές σε ασθενείς είτε με υπέρταση είτε με στηθάγχη, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε ηλεκτροκαρδιογραφικές παραμέτρους.
Η αμλοδιπίνη έχει μελετηθεί σε ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη, αγγειοσυσπαστική στηθάγχη και αγγειογραφικά τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Χρήση σε ασθενείς με υπέρταση
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας, που ονομάζεται Μελέτη Αντιυπερτασικής και Αντιλιπιδαιμικής Θεραπείας για την Πρόληψη του Καρδιακού Επεισοδίου (ALLHAT), πραγματοποιήθηκε για να συγκρίνει νεότερες θεραπείες: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (ΑΜΕΑ) ως θεραπείες πρώτης γραμμής έναντι του διουρητικού θειαζίδης, χλωροθαλιδόνη 12,5-25 mg/ημέρα στην ήπια έως μέτρια υπέρταση.
Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω τυχαιοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένου του προηγούμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (>6 μήνες πριν την ένταξη) ή άλλης τεκμηριωμένης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1%), υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης - χοληστερόλη <35 mg/dl ή <0,906 mmol/l (11,6%), διάγνωση υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος ή ηχοκαρδιογραφήματος (20,9%), ενεργοί καπνιστές (21,9%).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν σύνθετο και περιελάμβανε θανατηφόρα στεφανιαία νόσο ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο μεταξύ της βασισμένης σε αμλοδιπίνη θεραπείας και της βασισμένης σε χλωροθαλιδόνη θεραπείας: σχετικός κίνδυνος (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Από τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας (συνιστώσα ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης, σε σύγκριση με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p <0,001). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα όλων των αιτιών μεταξύ της βασισμένης σε αμλοδιπίνη θεραπείας και της βασισμένης σε χλωροθαλιδόνη θεραπείας RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.
Βαλσαρτάνη
Μηχανισμός δράσης
Η βαλσαρτάνη είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος δραστικός, ισχυρός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Δρα εκλεκτικά στον υπότυπο υποδοχέα AT1, που είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η χορήγηση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε πτώση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεάζει τον καρδιακό ρυθμό.
Στην πλειονότητα των ασθενών, μετά τη χορήγηση μίας δόσης από του στόματος, η αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται εντός 2 ωρών, και η μέγιστη πτώση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός 4-6 ωρών. Η αντιυπερτασική δράση παραμένει για διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών μετά τη χορήγηση. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με οποιαδήποτε δόση επιτυγχάνεται εντός 2-4 εβδομάδων.
Υδροχλωροθειαζίδη
Μηχανισμός δράσης
Το σημείο δράσης των θειαζιδικών διουρητικών βρίσκεται κυρίως στο άπω εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει ένας υποδοχέας υψηλής συγγένειας στο νεφρικό φλοιό ως κύριο σημείο δέσμευσης για τη δράση των θειαζιδικών διουρητικών και την αναστολή της μεταφοράς NaCl στο άπω εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο. Ο τρόπος δράσης των θειαζιδών είναι μέσω της αναστολής του συμμεταφορέα Na+Cl- ίσως με τον ανταγωνισμό για το σημείο
Cl-, επηρεάζοντας, ως εκ τούτου, τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών: άμεσα με την αύξηση της αποβολής νατρίου και χλωρίου σε ίσο βαθμό κατά προσέγγιση και έμμεσα, μέσω της διουρητικής δράσης, που μειώνει τον όγκο του πλάσματος, με συνακόλουθες αυξήσεις της δράσης της ρενίνης στο πλάσμα, της έκκρισης αλδοστερόνης και της έκκρισης καλίου μέσω των ούρων και μείωση του καλίου του ορού.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης.
Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης- απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7- 10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το συνδυασμό αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ιδιοπαθή υπέρταση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Άλλα: Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν ΑΥΑII.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και ΑΥΑΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ΑΥΑΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν ΑΥΑΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Γραμμικότητα
Η αμλοδιπίνη, η βαλσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη παρουσιάζουν γραμμική φαρμακοκινητική.
Αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Μετά την από του στόματος χορήγηση συνδυασμού αμλοδιπίνης/ βαλσαρτάνης/ υδροχλωροθειαζίδης σε φυσιολογικούς, υγιείς ενηλίκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις αμλοδιπίνης, βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 6-8 ώρες, 3 ώρες και 2 ώρες αντίστοιχα. Το ποσοστό και ο βαθμός της απορρόφησης της αμλοδιπίνης, της βαλσαρτάνης και της υδροχλωροθειαζίδης από το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm είναι ίδιοι όπως όταν χορηγούνται ως μεμονωμένες δοσολογικές μορφές.
Αμλοδιπίνη
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων μονοθεραπείας αμλοδιπίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 6-12 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 64% και 80%. Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την λήψη τροφής.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro με την αμλοδιπίνη έδειξαν ότι το 97,5% περίπου του κυκλοφορούντος φαρμάκου δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται σε εκτεταμένο βαθμό (περίπου 90%) στο ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες.
Αποβολή
Η απομάκρυνση της αμλοδιπίνης από το πλάσμα είναι διφασική, με τελικό χρόνο ημιζωής για την απομάκρυνση 30 έως 50 ώρες. Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από συνεχή χορήγηση για 7-8 ημέρες. Το 10% της αρχικής αμλοδιπίνης και το 60% των μεταβολιτών της αμλοδιπίνης απεκκρίνονται στα ούρα.
Βαλσαρτάνη
Απορρόφηση
Μετά από του στόματος χορήγηση μονοθεραπείας βαλσαρτάνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23%. Η τροφή μειώνει την έκθεση (όπως μετράται μέσω της AUC) στη βαλσαρτάνη κατά 40% περίπου και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) κατά 50% περίπου, αν και 8 ώρες περίπου μετά τη δόση οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα των ασθενών που έλαβαν τροφή και για την ομάδα αυτών που δεν έλαβαν. Ωστόσο, αυτή η μείωση της AUC δεν συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση της θεραπευτικής δράσης, και επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες ορού (94–97%), και κυρίως λευκωματίνη ορού.
Βιομετασχηματισμός
Η βαλσαρτάνη δεν μετατρέπεται σε μεγάλο βαθμό, καθώς μόνο το 20% περίπου της δόσης ανιχνεύεται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει εντοπιστεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% της AUC της βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά μη δραστικός.
Αποβολή
Η βαλσαρτάνη εμφανίζει κινητική πολυεκθετικής εξασθένισης (t½α <1 ώρας και t½β περίπου 9 ώρες). Η βαλσαρτάνη αποβάλλεται κατά κύριο λόγο από τα κόπρανα (περίπου το 83% της δόσης) και τα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως ως αναλλοίωτο φάρμακο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της ολικής κάθαρσης). Η ημιζωή της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.
Υδροχλωροθειαζίδη
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης έπειτα από μία δόση από το στόμα, είναι ταχεία (Tmax περίπου 2 ώρες). Η αύξηση της μέσης AUC είναι γραμμική και ανάλογη της δόσης στο θεραπευτικό εύρος.
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης, εάν υπάρχει, έχει ελάχιστη κλινική σημασία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης είναι 70% μετά από χορήγηση από το στόμα.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 4-8 l/kg. Η κυκλοφορούσα υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες ορού (40-70%), και κυρίως λευκωματίνη ορού. Η υδροχλωροθειαζίδη συσσωρεύεται επίσης στα ερυθροκύτταρα σε επίπεδα περίπου 3 φορές από εκείνα στο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται κυρίως ως αμετάβλητη ουσία.
Αποβολή
Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής κατά μέσο όρο 6 έως 15 ώρες κατά την τελική φάση της αποβολής. Δεν υπάρχει καμία αλλαγή στην κινητική της
υδροχλωροθειαζίδης με την επαναληπτική δοσολογία και η συσσώρευση είναι ελάχιστη όταν η δόση χορηγείται άπαξ ημερησίως. Ποσοστό μεγαλύτερο του 95% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτη ουσία στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση συνίσταται από παθητική διήθηση και ενεργή απέκκριση στο νεφρικό σωληνάριο.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας κάτω των 18 ετών)
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής όσον αφορά τον παιδιατρικό πληθυσμό.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος για τους νέους και τους ηλικιωμένους ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται, κάτι που προκαλεί αυξήσεις στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και την ημιζωή απομάκρυνσης. Η μέση συστηματική AUC της βαλσαρτάνης είναι μεγαλύτερη κατά 70% στους ηλικιωμένους ασθενείς από ότι στους νέους, επομένως απαιτείται προσοχή όταν αυξάνεται η δοσολογία.
Η συστηματική έκθεση στην βαλσαρτάνη είναι ελαφρώς αυξημένη στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νέους, αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι αυτό παρουσιάζει οποιαδήποτε κλινική σημασία.
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης είναι μειωμένη και στους υγιείς και στους υπερτασικούς ηλικιωμένους σε σχέση με νεαρούς υγιείς εθελοντές.
Εφόσον τα τρία συστατικά είναι εξίσου καλά ανεκτά σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς, συνιστώνται κανονικά δοσολογικά σχήματα (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία. Όπως αναμένεται για μια ένωση που η νεφρική της κάθαρση αντιστοιχεί μόλις στο 30% της ολικής κάθαρσης στο πλάσμα, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη.
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία μπορούν, επομένως, να λάβουν τη συνήθη αρχική δόση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Με την παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και οι τιμές AUC της υδροχλωροθειαζίδης αυξάνονται και ο ρυθμός απέκκρισης από τα ούρα μειώνεται. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια βαρύτητα νεφρικής δυσλειτουργίας, έχει παρατηρηθεί 3-πλάσια αύξηση στην AUC της υδροχλωροθειαζίδης. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έχει
παρατηρηθεί 8-πλάσια αύξηση στην AUC. Το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ανουρία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης με συνεπακόλουθη αύξηση της AUC κατά 40-60% περίπου. Κατά μέσο όρο, σε ασθενείς με ήπια έως μέτριας βαρύτητας χρόνια ηπατική νόσο, η έκθεση (μετρηθείσα με τιμές AUC) στη βαλσαρτάνη είναι δύο φορές μεγαλύτερη από αυτή των υγιών εθελοντών (προσαρμοσμένη ως προς την ηλικία, το φύλο και το σωματικό βάρος). Λόγω του συστατικού της βαλσαρτάνης, το Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AMLODIPINE+VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/GENEPHARM 20+25
Πυρήνας του δισκίου Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Κροσποβιδόνη
Άνυδρο κολλοειδές πυριτίου οξείδιο Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη
Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 5 mg/160 mg/12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη (Ε464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521), τάλκης (Ε5553b).
Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 10 mg/160 mg/12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη (Ε464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521), τάλκης (Ε5553b), τιτανίου οξείδιο κίτρινο (E172), τιτανίου οξείδιο κόκκινο (Ε172).
Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 5 mg/160 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη (Ε464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521), τιτανίου οξείδιο κίτρινο (E172), τάλκης (Ε5553b).
Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 10 mg/160 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη (Ε464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521), τιτανίου οξείδιο κίτρινο (E172), τάλκης (Ε5553b).
Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 10 mg/320 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη (Ε464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521), τιτανίου οξείδιο κίτρινο (E172), τάλκης (Ε5553b).
Για τις PVC/PVDC/aluminium κυψέλες
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Φυλάσσετε τις κυψέλες στον χάρτινο περίεκτη για να προστατεύονται από την υγρασία.
Για τις PVC/PCTFE/aluminium κυψέλες
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Για τις aluminium/aluminium κυψέλες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας φύλαξης. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Κυψέλες PVC/PVDC/aluminium, κυψέλες PVC/PCTFE/aluminium και κυψέλες aluminium/aluminium.
Συσκευασίες:
Τα Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 5 mg/160 mg/12.5 mg, Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm, 10 mg/160 mg/12.5, Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 5 mg/160 mg/25 mg, Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm 10 mg/160 mg/25 mg and 10 mg/320 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε συσκευασίες των:
14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 56 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 90 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.