APRETUDE INJ.SU.PRO 600MG/VIAL (200MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - APRETUDE 600MG/VIAL
Το Apretude ενδείκνυται σε συνδυασμό με ασφαλέστερες σεξουαλικές πρακτικές ως προφύλαξη πριν από την έκθεση (PrEP) για τη μείωση του κινδύνου σεξουαλικά μεταδιδόμενης λοίμωξης από τον HIV-1 σε ενήλικες και εφήβους υψηλού κινδύνου, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 35 kg (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).
Το Apretude θα πρέπει να συνταγογραφείται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διαχείριση της HIV PrEP.
Κάθε ένεση θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας.
Τα άτομα πρέπει να ελέγχονται για HIV-1, πριν από την έναρξη της καμποτεγκραβίρης και σε κάθε επόμενη ένεση καμποτεγκραβίρης (βλ.παράγραφο 4.3). Μια συνδυασμένη δοκιμασία αντιγόνου/αντισώματος, και ένα τεστ με βάση το HIV-RNA θα πρέπει αμφότερα να είναι αρνητικά. Συνιστάται στους συνταγογράφους να πραγματοποιούν και τις δύο δοκιμές, ακόμη και αν το αποτέλεσμα της εξέτασης με βάση το HIV-RNA θα είναι διαθέσιμο μετά την ένεση καμποτεγκραβίρης. Εάν δεν είναι διαθέσιμη μια συνδυασμένη στρατηγική δοκιμών που περιλαμβάνει και τις δύο δοκιμές, η δοκιμή θα πρέπει να ακολουθεί τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Πριν από την έναρξη του Apretude, τα άτομα θα πρέπει να επιλέγονται προσεκτικά έτσι ώστε να συμφωνούν με το απαιτούμενο δοσολογικό σχήμα και να ενημερώνονται σχετικά με τη σημασία της τήρησης των προγραμματισμένων επισκέψεων χορήγησης των δόσεων για τη μείωση του κινδύνου λοίμωξης από τον HIV-1.
Ο πάροχος φροντίδας της υγείας και το άτομο μπορούν να αποφασίσουν να χρησιμοποιήσουν δισκία καμποτεγκραβίρης ως εισαγωγική θεραπεία από στόματος πριν από την έναρξη των ενέσεων Apretude για να εκτιμηθεί η ανεκτικότητα, ή μπορούν να προχωρήσουν απευθείας στις ενέσεις Apretude (βλ. Πίνακα 1 και Πίνακα 2 για τις δοσολογικές συστάσεις).
Δοσολογία
Εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος
Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του από στόματος χορηγούμενου δισκίου Apretude για πληροφορίες σχετικά με την εισαγωγική φάση της από στόματος χορήγησης.
Ένεση
Ενέσεις έναρξης
Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση των 600 mg. Εάν έχει χρησιμοποιηθεί η εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος, η πρώτη ένεση θα πρέπει να προγραμματιστεί για την τελευταία ημέρα της εισαγωγικής φάσης της από στόματος χορήγησης ή εντός 3 ημερών μετά από αυτή.
Ένα μήνα αργότερα, θα πρέπει να χορηγηθεί μία δεύτερη ενδομυϊκή ένεση των 600 mg. Η δεύτερη ένεση έναρξης των 600 mg μπορεί να χορηγηθεί στα άτομα έως και 7 ημέρες πριν ή μετά την προγραμματισμένη ημερομηνία χορήγησης της δόσης.
Ενέσεις συνέχισης – με διαφορά 2 μηνών
Μετά τη δεύτερη ένεση έναρξης, η συνιστώμενη δόση συνέχισης των ενέσεων σε ενήλικες είναι μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση των 600 mg κάθε 2 μήνες. Οι ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν στα άτομα έως και 7 ημέρες πριν ή μετά την προγραμματισμένη ημερομηνία χορήγησης της ένεσης.
Πίνακας 1 Συνιστώμενο πρόγραμμα ενδομυϊκής χορήγησης| Ενέσεις έναρξης (με διαφορά ενός μηνός) | Ενέσεις συνέχισης (με διαφορά δύο μηνών) | |||
| Φαρμακευτικό προϊόν | Απευθείας στην ένεση: μήνες 1 και 2ήΜετά την εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος: μήνες 2 και 3 | Δύο μήνες μετά την τελευταία ένεση έναρξης και κάθε 2 μήνες στη συνέχεια | ||
| Καμποτεγκραβίρη | 600 mg | 600 mg |
Δόσεις που παραλείφθηκαν
Τα άτομα που παραλείπουν μία προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης ένεσης θα πρέπει να επαναξιολογούνται για να διασφαλιστεί ότι η επανέναρξη της PrEP εξακολουθεί να είναι κατάλληλη.
Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί καθυστέρηση μεγαλύτερη των 7 ημερών από την προγραμματισμένη ημερομηνία χορήγησης της ένεσης, η δόση θα θεωρείται παραλειφθείσα και, ως εκ τούτου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν δισκία καμποτεγκραβίρης των 30 mg μία φορά την ημέρα, για διάστημα έως δύο μηνών, για την αντικατάσταση μίας προγραμματισμένης επίσκεψης χορήγησης της ένεσης. Η πρώτη δόση της από στόματος καμποτεγκραβίρη (ή ένα εναλλακτικό σχήμα θεραπείας PrEP από στόματος θα πρέπει να ληφθεί περίπου δύο μήνες (+/- 7 ημέρες) μετά την τελευταία ένεση καμποτεγκραβίρης. Για διάρκεια από στόματος PrEP μεγαλύτερη από δύο μήνες, συνιστάται ένα εναλλακτικό σχήμα PrEP από στόματος καμποτεγκραβίρη. .
Η χορήγηση των ενέσεων θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης, ή εντός 3 ημερών μετά από αυτή, όπως συνιστάται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Δοσολογικές συστάσεις για τη χορήγηση της ένεσης μετά την παράλειψη ενέσεων ή μετά από στόματος καμποτεγκραβίρης (PrEP) για την αντικατάσταση μίας ένεσης| Παραλειφθείσες δόσεις | |
| Χρόνος από την τελευταία ένεση | Σύσταση |
| Αν παραλειφθεί η δεύτερη ένεσηκαι ο χρόνος από την πρώτη ένεση είναι: | |
| ≤ 2 μήνες | Χορηγήστε μία ένεση των 600 mg το συντομότερο δυνατό και συνεχίστε με το πρόγραμμα χορήγησης των ενέσεων κάθε2 μήνες. |
| > 2 μήνες | Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία του ατόμου με μία ένεση έναρξης των 600 mg, ακολουθούμενη από δεύτερη ένεση έναρξης των600 mg έναν μήνα αργότερα. Στη συνέχεια ακολουθήστε το πρόγραμμα χορήγησης των ενέσεων κάθε δύο μήνες. |
| Αν παραλειφθεί η 3η ή επόμενη ένεση και ο χρόνος από τηνπροηγούμενη ένεση είναι: | |
| ≤ 3 μήνες | Χορηγήστε μία ένεση των 600 mg το συντομότερο δυνατό και συνεχίστε με το πρόγραμμα χορήγησης των ενέσεων κάθε2 μήνες. |
| > 3 μήνες | Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία του ατόμου με μία ένεση έναρξης των 600 mg, ακολουθούμενη από δεύτερη ένεση έναρξης των 600 mg έναν μήνα αργότερα. Στη συνέχεια ακολουθήστε τοπρόγραμμα χορήγησης των ενέσεων κάθε δύο μήνες. |
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένα άτομα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh, [βλ. παράγραφο 5.2]). Εάν χορηγείται σε άτομο με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης ≥60 έως <90 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <60 mL/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως < 30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση [βλ. παράγραφο 5.2]). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Καθώς η καμποτεγκραβίρη συνδέεται με πρωτεΐνες σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99%, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Εάν χορηγείται σε άτομο υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης σε παιδιά και εφήβους με σωματικό βάρος κάτω των 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Για ενδομυϊκή χρήση. Οι ενέσεις πρέπει να χορηγούνται στον μέσο γλουτιαίο (συνιστάται καθώς η θέση αυτή βρίσκεται μακριά από μείζονα νεύρα και αιμοφόρα αγγεία) ή τον μείζονα γλουτιαίο μυ.
Απαιτείται προσοχή για την αποφυγή ακούσιας χορήγησης σε αιμοφόρο αγγείο.
Μόλις το εναιώρημα αντληθεί στη σύριγγα, η ένεση θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό, αλλά μπορεί να παραμείνει στη σύριγγα έως και για 2 ώρες. Εάν το φαρμακευτικό προϊόν παραμείνει στη σύριγγα για πάνω από 2 ώρες, η γεμισμένη σύριγγα και η βελόνα πρέπει να απορριφθούν.
Κατά τη χορήγηση της ένεσης του Apretude, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) του ατόμου, προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι το μήκος της βελόνας είναι επαρκές για να φτάσει στον γλουτιαίο μυ.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Άτομα με άγνωστη κατάσταση ή θετικότητα ως προς τον HIV-1 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ταυτόχρονη χρήση με ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνολική στρατηγική πρόληψης της HIV-1 λοίμωξης
Το Apretude μπορεί να μην είναι πάντα αποτελεσματικό στην πρόληψη της HIV-1 λοίμωξης (βλ. παράγραφο 5.1). Οι συγκεντρώσεις καμποτεγκραβίρης που σχετίζονται με σημαντική αντιική δράση (> 4x Προσαρμοσμένη Πρωτεϊνική Ανασταλτική Συγκέντρωση, PA-IC90, βλ. παράγραφο 5.2) επιτυγχάνονται και διατηρούνται εντός ωρών μετά την έναρξη της εισαγωγικής φάσης από στόματος και εντός 7 ημερών από την πρώτη ένεση (χωρίς εισαγωγική φάση από στόματος). Ο ακριβής χρόνος από την έναρξη του Apretude για HIV-1 PrEP έως τη μέγιστη προστασία έναντι της HIV-1 λοίμωξης είναι άγνωστος
Το Apretude θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως PrEP στα πλαίσια μιας συνολικής στρατηγικής πρόληψης της HIV-1 λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης και άλλων μέτρων πρόληψης του HIV-1 (π.χ., γνώση της κατάστασης ως προς τον HIV-1, τακτικός έλεγχος για άλλες σεξουαλικά μεταδιδόμενες λοιμώξεις, χρήση προφυλακτικού).
Το Apretude θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για τη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από τον HIV-1 σε άτομα που έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι αρνητικά στον HIV (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να επιβεβαιώνεται εκ νέου ότι τα άτομα είναι αρνητικά στον HIV-1 σε κάθε επόμενη ένεση του Apretude. Μια συνδυασμένη δοκιμασία αντιγόνου/αντισώματος, και ένα τεστ με βάση το HIV-RNA θα πρέπει αμφότερα να είναι αρνητικά. Συνιστάται στους συνταγογράφους να πραγματοποιούν και τις δύο δοκιμές, ακόμη και αν το αποτέλεσμα της εξέτασης με βάση το HIV-RNA θα είναι διαθέσιμο μετά την ένεση καμποτεγκραβίρης. Εάν δεν είναι διαθέσιμη μια συνδυασμένη στρατηγική δοκιμών που περιλαμβάνει και τις δύο δοκιμές, η δοκιμή θα πρέπει να ακολουθεί τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες, κατά τη διάρκεια της λήψης του Apretude.
Εάν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα που συνάδουν με οξεία ιογενή λοίμωξη και πιθανολογείται πρόσφατη (< 1 μήνα) έκθεση στον HIV-1, η κατάσταση ως προς τον HIV-1 θα πρέπει να επιβεβαιωθεί εκ νέου.
Δυνητικός κίνδυνος αντοχής
Υπάρχει δυνητικός κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής στην καμποτεγκραβίρη εάν ένα άτομο μολυνθεί από τον HIV-1 πριν ή κατά τη διάρκεια της λήψης του Apretude, ή μετά τη διακοπή του Apretude (ανατρέξτε στις Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης Apretude). Για να ελαχιστοποιηθεί αυτός ο κίνδυνος, είναι απαραίτητη η επιβεβαίωση της αρνητικής κατάστασης ως προς τον HIV-1 σε κάθε επόμενη ένεση του Apretude. Μια συνδυασμένη δοκιμασία αντιγόνου/αντισώματος, και ένα τεστ με βάση το HIV-RNA θα πρέπει αμφότερα να είναι αρνητικά. Συνιστάται στους συνταγογράφους να πραγματοποιούν και τις δύο δοκιμές, ακόμη και αν το αποτέλεσμα της εξέτασης με βάση το HIV- RNA θα είναι διαθέσιμο. Εάν δεν είναι διαθέσιμη μια συνδυασμένη στρατηγική δοκιμών που περιλαμβάνει και τις δύο δοκιμές, η δοκιμή θα πρέπει να ακολουθεί τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Τα άτομα που διαγιγνώσκονται με τον HIV-1 θα πρέπει να ξεκινούν αμέσως αντιρετροϊική θεραπεία (ART).
Το Apretude μεμονωμένα δεν αποτελεί ένα πλήρες σχήμα για την θεραπεία του HIV-1 και σε ορισμένα άτομα με μη ανιχνεύσιμη HIV-1 λοίμωξη που λάμβαναν μόνο Apretude εμφανίστηκαν μεταλλάξεις αντοχής στον HIV-1.
Η σημασία της συμμόρφωσης
Στα άτομα θα πρέπει να παρέχονται περιοδικά συμβουλές να συμμορφώνονται αυστηρά με το συνιστώμενο πρόγραμμα της από στόματος χορήγησης κατά την εισαγωγική φάση και των ενέσεων, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος μόλυνσης από τον HIV-1 και η πιθανή ανάπτυξη αντοχής.
Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης Apretude
Ενδέχεται να υπάρχουν υπολειμματικές συγκεντρώσεις καμποτεγκραβίρης στη συστηματική κυκλοφορία των ατόμων για παρατεταμένες χρονικές περιόδους (έως 12 μήνες ή περισσότερο). Ως εκ τούτου, τα χαρακτηριστικά παρατεταμένης αποδέσμευσης της ένεσης Apretude θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος και εναλλακτικές μορφές PrEP μη μακράς δράσης να λαμβάνονται, για όσο διάστημα ή οποιαδήποτε στιγμή υπάρχει ο κίνδυνος μόλυσνης από τον HIV τους επόμενους μήνες μετά τη διακοπή του Apretude (βλ. παράγραφο 5.2).
Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να συζητούν τη σχέση οφέλους-κινδύνου από τη χρήση του Apretude με τα άτομα σε αναπαραγωγική ηλικία ή κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)
Οι σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης.
Κατά τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να εξεταστεί μια εναλλακτική μορφή PrEP (κατά περίπτωση). Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή TEN με τη χρήση καμποτεγκραβίρης, η θεραπεία με καμποτεγκραβίρη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε σχέση με αναστολείς της ιντεγκράσης, συμπεριλαμβανομένης της καμποτεγκραβίρης. Αυτές οι αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, γενικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής βλάβης. Το Apretude και τα άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακοπούν αμέσως σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα, ή εξάνθημα που συνοδεύεται από πυρετό, αίσθημα γενικής κακουχίας,
κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία ή αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση, συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, θα πρέπει να παρακολουθείται και να ξεκινάει κατάλληλη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2, Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης Apretude και 4.8).
Ηπατοτοξικότητα
Ηπατοτοξικότητα έχει αναφερθεί σε περιορισμένο αριθμό ατόμων που έλαβαν καμποτεγκραβίρη με ή χωρίς γνωστή προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Η εισαγωγική θεραπεία με χορήγηση καμποτεγκραβίρης από στόματος χρησιμοποιήθηκε στις κλινικές μελέτες για να βοηθήσει στον εντοπισμό ατόμων που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ηπατοτοξικότητας.
Συνιστάται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση και το Apretude θα πρέπει να διακόπτεται εάν επιβεβαιωθεί ηπατοτοξικότητα και τα άτομα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης Apretude).
Έφηβοι
Αυτοκτονικός ιδεασμός και απόπειρα αυτοκτονίας έχουν αναφερθεί με την καμποτεγκραβίρη, ιδιαίτερα σε άτομα με προϋπάρχουσα ψυχιατρική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Παρόλο που οι κλινικές μελέτες δεν έδειξαν αυξημένη συχνότητα ψυχιατρικής νόσου σε εφήβους σε σύγκριση με ενήλικα άτομα, δεδομένης της ευπάθειας του εφηβικού πληθυσμού, οι έφηβοι θα πρέπει να συμβουλεύονται πριν από τη συνταγογράφηση και περιοδικά κατά τη λήψη του Apretude, και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της ένεσης Apretude με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση σε αυτήν (βλ. παράγραφο 4.5).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης
Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A9. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της UGT1A1 ή της UGT1A9 αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, οδηγώντας σε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.3 και Πίνακα 3 παρακάτω). Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα της UGT1A1, η οποία αντιπροσωπεύει τη μέγιστη κλινική ανασταλτικότητα της UGT1A1, η μέση AUC, Cmax και Ctau της από του στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης αυξήθηκε έως και 1,5 φορές. Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης του Apretude παρουσία αναστολέων της UGT1A1.
Η καμποτεγκραβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), ωστόσο λόγω της υψηλής διαπερατότητάς της, δεν αναμένεται μεταβολή στην απορρόφηση όταν συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp ή της BCRP.
Επίδραση της καμποτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
In vivo, η καμποτεγκραβίρη δεν είχε επίδραση στη μιδαζολάμη, έναν ιχνηθέτη του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4.
In vitro, η καμποτεγκραβίρη ανέστειλε τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT) 1
(IC50=0,81 µM) και OAT3 (IC50=0,41 µM). Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που είναι υποστρώματα των OAT1/3 (π.χ., μεθοτρεξάτη).
Με βάση το in vitro και το κλινικό προφίλ φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, η καμποτεγκραβίρη δεν αναμένεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις άλλων αντιρετροϊικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων πρωτεάσης, των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των αναστολέων της ιντεγκράσης, των αναστολέων εισόδου και της ιβαλιζουμάμπης.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την ένεση καμποτεγκραβίρης. Τα δεδομένα για τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση που παρέχονται στον Πίνακα 3 έχουν ληφθεί από μελέτες με από στόματος χορηγούμενη καμποτεγκραβίρη (η αύξηση υποδεικνύεται με το «↑», η μείωση υποδεικνύεται με το «↓», η μηδενική μεταβολή υποδεικνύεται με το «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου δηλώνεται ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση δηλώνεται ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος δηλώνεται ως «Cτ»).
Πίνακας 3 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις| Φαρμακευτικά | Αλληλεπίδραση | Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση |
| προϊόντα ανά | Γεωμετρική μέση μεταβολή | |
| θεραπευτική | (%) | |
| κατηγορία | ||
| Αντι-ιικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά του HIV-1 | ||
| Μη νουκλεοσιδικός | Καμποτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 1%Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0% | Η ετραβιρίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη |
| αναστολέας της | συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. | |
| ανάστροφης | Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του | |
| μεταγραφάσης: | Apretude κατά την έναρξη των ενέσεων μετά τη | |
| Ετραβιρίνη | χρήση ετραβιρίνης. | |
| Μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης: Ριλπιβιρίνη | Καμποτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14% | Η ριλπιβιρίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, ή αντιστρόφως. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του Apretude ή της ριλπιβιρίνης κατά τη συγχορήγηση. |
| Ριλπιβιρίνη ↔AUC ↓1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | ||
| Αντιεπιληπτικοί παράγοντες | ||
| Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Οι επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων ενδέχεται να μειώσουν σημαντικά τη συγκέντρωση της |
| Φαινυτοΐνη | καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη | |
| Φαινοβαρβιτάλη | χρήση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) | |
| Αντιμυκοβακτηριακοί παράγοντες | ||
| Ριφαμπικίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | Η ριφαμπικίνη μείωσε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, γεγονός που είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια θεραπευτικής επίδρασης. Δεν έχουν θεσπιστεί δοσολογικές συστάσεις για τη συγχορήγηση του Apretude με ριφαμπικίνη και η συγχορήγηση του Apretude με ριφαμπικίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Ριφαπεντίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Η ριφαπεντίνη ενδέχεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλ.παράγραφο 4.3) |
| Ριφαμπουτίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Όταν η θεραπεία με ριφαμπουτίνη ξεκινά πριν ή ταυτόχρονα με την πρώτη ένεση έναρξης της καμποτεγκραβίρης, το συνιστώμενο δοσολογικό πρόγραμμα της καμποτεγκραβίρης είναι μία ένεση 600 mg ακολουθούμενη 2 εβδομάδες αργότερα από μία δεύτερη ένεση έναρξης 600 mg και στη συνέχεια μηνιαίως, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριφαμπουτίνη.Όταν η θεραπεία με ριφαμπουτίνη ξεκινά τη στιγμή της δεύτερης ένεσης έναρξης ή μεταγενέστερα, το συνιστώμενο δοσολογικό πρόγραμμα είναι 600 mg, μηνιαίως, κατά τη διάρκεια θεραπείας με ριφαμπουτίνη.Μετά τη διακοπή της ριφαμπουτίνης, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα τηςκαμποτεγκραβίρης είναι 600 mg κάθε 2 μήνες. |
| Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και λεβονοργεστρέλη (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Η καμποτεγκραβίρη δεν μετέβαλε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με το Apretude. |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα χαρακτηριστικά παρατεταμένης αποδέσμευσης της ένεσης καμποτεγκραβίρης. Εάν μια γυναίκα προγραμματίζει κύηση, θα πρέπει να συζητούνται τα οφέλη και οι κίνδυνοι της έναρξης/συνέχισης της PrEP με Apretude (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε εγκύους. Η επίδραση της καμποτεγκραβίρης στην κύηση είναι άγνωστη.
Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν τερατογόνος όταν μελετήθηκε σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια αλλά, σε έκθεση μεγαλύτερη από εκείνην της θεραπευτικής δόσης παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η σημασία για την κύηση στον άνθρωπο είναι άγνωστη.
Η ένεση Apretude δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Η καμποτεγκραβίρη έχει ανιχνευθεί στη συστηματική κυκλοφορία για διάστημα έως και 12 μηνών ή μεγαλύτερο μετά την ένεση. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα έκθεσης του εμβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Αναμένεται ότι η καμποτεγκραβίρη θα απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα με βάση δεδομένων σε ζώα, αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους. Η καμποτεγκραβίρη ενδέχεται να ανιχνεύεται στο ανθρώπινο γάλα για διάστημα έως και 12 μηνών ή μεγαλύτερο μετά την τελευταία ένεση Apretude.
Συνιστάται οι γυναίκες να θηλάζουν μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το βρέφος.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της καμποτεγκραβίρης στη γονιμότητα του άρρενος ή του θήλεος (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα άτομα θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη, υπνηλία και κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσεις Apretude. Όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ατόμου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η κλινική κατάσταση του ατόμου και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της ένεσης Apretude.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στην HPTN 083 ήταν: Αντιδράσεις στη θέση ένεσης (82%), κεφαλαλγία (17%) και διάρροια (14%).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στην HPTN 084 ήταν: Αντιδράσεις στη θέση ένεσης (38%), κεφαλαλγία (23%) και αύξηση των τρανσαμινασών (19%).
Οι SCARs SJS και TEN έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για την καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκαν από τις Φάσης III κλινικές μελέτες HPTN 083 και HPTN 084 και τα μετεγκριτικά δεδομένα. Στη μελέτη HPTN 083, ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία με το τυφλοποιημένο προϊόν της μελέτης ήταν 65 εβδομάδες και 2 ημέρες
(1 ημέρα έως 156 εβδομάδες και 1 ημέρα), με συνολική έκθεση στην καμποτεγκραβίρη
3.270 ανθρωποέτη. Στη μελέτη HPTN 084, ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία με το τυφλοποιημένο προϊόν της μελέτης ήταν 64 εβδομάδες και 1 ημέρα (1 ημέρα έως 153 εβδομάδες και 1 ημέρα), με συνολική έκθεση στην καμποτεγκραβίρη 1.920 ανθρωποέτη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη καμποτεγκραβίρη σε ενήλικες και εφήβους παρατίθενται στον Πίνακα 4 ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 4. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα1| Κατηγορία συστήματοςοργάνων (SOC) κατά MedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία* |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Μη φυσιολογικά όνειρα ΑϋπνίαΚατάθλιψηΆγχος |
| Όχι συχνές | Απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός (ιδιαίτερα σε άτομα με προϋπάρχουσα ψυχιατρική νόσο) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη | |
| Όχι συχνές | ΥπνηλίαΑγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις (ως αντίδραση στις ενέσεις) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια |
| Συχνές | Ναυτία Κοιλιακό άλγος2 ΜετεωρισμόςΈμετος | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Όχι συχνές | Ηπατοτοξικότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα3 |
| Όχι συχνές | Κνίδωση* Αγγειοοίδημα* | |
| Πολύ σπάνιες | Σύνδρομο Stevens-Johnson*, τοξική επιδερμική νεκρόλυση* | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Πυρεξία5Αντιδράσεις στη θέση ένεσης4 (άλγος και ευαισθησία, οζίδιο, σκλήρυνση) |
| Συχνές | Αντίδραση στη θέση ένεσης4 (οίδημα, μώλωπας, ερύθημα, θερμότητα, κνησμός, αναισθησία)ΚόπωσηΑίσθημα κακουχίας | |
| Όχι συχνές | Αντιδράσεις στη θέση ένεσης4 (αιμάτωμα, δυσχρωματισμός, απόστημα) | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Αυξημένες τρανσαμινάσες |
| Όχι συχνές | Αυξημένο σωματικό βάρος Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος |
1 Η συχνότητα των αναγνωρισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε όλες τις αναφερόμενες εμφανίσεις των ανεπιθύμητων ενεργειών και δεν περιορίζεται σε αυτές που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες από τον ερευνητή.
2Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: άλγος άνω κοιλιακής χώρας και κοιλιακό άλγος.
3Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ιλαροειδές εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα.
4Οι ISR που αναφέρονται στον πίνακα έχουν εμφανιστεί σε 2 ή περισσότερους συμμετέχοντες.
5 Η πυρεξία περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: πυρεξία και αίσθηση θερμού. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών πυρεξίας αναφέρθηκαν εντός μίας εβδομάδας από τις ενέσεις.
6 Σπάνια μπορεί να οδηγήσει σε προσωρινή διαταραχή του βαδίσματος.
*Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τοπικές αντιδράσεις στη θέση ένεσης (ISRs)
Στην HPTN 083, το 2% των συμμετεχόντων διέκοψαν την καμποτεγκραβίρη λόγω ISRs. Από τις
20.286 ενέσεις, αναφέρθηκαν 8.900 ISRs. Συνολικά, 2.117 συμμετέχοντες έλαβαν τουλάχιστον μία ένεση. Από τους 1.740 (82%) συμμετέχοντες που εμφάνισαν τουλάχιστον μία ISR η μέγιστη βαρύτητα των ISRs που αναφέρθηκε ήταν ήπια (Βαθμού 1, 34% των συμμετεχόντων), μέτρια (Βαθμού 2, 46% των συμμετεχόντων) ή σοβαρή (Βαθμού 3, 3% των συμμετεχόντων). Η διάμεση διάρκεια των συνολικών ανεπιθύμητων ενεργειών ISRs ήταν 4 ημέρες. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που ανέφεραν ISRs σε κάθε επίσκεψη και η βαρύτητα των ISRs μειώθηκαν με την πάροδο του χρόνου.
Στην HPTN 084, κανένας συμμετέχων δεν διέκοψε την καμποτεγκραβίρη λόγω ISRs. Από τις 13.068 ενέσεις, αναφέρθηκαν 1.171 ISRs. Συνολικά 1.519 συμμετέχοντες έλαβαν τουλάχιστον μία ένεση.
Από τους 578 (38%) συμμετέχοντες που εμφάνισαν τουλάχιστον μία ISRs, η μέγιστη βαρύτητα των ISRs που αναφέρθηκαν ήταν ήπια (Βαθμός 1, 25% των συμμετεχόντων), μέτρια (Βαθμός 2, 13% των συμμετεχόντων) ή σοβαρή (Βαθμός 3, < 1% των συμμετεχόντων). Η διάμεση διάρκεια των συνολικών ανεπιθύμητων ενεργειών ISRs ήταν 8 ημέρες. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που ανέφεραν ISRs σε κάθε επίσκεψη και η βαρύτητα των ISRs γενικά μειώθηκαν με την πάροδο του χρόνου.
Αυξημένο σωματικό βάρος
Στα χρονικά σημεία της εβδομάδας 41 και της εβδομάδας 97 στην HPTN 083, οι συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,2 kg (διατεταρτημοριακό εύρος [IQR] -1,0, 3,5, n=1623) και 2,41 kg (IQR, -0,9, 5,9 n=601) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα. Οι συμμετέχοντες στην ομάδα του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC) παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 0 kg (IQR -2,1, 2,4, n=1611) και 1,0 kg (IQR, -1,9, 4,0 n=598) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα.
Στα χρονικά σημεία της Εβδομάδας 41 και της Εβδομάδας 97 στην HPTN 084, οι συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1151) και 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0, n=216) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα. Οι συμμετέχοντες στην ομάδα του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC) παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0, n=1131) και 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0 n=218) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα.
Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους
Σε αμφότερες τις HPTN 083 και HPTN 084, ένα παρόμοιο ποσοστό συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης και του συνδυασμού TDF/FTC παρατηρήθηκε ότι είχαν αυξημένα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών (ALT/AST) και οι μέγιστες αυξήσεις μετά την έναρξη ήταν κυρίως Βαθμού 1 και 2. Στην HPTN 083, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης
έναντι του TDF/FTC οι οποίοι μετά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν μέγιστα επίπεδα ALT Βαθμού 3 ή 4 ήταν 40 (2%) έναντι 44 (2%) ή AST Βαθμού 3 ή 4 ήταν 68 (3%) έναντι 79 (3%),
αντίστοιχα. Στην HPTN 084, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης έναντι του TDF/FTC οι οποίοι μετά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν μέγιστα επίπεδα ALT Βαθμού 3 ή 4 ήταν 12 (< 1%) έναντι 18 (1%) και AST Βαθμού 3 και 4 ήταν 15 ( < 1%) έναντι 14 (< 1%), αντίστοιχα.
Λίγοι συμμετέχοντες σε αμφότερες τις ομάδες της καμποτεγκραβίρης και του συνδυασμού TDF/FTC εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένης AST ή ALT που οδήγησαν σε διακοπή του προϊόντος της μελέτης. Στην HPTN 083, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης έναντι του TDF/FTC οι οποίοι διέκοψαν λόγω αυξημένης ALT ήταν: 29 (1%) έναντι 31 (1%) και λόγω αυξημένης AST ήταν 7 (< 1%) έναντι 8 (< 1%), αντίστοιχα. Στην HPTN 084, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης έναντι του TDF/FTC οι οποίοι διέκοψαν λόγω αυξημένης ALT ήταν 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) και δεν υπήρξαν διακοπές λόγω αυξημένης AST.
Έφηβοι
Με βάση τα δεδομένα από δύο ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες (HPTN 083-01 και HPTN 084-01) σε 64 εφήβους μη προσβεβλημένους από τον HIV που διέτρεχαν κίνδυνο (και βάρους ≥ 35 kg κατά την ένταξη) και λάμβαναν καμποτεγκραβίρη, δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας στους εφήβους σε σύγκριση με το προφίλ ασφάλειας που έχει τεκμηριωθεί στους ενήλικες που λάμβαναν καμποτεγκραβίρη για PrEP έναντι του HIV-1 στις μελέτες HPTN 083 και HPTN 084.
Με βάση τα δεδομένα από την ανάλυση της Εβδομάδας 16 της μελέτης MOCHA σε εφήβους προσβεβλημένους από τον HIV (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους ≥35 kg) που λάμβαναν βασική συνδυαστική αντιρετροϊκή θεραπεία, δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας σε εφήβους με την προσθήκη από του στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης ακολουθούμενης από ενέσιμη καμποτεγκραβίρη (n=29) σε σύγκριση με το προφίλ ασφάλειας που έχει τεκμηριωθεί με την καμποτεγκραβίρη στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με Apretude. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το άτομο θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση αναλόγως των αναγκών.
Η καμποτεγκραβίρη είναι γνωστό ότι συνδέεται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να βοηθήσει στην απομάκρυνση του φαρμακευτικού προϊόντος από τον οργανισμό. Κατά την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με ένεση Apretude θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παρατεταμένη έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν μετά από μία ένεση (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - APRETUDE 600MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό για συστηματική χρήση, αναστολέας ιντεγκράσης, κωδικός ATC: J05AJ04.
Μηχανισμός δράσης
Η καμποτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων
Η καμποτεγκραβίρη παρουσίασε αντι-ιική δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 φυσικού τύπου με μέση συγκέντρωση καμποτεγκραβίρης απαραίτητη για τη μείωση των τιμών της ιικής αντιγραφής κατά 50% (EC50) της τάξεως των 0,22 nM στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικής κυκλοφορίας (PBMC), 0,74 nM στα 293T κύτταρα και 0,57 nM στα MT-4 κύτταρα. Η καμποτεγκραβίρη επέδειξε αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων έναντι ενός πάνελ 24 κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 (τρία από κάθε έναν από τους υποτύπους A, B, C, D, E, F και G της ομάδας Μ και 3 της ομάδας O) με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,02 nM έως 1,06 nM για τον
HIV-1. Οι τιμές EC50 της καμποτεγκραβίρης έναντι τριών κλινικά απομονωμένων στελεχών του HIV- 2 κυμαίνονταν από 0,10 nM έως 0,14 nM.
Αντι-ιική δράση σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Κανένα φαρμακευτικό προϊόν με εγγενή δράση κατά του HIV δεν ήταν ανταγωνιστικό έναντι της αντιρετροϊικής δράσης της καμποτεγκραβίρης (διενεργήθηκαν in vitro αξιολογήσεις σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη και εμτρισιταβίνη).
Αντοχή in vitro
Απομόνωση από HIV-1 φυσικού τύπου και δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών: Κατά τη διέλευση του στελέχους IIIB διάρκειας 112 ημερών δεν παρατηρήθηκαν ιοί με αύξηση της EC50 της καμποτεγκραβίρης > 10 φορές. Μετά τη διέλευση HIV-1 φυσικού τύπου (με πολυμορφισμό T124A) παρουσία καμποτεγκραβίρης, προέκυψαν οι ακόλουθες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (IN): Q146L (εύρος πολλαπλάσιου της μεταβολής 1,3-4,6), S153Y (εύρος πολλαπλάσιου της μεταβολής 2,8-8,4) και I162M (πολλαπλάσιο της μεταβολής = 2,8). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανίχνευση του T124A αποτελεί επιλογή μίας προϋπάρχουσας παραλλαγής μειοψηφίας που δεν παρουσιάζει διαφορετική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Καμία υποκατάσταση αμινοξέων στην περιοχή της ιντεγκράσης δεν επιλέχτηκε κατά τη διέλευση του κλώνου NL-432 του HIV-1 φυσικού τύπου παρουσία 6,4 nM καμποτεγκραβίρης έως την Ημέρα 56.
Μεταξύ των πολλαπλών μεταλλαγμένων στελεχών, το υψηλότερο πολλαπλάσιο μεταβολής παρατηρήθηκε με τα στελέχη που περιέχουν τη μετάλλαξη Q148K ή Q148R. Οι E138K/Q148H που οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 0,92 φορές, αλλά οι E138K/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας κατά 12 φορές και οι E138K/Q148K οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 81 φορές. Οι G140C/Q148R και G140S/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 22 και 12 φορές, αντίστοιχα. Παρότι η N155H δεν μετέβαλε την ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη, οι N155H/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 61 φορές. Άλλα πολλαπλά μεταλλαγμένα στελέχη που οδήγησαν σε FC μεταξύ 5 και 10, είναι τα εξής: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) και E92Q/N155H (FC=5,3).
Αντοχή in vivo HPTN 083
Στην κύρια ανάλυση της μελέτης HPTN 083, παρατηρήθηκαν 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο
σκέλος της καμποτεγκραβίρης και 39 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC). Στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης, εμφανίστηκαν 5 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις κατά τη λήψη ενέσεων
καμποτεγκραβίρης ως PrEP, εκ των οποίων 4 συμμετέχοντες έλαβαν ενέσεις εντός προγράμματος και 1 συμμετέχων έλαβε μία ένεση εκτός προγράμματος. Πέντε παρεμπίπτουσες λοιμώξεις εμφανίστηκαν
≥ 6 μήνες μετά την τελευταία δόση καμποτεγκραβίρης ως PrEP. Τρεις παρεμπίπτουσες λοιμώξεις εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου με χορήγηση από του στόματος.
Γονοτυπικός και φαινοτυπικός προσδιορισμός του HIV επιχειρήθηκε στην πρώτη επίσκεψη κατά την οποία το ιικό φορτίο του HIV ήταν > 500 αντίγραφα/mL. Από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης, 4 συμμετέχοντες είχαν μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI. Στο σκέλος του συνδυασμού TDF/FTC, στους 4 συμμετέχοντες με αντοχή σε NRTI (συμπεριλαμβανομένων 3 με αντοχή σε πολλαπλές κατηγορίες φαρμάκων) συμπεριλαμβάνονταν 3 με M184V/I και ένας με K65R.
Κανένας από τους 5 συμμετέχοντες που μολύνθηκαν μετά από παρατεταμένη διακοπή της χορήγησης της καμποτεγκραβίρης δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI. Για έναν από τους 5 συμμετέχοντες δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί ο γονότυπος ή ο φαινότυπος με μόνο 770 αντίγραφα/mL HIV-1 RNA. Δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί ο φαινότυπος της ιντεγκράσης για έναν από τους υπόλοιπους 4 συμμετέχοντες. Οι υπόλοιποι 3 συμμετέχοντες διατήρησαν την ευαισθησία σε όλους τους INSTI.
Τρεις συμμετέχοντες μολύνθηκαν κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής φάσης με από στόματος χορήγηση, προτού λάβουν ενέσεις καμποτεγκραβίρης. Ένας συμμετέχων με μη ανιχνεύσιμα επίπεδα καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI και ήταν ευαίσθητος σε όλους τους INSTI. Δύο συμμετέχοντες με ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις καμποτεγκραβίρης είχαν μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI. Ο πρώτος συμμετέχων είχε τις μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R και E157Q. Δεν ήταν δυνατός ο προσδιορισμός του φαινοτύπου της ιντεγκράσης. Ο δεύτερος συμμετέχων είχε τις μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI E138A και Q148R. Αυτός ο ιός ήταν ανθεκτικός στην καμποτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=5,92) αλλά ευαίσθητος στη ντολουτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=1,69).
Πέντε συμμετέχοντες μολύνθηκαν από τον HIV-1, παρά την έγκαιρη λήψη ενέσεων καμποτεγκραβίρης στους 4 συμμετέχοντες και τη λήψη μίας ένεσης εκτός προγράμματος στον έναν συμμετέχοντα. Σε δύο συμμετέχοντες το ιικό φορτίο ήταν πολύ χαμηλό για να αναλυθεί. Ο τρίτος συμμετέχων δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI στην πρώτη επίσκεψη ανίχνευσης της ιαιμίας (Εβδομάδα 17) αλλά είχε τη μετάλλαξη R263K 112 και 117 ημέρες αργότερα. Παρότι ο φαινότυπος δεν ήταν δυνατόν να προσδιοριστεί 112 ημέρες αργότερα, ο φαινότυπος την ημέρα 117 έδειξε ότι αυτός ο ιός ήταν ευαίσθητος τόσο στην καμποτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής= 2,32) όσο και στην ντολουτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=2,29). Ο τέταρτος συμμετέχων είχε τις μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI G140A και Q148R. Ο φαινότυπος έδειξε αντοχή στην καμποτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=13) αλλά ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=2,09). Ο πέμπτος συμμετέχων δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI.
Εκτός από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις, ένας ακόμη συμμετέχων είχε λοίμωξη από τον HIV-1 κατά την ένταξη και δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI εκείνη τη στιγμή. Ωστόσο, 60 ημέρες αργότερα, ανιχνεύτηκαν οι μεταλλάξεις αντοχής στους INSTI E138K και Q148K. Δεν ήταν δυνατός ο προσδιορισμός του φαινοτύπου.
Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV. Ως αποτέλεσμα, μία από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις σε έναν συμμετέχοντα που έλαβε έγκαιρα ενέσεις καμποτεγκραβίρης προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη.
HPTN 084
Στην κύρια ανάλυση της μελέτης HPTN 084, παρατηρήθηκαν 4 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης και 36 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος του συνδυασμού TDF/FTC.
Στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης, εμφανίστηκαν 2 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της λήψης των ενέσεων. Ο ένας συμμετέχων έλαβε 3 ενέσεις καμποτεγκραβίρης καθυστερημένα ενώ και οι δύο δεν είχαν τηρήσει την από του στόματος αγωγή με καμποτεγκραβίρη.
Δύο παρεμπίπτουσες λοιμώξεις εμφανίστηκαν μετά την τελευταία δόση της από στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης. Και οι δύο συμμετέχοντες δεν είχαν τηρήσει την από στόματος αγωγή με καμποτεγκραβίρη. Η πρώτη επίσκεψη με θετικότητα στον HIV πραγματοποιήθηκε περίπου 11 εβδομάδες μετά την ένταξη για τον έναν συμμετέχοντα και 57 εβδομάδες μετά την ένταξη για τον άλλο.
Γονοτυπικός προσδιορισμός του HIV επιχειρήθηκε στην πρώτη επίσκεψη κατά την οποία το ιικό φορτίο του HIV ήταν > 500 αντίγραφα/mL (πρώτη επίσκεψη με ιαιμία). Τα αποτελέσματα του γονοτυπικού προσδιορισμού του HIV ήταν διαθέσιμα για 3 από τους 4 συμμετέχοντες στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης. Δεν ανιχνεύθηκαν μείζονες μεταλλάξεις αντοχής στους INSTI.
Τα αποτελέσματα του γονοτυπικού προσδιορισμού του HIV ήταν διαθέσιμα για 33 από τις
36 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στην ομάδα του συνδυασμού TDF/FTC. Ένας συμμετέχων είχε μία μείζονα μετάλλαξη σε NRTI (M184V). Αυτός ο συμμετέχων είχε επίσης αντοχή σε NNRTI με τη μετάλλαξη K103N. Άλλοι εννέα συμμετέχοντες είχαν αντοχή σε NNRTI (7 είχαν τη μετάλλαξη K103N, μόνο ή μαζί με E138A ή P225H, 1 είχε τη μετάλλαξη K101E μόνο και 1 είχε τη μετάλλαξη E138K μόνο).
Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV-1. Ως αποτέλεσμα, 1 από τις 4 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 σε συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης για την PrEP έχει αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες (1:1), διπλά τυφλές, πολυκεντρικές, δύο σκελών, ελεγχόμενες μελέτες,. Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης συγκρίθηκε με εκείνην της ημερήσιας από στόματος χορήγησης του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC).
Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη καμποτεγκραβίρης ξεκίνησαν την εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης με ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης 30 mg και εικονικό φάρμακο κάθε ημέρα, για έως 5 εβδομάδες, ακολουθούμενη από ενδομυϊκή (IM) ένεση καμποτεγκραβίρης (εφάπαξ ένεση 600 mg τους μήνες 1, 2 και κάθε 2 μήνες στη συνέχεια) μαζί με ένα δισκίο εικονικού φαρμάκου κάθε ημέρα. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη θεραπείας με TDF/FTC ξεκίνησαν από στόματος λήψη TDF 300 mg/FTC 200 mg και εικονικού φαρμάκου για έως 5 εβδομάδες, ακολουθούμενη από τη χορήγηση TDF 300 mg/FTC 200 mg την ημέρα από στόματος μαζί με ένεση εικονικού φαρμάκου (IM) (3 mL, 20% ενέσιμο γαλάκτωμα λιπιδίων τους μήνες 1, 2 και κάθε 2 μήνες στη συνέχεια).
HPTN 083
Στην HPTN 083, μια μελέτη μη κατωτερότητας, 4.566 ταυτοφυλικοί (cisgender) άνδρες και διεμφυλικές (transgender) γυναίκες που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες, τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 και έλαβαν καμποτεγκραβίρη (n=2.281) ή TDF/FTC (n=2.285) ως τυφλοποιημένα φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης έως την Εβδομάδα 153.
Στην έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 26 έτη, το 12% ήταν διεμφυλικές γυναίκες, το 72% ήταν μη λευκοί, το 67% ήταν < 30 ετών και < 1% ήταν άνω των 60 ετών.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη από στόματος καμποτεγκραβίρης και ενέσεων καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με την από στόματος λήψη TDF/FTC (διορθωμένο για την πρόωρη
διακοπή). Η κύρια ανάλυση κατέδειξε την ανωτερότητα της καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με τη θεραπεία με TDF/FTC με 66% μείωση του κινδύνου προσβολής από παρεμπίπτουσα λοίμωξη από τον HIV, αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,34 (0,18, 0,62). Ο περαιτέρω έλεγχος αποκάλυψε ότι μία από τις λοιμώξεις υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη ήταν προϋπάρχουσα, οδηγώντας έτσι σε 69% μείωση του κινδύνου παρεμπίπτουσας λοίμωξης σε σχέση με τη θεραπεία με TDF/FTC (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: Σύγκριση των ποσοστών των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης στη μελέτη HPTN 083 (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Καμποτεγκραβίρη (N=2.278) | TDF/FTC (N=2.281) | Τιμή p για την ανωτερότητα | |
| Ανθρωποέτη | 3.211 | 3.193 | |
| Παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 (ποσοστόεπίπτωσης ανά 100 ανθρωποέτη) | 121 (0,37) | 39 (1,22) | |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,31 (0,16, 0,58) | p=0,0003 | |
1Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV. Ως αποτέλεσμα, μία από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις υπό καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη. Η αρχική αναλογία κινδύνου (95% CI) από την κύρια ανάλυση είναι 0,34 (0,18, 0,62).
Τα ευρήματα από όλες τις αναλύσεις υποομάδων ήταν σε συμφωνία με τη συνολική προστατευτική επίδραση, με χαμηλότερο ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV-1 στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του συνδυασμού TDF/FTC (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6 Ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV-1 ανά υποομάδα στη μελέτη HPTN 083 (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Υποομάδα | Καμποτεγκραβίρη, Επίπτωση ανά100 ανθρωποέτη | Καμποτεγκρ αβίρη, ανθρωποέτη | TDF/FTCΕπίπτωση ανά 100 ανθρωποέτη | TDF/FTCανθρωποέτη | HR (95% CI) |
| Ηλικία | |||||
| < 30 ετών | 0,47 | 2.110 | 1,66 | 1.987 | 0,29 (0,15, 0,59) |
| ≥ 30 ετών | 0,18 | 1.101 | 0,50 | 1.206 | 0,39 (0,08, 1,84) |
| Φύλο | |||||
| MSM | 0,35 | 2.836 | 1,14 | 2.803 | 0,32 (0,16, 0,64) |
| TGW | 0,54 | 371 | 1,80 | 389 | 0,34 (0,08, 1,56) |
| Φυλή (ΗΠΑ) | |||||
| Μαύροι | 0,58 | 691 | 2,28 | 703 | 0,26 (0,09, 0,76) |
| Μη μαύροι | 0,00 | 836 | 0,50 | 801 | 0,11 (0,00, 2,80) |
| Περιοχή | |||||
| ΗΠΑ | 0,26 | 1.528 | 1,33 | 1.504 | 0,21 (0,07, 0,60) |
| Λατινική Αμερική | 0,49 | 1.020 | 1,09 | 1.011 | 0,47 (0,17, 1,35) |
| Ασία | 0,35 | 570 | 1,03 | 581 | 0,39 (0,08, 1,82) |
| Αφρική | 1,08 | 93 | 2,07 | 97 | 0,63 (0,06, 6,50) |
MSM = ταυτοφυλικοί άντρες που έχουν σεξουαλική επαφή με άντρες TGW = διεμφυλικές γυναίκες που έχουν σεξουαλική επαφή με άντρες
HPTN 084
Στην HPTN 084, μια μελέτη ανωτερότητας, 3.224 ταυτοφυλικές γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 και έλαβαν καμποτεγκραβίρη (n=1.614) ή TDF/FTC (n=1.610) ως τυφλοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης έως την Εβδομάδα 153.
Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των συμμετεχουσών ήταν 25 έτη, > 99% ήταν μη λευκές, > 99% ήταν ταυτοφυλικές γυναίκες και το 49% ήταν < 25 ετών, με μέγιστη ηλικία τα 45 έτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη από στόματος καμποτεγκραβίρης και ενέσεων καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με την από στόματος λήψη TDF/FTC (διορθωμένο για την πρόωρη διακοπή). Η κύρια ανάλυση κατέδειξε την ανωτερότητα της καμποτεγκραβίρης (p< 0,0001) σε σύγκριση με τη θεραπεία με TDF/FTC με 88% μείωση του κινδύνου προσβολής από παρεμπίπτουσα λοίμωξη από τον HIV-1, αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,12 (0,05, 0,31). Ο περαιτέρω έλεγχος αποκάλυψε ότι 1 από τις λοιμώξεις υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη ήταν προϋπάρχουσα, οδηγώντας έτσι σε 90% μείωση του κινδύνου παρεμπίπτουσας λοίμωξης από τον HIV-1 σε σχέση με τη θεραπεία με TDF/FTC (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στη μελέτη HPTN 084: Σύγκριση των ποσοστών των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Καμποτεγκραβίρη (N=1613) | TDF/FTC (N=1610) | Τιμή p για την ανωτερότητα | |
| Ανθρωποέτη | 1.960 | 1.946 | |
| Παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 (ποσοστό επίπτωσης ανά100 ανθρωποέτη) | 31 (0,15) | 36 (1,85) | |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,10 (0,04, 0,27) | p< 0,0001 | |
1Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV-1. Ως αποτέλεσμα, 1 από τις 4 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 σε συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη. Η αρχική αναλογία κινδύνου διορθωμένη ως προς την πρόωρη διακοπή (95% CI) από την κύρια ανάλυση είναι 0,12 (0,05, 0,31).
Τα ευρήματα από τις εκ των προτέρων προγραμματισμένες αναλύσεις υποομάδων ήταν σε συμφωνία με τη συνολική προστατευτική επίδραση, με χαμηλότερο ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV-1 στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του συνδυασμού TDF/FTC (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8 Ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV-1 ανά υποομάδα στη μελέτη HPTN 084 (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Υποομάδα | Καμποτεγκραβίρη, Επίπτωση ανά100 ανθρωποέτη | Καμποτεγκρ αβίρη, ανθρωποέτη | TDF/FTCΕπίπτωση ανά 100 ανθρωποέτη | TDF/FTCανθρωποέτη | HR (95% CI) |
| Ηλικία | |||||
| < 25 ετών | 0,23 | 868 | 2,34 | 853 | 0,12 (0,03, 0,46) |
| ≥ 25 ετών | 0,09 | 1.093 | 1,46 | 1.093 | 0,09 (0,02, 0,49) |
| ΔΜΣ | |||||
| < 30 | 0,22 | 1.385 | 1,88 | 1.435 | 0,12 (0,04, 0,38) |
| ≥ 30 | 0,00 | 575 | 1,76 | 511 | 0,04 (0,00, 0,93) |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τις ενέσεις Apretude σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών, στην πρόληψη της λοίμωξης από τον HIV-1.
Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με λοίμωξη από τον HIV. Η φαρμακοκινητική διακύμανση της καμποτεγκραβίρης είναι μέτρια έως υψηλή. Σε άτομα με HIV-λοίμωξη που συμμετείχαν σε μελέτες Φάσης ΙΙΙ, το CVb% μεταξύ των συμμετεχόντων για τη Ctau κυμαινόταν από 39 έως 48%. Υψηλότερη διακύμανση μεταξύ των συμμετεχόντων, που κυμαινόταν από 65 έως 76%, παρατηρήθηκε με την εφάπαξ χορήγηση μακράς δράσης ένεσης καμποτεγκραβίρης.
Πίνακας 9 Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από του στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα και μετά την έναρξη και τη συνέχιση της θεραπείας με ενδομυϊκές ενέσεις κάθε μήνα και κάθε 2 μήνες σε ενήλικες| Φάσηχορήγησης δόσης | Δοσολογικό σχήμα: | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο εκατοστημόριο)1 | ||
| AUC(0-tau 2)(µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Εισαγωγική | 30 mg | 145 | 8,0 | 4,6 |
| φάση με | άπαξ ημερησίως | (93,5, 224) | (5,3, 11,9) | (2,8, 7,5) |
| χορήγηση από | ||||
| το στόμα3 | ||||
| (Προαιρετική) | ||||
| Αρχική ένεση4 | 600 mg IM | 1.591 | 8,0 | 1,5 |
| αρχική δόση | (714, 3245) | (5,3, 11,9) | (0,65, 2,9) | |
| Ένεση κάθε 2 μήνες5 | 600 mg IMκάθε 2 μήνες | 3.764(2.431, 5.857) | 4,0(2,3, 6,8) | 1,6(0,8, 3,0) |
1 Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής (ΦΚ) βασίστηκαν σε μεμονωμένες post-hoc εκτιμήσεις από μοντέλα πληθυσμιακής ΦΚ για άτομα σε μελέτες θεραπείας Φάσης III.
2 tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από του στόματος χορήγηση, 1 μήνας για την αρχική ένεση και 2 μήνες για τις ανά 2 μήνες IM ενέσεις του ενέσιμου αιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης.
3 Οι τιμές φαρμακοκινητικών παραμέτρων κατά την εισαγωγική φάση χορήγησης από το στόμα αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.
4 Οι τιμές Cmax στην αρχική ένεση αντικατοπτρίζουν κυρίως την από του στόματος χορήγηση επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από του στόματος δόση. Ωστόσο, οι τιμές AUC(0-tau) και Ctau αντικατοπτρίζουν την αρχική ένεση. Όταν χορηγήθηκε χωρίς εισαγωγική φάση από του στόματος χορήγησης σε άτομα με HIV-λοίμωξη (n = 110), ο παρατηρηθείς γεωμετρικός μέσος όρος της Cmax της καμποτεγκραβίρης (5ο, 95ο εκατοστημόριο) (1 εβδομάδα μετά την αρχική ένεση) ήταν 1,89 mcg/mL (0,438, 5,69) και της Ctau ήταν 1,43 mcg/mL (0,403, 3,90).
5 Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση.
Απορρόφηση
Η ένεση καμποτεγκραβίρης επιδεικνύει φαρμακοκινητική που περιορίζεται από την απορρόφηση, διότι η καμποτεγκραβίρη απορροφάται βραδέως στη συστηματική κυκλοφορία από τον γλουτιαίο μυ, οδηγώντας σε διατηρούμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή δόση 600 mg, οι συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα είναι ανιχνεύσιμες την πρώτη ημέρα με διάμεσες συγκεντρώσεις καμποτεγκραβίρης στις 4 ώρες μετά τη δόση 0,290 µg/mL, που είναι πάνω από την in vitro PA-IC90 των 0,166 µg/mL, και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε διάμεσο Tmax 7 ημερών. Οι στοχευόμενες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται μετά την αρχική ενδομυϊκή (IM) ένεση (βλ. Πίνακα 9). Η καμποτεγκραβίρη έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα σε διάστημα έως 52 εβδομάδων ή μεγαλύτερο μετά από εφάπαξ χορήγηση ένεσης.
Κατανομή
Η καμποτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (περίπου > 99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σύμφωνα με δεδομένα in vitro. Μετά τη χορήγηση δισκίων από στόματος, ο μέσος φαινόμενος από στόματος όγκος κατανομής (Vz/F) στο πλάσμα είναι 12,3 L. Στον άνθρωπο, η εκτίμηση του Vc/F της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν 5,27 L και του Vp/F ήταν 2,43 L. Αυτές οι εκτιμήσεις του όγκου, σε συνδυασμό με την υπόθεση της υψηλής F, υποδηλώνουν μερική κατανομή της καμποτεγκραβίρης στον εξωκυττάριο χώρο.
Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο γυναικείο και στο αντρικό γεννητικό σύστημα, μετά από εφάπαξ IM ένεση 600 mg, όπως παρατηρήθηκε σε μία μελέτη με υγιείς συμμετέχοντες (n=15). Οι διάμεσες συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης την Ημέρα 3 (το πρώτο δείγμα ιστού για ανάλυση PK) ήταν 0,49 µg/mL στον τραχηλικό ιστό, 0,29 µg/mL στο τραχηλοκολπικό υγρό, 0,37 µg/mL στον κολπικό ιστό, 0,32 µg/mL στον ιστό από το ορθό και 0,69 µg/mL στο υγρό από το ορθό, που είναι πάνω από την in vitro PA-IC90.
In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, του OATP2B1, του OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT1).
Βιομετασχηματισμός
Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από την UGT1A1 και σε μικρό βαθμό από την UGT1A9. Η καμποτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας > 90% του συνολικού ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Μετά την από στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η καμποτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης καμποτεγκραβίρης είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το 47% της συνολικής από στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη καμποτεγκραβίρη στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στο μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν ή στην χολική απέκκριση του συζευγμένου γλυκουρονιδίου, το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση προς σχηματισμό της μητρικής ουσίας στον εντερικό αυλό. Η καμποτεγκραβίρη ανιχνεύτηκε σε δείγματα χολής στον δωδεκαδάκτυλο. Ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ανιχνεύτηκε επίσης σε ορισμένα, αλλά όχι σε όλα, τα δείγματα χολής του δωδεκαδακτύλου. Το 27% της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως γλυκουρονιδικός μεταβολίτης (75% του απεκκρινόμενου με τα ούρα ραδιενεργού κλάσματος, 20% της συνολικής δόσης).
Η καμποτεγκραβίρη δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό αναστολέα των ακόλουθων ενζύμων και μεταφορέων: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 και UGT2B17,
P-gp, BCRP, αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, MATE 2-K, πρωτεΐνη αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4.
Αποβολή
Η μέση φαινόμενη ημίσεια ζωή τελικής φάσης της καμποτεγκραβίρης περιορίζεται από τον ρυθμό απορρόφησης και εκτιμάται ότι είναι 5,6 έως 11,5 εβδομάδες μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης με IM ένεση. Η σημαντικά μεγαλύτερη φαινόμενη ημίσεια ζωή σε σύγκριση με την από στόματος χορήγηση αντικατοπτρίζει την αποβολή από τη θέση της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία. Η φαινόμενη CL/F ήταν 0,151 l/h.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση στην καμποτεγκραβίρη στο πλάσμα αυξάνεται κατά τρόπο ανάλογο ή ελαφρώς λιγότερο από ανάλογο της δόσης μετά από εφάπαξ χορήγηση και επαναλαμβανόμενες ΙΜ ενέσεις δόσεων που κυμαίνονται από 100 έως 800 mg.
Πολυμορφισμοί
Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με υγιείς συμμετέχοντες και συμμετέχοντες με HIV-λοίμωξη, οι συμμετέχοντες με HIV-λοίμωξη με γονότυπους UGT1A1 που σχετίζονται με μειωμένο μεταβολισμό της καμποτεγκραβίρης εμφάνισαν μέση αύξηση κατά 1,2 φορές των AUC, Cmax και Ctau της καμποτεγκραβίρης σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση ένεσης μακράς δράσης, σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με πολυμορφισμούς του UGT1A1.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα στη μελέτη HPTN 083 με βάση το φύλο, συμπεριλαμβανομένων των ταυτοφυλικών αντρών και των διεμφυλικών γυναικών με ή χωρίς χρήση θεραπείας με ορμόνες του άλλου φύλου. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο.
Φυλή
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση τη φυλή.
Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του ΔΜΣ στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση τον ΔΜΣ.
Έφηβοι
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των εφήβων συμμετεχόντων και των ενηλίκων συμμετεχόντων με λοίμωξη και χωρίς λοίμωξη από τον HIV-1 από το πρόγραμμα ανάπτυξης της καμποτεγκραβίρης. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογής της δόσης για τους εφήβους με σωματικό βάρος ≥ 35 kg.
Πίνακας 10 Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από του στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα, και την έναρξη και τη συνέχιση ενδομυϊκών ενέσεων ανά 2 μήνες σε εφήβους συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (≥ 35 kg)| Φάση χορήγησηςδόσης | Δοσολογικό σχήμα: | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο εκατοστημόριο)1 | ||
| 2AUC(0-tau)(µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Εισαγωγική φάση με χορήγηση από το στόμα3(Προαιρετική) | 30 mg άπαξ ημερησίως | 203(136, 320) | 11(7,4, 16,6) | 6,4(4,2,10,5) |
| Αρχική ένεση4 | 600 mg IMαρχική δόση | 2.085(1.056,4.259) | 11(7,4, 16,6) | 1,9(0,80, -3.74) |
| Ένεση κάθε 2 μήνες5 | 600 mg IMκάθε 2 μήνες | 5.184(3.511,7.677) | 5.1(3.1,8,2) | 2,5(1,3,4,2) |
1 Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής (ΦΚ) βασίστηκαν σε μεμονωμένες εκ των υστέρων εκτιμήσεις από μοντέλα ΦΚ πληθυσμού τόσο σε έναν πληθυσμό εφήβων (n=147) με HIV-λοίμωξη και σωματικό βάρος 35.2-98.5 kg. όσο και σε έναν μη μολυσμένο από τον ιό HIV πληθυσμό εφήβων (n=62) βάρους 39,9-167 kg.
2 tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από του στόματος χορήγηση, 1 μήνας για την αρχική ένεση, 2 μήνες για τις ανά 2 μήνες IM ενέσεις του ενέσιμου αιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης.
3 Οι τιμές φαρμακοκινητικών παραμέτρων κατά την εισαγωγική φάση χορήγησης από το στόμα αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.
4 Οι τιμές Cmax στην αρχική ένεση αντικατοπτρίζουν κυρίως την από του στόματος χορήγηση επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από του στόματος δόση. Ωστόσο, οι τιμές AUC(0-tau) και Ctau αντικατοπτρίζουν την αρχική ένεση.
5 Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση.
Παιδιά
Η φαρμακοκινητική και οι συνιστώμενες δόσεις της καμποτεγκραβίρης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών ή με βάρος μικρότερο από 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ηλικιωμένοι
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την καμποτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας > 65 ετών είναι περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως < 30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια,
,μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (τα οποία δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - APRETUDE 600MG/VIAL
Μαννιτόλη (E421) Πολυσορβικό 20 (E432) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 χρόνια
Διάρκεια ζωής του εναιωρήματος στη σύριγγα
Έχει καταδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 2 ώρες στους 25°C.
Μόλις το εναιώρημα αντληθεί στη σύριγγα, η ένεση θα πρέπει να χρησιμοποιείται το συντομότερο δυνατό, αλλά μπορεί να αποθηκευτεί για διάστημα έως και 2 ωρών. Σε περίπτωση υπέρβασης των 2 ωρών, το φαρμακευτικό προϊόν, η σύριγγα και η βελόνα πρέπει να απορρίπτονται. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
Μην καταψύχετε. Εναιώρημα στη σύριγγα
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C (βλ. παράγραφο 6.3).
και ειδικός εξοπλισμός για τη χρήση ή τη χορήγηση
Καφέ φιαλίδιο των 3 mL από γυαλί τύπου Ι, με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και γκρι προστατευτικό αλουμινένιο κάλυμμα με πορτοκαλί πλαστικό αποσπώμενο καπάκι.
Μεγέθη συσκευασίας του 1 φιαλιδίου ή των 25 φιαλιδίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Κρατήστε το φιαλίδιο σταθερά και ανακινήστε το δυνατά για 10 ολόκληρα δευτερόλεπτα. Αναστρέψτε το φιαλίδιο και ελέγξτε την επανεναιώρηση. Το εναιώρημα θα πρέπει να είναι ομοιόμορφο. Εάν το εναιώρημα δεν είναι ομοιόμορφο, ανακινήστε ξανά το φιαλίδιο. Είναι φυσιολογικό να παρατηρήσετε μικρές φυσαλίδες αέρα.
Πλήρεις οδηγίες για τη χρήση και τον χειρισμό της ένεσης Apretude παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης (βλ. Οδηγίες Χρήσης).