Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - APROXXAMLO 50
Το Aproxxamlo ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται ήδη με ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη χορηγούμενες ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσεων με το προϊόν του συνδυασμού.
Δοσολογία
Ο συνδυασμός σταθερών δόσεων δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Πρέπει να έχει πραγματοποιηθεί τιτλοποίηση των επιμέρους δόσεων κάθε συστατικού (δηλαδή, της αμλοδιπίνης και της ιρβεσαρτάνης) πριν από τη μετάβαση στο συνδυασμό σταθερών δόσεων.
Η συνιστώμενη δόση του Aproxxamlo είναι ένα δισκίο (μπορεί να ποικίλει από 150 mg/5 mg έως 300 mg/10 mg) την ημέρα. Το Aproxxamlo μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Aproxxamlo 300 mg/10 mg την ημέρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Aproxxamlo σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τα δεδομένα που διατίθενται σήμερα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Ηλικιωμένοι
Η χρήση σε παρόμοιες δόσεις σε ηλικιωμένους ή σε νεότερους ασθενείς είναι εξίσου καλά ανεκτή. Στους ηλικιωμένους συνιστώνται κανονικά δοσολογικά σχήματα, αλλά, λόγω της παρουσίας της αμλοδιπίνης, η αύξηση της δοσολογίας θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω της παρουσίας της αμλοδιπίνης, το Aproxxamlo θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Λόγω της παρουσίας της ιρβεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο φαρμακευτικό προϊόν, το Aproxxamlo αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
-
Υπερευαισθησία στην ιρβεσαρτάνη, στην αμλοδιπίνη, στα παράγωγα της διυδροπυριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας).
-
Απόφραξη του χώρου εκροής της αριστεράς κοιλίας (π.χ., υψηλού βαθμού αορτική στένωση).
-
Αιμοδυναμικά ασταθής καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
-
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)
-
Σοβαρή υπόταση.
-
Η ταυτόχρονη χρήση του Aproxxamlo με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία [ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) < 60 mL/min/1,73 m2] (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Υπερτασική κρίση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σταθερών δόσεων ιρβεσαρτάνης/αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ιρβεσαρτάνη
Ασθενείς με υπόταση - υποογκαιμία
Συμπτωματική υπόταση, όπως με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ), μπορεί να αναμένεται να παρουσιαστεί σε ασθενείς με υπονατριαιμία/ υποογκαιμία, όπως οι ασθενείς που υποβάλλονται σε εντατική θεραπεία με διουρητικά και/ή περιορισμό του άλατος, ή οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η υποογκαιμία και η υπονατριαιμία θα πρέπει να διορθωθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με τον συνδυασμό σταθερών δόσεων ιρβεσαρτάνης/αμλοδιπίνης.
Υπογλυκαιμία
Η ιρβεσαρτάνη μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη ή αντιδιαβητική θεραπεία συνιστάται κατάλληλος έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης ή των αντιδιαβητικών εφόσον αυτό ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).
Νεφραγγειακή υπέρταση
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Παρότι αυτό δεν είναι τεκμηριωμένο με την ιρβεσαρτάνη, παρόμοια δράση θα πρέπει να αναμένεται με τους ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Υπερτασικοί ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια
Οι επιδράσεις της ιρβεσαρτάνης τόσο στα νεφρικά όσο και στα καρδιαγγειακά συμβάματα δεν ήταν ομοιόμορφες σε όλες τις υποομάδες, σε μία ανάλυση που πραγματοποιήθηκε στη μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με προχωρημένη νεφροπάθεια. Συγκεκριμένα, φάνηκε να είναι λιγότερο ευνοϊκές στις γυναίκες και στους μη λευκούς συμμετέχοντες (βλ. παράγραφο 5.1).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι η παράλληλη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ, αναστολέων του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μείωσης της νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, ο διπλός αποκλεισμός του RAAS μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων του ΜΕΑ, αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία με διπλό αποκλεισμό θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς του ΜΕΑ και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Υπερκαλιαιμία
Όπως συμβαίνει και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα
ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, ενδέχεται να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία κατά τη θεραπεία με ιρβεσαρτάνη, ιδίως επί παρουσίας νεφρικής δυσλειτουργίας, έκδηλης πρωτεϊνουρίας λόγω διαβητικής νεφροπάθειας και/ή καρδιακής ανεπάρκειας. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό στους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.5).
Εντερικό αγγειοοίδημα
Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένου του Aproxxamlo (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του Aproxxamlo και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Λίθιο
Ο συνδυασμός λιθίου και ιρβεσαρτάνης δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας, ή από υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικώς δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου, η χρήση της ιρβεσαρτάνης δεν συνιστάται.
Εμβρυϊκή / νεογνική νοσηρότητα και θνητότητα
Η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός της περίπτωσης κατά την οποίαν η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ κρίνεται αναγκαία, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Εάν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με τον συνδυασμό σταθερών δόσεων ιρβεσαρτάνης/αμλοδιπίνης θα πρέπει να διακοπεί το συντομότερο δυνατό και, κατά περίπτωση, θα πρέπει να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Γενικά
Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δράση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφροπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ που επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει συσχετισθεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπάνια, με οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.5). Όπως συμβαίνει με οποιονδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια και ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Όπως παρατηρήθηκε με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, η ιρβεσαρτάνη και οι άλλοι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης είναι προφανώς λιγότερο αποτελεσματικοί στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης στα άτομα της μαύρης φυλής σε σχέση με μη μαύρους, πιθανώς λόγω του υψηλότερου επιπολασμού καταστάσεων χαμηλής ρενίνης στον πληθυσμό των μαύρων υπερτασικών (βλ. παράγραφο 5.1).
Αμλοδιπίνη
Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μια μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου III και IV κατά ΝΥΗΑ), η αναφερόμενη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με αμλοδιπίνη σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1). Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβάντων και θνητότητας.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η ημίσεια ζωή της αμλοδιπίνης είναι παρατεταμένη και οι τιμές της AUC είναι υψηλότερες στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν έχουν καθιερωθεί συστάσεις για τη δοσολογία. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινάει στο χαμηλότερο όριο του δοσολογικού εύρους, ενώ απαιτείται προσοχή τόσο κατά την αρχική θεραπεία όσο και κατά την αύξηση της δόσης. Στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να απαιτείται βραδεία τιτλοποίηση της δόσης και προσεκτική παρακολούθηση.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς στις συνήθεις δόσεις. Οι μεταβολές στις συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται μέσω διύλισης.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στους ηλικιωμένους η αύξηση της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή λόγω της παρουσίας της αμλοδιπίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Με βάση μία φαρμακοκινητική μελέτη στην οποία η ιρβεσαρτάνη και η αμλοδιπίνη χορηγήθηκαν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση ανάμεσα στην ιρβεσαρτάνη και στην αμλοδιπίνη.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με το Aproxxamlo και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Ιρβεσαρτάνη
Διουρητικά και άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες ενδέχεται να αυξήσουν την υποτασική δράση της ιρβεσαρτάνης. Ωστόσο, η ιρβεσαρτάνη έχει χορηγηθεί με ασφάλεια μαζί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, όπως β-αποκλειστές, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης και θειαζιδικά διουρητικά. Η προγενέστερη αγωγή με υψηλές δόσεις διουρητικών μπορεί να προκαλέσει μείωση του όγκου και κίνδυνο υπότασης κατά την έναρξη της αγωγής με ιρβεσαρτάνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη ή αναστολείς του ΜΕΑ
Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων του ΜΕΑ, αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε
σύγκριση με τη χρήση ενός μεμονωμένου παράγοντα που δρα στο RAAS (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Ρεπαγλινίδη
Η ιρβεσαρτάνη έχει την ικανότητα να καταστέλλει τη δράση του OATP1B1.
Κλινική μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση ιρβεσαρτάνης 1 ώρα πριν την ρεπαγλινίδη είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της Cmax και της AUC της ρεπαγλινίδης (υπόστρωμα για OATP1B1) κατά 1,8 και 1,3 φορές αντίστοιχα. Σε άλλη μελέτη δεν αναφέρθηκε σχετική αλληλεπίδραση στην φαρμακοκινητική των δύο φαρμάκων μετά την συγχορήγησή τους. Επομένως μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της αντιδιαβητικής θεραπείας π.χ. ρεπαγλινίδη (βλ. παράγραφο 4.4).
Συμπληρώματα καλίου και καλιοσυντηρητικά διουρητικά
Βάσει της εμπειρίας με τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, η ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (π.χ., ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις του καλίου στον ορό και, ως εκ τούτου, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Λίθιο
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις του λιθίου στον ορό και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με την ιρβεσαρτάνη μέχρι στιγμής. Για το λόγο αυτό, ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν κριθεί απαραίτητη η χορήγηση του συνδυασμού, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλ. εκλεκτικοί αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ
(> 3 g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), ενδέχεται να παρουσιαστεί εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης.
Όπως συμβαίνει και με τους αναστολείς του ΜΕΑ, η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, καθώς και αύξηση του καλίου στον ορό, ειδικά στους ασθενείς με προϋπάρχουσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά μετέπειτα.
Πρόσθετες πληροφορίες για τις αλληλεπιδράσεις της ιρβεσαρτάνης
Σε κλινικές μελέτες, η φαρμακοκινητική της ιρβεσαρτάνης δεν επηρεάζεται από την υδροχλωροθειαζίδη. Η ιρβεσαρτάνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9 και σε μικρότερο βαθμό μέσω γλυκουρονιδίωσης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση της ιρβεσαρτάνης με βαρφαρίνη, ένα φαρμακευτικό προϊόν που μεταβολίζεται από το CYP2C9. Οι επιδράσεις των επαγωγέων του CYP2C9, όπως η ριφαμπικίνη, στη φαρμακοκινητική της ιρβεσαρτάνης δεν έχουν αξιολογηθεί. Η φαρμακοκινητική της διγοξίνης δεν μεταβλήθηκε από τη συγχορήγηση ιρβεσαρτάνης.
Αμλοδιπίνη
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη
Αναστολείς του CYP3A4
Η ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιασικά της κατηγορίας των αζολών, μακρολίδες όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη αυξάνοντας τον κίνδυνο υπότασης. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διακυμάνσεων ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους. Ως εκ τούτου, ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης.
Επαγωγείς του CYP3A4
Κατά τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα ενδέχεται να ποικίλει. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να εξετάζεται το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά από ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή ιδίως με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητον).
Δεν συνιστάται η χορήγηση της αμλοδιπίνης μαζί με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ καθώς ενδέχεται να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα σε ορισμένους ασθενείς οδηγώντας σε αυξημένη αντιυπερτασική δράση.
Δαντρολένη (έγχυση)
Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιας δαντρολένης σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατάρρευση σχετιζόμενη με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται αποφυγή της συγχορήγησης αναστολέων των διαύλων ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας.
Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης προστίθενται στην αντιυπερτασική δράση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων με αντιυπερτασικές ιδιότητες.
Tacrolimus
Υπάρχει κίνδυνος αύξησης των επιπέδων του tacrolimus στο αίμα όταν συγχορηγείται με αμλοδιπίνη, αλλά ο φαρμακοκινητικός μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Για να αποφευχθεί η τοξικότητα από το tacrolimus, κατά τη χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με tacrolimus απαιτείται παρακολούθηση των επίπεδων του tacrolimus στο αίμα και προσαρμογή της δόσης του tacrolimus όταν χρειάζεται.
Αναστολείς μηχανιστικού στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR)
Οι αναστολείς του mTOR όπως το sirolimus, το temsirolimus και το everolimus, αποτελούν υποστρώματα του CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A. Κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του mTOR, η αμλοδιπίνη ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στους αναστολείς του mTOR.
Κυκλοσπορίνη
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με κυκλοσπορίνη και αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή σε άλλους πληθυσμούς με εξαίρεση τους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, όπου παρατηρήθηκαν ποικίλες αυξήσεις (μέσος όρος 0% - 40%) των κατώτατων συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού υπό αγωγή με αμλοδιπίνη και θα πρέπει να πραγματοποιούνται μειώσεις της δόσης της κυκλοσπορίνης κατά περίπτωση.
Σιμβαστατίνη
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε 77% αύξηση της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μεμονωμένα. Στους ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη απαιτείται περιορισμός της δόσης της σιμβαστατίνης στα 20 mg ημερησίως.
Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης ή της βαρφαρίνης.
Κύηση
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Aproxxamlo σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα με το Aproxxamlo σε ζώα.
Όπως συμβαίνει και με την ιρβεσαρτάνη (βλέπε λεπτομέρειες παρακάτω), η χρήση του Aproxxamlo δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση του Aproxxamlo αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Ιρβεσαρτάνη
Η χρήση των ΑΥΑΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ΑΥΑΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης.
Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν είναι πειστικά. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρόλο που δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά στοιχεία για τον κίνδυνο με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ), ενδέχεται να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός της περίπτωσης κατά την οποίαν η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ κρίνεται αναγκαία, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Εάν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και, εάν απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία. Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ προκαλεί εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) στον άνθρωπο, όταν χορηγείται κατά το 2ο και 3ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση έκθεσης σε ΑΥΑΙΙ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης και έπειτα, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ΑΥΑΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση.
Αμλοδιπίνη
Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης στον άνθρωπο κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα παρατηρήθηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Η χρήση της αμλοδιπίνης ως μονοθεραπεία κατά την κύηση συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική επιλογή και όταν αυτή καθαυτή η νόσος ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο για τη μητέρα και το έμβρυο.
Θηλασμός
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Aproxxamlo κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Όπως συμβαίνει και με την ιρβεσαρτάνη και την αμλοδιπίνη (βλέπε λεπτομέρειες παρακάτω), πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Ιρβεσαρτάνη
Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χρήση της ιρβεσαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται και θα πρέπει να προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδίως κατά το θηλασμό νεογέννητων ή πρόωρων βρεφών.
Δεν είναι γνωστό εάν η ιρβεσαρτάνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε αρουραίους έχουν καταδείξει αποβολή της ιρβεσαρτάνης ή των μεταβολιτών της στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 5.3).
Αμλοδιπίνη
Η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η αναλογία της μητρικής δόσης που λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί ότι κυμαίνεται σε διατεταρτημοριακό εύρος 3 έως 7%, με μέγιστο τιμή 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη είναι άγνωστη. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα συνεχιστεί/διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα συνεχιστεί/διακοπεί η θεραπεία με αμλοδιπίνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Δεν υπάρχουν μελέτες τοξικότητας σε ζώα σχετικά με τη γονιμότητα με το Aproxxamlo.
Ιρβεσαρτάνη
Η ιρβεσαρτάνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων που έλαβαν θεραπεία και στους απογόνους τους μέχρι τα επίπεδα δόσης που προκάλεσαν τα πρώτα σημεία γονικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
Αμλοδιπίνη
Σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου αναφέρθηκαν αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη δυνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα δεν είναι επαρκή. Σε μία μελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το γεγονός ότι μερικές φορές ενδέχεται να εμφανιστεί ζάλη ή αίσθημα κόπωσης κατά τη θεραπεία της υπέρτασης.
Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει χαμηλή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη εμφανίζουν ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση ή ναυτία, η ικανότητα αντίδρασης ενδέχεται να είναι μειωμένη.
Επειδή οι κλινικές μελέτες διεξάγονται σε μία ευρεία ποικιλία συνθηκών, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρούνται στις κλινικές μελέτες ενός φαρμακευτικού προϊόντος δεν μπορούν να συγκριθούν απευθείας με τα ποσοστά από τις κλινικές μελέτες ενός άλλου φαρμακευτικού προϊόντος και ενδέχεται να μην αντανακλούν τα ποσοστά που παρατηρούνται στην πράξη.
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Στις κλινικές μελέτες που συγκρίνουν το συνδυασμό σταθερών δόσεων ιρβεσαρτάνης/αμλοδιπίνης με τη μονοθεραπεία είτε με ιρβεσαρτάνη είτε με αμλοδιπίνη, ο τύπος και η επίπτωση των εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβάντων (TEAE) που πιθανώς σχετίζονται με τη θεραπεία της μελέτης ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στις προγενέστερες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας και στις μετεγκριτικές αναφορές. Το συχνότερα αναφερόμενο ανεπιθύμητο συμβάν ήταν περιφερικό οίδημα και συσχετιζόταν κυρίως με την αμλοδιπίνη.
Ιρβεσαρτάνη
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με υπέρταση, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων δεν διέφερε ανάμεσα στις ομάδες της ιρβεσαρτάνης (56,2%) και του εικονικού φαρμάκου (56,5%). Η διακοπή λόγω οποιουδήποτε κλινικού ή εργαστηριακού ανεπιθύμητου συμβάντος ήταν λιγότερο συχνή στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιρβεσαρτάνη (3,3%) από ότι στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (4,5%). Η επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων δεν συσχετίστηκε με τη δόση (στο συνιστώμενο δοσολογικό εύρος), το φύλο, τη φυλή ή τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με μικρολευκωματινουρία και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ορθοστατική ζάλη και ορθοστατική υπόταση αναφέρθηκαν σε ποσοστό 0,5% των ασθενών (δηλ., όχι συχνά), το οποίο ωστόσο ήταν μεγαλύτερο από αυτό του εικονικού φαρμάκου.
Ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, στις οποίες 1.965 ασθενείς έλαβαν ιρβεσαρτάνη. Οι όροι που σημειώνονται με αστερίσκο (*) αφορούν ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν επιπρόσθετα σε ποσοστό > 2% των διαβητικών υπερτασικών ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και έκδηλη πρωτεϊνουρία και μεγαλύτερο από το ποσοστό του εικονικού φαρμάκου.
Χρησιμοποιείται η ακόλουθη κατάταξη της συχνότητας κατά CIOMS, κατά περίπτωση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως
< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1 - Ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες της ιρβεσαρτάνης ή μετεγκριτικές αναφορές
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | αναιμία, θρομβοπενία | |||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αντιδράσεις υπερευαισθησίας όπως αγγειοοίδημα, εξάνθημα, κνίδωση, αναφυλακτική αντίδραση,αναφυλακτική καταπληξία | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμούκαι της θρέψης | υπερκαλιαιμία, υπογλυκαιμία | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ζάλη, ορθοστατική ζάλη | ίλιγγος, κεφαλαλγία | ||
| Διαταραχές του ωτός και τουλαβυρίνθου | εμβοές | |||
| Καρδιακές διαταραχές | ταχυκαρδία | |||
| Αγγειακέςδιαταραχές | ορθοστατικήυπόταση* | έξαψη | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | βήχας | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | ναυτία/εμετός | διάρροια, δυσπεψία/αίσθημα καύσου | εντερικό αγγειοοίδημα | δυσγευσία |
| Διαταραχές του ήπατος και τωνχοληφόρων | ίκτερος | ηπατίτιδα, μη φυσιολογική ηπατικήλειτουργία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | μυοσκελετικός πόνος* | αρθραλγία, μυαλγία (σε κάποιες περιπτώσεις σχετιζόμενη με αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνηςστο πλάσμα), μυϊκές κράμπες | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείςπου διατρέχουν κίνδυνο | |||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | σεξουαλική δυσλειτουργία | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | κόπωση | θωρακικό άλγος | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | αυξήσεις της κινάσης της κρεατίνης στο πλάσμα |
Αμλοδιπίνη
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών, έξαψη, κοιλιακό άλγος, ναυτία, οίδημα των αστραγάλων, οίδημα και κόπωση.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη θεραπεία με αμλοδιπίνη με τις εξής συχνότητες: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικούσυστήματος | λευκοπενία, θρομβοπενία | |||||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αλλεργικές αντιδράσεις | |||||
| Διαταραχές του μεταβολισμούκαι της θρέψης | υπεργλυκαιμί α | |||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | κατάθλιψη,μεταβολές της διάθεσης | σύγχυση |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές |
| (συμπεριλαμβ ανομένουάγχους), αϋπνία | ||||||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία (ιδίως στην αρχή τηςθεραπείας) | τρόμος, δυσγευσία, συγκοπή, υπαισθησία, παραισθησία | υπερτονία, περιφερική νευροπάθεια | εξωπυραμιδι κή συνδρομή | ||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Οπτική διαταραχή (συμπεριλαμβ ανομένης τηςδιπλωπίας) | |||||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | εμβοές | |||||
| Καρδιακές διαταραχές | αίσθημα παλμών | αρρυθμία (συμπεριλαμβ ανομένης βραδυκαρδίας, κοιλιακής ταχυκαρδίας και κολπικήςμαρμαρυγής) | έμφραγμα του μυοκαρδίου | |||
| Αγγειακές διαταραχές | έξαψη | υπόταση | αγγειίτιδα | |||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | δύσπνοια | βήχας, ρινίτιδα | ||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | κοιλιακό άλγος, ναυτία, δυσπεψία, μεταβολή στις συνήθειες του εντέρου (συμπεριλαμβ ανομένης διάρροιας καιδυσκοιλιότητα ς) | έμετος, ξηροστομία | παγκρεατίτιδ α, γαστρίτιδα, υπερπλασία των ούλων | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | ηπατίτιδα, ίκτερος, αυξημένα ηπατικά ένζυμα* | |||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | αλωπεκία, πορφύρα, δυσχρωματισμ ός δέρματος,υπεριδρωσία, | αγγειοοίδημα, πολύμορφο ερύθημα, αποφολιδωτική | τοξική επιδερμική νεκρόλυση |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές |
| κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση | δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-John son, οίδημα Quincke, φωτοευαισθησία | |||||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | οίδημα των αστραγάλων, μυϊκές κράμπες | αρθραλγία, μυαλγία, οσφυαλγία | ||||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | διαταραχή ούρησης, νυκτουρία, συχνουρία | |||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | ανικανότητα, γυναικομαστία | |||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | οίδημα | κόπωση, εξασθένιση | θωρακικό άλγος, άλγος, αίσθημακακουχίας | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | αυξημένο σωματικό βάρος, μειωμένο σωματικόβάρος |
*συνάδει κυρίως με χολόσταση
Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις εξωπυραμιδικού συνδρόμου. Παιδιατρικός πληθυσμός
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη:
Η ασφάλεια του Aproxxamlo σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Ιρβεσαρτάνη:
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη 318 υπερτασικών παιδιών και εφήβων ηλικίας 6 έως 16 ετών, παρουσιάστηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διπλά τυφλή φάση διάρκειας 3 εβδομάδων: κεφαλαλγία (7,9%), υπόταση (2,2%), ζάλη (1,9%) και βήχας (0,9%). Στη διάρκειας 26 εβδομάδων ανοιχτή περίοδο αυτής της μελέτης, οι πιο συχνές εργαστηριακές ανωμαλίες που παρατηρήθηκαν ήταν αυξήσεις της κρεατινίνης (6,5%) και αυξημένες τιμές CK στο 2% των παιδιών που έλαβαν την αγωγή.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Ιρβεσαρτάνη
Η εμπειρία σε ενήλικες που εκτέθηκαν σε δόσεις ιρβεσαρτάνης έως 900 mg/ημέρα για 8 εβδομάδες δεν αποκάλυψε καμία τοξικότητα.
Συμπτώματα
Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις της υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι υπόταση και ταχυκαρδία. Ενδέχεται επίσης να εμφανιστεί βραδυκαρδία λόγω υπερδοσολογίας.
Θεραπεία
Δεν διατίθενται ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με ιρβεσαρτάνη. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αγωγή θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Τα προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρόκληση εμετού και/ή πλύση στομάχου. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να είναι χρήσιμος στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Η ιρβεσαρτάνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση.
Αμλοδιπίνη
Στον άνθρωπο, η εμπειρία με εκούσια υπερδοσολογία είναι περιορισμένη.
Συμπτώματα
Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η μεγάλη υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανώς αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί αισθητή και πιθανώς παρατεταμένη συστηματική υπόταση που συμπεριλαμβάνει έως και καταπληξία με θανατηφόρο έκβαση.
Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.
Θεραπεία
Η κλινικά σημαντική υπόταση που οφείλεται σε υπερδοσολογία με αμλοδιπίνη απαιτεί ενεργή καρδιαγγειακή υποστήριξη, συμπεριλαμβανομένης συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωσης των άκρων και παρακολούθησης του όγκου των υγρών στην κυκλοφορία καθώς και της αποβολής ούρων.
Ένα αγγειοσυσταλτικό μπορεί να βοηθήσει στην αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, υπό την προϋπόθεση ότι η χρήση του δεν αντενδείκνυται. Το ενδοφλεβίως χορηγούμενο γλυκονικό ασβέστιο μπορεί να αποβεί επωφελές στην αναστροφή των επιδράσεων του αποκλεισμού των διαύλων ασβεστίου.
Η πλύση στομάχου ενδέχεται να είναι χρήσιμη σε ορισμένες περιπτώσεις. Σε υγιείς εθελοντές έχει αποδειχθεί ότι η χρήση ενεργού άνθρακα έως 2 ώρες μετά τη χορήγηση 10 mg αμλοδιπίνης μειώνει το ποσοστό απορρόφησης της αμλοδιπίνης.
Δεδομένου ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες, η διύλιση δεν είναι πιθανόν να είναι επωφελής.
ΦΑΡΜΟΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακολογικές ιδιότητες - APROXXAMLO 50
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II, συνδυασμοί, ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ και αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC: C09DB05.
-
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Το Aproxxamlo συνδυάζει δύο αντιυπερτασικές ουσίες με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση: έναν ανταγωνιστή της αγγειοτενσίνης ΙΙ, την ιρβεσαρτάνη, καθώς και έναν διυδροπυριδινικό αναστολέα των διαύλων ασβεστίου, την αμλοδιπίνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Aproxxamlo επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπέρταση. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
-
Ιρβεσαρτάνη
Μηχανισμός δράσης
Η ιρβεσαρτάνη είναι ένας ισχυρός, από στόματος δραστικός εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (τύπου AT1). Αναμένεται να αναστείλει όλες τις δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ που διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα AT1, ανεξαρτήτως της πηγής ή της οδού σύνθεσης της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (AT1) οδηγεί σε αυξήσεις των επιπέδων της ρενίνης και της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα. Τα επίπεδα του καλίου στον ορό δεν επηρεάζονται σημαντικά από την ιρβεσαρτάνη στις συνιστώμενες δόσεις. Η ιρβεσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (κινινάση ΙΙ), ένα ένζυμο που δημιουργεί την αγγειοτενσίνη ΙΙ και επίσης αποδομεί τη βραδυκινίνη σε ανενεργούς μεταβολίτες. Η ιρβεσαρτάνη δεν απαιτεί μεταβολική ενεργοποίηση για τη δράση της.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Υπέρταση
Η ιρβεσαρτάνη μειώνει την αρτηριακή πίεση με ελάχιστη μεταβολή του καρδιακού ρυθμού. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι δοσοεξαρτώμενη για τις άπαξ ημερησίως χορηγούμενες δόσεις με μία τάση σταθεροποίησης σε δόσεις άνω των 300 mg. Δόσεις 150-300 mg άπαξ ημερησίως οδηγούν σε μειώσεις της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια ή καθιστή θέση στις κατώτατες συγκεντρώσεις (δηλ.,
24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) κατά μέσο όρο 8-13/5-8 mmHg (συστολική/διαστολική) μεγαλύτερες από αυτές που σχετίζονται με το εικονικό φάρμακο.
Η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός 3-6 ωρών μετά τη χορήγηση και η αντιυπερτασική δράση διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες. Στις 24 ώρες η μείωση της αρτηριακής πίεσης ήταν 60-70% των αντίστοιχων μέγιστων διαστολικών και συστολικών ανταποκρίσεων στις συνιστώμενες δόσεις. Η χορήγηση 150 mg άπαξ ημερησίως προκάλεσε ανταποκρίσεις στις κατώτατες συγκεντρώσεις και μέσες ανταποκρίσεις 24-ώρου παρόμοιες με εκείνες της χορήγησης δις ημερησίως στην ίδια συνολική δόση.
Η αντιυπερτασική δράση της ιρβεσαρτάνης εμφανίζεται μέσα σε 1-2 εβδομάδες και η μέγιστη δράση παρουσιάζεται σε 4-6 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η αντιυπερτασική δράση διατηρείται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, η αρτηριακή πίεση
βαθμιαία επιστρέφει στη αρχική τιμή. Δεν έχει παρατηρηθεί φαινόμενο αναπήδησης της υπέρτασης (rebound) μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Οι αντιυπερτασικές δράσεις της ιρβεσαρτάνης και των θειαζιδικών διουρητικών είναι αθροιστικές. Σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με ιρβεσαρτάνη, η προσθήκη χαμηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (12,5 mg) στην ιρβεσαρτάνη άπαξ ημερησίως οδηγεί σε περαιτέρω, προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο, μείωση της αρτηριακής πίεσης της τάξης των
7-10/3-6 mmHg (συστολική/διαστολική).
Η αποτελεσματικότητα της ιρβεσαρτάνης δεν επηρεάζεται από την ηλικία ή το φύλο. Όπως ισχύει και για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, οι μαύροι υπερτασικοί ασθενείς εμφανίζουν σημαντικά μικρότερη ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με ιρβεσαρτάνη. Όταν η ιρβεσαρτάνη χορηγείται ταυτόχρονα με χαμηλή δόση υδροχλωροθειαζίδης (π.χ. 12,5 mg ημερησίως), η αντιυπερτασική ανταπόκριση στους μαύρους ασθενείς προσεγγίζει εκείνη των λευκών ασθενών.
Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση στο ουρικό οξύ του ορού και στην απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μείωση της αρτηριακής πίεσης με στοχευόμενες τιτλοποιημένες δόσεις ιρβεσαρτάνης 0,5 mg/kg (χαμηλή), 1,5 mg/kg (ενδιάμεση) και 4,5 mg/kg (υψηλή) αξιολογήθηκε σε 318 υπερτασικά ή διατρέχοντα κίνδυνο (διαβητικά, οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης) παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 16 ετών στη διάρκεια μίας περιόδου τριών εβδομάδων. Στο τέλος των τριών εβδομάδων, η μέση μείωση από την αρχική τιμή στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας, τη συστολική αρτηριακή πίεση στις κατώτατες συγκεντρώσεις σε καθιστή θέση (SeSBP), ήταν 11,7 mmHg (χαμηλή δόση),
9,3 mmHg (ενδιάμεση δόση) και 13,2 mmHg (υψηλή δόση). Δεν υπήρχε εμφανής σημαντική διαφορά ανάμεσα σε αυτές τις δόσεις. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της διαστολικής αρτηριακής πίεσης στις κατώτατες συγκεντρώσεις σε καθιστή θέση (SeDBP) είχε ως εξής: 3,8 mmHg (χαμηλή δόση), 3,2 mmHg (ενδιάμεση δόση) και 5,6 mmHg (υψηλή δόση). Στη διάρκεια μίας επακόλουθης περιόδου δύο εβδομάδων, κατά την οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου είτε σε δραστικό φαρμακευτικό προϊόν είτε σε εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο είχαν αυξήσεις κατά 2,4 και
2,0 mmHg στην SeSBP και την SeDBP συγκριτικά με τις μεταβολές +0,1 και -0,3 mmHg, αντίστοιχα, στους ασθενείς υπό αγωγή με οποιαδήποτε δόση ιρβεσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπέρταση και διαβήτης τύπου 2 με νεφροπάθεια
Η Μελέτη της Ιρβεσαρτάνης στη Διαβητική Νεφροπάθεια (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) δείχνει ότι η ιρβεσαρτάνη μειώνει την εξέλιξη της νεφροπάθειας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και έκδηλη πρωτεϊνουρία. Η IDNT ήταν μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη, μελέτη της νοσηρότητας και της θνητότητας στην οποία πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ ιρβεσαρτάνης, αμλοδιπίνης και εικονικού φαρμάκου. Σε 1.715 υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, πρωτεϊνουρία ≥ 900 mg/ημέρα και κρεατινίνη ορού που κυμαινόταν μεταξύ 1,0 και 3,0 mg/dl, εξετάστηκαν οι μακροχρόνιες επιδράσεις (μέση τιμή 2,6 έτη) της ιρβεσαρτάνης στην εξέλιξη της νεφροπάθειας και της θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν από 75 mg σε μία δόση συντήρησης 300 mg ιρβεσαρτάνης, από 2,5 mg σε 10 mg αμλοδιπίνης, ή σε εικονικό φάρμακο σύμφωνα με την ανοχή. Οι ασθενείς σε όλες τις ομάδες θεραπείας έλαβαν τυπικά 2 έως 4 αντιυπερτασικούς παράγοντες (π.χ., διουρητικά, β-αναστολείς, α-αναστολείς) για την επίτευξη ενός προκαθορισμένου στόχου αρτηριακής πίεσης ≤ 135/85 mmHg ή μίας μείωσης κατά 10 mmHg στη συστολική πίεση εάν η αρχική τιμή ήταν > 160 mmHg. Το εξήντα τοις εκατό (60%) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου πέτυχαν αυτή τη στοχευόμενη αρτηριακή πίεση, ενώ το ποσοστό αυτό ήταν 76% και 78% στις ομάδες της ιρβεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης, αντίστοιχα. Η ιρβεσαρτάνη μείωσε σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο στο κύριο συνδυαστικό καταληκτικό σημείο που περιελάμβανε διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) και θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας. Περίπου το 33% των ασθενών στην ομάδα της ιρβεσαρτάνης πέτυχαν το κύριο νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο συγκριτικά με 39% και 41% στις ομάδες του
εικονικού φαρμάκου και της αμλοδιπίνης [20% μείωση σχετικού κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου (p = 0,024) και 23% μείωση σχετικού κινδύνου συγκριτικά με την αμλοδιπίνη (p = 0,006)]. Όταν αναλύθηκαν οι επιμέρους παράμετροι του κύριου καταληκτικού σημείου, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας, ενώ παρατηρήθηκε θετική τάση στη μείωση της ESRD και σημαντική μείωση στο διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού.
Αξιολογήθηκαν ως προς την επίδραση της θεραπείας υποομάδες με βάση το φύλο, τη φυλή, την ηλικία, τη διάρκεια του διαβήτη, την αρχική αρτηριακή πίεση, την κρεατινίνη ορού και τον ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης. Στις υποομάδες των γυναικών και των μαύρων ασθενών που αντιπροσώπευαν το 32% και το 26% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης, αντίστοιχα, δεν κατέστη εμφανές κάποιο νεφρικό όφελος, παρότι τα διαστήματα εμπιστοσύνης δεν το αποκλείουν. Αναφορικά με το δευτερεύον καταληκτικό σημείο των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβάντων, δεν υπήρχε διαφορά ανάμεσα στις τρεις ομάδες στο συνολικό πληθυσμό, παρότι παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση μη θανατηφόρων ΕΜ στις γυναίκες και μειωμένη επίπτωση μη θανατηφόρων ΕΜ στους άνδρες στην ομάδα της ιρβεσαρτάνης έναντι του σχήματος του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση μη θανατηφόρων ΕΜ και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε γυναίκες στο σχήμα με βάση την ιρβεσαρτάνη έναντι του σχήματος με βάση την αμλοδιπίνη, ενώ η νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μειώθηκε στον συνολικό πληθυσμό.
Ωστόσο, δεν έχει βρεθεί κατάλληλη εξήγηση για αυτά τα ευρήματα στις γυναίκες.
Η μελέτη των Επιδράσεων της Ιρβεσαρτάνης στην Μικρολευκωματινουρία σε Υπερτασικούς Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus, IRMA 2) δείχνει ότι η ιρβεσαρτάνη 300 mg καθυστερεί την εξέλιξη σε έκδηλη πρωτεϊνουρία στους ασθενείς με μικρολευκωματινουρία. Η IRMA 2 ήταν μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη της νοσηρότητας σε 590 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, μικρολευκωματινουρία (30-300 mg/ημέρα) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού ≤ 1,5 mg/dl στους άνδρες και < 1,1 mg/dl στις γυναίκες). Η μελέτη εξέτασε τις μακροχρόνιες επιδράσεις (2 έτη) της ιρβεσαρτάνης στην εξέλιξη σε κλινική (έκδηλη) πρωτεϊνουρία [ρυθμός απέκκρισης λευκωματίνης στα ούρα (UAER) > 300 mg/ημέρα και αύξηση του UAER κατά τουλάχιστον 30% από την αρχική τιμή]. Ο προκαθορισμένος στόχος για την αρτηριακή πίεση ήταν
≤ 135/85 mmHg. Προστέθηκαν επιπλέον αντιυπερτασικοί παράγοντες (εκτός από αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διυδροπυριδινικούς αναστολέων του ασβεστίου) αναλόγως των αναγκών για να συμβάλλουν στην επίτευξη του στόχου της αρτηριακής πίεσης. Μολονότι επιτεύχθηκε παρόμοια αρτηριακή πίεση σε όλες τις ομάδες θεραπείας, λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της ιρβεσαρτάνης 300 mg (5,2%) από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (14,9%) ή της ιρβεσαρτάνης 150 mg (9,7%) πέτυχαν το καταληκτικό σημείο της έκδηλης πρωτεϊνουρίας, παρουσιάζοντας 70% μείωση του σχετικού κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου (p = 0,0004) για την υψηλότερη δόση. Δεν παρατηρήθηκε συνοδός βελτίωση στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας. Η επιβράδυνση της εξέλιξης σε κλινική πρωτεϊνουρία ήταν εμφανής ήδη από τους τρεις μήνες και συνεχίστηκε καθ’ όλη τη 2-ετή περίοδο. Η επιστροφή σε νορμολευκωματινουρία (< 30 mg/ημέρα) ήταν πιο συχνή στην ομάδα της ιρβεσαρτάνης 300 mg (34%) από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (21%).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
Η χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα του ΜΕΑ με έναν αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II εξετάστηκε σε δύο μεγάλες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενου από στοιχεία βλάβης οργάνου-στόχου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Οι μελέτες αυτές δεν έχουν δείξει σημαντική ευεργετική επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και στη θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων
φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, τα αποτελέσματα αυτά αφορούν και άλλους αναστολείς του ΜΕΑ και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.
Ως εκ τούτου, οι αναστολείς του ΜΕΑ και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε για τον έλεγχο του οφέλους από την προσθήκη αλισκιρένης στην καθιερωμένη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ ή αναστολέα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τις δύο. Η μελέτη διεκόπη πρώιμα λόγω αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων εκβάσεων. Τόσο οι θάνατοι καρδιαγγειακής αιτιολογίας όσο και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ήταν αριθμητικά πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ενώ ανεπιθύμητα συμβάντα και σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
-
Αμλοδιπίνη
Μηχανισμός δράσης
Η αμλοδιπίνη είναι αναστολέας της εισροής ιόντων ασβεστίου που ανήκει στην κατηγορία των διυδροπυριδινών (βραδύς αναστολέας των διαύλων ή ανταγωνιστής των ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον αγγειακό λείο μυ. Ο μηχανισμός αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην άμεση χάλαση του λείου αγγειακού μυός. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η αμλοδιπίνη ανακουφίζει από τη στηθάγχη δεν έχει καθοριστεί πλήρως, αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο μέσω των ακόλουθων δύο δράσεων.
-
Η αμλοδιπίνη διαστέλλει τα περιφερικά αρτηρίδια και, επομένως, μειώνει την ολική περιφερική αντίσταση (μεταφορτίο) έναντι της οποίας λειτουργεί η καρδιά. Δεδομένου ότι η καρδιακή συχνότητα παραμένει σταθερή, αυτή η ελάττωση του φορτίου της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας στο μυοκάρδιο και τις απαιτήσεις του σε οξυγόνο.
-
Ο μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης πιθανώς περιλαμβάνει επίσης τη διάταση των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριδίων τόσο στις φυσιολογικές όσο και στις ισχαιμικές περιοχές. Αυτή η διάταση αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο σε ασθενείς με σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών (στηθάγχη Prinzmetal ή ασταθής στηθάγχη).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε ασθενείς με υπέρταση, η άπαξ ημερησίως χορήγηση παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης σε όρθια και καθιστή θέση καθ' όλο το 24-ωρο. Λόγω της αργής έναρξης της δράσης, η χορήγησης της αμλοδιπίνης δεν χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση οξείας υπότασης. Η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετιστεί με μεταβολικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή μεταβολές των λιπιδίων του πλάσματος και είναι κατάλληλη για χρήση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Χρήση σε ασθενείς με υπέρταση
Πραγματοποιήθηκε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη της νοσηρότητας-θνητότητας που ονομάζεται Μελέτη Αντιυπερτασικής και Υπολιπιδαιμικής Θεραπείας για την Πρόληψη της Καρδιακής Προσβολής (ALLHAT) για τη σύγκριση των νεότερων φαρμακευτικών θεραπειών: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αναστολέας των διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (αναστολέας του ΜΕΑ) ως θεραπείες πρώτης γραμμής έναντι του θειαζιδικού διουρητικού χλωροθαλιδόνη 12,5-25 mg/ημέρα σε ήπια έως μέτρια υπέρταση.
Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω τυχαιοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο
παράγοντα κινδύνου για ΣΝ, όπως: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (> 6 μήνες πριν από την ένταξη) ή τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτης τύπου 2 (36,1%), HDL-C <35 mg/dL (11,6%), υπερτροφία της αριστερής κοιλίας διαγνωσμένη με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχοκαρδιογράφημα (20,9%), νυν καπνιστές (21,9%).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση θανατηφόρας ΣΝ ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο μεταξύ της θεραπείας με βάση την αμλοδιπίνη και της θεραπείας με βάση τη χλωροθαλιδόνη: RR 0,98 95% CI(0,90 - 1,07) p=0,65. Μεταξύ των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, η επίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας (παράμετρος ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης συγκριτικά με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας μεταξύ της θεραπείας με βάση την αμλοδιπίνη και της θεραπείας με βάση τη χλωροθαλιδόνη: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Χρήση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
Αιμοδυναμικές μελέτες και ελεγχόμενες κλινικές μελέτες βασιζόμενες σε άσκηση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου II-IV κατά ΝΥΗΑ έχουν δείξει ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε κλινική επιδείνωση με βάση την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και την κλινική συμπτωματολογία.
Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE) που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III-IV κατά ΝΥΗΑ, οι οποίοι λάμβαναν διγοξίνη, διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ, έχει δείξει ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε αύξηση του κινδύνου θνητότητας ή συνδυασμένης θνητότητας και νοσηρότητας με καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παρακολούθησης (PRAISE-2) με αμλοδιπίνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV κατά ΝΥΗΑ χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα ενδεικτικά υποκείμενης ισχαιμικής νόσου, οι οποίοι λάμβαναν σταθερές δόσεις αναστολέων του ΜΕΑ, δακτυλίτιδας και διουρητικών, η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική καρδιαγγειακή θνητότητα. Στον ίδιο πληθυσμό, η αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη που περιλάμβανε 268 παιδιά ηλικίας 6-17 ετών κυρίως με δευτεροπαθή υπέρταση, η σύγκριση των δόσεων αμλοδιπίνης των 2,5 mg και 5,0 mg με εικονικό φάρμακο έδειξε ότι και οι δύο δόσεις μείωσαν τη συστολική αρτηριακή πίεση σημαντικά περισσότερο από ότι το εικονικό φάρμακο. Η διαφορά ανάμεσα στις δύο δόσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις της αμλοδιπίνης στην ανάπτυξη, την εφηβεία και την γενική ανάπτυξη δεν έχουν μελετηθεί. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αμλοδιπίνη στην παιδική ηλικία για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας στην ενήλικη ζωή δεν έχουν τεκμηριωθεί.
-
Απορρόφηση
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Η ταυτόχρονη χορήγηση ιρβεσαρτάνης και αμλοδιπίνης, είτε σε δισκίο συνδυασμού σταθερών δόσεων είτε ως ελεύθερος συνδυασμός, δεν έχει επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα των επιμέρους συστατικών.
Οι δύο συνδυασμοί σταθερών δόσεων ιρβεσαρτάνης και αμλοδιπίνης (150 mg/10 mg και
300 mg/10 mg) είναι βιοϊσοδύναμοι με τους ελεύθερους συνδυασμούς δόσεων (150 mg/10 mg και 300 mg/10 mg) όσον αφορά τον ρυθμό και τον βαθμό απορρόφησης.
Όταν χορηγούνται ξεχωριστά ή ταυτόχρονα σε επίπεδα δόσης 300 mg και 10 mg, ο χρόνος έως τις διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις της ιρβεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα παραμένει αμετάβλητος, δηλ. 0,75-1 ώρα και 5 ώρες, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση. Ομοίως, οι Cmax και AUC
είναι στο ίδιο εύρος οδηγώντας σε σχετική βιοδιαθεσιμότητα 95% για την ιρβεσαρτάνη και 98% για την αμλοδιπίνη όταν συγχορηγούνται.
Ιρβεσαρτάνη
Μετά τη χορήγηση από στόματος, η ιρβεσαρτάνη απορροφάται καλά: μελέτες της απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας έδωσαν τιμές περίπου 60-80%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5-2 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα της ιρβεσαρτάνης.
Αμλοδιπίνη
Μετά την από στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά και τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μεταξύ 6 και 12 ωρών μετά από τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%.
Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Κατανομή
Ιρβεσαρτάνη
Η σύνδεση σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 96%, με αμελητέα σύνδεση στα κυτταρικά συστατικά του αίματος. Ο όγκος κατανομής είναι 53-93 L.
Αμλοδιπίνη
Ο όγκος κατανομής της αμλοδιπίνης είναι περίπου 21 L/kg. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το 97,5% περίπου της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης είναι συνδεδεμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος.
Μεταβολισμός
Ιρβεσαρτάνη
Μετά την από στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση 14C ιρβεσαρτάνης, το 80-85% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας πλάσματος αποδίδεται στην αμετάβλητη ιρβεσαρτάνη. Η ιρβεσαρτάνη μεταβολίζεται από το ήπαρ μέσω γλυκουρονιδικής σύζευξης και οξείδωσης. Ο κύριος μεταβολίτης στην κυκλοφορία είναι το γλυκουρονίδιο της ιρβεσαρτάνης (περίπου 6%). In vitro μελέτες δείχνουν ότι η ιρβεσαρτάνη οξειδώνεται κυρίως από το ένζυμο CYP2C9 του κυτοχρώματος P450. Το ισοένζυμο CYP3A4 έχει αμελητέα δράση. Δεν μεταβολίζεται από τα περισσότερα ισοένζυμα που συνήθως συσχετίζονται με το μεταβολισμό των φαρμάκων (δηλ., CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, ή CYP2E1), ούτε επάγει ή αναστέλλει σημαντικά αυτά τα ένζυμα. Η ιρβεσαρτάνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει το ισοένζυμο CYP3A4.
Η ιρβεσαρτάνη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης (μεταβολίζεται από το CYP3A4) ή της διγοξίνης (υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη). Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ιρβεσαρτάνης δεν επηρεάζονται από τη συγχορήγηση με νιφεδιπίνη ή υδροχλωροθειαζίδη.
Αμλοδιπίνη
Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, ενώ το 10% της μητρικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών απεκκρίνονται στα ούρα.
Αποβολή
Ιρβεσαρτάνη και αμλοδιπίνη
Όταν χορηγούνται ξεχωριστά ή ταυτόχρονα σε επίπεδα δόσεων 300 mg και 10 mg, οι μέσες τιμές ημίσειας ζωής για την ιρβεσαρτάνη και την αμλοδιπίνη, χορηγούμενες ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό, είναι παρόμοιες: 17,6 ώρες έναντι 17,7 ωρών για την ιρβεσαρτάνη και 52,1 ώρες έναντι 58,5 ωρών για την αμλοδιπίνη. Η αποβολή της ιρβεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης είναι συγκρίσιμη όταν τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται μεμονωμένα ή ταυτόχρονα.
Ιρβεσαρτάνη
Η ιρβεσαρτάνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται τόσο από τη χολική όσο και από τη νεφρική οδό. Μετά την από στόματος ή την ενδοφλέβια χορήγηση 14C ιρβεσαρτάνης, περίπου 20% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και η υπόλοιπη στα κόπρανα. Λιγότερο από 2% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη ιρβεσαρτάνη.
Η ολική κάθαρση από τον οργανισμό και η νεφρική κάθαρση είναι 157-176 και 3-3,5 ml/min, αντίστοιχα. Ο τελική ημίσεια ζωή αποβολής της ιρβεσαρτάνης είναι 11-15 ώρες.
Η ιρβεσαρτάνη παρουσιάζει γραμμική και ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική στο δοσολογικό εύρος των 10 έως 600 mg. Παρατηρήθηκε μία μικρότερη από αναλογική αύξηση στην απορρόφηση μετά την από στόματος χορήγηση δόσεων μεγαλύτερων των 600 mg (δύο φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση). Ο μηχανισμός για αυτό είναι άγνωστος.
Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 3 ημέρες μετά την έναρξη σχήματος με χορήγηση άπαξ ημερησίως. Παρατηρείται περιορισμένη συσσώρευση της ιρβεσαρτάνης (< 20%) στο πλάσμα με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων άπαξ ημερησίως.
Αμλοδιπίνη
Η τελική ημίσεια ζωή αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και συνάδει με την άπαξ ημερησίως χορήγηση της δόσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φυλή Ιρβεσαρτάνη
Μεταξύ μαύρων και λευκών νορμοτασικών ατόμων, η AUC και ο t1/2 της ιρβεσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 20-25% υψηλότερα στους μαύρους από ότι στους λευκούς. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιρβεσαρτάνης στο πλάσμα (Cmax) είναι ουσιαστικά ισοδύναμες.
Φύλο Ιρβεσαρτάνη
Σε μία μελέτη, παρατηρήθηκαν ελαφρώς υψηλότερες συγκεντρώσεις ιρβεσαρτάνης στο πλάσμα σε γυναίκες υπερτασικές ασθενείς. Ωστόσο, δεν υπήρχε διαφορά στην ημίσεια ζωή και τη συσσώρευση της ιρβεσαρτάνης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε γυναίκες ασθενείς.
Ηλικιωμένοι Ιρβεσαρτάνη
Οι τιμές της AUC και της Cmax της ιρβεσαρτάνης ήταν επίσης ελαφρώς υψηλότερες σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς (≥ 65 ετών) από ότι σε νέους ασθενείς (18-40 ετών). Ωστόσο η τελική ημίσεια ζωή δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας.
Αμλοδιπίνη
Ο χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος σε ηλικιωμένους και νεότερους ασθενείς. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να είναι μειωμένη με επακόλουθες αυξήσεις της AUC και της ημίσειας ζωής αποβολής σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικοί ασθενείς Ιρβεσαρτάνη
Η φαρμακοκινητική της ιρβεσαρτάνης αξιολογήθηκε σε 23 υπερτασικά παιδιά μετά τη χορήγηση μίας μεμονωμένης και πολλαπλών ημερήσιων δόσεων (2 mg/kg) έως μέγιστη ημερήσια δόση των 150 mg για τέσσερις εβδομάδες. Από αυτά τα 23 παιδιά, τα 21 ήταν αξιολογήσιμα για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής με τους ενήλικες (δώδεκα παιδιά άνω των 12 ετών, εννέα παιδιά μεταξύ 6 και
12 ετών). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η Cmax, η AUC και οι ρυθμοί κάθαρσης ήταν συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν 150 mg ιρβεσαρτάνης ημερησίως.
Παρατηρήθηκε περιορισμένη συσσώρευση της ιρβεσαρτάνης (18%) στο πλάσμα με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων άπαξ ημερησίως.
Αμλοδιπίνη
Διεξήχθη μία μελέτη πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 74 υπερτασικά παιδιά ηλικίας 1 έως
17 ετών (με 34 ασθενείς ηλικίας 6 έως 12 ετών και 28 ασθενείς ηλικίας 13 έως 17 ετών), τα οποία έλαβαν από 1,25 έως 20 mg αμλοδιπίνης άπαξ ή δις ημερησίως. Στα παιδιά ηλικίας 6 έως 12 ετών και στους εφήβους ηλικίας 13 έως 17 ετών η τυπική από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 22,5 και
27,4 L/hr, αντίστοιχα, στους άρρενες και 16,4 και 21,3 L/hr, αντίστοιχα, στους θήλεις ασθενείς. Παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση στην έκθεση ανάμεσα στους ασθενείς. Τα στοιχεία που αναφέρθηκαν σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών είναι περιορισμένα.
Ηπατική δυσλειτουργία Ιρβεσαρτάνη
Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια λόγω ήπιας έως μέτριας κίρρωσης, η φαρμακοκινητική της ιρβεσαρτάνης δεν μεταβάλλεται σημαντικά.
Αμλοδιπίνη
Διατίθενται πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια έχουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης που οδηγεί σε μεγαλύτερη ημίσεια ζωή και αύξηση της AUC περίπου κατά 40-60% (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία Ιρβεσαρτάνη
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ανεξαρτήτως βαθμού) και σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, η φαρμακοκινητική της ιρβεσαρτάνης δεν μεταβάλλεται σημαντικά. Η ιρβεσαρτάνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση.
Άλλο Αμλοδιπίνη
Οι αυξήσεις της AUC και της ημίσειας ζωής αποβολής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν όπως αναμενόταν για την ηλικιακή ομάδων των ασθενών που μελετήθηκε.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - APROXXAMLO 50
Πυρήνας του δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Διασταυρούμενη καρμελλόζη νατρίου Υπρομελλόζη
Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Aproxxamlo 150 mg/5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και Aproxxamlo 300 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Aproxxamlo 150 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Aproxxamlo 300 mg/5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Λευκές αδιαφανείς συσκευασίες κυψέλης PVC/PE/PVDC αλουμινίου.
Μεγέθη συσκευασίας: 15, 28, 30, 90 και 98 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.