ATAZANAVIR VIATRIS CAPS 200MG/CAP

ATAZANAVIR SULPHATE

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΙΑΤΡΩΝ ΜΟΝΑΔΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΜΕ ΣΥΜΦΩΝΗ ΓΝΩΜΗ ΚΕΕΛΠΝΟ.ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΓΩΓΗ.ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΟΝΟ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΑ ΝΟΣ.

Λίστα αλληλεπιδράσεων

128

175

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ATAZANAVIR VIATRIS CAPS 200MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΣΚΛΗΡΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

VIATRIS LIMITED, IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

24/9/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ATAZANAVIR 200MG/CAP

Ενδείξεις

Το Atazanavir Viatris που συγχορηγείται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με λοίμωξη HIV-1 και για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και μεγαλύτερης σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.2).

Με βάση τα διαθέσιμα ιολογικά και κλινικά δεδομένα από τους ενήλικες ασθενείς, δεν αναμένεται κανένα όφελος σε ασθενείς με στελέχη ανθεκτικά σε πολλαπλούς αναστολείς της πρωτεάσης (≥ 4 PI μεταλλάξεις).

Η επιλογή του Atazanavir Viatris σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας θα πρέπει να βασισθεί σε ατομικό έλεγχο ιικής αντοχής και στο ιστορικό θεραπείας του ασθενούς (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει από ένα γιατρό έμπειρο στη διαχείριση της λοίμωξης HIV. Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση των καψακίων αταζαναβίρης είναι 300 mg λαμβανομένων μαζί με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και μαζί με τροφή. Η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγων της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρη (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). (Βλέπε επίσης

παράγραφο 4.4 Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις).

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας όχι λιγότερο από 6 ετών έως 18 ετών και με βάρος τουλάχιστον 15kg): Η δόση των καψακίων αταζαναβίρης για παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο σωματικό βάρος όπως ενδείκνυται στον Πίνακα 1 και δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση ενηλίκων. Τα καψάκια Atazanavir Viatris πρέπει να λαμβάνονται με τροφή.

Πίνακας 1: Δόση για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 ετών έως μικρότερης των 18 ετών και με βάρος τουλάχιστον 15kg) για καψάκια Atazanavir Viatris με ριτοναβίρη
Βάρος Σώματος (kg)	Atazanavir Viatris δόση εφάπαξ ημερησίως	ριτοναβίρη δόσηα εφάπαξ ημερησίως
15 έως κάτω από 35	200 mg	100 mg
τουλάχιστον 35	300 mg	100 mg

αΤα καψάκια ριτοναβίρης, δισκία ή πόσιμο διάλυμα.

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg): Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές αυτού του φαρμάκου είναι πιθανόν να είναι διαθέσιμες για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για εναλλακτικές φαρμακοτεχνικές μορφές). Eνθαρρύνεται η μεταπήδηση σε καψάκια από άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές, αμέσως μόλις οι ασθενείς έχουν τη δυνατότητα με συνέπεια να καταπίνουν τα καψάκια.

Κατά τη μεταπήδηση από τη μία σύνθεση στην άλλη, ενδέχεται να χρειαστεί αλλαγή της δόσης. Συμβουλευτείτε το δοσολογικό πίνακα για τη συγκεκριμένη σύνθεση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την αντίστοιχη φαρμακοτεχνική μορφή).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Το Atazanavir Viatris με ριτοναβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αταζαναβίρη μαζί με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το Atazanavir Viatris μαζί με ριτοναβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ελαφρά έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Atazanavir Viatris μαζί με ριτοναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το αρχικό συνιστώμενο, ενισχυμένο με ριτοναβίρη σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.4), η μη ενισχυμένη αταζαναβίρη μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία στη δόση των 400 mg, και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία με μείωση της δόσης στα 300 mg άπαξ ημερησίως με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Η μη ενισχυμένη αταζαναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Κύηση και λοχεία

Κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης:

Η αταζαναβίρη 300 mg μαζί με ριτοναβίρη 100 mg μπορεί να μην παρέχει επαρκή έκθεση στην αταζαναβίρη, ιδιαίτερα αν η δραστικότητα της αταζαναβίρης ή ολόκληρου του σχήματος μπορεί να κατασταλεί λόγω ανοχής στο φάρμακο. Καθώς υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα και λόγω της διακύμανσης μεταξύ των ασθενών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο Παρακολούθησης της Θεραπευτικής Αγωγής (ΠΘΑ) για να διασφαλιστεί η επαρκής έκθεση.

Ο κίνδυνος μιας επιπλέον μείωσης της έκθεσης στην αταζαναβίρη αναμένεται όταν η αταζαναβίρη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την έκθεση της (π.χ., τενοφοβίρη δισοπροξίλη ή ανταγωνιστές υποδοχέων Η²).

Εάν απαιτείται τενοφοβίρη δισοπροξίλη ή ένας ανταγωνιστής υποδοχέων Η2, μπορεί να εξετασθεί με ΠΘΑ μια αύξηση της δόσης σε αταζαναβίρη 400 mg με ριτοναβίρη 100 mg (βλέπε παραγράφους 4.6 και 5.2).
Δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται η αταζαναβίρη με ριτοναβίρη σε εγκύους ασθενείς οι οποίες λαμβάνουν ταυτόχρονα τενοφοβίρη δισοπροξίλη και ένα ανταγωνιστή υποδοχέων Η2.

(Βλέπε παράγραφο 4.4 Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις). Κατά τη διάρκεια της λοχείας:

Μετά την πιθανή μείωση της έκθεσης στην αταζαναβίρη κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου

τριμήνου, οι εκθέσεις σε αταζαναβίρη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων μηνών μετά τον τοκετό (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνεπώς, ασθενείς στην περίοδο λοχείας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος, οι ασθενείς σε λοχεία θα πρέπει να ακολουθούν την ίδια σύσταση δοσολογίας όπως και οι μη εγκυμονούσες ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για συγχορήγηση που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την έκθεση στην αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών)

Το Atazanavir Viatris δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών για λόγους ασφαλείας, ιδιαίτερα λαμβάνοντας υπόψη τον πιθανό κίνδυνο για πυρηνικό ίκτερο.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από στόματος. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το Atazanavir Viatris αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

(βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Το Atazanavir Viatris μαζί με ριτοναβίρη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Συγχορήγηση με σιμβαστατίνη ή λοβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνδυασμός με τον αναστολέα PDE5 σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH) (βλέπε παράγραφο 4.5). Για συγχορήγηση της σιλδεναφίλης για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του ισόμορφου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 και έχουν στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ., κουετιαπίνη, λουρασιδόνη, αλφουζοσίνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη από του στόματος (για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλέπε παράγραφο 4.5) λομιταπίδη και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, μεθυλεργονοβίνη)

(βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 λόγω της πιθανής απώλειας θεραπευτικής δράσης και της ανάπτυξης πιθανής αντίστασης (π.χ., ριφαμπικίνη, βότανο St. John's, απαλουταμίδη, ενκοραφενίμπη, ιβοσιδενίμπη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν grazoprevir, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού elbasvir/grazoprevir σταθερής δόσης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με τον συνδυασμό glecaprevir/pibrentasvir σταθερής δόσης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις

H συγχορήγηση της αταζαναβίρης με ριτοναβίρη σε δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg εφάπαξ ημερησίως δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ριτοναβίρης μπορεί να αλλοιώσει το προφίλ ασφαλείας της αταζαναβίρης (επιδράσεις στην καρδιά, υπερχολερυθριναιμία) και επομένως δεν συνιστάται. Μόνο όταν η αταζαναβίρη με τη ριτοναβίρη συγχορηγούνται με την εφαβιρένζη, μια αύξηση δόσης της ριτοναβίρης στα 200 mg ημερησίως θα μπορούσε να εξετασθεί. Σε αυτή την περίπτωση, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση (βλέπε Αλληλεπιδράσεις με άλλα Φαρμακευτικά Προϊόντα παρακάτω).

Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις

Ηπατική δυσλειτουργία:

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με σημαντικές

υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C και στους οποίους χορηγείται αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντι-ιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε να προσφύγετε επίσης και στη σχετική Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στους ασθενείς αυτούς, θα πρέπει να εξετάζεται η αναστολή ή διακοπή της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το Atazanavir Viatris δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παράταση του διαστήματος QT

Έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες ασυμπτωματικές παρατάσεις του διαστήματος PR με την αταζαναβίρη σχετιζόμενες με τη δόση. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν παρατάσεις του διαστήματος PR. Στους ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακού ή σύνθετου σκελικού αποκλεισμού), το Atazanavir Viatris θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο όταν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 5.1). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί όταν συνταγογραφείται το Atazanavir Viatris σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επιμηκύνουν το διάστημα QT και/ή σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (βραδυκαρδία, συγγενές παρατεταμένο QT, ηλεκτρολυτικές διαταραχές

(βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Αιμορροφιλικοί ασθενείς

Σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β υποβαλλόμενους σε θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης, έχουν γίνει αναφορές για αυξημένη αιμορραγική διάθεση, περιλαμβανομένων αυτόματων δερματικών αιματωμάτων και αιμάρθρων. Σε ορισμένους ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, η θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή άρχισε εκ νέου, αν είχε διακοπεί. Έχει υποστηριχθεί ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση, αν και ο μηχανισμός της δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να προκύψει μια αύξηση βάρους και στα επίπεδα λιπιδίων του αίματος και της γλυκόζης. Τέτοιες μεταβολές μπορεί εν μέρει να σχετίζονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Για τα λιπίδια, υπάρχουν μερικές φορές στοιχεία για επίδραση της θεραπείας, ενώ για την αύξηση βάρους δεν υπάρχει ισχυρή ένδειξη που να την συσχετίζει με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων αίματος και της γλυκόζης γίνεται αναφορά στις καθορισμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την θεραπεία HIV. Οι διαταχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται με τον κατάλληλο κλινικό τρόπο.

Στις κλινικές μελέτες, η αταζαναβίρη με ριτοναβίρη έχει αποδειχθεί ότι επάγει την δυσλιπιδαιμία σε μικρότερη έκταση από τη λοπιναβίρη με ριτοναβίρη σε ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αγωγή (Μελέτη 138) ή σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει αγωγή (Μελέτη 045), (βλ. παράγραφο 5.1)..

Υπερχολερυθριναιμία

Αναστρέψιμες αυξήσεις της έμμεσης (μη συζευγμένης) χολερυθρίνης σχετιζόμενης με την παρεμπόδιση της UDP-glucurinosyl transferase (UGT) συνέβησαν σε ασθενείς που ελάμβαναν αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών που συμβαίνουν με

αυξημένη χολερυθρίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν Atazanavir Viatris θα πρέπει να αξιολογούνται για εναλλακτικές αιτιολογίες. Εναλλακτική αντιρετροϊκή θεραπεία για το Atazanavir Viatris μπορεί να εξετασθεί εάν ο ίκτερος ή ο ίκτερος του σκληρού χιτώνα του ματιού είναι μη αποδεκτός από έναν ασθενή. Η μείωση της δόσης της αταζαναβίρης δεν συνιστάται διότι μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη ανθεκτικότητας.

Η ινδιναβίρη σχετίζεται επίσης με έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία λόγω της παρεμπόδισης της UGT. Οι συνδυασμοί της αταζαναβίρης και της ινδιναβίρης δεν έχουν μελετηθεί και η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις

Η συνιστώμενη καθιερωμένη θεραπεία είναι σχήμα αταζαναβίρης ενισχυμένο με ριτοναβίρη, το οποίο διασφαλίζει βέλτιστες φαρμακοκινητικές παραμέτρους και επίπεδα ιολογικής καταστολής.

Η απόσυρση της ριτοναβίρης από το ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης δεν συνιστάται, αλλά μπορεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο σε ενήλικες ασθενείς στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως με τροφή, μόνο κάτω από τις ακόλουθες συνδυασμένες αυστηρές προϋποθέσεις:

απουσία προηγούμενης ιολογικής αποτυχίας
μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο κατά τη διάρκεια των τελευταίων 6 μηνών λήψης του τρέχοντος σχήματος
ιικά στελέχη τα οποία δεν υποκρύπτουν μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή (RAM) του HIV στο τρέχον σχήμα.

Δεν πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης της αταζαναβίρης χωρίς ριτοναβίρη σε ασθενείς που λαμβάνουν βασικό σχήμα που περιέχει τενοφοβίρη δισοπροξίλη , καθώς και με άλλες συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές οι οποίες μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5 Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης) ή σε περίπτωση που γίνει αντιληπτή προβληματική συμμόρφωση.

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σχήμα αταζαναβίρης χωρίς ριτοναβίρη σε έγκυες ασθενείς δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει σε ιδιαίτερα ανησυχητική υποβέλτιστη έκθεση για τη λοίμωξη της μητέρας και σε κάθετη μετάδοση.

Χολολιθίαση

Έχει αναφερθεί χολολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα χολολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Χρόνια νεφρική νόσος

Χρόνια νεφρική νόσος σε ασθενείς με λοίμωξη HIV που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αταζαναβίρη, με ή χωρίς ριτοναβίρη, έχει αναφερθεί κατά τα διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία. Μια μεγάλη προοπτική μελέτη παρατήρησης έδειξε μία συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης συχνότητας χρόνιας νεφρικής νόσου και της συσσωρευτικής έκθεσης σε αγωγή με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αρχικά φυσιολογικό eGFR. Αυτή η συσχέτιση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την έκθεση σε τενοφοβίρη δισοπροξίλη. Τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας των ασθενών πρέπει να διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Nεφρολιθίαση

Έχει αναφερθεί νεφρολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Σε μερικές περιπτώσεις, η νεφρολιθίαση έχει συσχετισθεί με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή

έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα νεφρολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος του Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται στο πλαίσιο ανοσολογικής αποκατάστασης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξή τους ποικίλλει πολύ και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα

Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια -έως-μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη θεραπείας με αταζαναβίρη.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο εξανθήματος από φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αταζαναβίρη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημάδια και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Η αταζαναβίρη θα πρέπει να διακόπτεται εάν αναπτυχθεί σοβαρό εξάνθημα.

Τα καλύτερα αποτελέσματα στον έλεγχο αυτών των ενεργειών προέρχονται από την έγκαιρη διάγνωση και την άμεση διακοπή οποιωνδήποτε υπόπτων φαρμάκων. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή DRESS σχετιζόμενα με τη χρήση της αταζαναβίρης, δεν θα πρέπει να ξαναρχίσει την αταζαναβίρη.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ο συνδυασμός του Atazanavir Viatris με ατορβαστατίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Atazanavir Viatris με νεβιραπίνη ή εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον απαιτείται η συγχορήγηση Atazanavir Viatris με έναν ΝΝRΤΙ, θα μπορούσε να εξετασθεί η περίπτωση αύξησης της δόσης τόσο του Atazanavir Viatris όσο και της ριτοναβίρης σε 400 mg και 200 mg, αντιστοίχως, σε συνδυασμό με εφαβιρένζη, υπό στενή κλινική παρακολούθηση.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η συγχορήγηση Atazanavir Viatris με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οι αναστολείς PDE5 χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας: ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν συνταγογραφούνται PDE5 αναστολείς (σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, ή βαρδεναφίλη) για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν Atazanavir Viatris. Η συγχορήγηση του Atazanavir Viatris με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με PDE5 όπως υπόταση, οπτικές μεταβολές και πριαπισμός (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και Atazanavir Viatris με ριτοναβίρη δε συνιστάται, εκτός εάν η αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Στη πλειοψηφία των ασθενών, αναμένεται μια μείωση στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη όσο και σε αταζαναβίρη. Αναμένεται σημαντική αύξηση στις εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό αριθμό ασθενών που δεν έχουν λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση Atazanavir Viatris/ριτοναβίρης και φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση της σαλμετερόλης και Atazanavir Viatris μπορεί να προκαλέσει αυξημένες καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη σαλμετερόλη. Η συγχορήγηση σαλμετερόλης και Atazanavir Viatris δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η απορρόφηση της αταζαναβίρης μπορεί να μειωθεί σε καταστάσεις όπου το γαστρικό pH αυξάνεται ανεξαρτήτως αιτίας.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Atazanavir Viatris με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον κριθεί ότι ο συνδυασμός του Atazanavir Viatris με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων είναι αναπόφευκτος, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση σε συνδυασμό με αύξηση της δόσης της αταζαναβίρης σε 400 mg με 100 mg ριτοναβίρης˙ δεν πρέπει να υπερβαίνονται δόσεις αναστολέων της αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμες με 20 mg ομεπραζόλης.

Η συγχορήγηση αταζαναβίρης και άλλων ορμονικών αντισυλληπτικών ή από του στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα άλλα από τη νοργεστιμάτη ή τη νορεθινδρόνη δεν έχει μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ασφάλεια

Ασυμπτωματική παράταση του διαστήματος PR ήταν συχνότερη σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενηλίκους. Ο ασυμπτωματικός πρώτου και δευτέρου βαθμού αποκλεισμός AV αναφέρθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8). Πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος PR. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακού αποκλεισμού ή σύνθετου σκελικού αποκλεισμού), το Atazanavir Viatris πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν του κινδύνου. Προτείνεται καρδιακός έλεγχος που βασίζεται στην παρουσία κλινικών ευρημάτων (π.χ., βραδυκαρδία).

Αποτελεσματικότητα

Η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη δεν είναι αποτελεσματική σε ιικά στελέχη που περιλαμβάνουν πολλαπλές μεταλλάξεις αντίστασης.

Εκδοχα

Λακτόζη

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

128

175

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Όταν η αταζαναβίρη και η ριτοναβίρη συγχορηγούνται, το μεταβολικό προφίλ αλληλεπίδρασης με φάρμακα για τη ριτοναβίρη μπορεί να επικρατήσει διότι η ριτοναβίρη είναι πιο δραστικός αποκλειστής του CYP3A4 από την αταζαναβίρη. Θα πρέπει να συμβουλευθείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριτοναβίρη πριν από την έναρξη της θεραπείας με atazanavir και ριτοναβίρη.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP3A4. Αναστέλλει τη λειτουργία του CYP3A4. Γι' αυτό τo atazanavir αντενδείκνυται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη: κουετιαπίνη, λουρασιδόνη, αλφουζοσίνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, από στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη, λομιταπίδη και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση του Atazanavir Viatris με προϊόντα που περιέχουν grazoprevir, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού elbasvir/grazoprevir σταθερής δόσης αντενδείκνυται λόγω της αύξησης των συγκεντρώσεων του grazoprevir και του elbasvir στο πλάσμα και του δυνητικού κινδύνου αύξησης της ALT που σχετίζεται με τις αυξημένες συγκεντρώσεις του grazoprevir (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση του atazanavir με τον συνδυασμό glecaprevir/pibrentasvir σταθερής δόσης αντενδείκνυται εξαιτίας του δυνητικού κινδύνου αύξησης της ALT λόγω της σημαντικής αύξησης των συγκεντρώσεων του glecaprevir και του pibrentasvir στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.3).

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αταζαναβίρης και άλλων φαρμάκων περιλαμβάνονται στον παρακάτω πίνακα (η αύξηση σημειώνεται ως “↑”, η μείωση ως “↓” και η απουσία μεταβολής ως “↔”). Εάν υπάρχουν, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% (CI) εμφανίζονται σε παρενθέσεις. Οι μελέτες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 διενεργήθηκαν σε υγιή άτομα εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά. Είναι σημαντικό ότι πολλές από τις μελέτες διεξήχθησαν χωρίς ενίσχυση της αταζαναβίρης, που δεν είναι το συνιστώμενο θεραπευτικό της σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εάν η απόσυρση της ριτοναβίρης είναι δικαιολογημένη για ιατρικούς λόγους υπό αυστηρές προϋποθέσεις (βλέπε παράγραφο 4.4), θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στις αλληλεπιδράσεις της αταζαναβίρης, οι οποίες ενδέχεται να διαφέρουν επί απουσίας της ριτοναβίρης (βλ. πληροφορίες κάτω από τον Πίνακα 2).

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αταζαναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τα οποία αντενδείκνυται η συγχορήγηση, περιλαμβάνονται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αταζαναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙ-HCV ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Grazoprevir 200 mg άπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Αταζαναβίρη Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Αταζαναβίρη Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Οι συγκεντρώσεις του grazoprevir αυξήθηκαν σημαντικά όταν συγχορηγήθηκε με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση του Atazanavir Viatris και του elbasvir/grazoprevir αντενδείκνυται λόγω της σημαντικής αύξησης των συγκεντρώσεων του grazoprevir στο πλάσμα και μιας πιθανής σχετιζόμενης αύξησης του κινδύνου αύξησης της ALT (βλέπε παράγραφο 4.3).
Elbasvir 50 mg άπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Αταζαναβίρη Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Αταζαναβίρη Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Οι συγκεντρώσεις elbasvir αυξήθηκαν όταν συγχορηγήθηκε με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg/voxilaprevir 100 mg εφάπαξ δόση*(αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως)	Sofosbuvir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuvir Cmax : ↑29% (↑9% ↑52%)Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Velpatasvir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Voxilaprevir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Voxilaprevir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%)*Έλλειψη ορίων φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης 70-143%Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση στην έκθεση σε αταζαναβίρη και ριτοναβίρη. Αναμένεται:↔ Αταζαναβίρη↔ ΡιτοναβίρηΟ μηχανισμός αλληλεπίδρασης μεταξύ του συνδυασμού atazanavir/ριτοναβίρης και του συνδυασμού sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir είναι η αναστολή των OATP1B, Pgp καιCYP3A.	Η συγχορήγηση του atazanavir με προϊόντα που περιέχουν voxilaprevir αναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση του voxilaprevir. Η συγχορήγηση του atazanavir με σχήματα που περιέχουν voxilaprevir δεν συνιστάται.
Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg άπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως*)	Glecaprevir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glecaprevir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glecaprevir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentasvir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentasvir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)*Έχει αναφερθεί επίδραση της αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης στην πρώτη δόση του glecaprevir και τουpibrentasvir.	Η συγχορήγηση του atazanavir με τον συνδυασμό glecaprevir/pibrentasvir αντενδείκνυται εξαιτίας του δυνητικού κινδύνου αύξησης της ALT λόγω της σημαντικής αύξησης των συγκεντρώσεων του glecaprevir και του pibrentasvir στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ
Τικαγρελόρη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση αταζαναβίρης με τικαγρελόρη δεν συνιστάται λόγω της πιθανής αύξησης της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της τικαγρελόρης.
Κλοπιδογρέλη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση με κλοπιδογρέλη δεν συνιστάται λόγω της πιθανής μείωσης της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της κλοπιδογρέλης.
Πρασουγρέλη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης όταν η πρασουγρέλη συγχορηγείται με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη).
ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ
Αναστολείς πρωτεάσης: Η συγχορήγηση της αταζαναβίρης με ριτοναβίρη και άλλους αναστολείς της πρωτεάσης δεν έχει μελετηθεί αλλά αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στους άλλους αναστολείς της πρωτεάσης. Συνεπώς, τέτοια συγχορήγηση δεν συνιστάται.
Ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως)Μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με λοίμωξη HIV	Αταζαναβίρη AUC: ↑250% (↑144%↑403%)Αταζαναβίρη Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)Αταζαναβίρη Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**Σε μία συνδυασμένη ανάλυση, ο συνδυασμός αταζαναβίρης 300 mg και ριτοναβίρης 100 mg (n=33) συγκρίθηκε με αταζαναβίρη 400 mg χωρίς ριτοναβίρη (n=28).Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης μεταξύτης αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Χρησιμοποιείται ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως για την ενίσχυση της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης.
Ινδιναβίρη	Η ινδιναβίρη σχετίζεται με έμμεση μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία λόγω αναστολής της UGT.	Η συγχορήγηση αταζαναβίρης και ινδιναβίρης δεν συνιστάται (βλέπεπαράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI)
Λαμιβουδίνη 150 mg δύο φορές ημερησίως + ζιδοβουδίνη 300 mg δύο φορές ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης και της ζιδοβουδίνης.	Με βάση αυτά τα δεδομένα και επειδή η ριτοναβίρη δεν αναμένεται να έχει σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική των NRTI, η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων και της αταζαναβίρης δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικώνπροϊόντων.
Αβακαβίρη	Η συγχορήγηση αβακαβίρης και αταζαναβίρης δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση τηςαβακαβίρης.
Διδανοσίνη (δισκία με ρύθμιση pH)200 mg/σταβουδίνη 40 mg, και τα δύο εφάπαξ δόση (αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ δόση)	Αταζαναβίρη, ταυτόχρονη χορήγηση με ddI+d4T (σε νηστεία)Αταζαναβίρη AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Αταζαναβίρη Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Αταζαναβίρη Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Αταζαναβίρη, χορηγηθείσα 1 ώρα μετά από ddI+d4T (σε νηστεία)Αταζαναβίρη AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Αταζαναβίρη Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Αταζαναβίρη Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης μειώθηκαν σημαντικά όταν συγχορηγήθηκε με διδανοσίνη (δισκία με ρύθμιση pH) και σταβουδίνη. Ο μηχανισμός δράσης συνίσταται σε μειωμένη διαλυτότητα της αταζαναβίρης αυξανομένου του pH, που σχετίζεται με την παρουσία αντιόξινου παράγοντα στα δισκία διδανοσίνης.Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις διδανοσίνης καισταβουδίνης.	Η διδανοσίνη πρέπει να λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας2 ώρες μετά τη λήψη της αταζαναβίρης με τροφή. Η συγχορήγηση σταβουδίνης και αταζαναβίρης δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση της σταβουδίνης.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Διδανοσίνη (καψάκια γαστροανθεκτικά) 400 mg εφάπαξ δόση(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Διδανοσίνη (με τροφή)Διδανοσίνη AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Διδανοσίνη Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Διδανοσίνη Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης όταν χορηγήθηκε με γαστροανθεκτική διδανοσίνη, όμως η χορήγηση με την τροφή μείωσε τις συγκεντρώσεις τηςδιδανοσίνης.
Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη100 mg εφάπαξ ημερησίως)Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg ισοδυναμεί με τενοφοβίρη δισοπροξίλη 245 mg.Μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με λοίμωξη HIV	Αταζαναβίρη AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) * Αταζαναβίρη Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)Αταζαναβίρη Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%) *Σε μια συνδυασμένη ανάλυση διαφόρων κλινικών μελετών, οι αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300/100 mg συγχορηγούμενες με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg (n=39) συγκρίθηκαν με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300/100 mg (n=33).Η αποτελεσματικότητα αταζαναβίρης/ριτοναβίρης σε συνδυασμό με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας καταδείχθηκε στην κλινική μελέτη 045 και σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία στην κλινική μελέτη 138 (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης μεταξύ της αταζαναβίρης και της τενοφοβίρης δισοπροξίλης φουμαρικήςείναι άγνωστος.	Όταν συγχορηγείται με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, η αταζαναβίρη 300 mg συνιστάται να δίδεται με ριτοναβίρη 100 mg και τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg (όλα μαζί ως μία εφάπαξ δόση με τροφή).
Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη100 mg εφάπαξ ημερησίως)Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg ισοδυναμεί με τενοφοβίρη δισοπροξίλη 245 mg.	Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%) Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική Cmin: ↑29% (↑21% ↑36%)	Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, συμπεριλαμβανομένων και νεφρικών διαταραχών.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI)
Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίωςμε ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο με τροφήΑταζαναβίρη AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Αταζαναβίρη Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Αταζαναβίρη Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)*	Η συγχορήγηση της εφαβιρένζης με αταζαναβίρη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίωςμε ριτοναβίρη 200 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο με τροφήΑταζαναβίρη AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)/Αταζαναβίρη Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)/*Αταζαναβίρη Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%)/*Όταν συγκρίνεται με αταζαναβίρη 300 mg/ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως το βράδυ χωρίς εφαβιρένζη. Η μείωση αυτή στην Cmin της αταζαναβίρης μπορεί να έχει αρνητικήεπίδραση στην αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης εφαβιρένζης/ αταζαναβίρης είναι η επαγωγή του CYP3A4.Με βάση ιστορική σύγκριση.
Νεβιραπίνη 200 mg δύο φορές ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη100 mg εφάπαξ ημερησίως) Μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV.	Νεβιραπίνη AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Νεβιραπίνη Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Νεβιραπίνη Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Αταζαναβίρη AUC: ↓19% (↓35% ↑2%) * Αταζαναβίρη Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)Αταζαναβίρη Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%) *Όταν συγκριθεί με αταζαναβίρη 300 mg και ριτοναβίρη 100 mg χωρίς νεβιραπίνη. Η μείωση αυτή στην Cmin της αταζαναβίρης μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στην αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης της νεβιραπίνης/ αταζαναβίρης είναι η επαγωγή τουCYP3A4.	Η συγχορήγηση νεβιραπίνης και αταζαναβίρης δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναστολείς της ενσωματάσης
Ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως (αταζαναβίρη/ριτοναβίρη)	Ραλτεγκραβίρη AUC: ↑41% Ραλτεγκραβίρη Cmax ↑24% Ραλτεγκραβίρη C12hr: ↑77%Ο μηχανισμός είναι η αναστολή του ενζύμου UGT1A1.	Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για τη ραλτεγκραβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ
Κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο φορές ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Κλαριθρομυκίνη AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Κλαριθρομυκίνη Cmax: ↑50% (↑32%↑71%)Κλαριθρομυκίνη Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH κλαριθρομυκίνη14-OH κλαριθρομυκίνη AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH κλαριθρομυκίνη Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH κλαριθρομυκίνη Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%)Αταζαναβίρη AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Αταζαναβίρη Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Αταζαναβίρη Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Μείωση της δόσης της κλαριθρομυκίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα συγκεντρώσεις της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης χαμηλότερες των θεραπευτικών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασηςκλαριθρομυκίνης/αταζαναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Δεν μπορεί να γίνει σύσταση μείωσης της δόσης. Συνεπώς εάν η αταζαναβίρη συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ
Κετοκοναζόλη 200 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης.	Η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιούνται προσεκτικά με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη. Οι υψηλές δόσεις κετοκοναζόλης και ιτρακοναζόλης(> 200 mg/ημέρα) δε συνιστώνται.
Ιτρακοναζόλη	Η ιτρακοναζόλη, όπως η κετοκοναζόλη, είναι ισχυρός αναστολέας καθώς και υπόστρωμα του CYP3A4.Με βάση δεδομένα που ελήφθησαν από άλλους ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης και κετοκοναζόλη, όπου η AUC της κετοκοναζόλης έδειξε αύξηση κατά το 3πλάσιο, η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη αναμένεται νααυξήσει τις συγκεντρώσεις της κετοκοναζόλης ή της ιτρακοναζόλης.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Βορικοναζόλη 200 mg δύο φορές ημερησίως(αταζαναβίρη300 mg/ριτοναβίρη 100 mgεφάπαξ ημερησίως)Ασθενείς με τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.	Βορικοναζόλη AUC: ↓33% (↓42%↓22%)Βορικοναζόλη Cmax:↓10% (↓22% ↓4%) Βορικοναζόλη Cmin:↓39% (↓49% ↓28%)Αταζαναβίρη AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Αταζαναβίρη Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Αταζαναβίρη Cmin: ↓20 % (↓28%↓10%)Ριτοναβίρη AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Ριτοναβίρη Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Ριτοναβίρη Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)Στη πλειοψηφία των ασθενών με τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19, αναμένεται μια μείωση στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη όσο και σε αταζαναβίρη.	Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και αταζαναβίρη με ριτοναβίρη δε συνιστάται, εκτός εάν η αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).Τη στιγμή που απαιτείται θεραπεία με βορικοναζόλη, πρέπει να πραγματοποιηθεί προσδιορισμός του γονότυπου τουCYP2C19, αν είναι εφικτό.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Βορικοναζόλη 50 mg δύο φορές ημερησίως(αταζαναβίρη300 mg/ριτοναβίρη 100 mgεφάπαξ ημερησίως)Ασθενείς χωρίς ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19	Βορικοναζόλη AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Βορικοναζόλη Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Βορικοναζόλη Cmin: ↑765% (↑571%↑1.020%)Αταζαναβίρη AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Αταζαναβίρη Cmax: ↓19% (↓34%↔0,2%)Αταζαναβίρη Cmin: ↓31% (↓46 % ↓13%)Ριτοναβίρη AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Ριτοναβίρη Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Ριτοναβίρη Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)Αναμένεται σημαντική αύξηση στις εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό αριθμό ασθενών που δεν έχουν λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.	Συνεπώς, αν ο συνδυασμός είναι αναπόφευκτος, γίνονται οι ακόλουθες συστάσεις σύμφωνα με την κατάσταση CYP2C19:- σε ασθενείς με τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για την μείωση αποτελεσματικότητας τόσο της βορικοναζόλης (κλινικά σημάδια) όσο και της αταζαναβίρης (ιολογική ανταπόκριση).-σε ασθενείς χωρίς ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19, συνιστάται στενή κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη βορικοναζόλη.Αν ο προσδιορισμός του γονότυπου δεν είναι εφικτός, θα πρέπει να υπάρχει πλήρης παρακολούθηση της ασφάλειας και τηςαποτελεσματικότητας.
Φλουκοναζόλη 200 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg και ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης και της φλουκοναζόλης δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά όταν συγχορηγήθηκε αταζαναβίρη/ριτοναβίρη με φλουκοναζόλη.	Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας για τη φλουκοναζόλη και την αταζαναβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ
Ριφαμπουτίνη 150 mg δύο φορές την εβδομάδα(αταζαναβίρη 300 mg και ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Ριφαμπουτίνη AUC: ↑48% (↑19%↑84%)Ριφαμπουτίνη Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)Ριφαμπουτίνη Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmax:↑677% (↑513% ↑883%)25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)**Όταν συγκρίνεται με τη ριφαμπουτίνη 150 mg εφάπαξ ημερησίως μόνο. Σύνολο ριφαμπουτίνης και 25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνης AUC: ↑119% (↑78%,↑169%).Σε προηγούμενες μελέτες, η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης δεν μεταβλήθηκε με τη ριφαμπουτίνη.	Όταν συγχορηγείται αταζαναβίρη, η συνιστώμενη δόση της ριφαμπουτίνης είναι 150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες μέρες (για παράδειγμα Δευτέρα-Τετάρτη-Παρασκευή). Αυξημένη παρακολούθηση τωνανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ριφαμπουτίνη συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της αγοειδίτιδας επιβάλλεται λόγω της αναμενόμενης αύξησης στην έκθεση σε ριφαμπουτίνη.Περαιτέρω μείωση της δόσης της ριφαμπουτίνης στα 150 mg δύο φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες μέρες συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους η δόση των 150 mg 3 φορές την εβδομάδα δεν είναι ανεκτή. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η δόση των 150 mg δύο φορές την εβδομάδα μπορεί να μην παρέχει τη μέγιστη έκθεση σε ριφαμπουτίνη ώστε να οδηγήσει σε κίνδυνο ανοχής στη ριφαμυκίνη και θεραπευτική αποτυχία.Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για την αταζαναβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Ριφαμπικίνη	Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και έχει φανεί ότι προκαλεί μείωση της AUC της αταζαναβίρης κατά 72%, που μπορεί να επιφέρει ιολογική αποτυχία και ανάπτυξη αντίστασης.Κατά τη διάρκεια προσπαθειών αντιμετώπισης της μειωμένης έκθεσης μέσω αύξησης της δόσης της αταζαναβίρης ή άλλων αναστολέων πρωτεάσης με ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε υψηλή συχνότητααντιδράσεων από το ήπαρ.	Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και αταζαναβίρης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ
Κουετιαπίνη	Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από την αταζαναβίρη, οι συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης αναμένεται να αυξηθούν.	Η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με αταζαναβίρη αντενδείκνυται καθώς η αταζαναβίρη μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την κουετιαπίνη. Αυξημένες συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα (βλέπε παράγραφο 4.3).
Λουρασιδόνη	Η αταζαναβίρη αναμένεται να αυξήσει τα επίπεδα της λουρασιδόνης στο πλάσμα λόγω της αναστολής του CYP3A4.	Η συγχορήγηση της λουρασιδόνης με αταζαναβίρη αντενδείκνυται, καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την λουρασιδόνη (βλ.Παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ
Ανταγωνιστές υποδοχέων H2
Χωρίς τενοφοβίρη
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως		Για ασθενείς που δε λαμβάνουν τενοφοβίρη, εάν συγχορηγούνται 300 mg αταζαναβίρης μαζί με 100 mg ριτοναβίρης και ανταγωνιστές των υποδοχέων Η2 συγχορηγούνται, τότε δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση δόσης ισοδύναμης προς 20 mg φαμοτιδίνης δύο φορές ημερησίως. Εφόσον απαιτείται υψηλότερη δόση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων Η2 (π.χ. φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως ή ισοδύναμο), μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση αύξησης της δόσης του συνδυασμού αταζαναβίρης/ριτοναβίρ ης από 300/100 mg σε 400/100 mg.
Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Αταζαναβίρη Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Αταζαναβίρη Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Αταζαναβίρη Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Αταζαναβίρη Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
Σε υγιείς εθελοντές με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε αυξημένη δόση 400/100 mg εφάπαξ ημερησίως
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Αταζαναβίρη Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Αταζαναβίρη Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)
Με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg εφάπαξ ημερησίως (ισοδύναμη με 245 mg τενοφοβίρη δισοπροξίλη)
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως		Για ασθενείς που λαμβάνουν τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, εάν η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική και έναν ανταγωνιστή ^{των υποδοχέων Η}2 συγχορηγηθούν, συνιστάται μια αύξηση της δόσης της αταζαναβίρης σε 400 mg με 100 mg ριτοναβίρη. Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση δόσης ισοδύναμης προς 40 mg φαμοτιδίνης δύο φορές ημερησίως.
Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Αταζαναβίρη Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Αταζαναβίρη Cmin : ↓19% (↓37% ↑5%)*
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓24% (↓36%↓11%)Αταζαναβίρη Cmax:↓ 23% (↓36% ↓8%) Αταζαναβίρη Cmin :↓ 25% (↓47% ↑7%)*

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε μια αυξημένη δόση 400/100 mg εφάπαξ ημερησίως
Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↑18% (↑6,5%↑30%)Αταζαναβίρη Cmax : ↑18% (↑6,7%↑31%)Αταζαναβίρη Cmin : ↑24% (↑10% ↑39%)*
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)Αταζαναβίρη Cmax: ↔% (↓17% ↑8,4%) Αταζαναβίρη Cmin : ↔ 1.3% (↓10%↑15)**Όταν συγκρίνεται με αταζαναβίρη300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη 300 mg όλα ως εφάπαξ δόση με τροφή.Όταν συγκρίνεται με αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg χωρίς τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης αναμένεται να μειωθούν επιπλέον κατά περίπου 20%.Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης είναι η μειωμένη διαλυτότητα της αταζαναβίρης, λόγω της αύξησης του ενδογαστρικού pH από τους αναστολείς Η2.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (πμ): 2 ώρες μετά την ομεπραζόληΑταζαναβίρη AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Αταζαναβίρη Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Αταζαναβίρη Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)	Η συγχορήγηση αταζαναβίρης με ριτοναβίρη και αναστολείς αντλίας πρωτονίων δε συνιστάται. Εφόσον ο συνδυασμός κριθεί αναπόφευκτος, συστήνεται στενή κλινική παρακολούθηση σε συνδυασμό με αύξηση της δόσης της αταζαναβίρης έως 400 mg με 100 mg ριτοναβίρης. Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση δόσεων αναστολέων της αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμων με ομεπραζόλη 20 mg(βλέπε παράγραφο 4.4).
Ομεπραζόλη 20 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (πμ): 1 ώρα μετά την ομεπραζόληΑταζαναβίρη AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Αταζαναβίρη Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Αταζαναβίρη Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Όταν συγκρίνεται προς την αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως.Η μείωση των AUC, Cmax και Cmin δεν αντισταθμίστηκε όταν αυξημένη δόση αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (400/100 mg εφάπαξ ημερησίως) διαχωρίστηκε χρονικά από την ομεπραζόλη κατά 12 ώρες. Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, παρόμοια αποτελέσματα αναμένονται με άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Αυτή η μείωση στην έκθεση της αταζαναβίρης μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης είναι η μειωμένη διαλυτότητα της αταζαναβίρης καθώς το ενδογαστρικό pH αυξάνεται με τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.
Αντιόξινα
Αντιόξινα και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ρυθμιστές pH	Οι μειωμένες συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης στο πλάσμα μπορεί να είναι η συνέπεια του αυξημένου γαστρικού pH εφόσον αντιόξινα, συμπεριλαμβανομένων και φαρμακευτικών προϊόντων με ρυθμιστές pH, χορηγηθούν μαζί με αταζαναβίρη.	Η αταζαναβίρη πρέπει να χορηγείται 2 ώρες πριν ή 1 ώρα μετά τα αντιόξινα ή τα φαρμακευτικά προϊόντα με ρυθμιστή pH.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΛΦΑ 1-ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Αλφουζοσίνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις αλφουζοσίνης που μπορούν να προκαλέσουν υπόταση. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από τηναταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση αλφουζοσίνης με αταζαναβίρη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3)
ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
Από στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά άμεσης δράσης (DOAC)
Απιξαμπάνη Ριβαροξαμπάνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις απιξαμπάνης και ριβαροξαμπάνης που μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 / και της P-gp από τον συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης.Η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και της Pgp.Η αταζαναβίρη είναι αναστολέας του CYP3A4. Η πιθανότητα αναστολής της P-gp από η αταζαναβίρη δεν είναιγνωστή και δεν μπορεί να αποκλειστεί.	Η συγχορήγηση απιξαμπάνης ή ριβαροξαμπάνης με αταζαναβίρηκαι ριτοναβίρη δεν συνιστάται.
Δαβιγατράνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις δαβιγατράνης που μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή της P-gp.Η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας της P-gp.Η πιθανότητα αναστολής της P-gp από την αταζαναβίρη δεν είναι γνωστή καιδεν μπορεί να αποκλειστεί.	Η συγχορήγηση δαβιγατράνηςμε αταζαναβίρη και ριτοναβίρηδεν συνιστάται.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Εδοξαμπάνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις εδοξαμπάνης που μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή της P-gp από τον συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης.Η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας της P-gp.Η πιθανότητα αναστολής της P-gp από την αταζαναβίρη δεν είναι γνωστή και δεν μπορεί να αποκλειστεί.	Απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση της εδοξαμπάνης με αταζαναβίρη.Ανατρέξτε στις παραγράφους 4.2 και 4.5 της ΠΧΠ της εδοξαμπάνης για τις κατάλληλες συστάσεις που αφορούν τη δοσολογία της εδοξαμπάνης για Συγχορήγηση μεαναστολείς της P-gp.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης K
Βαρφαρίνη	Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη είναι δυνατόν να αυξήσει ή να μειώσει τις συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης.	Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του International Normalised Ratio (INR) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αταζαναβίρη, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.
ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ
Καρβαμαζεπίνη	Η αταζαναβίρη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα λόγω της αναστολής του CYP3A4.Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής της καρβαμαζεπίνης, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια μείωση στην έκθεση στην αταζαναβίρη.	Η χορήγηση καρβαμαζεπίνης σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου απώλειας ιολογικής απόκρισης και ανάπτυξης αντίστασης (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να ασκείται στενή παρακολούθηση της ιολογικής απόκρισης τωνασθενών.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη	Η ριτοναβίρη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης και/ή της φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα λόγω της επαγωγής των CYP3A4 και CYP2C19.Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής της φαινυτοΐνης/φαινοβαρβιτάλης, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια μείωση στην έκθεση στην αταζαναβίρη.	Η χορήγησης φαινοβαρβιτάλης και φαινυτοΐνης σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου απώλειας ιολογικής απόκρισης και ανάπτυξης αντίστασης (βλ. παράγραφο 4.3).Θα πρέπει να ασκείται στενή παρακολούθηση της ιολογικής απόκρισηςτων ασθενών.
Λαμοτριγίνη	Η συγχορήγηση της λαμοτριγίνης και του συνδυασμού αταζαναβίρης/ριτοναβίρης μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λαμοτριγίνης στο πλάσμα λόγω της επαγωγής του UGT1A4.	Η λαμοτριγίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με το συνδυασμό αταζαναβίρης/ ριτοναβίρης.Εάν απαιτηθεί, παρακολουθήστε τις συγκεντρώσεις της λαμοτριγίνης και προσαρμόστε τη δόσηανάλογα.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
Αντινεοπλασματικά
Απαλουταμίδη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η επαγωγή του CYP3A4 από την απαλουταμίδη και η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη/ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω της πιθανής μείωσης της συγκέντρωσης αταζαναβίρης και ριτοναβίρης στο πλάσμα με επακόλουθη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανή αντοχή στην κατηγορία αναστολέων της πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.3).Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις της απαλουταμίδης στον ορό μπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη, με αποτέλεσμα ενδεχόμενη εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κρίσης.
Ενκοραφενίμπη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση ενκοραφενίμπης με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω της πιθανής απώλειας ιολογικής απόκρισης, ανάπτυξης αντίστασης, αύξησης της συγκέντρωσης ενκοραφενίμπης στο πλάσμα και του επακόλουθου κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Ιβοσιδενίμπη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση ιβοσιδενίμπης με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω της πιθανής απώλειας ιολογικής απόκρισης, ανάπτυξης αντίστασης, αύξησης της συγκέντρωσης ιβοσιδενίμπης στο πλάσμα και του επακόλουθου κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.3).
Ιρινοτεκάνη	Η αταζαναβίρη αναστέλλει την UGT και μπορεί να παρεμβαίνει στο μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης, με αποτέλεσμα αυξημένες τοξικότητες της ιρινοτεκάνης.	Εφόσον συγχορηγηθεί αταζαναβίρη με ιρινοτεκάνη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές με τηνιρινοτεκάνη.
Ανοσοκατασταλτικά
Κυκλοσπορίνη Τακρόλιμους Σιρόλιμους	Οι συγκεντρώσεις αυτών των ανοσοκατασταλτικών μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγηθούν με αταζαναβίρη λόγω αναστολής του CYP3A4.	Συνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων μέχρις ότου τα επίπεδα στο πλάσμαέχουν σταθεροποιηθεί.
ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Αντιαρρυθμικά
Αμιωδαρόνη, Συστηματική λιδοκαΐνη, Κινιδίνη	Οι συγκεντρώσεις αυτών των αντιαρρυθμικών μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με αταζαναβίρη. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης της αμιωδαρόνης ή της συστηματικής λιδοκαΐνης/αταζαναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A. Η κινιδίνη έχει στενό θεραπευτικό παράθυρο και αντενδείκνυται λόγω δυνητικής αναστολής του CYP3A από τηναταζαναβίρη.	Επιβάλλεται προσοχή και παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων όταν είναι διαθέσιμη. Η ταυτόχρονη χρήση κινιδίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου
Μπεπριδίλη	Η αταζαναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και έχουνστενό θεραπευτικό δείκτη.	Η συγχορήγηση με μπεπριδίλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3)
Διλτιαζέμη 180 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Διλτιαζέμη AUC: ↑125% (↑109%↑141%)Διλτιαζέμη Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Διλτιαζέμη Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Δεσακετυλο-διλτιαζέμη AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Δεσακετυλο-διλτιαζέμη Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%)Δεσακετυλο-διλτιαζέμη Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%)Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης. Υπήρξε μια αύξηση στο μέγιστο διάστημα PR σε σύγκριση με μονοθεραπεία αταζαναβίρης. Η συγχορήγηση διλτιαζέμης και αταζαναβίρης/ριτοναβίρης δεν έχει μελετηθεί.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασηςδιλτιαζέμης/αταζαναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Συνιστάται μια αρχική μείωση της δόσης κατά 50%, με επακόλουθη τιτλοδότηση όπως απαιτείται και ΗΚΓ παρακολούθηση.
Βεραπαμίλη	Οι συγκεντρώσεις ορού της βεραπαμίλης μπορεί να αυξηθούν από την αταζαναβίρη λόγω αναστολής του CYP3A4.	Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συγχορηγείται βεραπαμίλη με αταζαναβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
Δεξαμεθαζόνη και άλλα κορτικοστεροειδή (όλες οι οδοί χορήγησης)	Η συγχορήγηση με δεξαμεθαζόνη ή άλλα κορτικοστεροειδή που επάγουν το CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της αταζαναβίρης και ανάπτυξη αντοχής στην αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών κορτικοστεροειδών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η επαγωγή του CYP3A4 από τη δεξαμεθαζόνη και η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή (όλες οι οδοί χορήγησης) που μεταβολίζονται από το CYP3A, ιδιαίτερα για μακροπρόθεσμη χρήση, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης συστηματικών επιδράσεων κορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένου και του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων. Θα πρέπει να εξετάζεται το πιθανό όφελος της θεραπείας έναντι του κινδύνου των συστηματικών επιδράσεων κορτικοστεροειδών.Για τη συγχορήγηση ενδοδερμικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών, ευαίσθητων στην αναστολή του CYP3A, συμβουλευθείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το κορτικοστεροειδές σχετικά με τις συνθήκες ή τις χρήσεις που αυξάνουν τη συστηματική απορρόφησή του.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Φλουτικαζόνη προπιονική ενδορρινική 50 µg 4 φορές ημερησίως για 7 ημέρες(ριτοναβίρη 100 mg καψάκια δύο φορές ημερησίως)ΚαιΕισπνεόμενα/Ρινικά κορτικοστεροειδή	Τα επίπεδα πλάσματος της προπιονικής φλουτικαζόνης αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ τα εγγενή επίπεδα κορτιζόλης μειώθηκαν κατά περίπου 86% (90%διάστημα εμπιστοσύνης 82-89%). Μεγαλύτερες επιδράσεις μπορούν να αναμένονται όταν η προπιονική φλουτικαζόνη εισπνέεται. Επιδράσεις συστηματικών κορτικοστεροειδών συμπεριλαμβανομένου και του συνδρόμου Cushing’s και καταστολή των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν ριτοναβίρη και εισέπνευσαν ή έλαβαν ενδορρινικά προπιονική φλουτικαζόνη. Αυτό θα μπορούσε να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω της οδού του P450 3A, πχ, βουδεσονίδη. Τα αποτελέσματα της υψηλής συστηματικής έκθεσης της φλουτικαζόνης στα επίπεδα πλάσματος της ριτοναβίρης είναι ακόμη άγνωστα. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι αναστολή του CYP3A4.Η ταυτόχρονη χρήση αταζαναβίρης (με ή χωρίς ριτοναβίρη) και άλλων εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών αναμένεται να έχει τις ίδιες επιδράσεις.	Η ταυτόχρονη χορήγηση αταζαναβίρης/ριτοναβίρ ης και αυτών των γλυκοκορτικοειδών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 δεν συνιστάται εκτός εάν το πιθανό όφελος της θεραπείας ξεπερνά τον κίνδυνο των συστηματικών επιδράσεων των κορτικοστεροειδών (βλέπε παράγραφο 4.4). Πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση μείωσης της δόσης του γλυκοκορτικοειδούς με στενή παρακολούθηση τοπικών και συστηματικών επιδράσεων ή η αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοειδές που δεν είναι υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ, βεκλομεθαζόνη).Επιπλέον, σε περίπτωση διακοπής των γλυκοκορτικοειδών, μπορεί να πρέπει να γίνει σταδιακή μείωση της δόσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.Η ταυτόχρονη χρήση εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών και αταζαναβίρης (με ή χωρίς ριτοναβίρη) ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών στο πλάσμα. Χρησιμοποιείτε με προσοχή. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών επιλογών αντί εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών, ιδιαίτερα γιαμακροπρόθεσμη χρήση.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Αναστολείς PDE5
Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, βαρδεναφίλη	Οι σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη και βαρδεναφίλη μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη μπορεί να έχει αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αναστολέων PDE5 και μια αύξηση των οφειλόμενων σε PDE5 ανεπιθύμητων ενεργειών, περιλαμβανομένων υπότασης, οπτικών μεταβολών και πριαπισμού. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Πρέπει να προειδοποιούνται οι ασθενείς για αυτές τις πιθανές παρενέργειες όταν χρησιμοποιούν αναστολείς PDE5 για στυτική δυσλειτουργία με αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.4).Επίσης βλέπε ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΥΠΕΡΤΑΣΗ σε αυτόν τον πίνακα για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη συγχορήγηση αταζαναβίρης μεσιλδεναφίλη.
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΕΚΛΥΤΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ ΤΩΝ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΩΝ (GnRH)
Elagolix	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης του elagolix παρουσία αναστολής του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η ταυτόχρονη χρήση elagolix 200 mg δύο φορές ημερησίως με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) για περισσότερο από 1 μήνα δεν συνιστάται λόγω του πιθανού κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως απώλεια οστικής μάζας και αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες.Περιορίστε την ταυτόχρονη χρήση του elagolix 150 mg εφάπαξ ημερησίως με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) στους6 μήνες.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΙΝΑΣΗΣ
Φοσταματινίμπη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η ταυτόχρονη χρήση φοσταματινίμπης με αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του R406, του ενεργού μεταβολίτη της φοσταματινίμπης, στο πλάσμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τοξικότητες της έκθεσης στο R406 που οδηγούν σε σχετιζόμενες με τη δόση ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ηπατοτοξικότητα και ουδετεροπενία. Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης της φοσταματινίμπης.
ΒΟΤΑΝΑ
Βότανο St. John’s (Hypericum perforatum)	Η ταυτόχρονη χρήση του βοτάνου St. John's με αταζαναβίρη μπορεί να αναμένεται ότι θα έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των επιπέδων πλάσματος της αταζαναβίρης. Το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να οφείλεται σε επαγωγή του CYP3A4. Η υπάρχει κίνδυνος απώλειας της θεραπευτικής δράσης και η ανάπτυξη αντίστασης(βλέπε παράγραφο 4.3).	Η συγχορήγηση αταζαναβίρης με προϊόντα που περιέχουν βότανο St. John's αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ
Αιθινυλοιστραδιόλη 25 μg +Νοργεστιμάτη(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αιθινυλοιστραδιόλη AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax: ↓16% (↓26%↓5%)Αιθινυλοιστραδιόλη Cmin: ↓37% (↓45%↓29%)Νοργεστιμάτη AUC: ↑85% (↑67%↑105%)Νοργεστιμάτη Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Νοργεστιμάτη Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Ενώ η συγκέντρωση της αιθινυλοιστραδιόλης αυξήθηκε με μονοθεραπεία αταζαναβίρης, λόγω της αναστολής και του UGT και του CYP3A4 από την αταζαναβίρη, το τελικό αποτέλεσμα της χορήγησης αταζαναβίρης/ριτοναβίρης είναι η μείωση των επιπέδων της αιθινυλοιστραδιόλης, λόγω της επαγωγικής επίδρασης της ριτοναβίρης.Η αύξηση στην έκθεση σε προγεστίνη μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, ακμή καικηλίδες), επηρεάζοντας πιθανώς τη συμμόρφωση.	Εφόσον χορηγείται από στόματος αντισύλληψη μαζί με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη, συνιστάται το από στόματος αντισυλληπτικό να περιέχει τουλάχιστον30 μg αιθινυλοιστραδιόλης και να υπενθυμίζεται στην ασθενή η αυστηρή συμμόρφωση με αυτό το αντισυλληπτικό δοσολογικό σχήμα. Η συγχορήγηση αταζαναβίρης/ ριτοναβίρης και άλλων ορμονικών αντισυλληπτικών ή από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα άλλα από τη νοργεστιμάτη δεν έχει μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται. Συνιστάται εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης.
Αιθινυλοιστραδιόλη 35 μg + νορεθινδρόνη(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αιθινυλοιστραδιόλη AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Αιθινυλοιστραδιόλη Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Νορεθινδρόνη AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Νορεθινδρόνη Cmax: ↑67% (↑42%↑196%)Νορεθινδρόνη Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Η αύξηση στην έκθεση σε προγεστίνη μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, ακμή και κηλίδες), επηρεάζοντας πιθανώς τησυμμόρφωση.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ
Αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA
Σιμβαστατίνη Λοβαστατίνη	Η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη είναι ισχυρά εξαρτώμενες από το CYP3A4 για το μεταβολισμό τους και η συγχορήγηση με αταζαναβίρη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις.	Η συγχορήγηση σιμβαστατίνης ή λοβαστατίνης με αταζαναβίρη αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπεπαράγραφο 4.3).
Ατορβαστατίνη	Ο κίνδυνος μυοπάθειας περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί επίσης να αυξηθεί με ατορβαστατίνη, η οποία επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4.	Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με αταζαναβίρη δεν συνιστάται. Εάν η χρήση της ατορβαστατίνης κρίνεται αυστηρά απαραίτητη, η χαμηλότερη δυνατή δόση ατορβαστατίνης θα πρέπει να χορηγείται με προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας (βλέπεπαράγραφο 4.4).
Πραβαστατίνη Φλουβαστατίνη	Αν και δεν έχει μελετηθεί, υπάρχει η πιθανότητα για αύξηση στην έκθεση πραβαστατίνης ή φλουβαστατίνης όταν συγχορηγούνται με αναστολείς πρωτεάσης. Η πραβαστατίνη δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4. Η φλουβαστατίνη μεταβολίζεται μερικώςαπό το CYP2C9.	Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
Άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων
Λομιταπίδη	Η λομιταπίδη εξαρτάται σε υψηλό βαθμό από το CYP3A4 για τον μεταβολισμό της και η συγχορήγηση με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις.	Η συγχορήγηση της λομιταπίδηςμε αταζαναβίρη και ριτοναβίρη αντενδείκνυται λόγω του δυνητικού κινδύνου αισθητήςαύξησης των επιπέδων των τρανσαμινασών και ηπατοτοξικότητας (βλέπεπαράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΙ ΒΗΤΑ-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Σαλμετερόλη	Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις σαλμετερόλης και αύξηση των οφειλομένων στην σαλμετερόλη ανεπιθύμητων ενεργειών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι ηαναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση σαλμετερόλης με αταζαναβίρη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
ΟΠΙΟΕΙΔΗ
Βουπρενορφίνη, εφάπαξ ημερησίως, σταθερή δόση συντήρησης(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Βουπρενορφίνη AUC: ↑67% Βουπρενορφίνη Cmax: ↑37% Βουπρενορφίνη Cmin:↑69%Νορβουπρενορφίνη AUC: ↑105% Νορβουπρενορφίνη Cmax: ↑61% Νορβουπρενορφίνη Cmin: ↑101%Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή CYP3A4 και UGT1A1.Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης(όταν χορηγείται με ριτοναβίρη) δεν επηρεάστηκαν σημαντικά.	Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη με ριτοναβίρη επιβάλλει κλινική παρακολούθηση για καταστολή και γνωσιακές επιδράσεις. Μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση μείωσης της δόσης της βουπρενορφίνης.
Μεθαδόνη, σταθερή δόση συντήρησης(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις μεθαδόνης.Δεδομένου ότι η χαμηλή δόση ριτοναβίρης (100 mg δύο φορές ημερησίως) έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της μεθαδόνης, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση εάν η μεθαδόνη συγχορηγείται με αταζαναβίρη, με βάσητα στοιχεία αυτά	Δεν απαιτείται ρύθμιση δοσολογίας όταν η μεθαδόνη συγχορηγείται με αταζαναβίρη.
ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ
Αναστολείς PDE5
Σιλδεναφίλη	Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις του αναστολέα PDE5 και αύξηση των οφειλομένων στον αναστολέα PDE5 ανεπιθύμητων ενεργειών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Μια ασφαλής και αποτελεσματική δόση σε συνδυασμό με αταζαναβίρη δεν έχει αποδειχθεί για σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Η σιλδεναφίλη αντενδείκνυται όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλέπεπαράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
Βενζοδιαζεπίνες
Μιδαζολάμη Τριαζολάμη	Η μιδαζολάμη και η τριαζολάμη μεταβολίζονται εκτενώς από το CYP3A4. Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση στη συγκέντρωση αυτών των βενζοδιαζεπινών. Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης για τη συγχορήγηση της αταζαναβίρης με βενζοδιαζεπίνες. Με βάση τα στοιχεία άλλων αναστολέων CYP3A4, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της μιδαζολάμης αναμένονται σημαντικά υψηλότερες όταν η μιδαζολάμη χορηγείται από στόματος. Δεδομένα από την ταυτόχρονη χρήση παρεντερικής μιδαζολάμης με άλλους αναστολείς πρωτεάσης υποδεικνύουν μια πιθανή αύξηση των επιπέδων της μιδαζολάμης στο πλάσμα κατά 3-4 φορές.	Η συγχορήγηση της αταζαναβίρης με τριαζολάμη ή από στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3), ενώ πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγηση αταζαναβίρης και παρεντερικής μιδαζολάμης. Σε περίπτωση που η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη συγχορηγείται με παρεντερική μιδαζολάμη, πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) ή παρόμοιο περιβάλλον, που διασφαλίζει στενή κλινική παρακολούθηση και ιατρική διαχείριση σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής ή/και παρατεταμένης καταστολής. Πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση ρύθμισης της δόσης της μιδαζολάμης, ιδιαίτερα όταν χορηγούνται περισσότερες της μιαςδόσεις.

Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.4)

Ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με εξαίρεση τα εξής:

δεν συνιστάται η συγχορήγηση με τενοφοβίρη, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και βουπρενορφίνη και αντενδείκνυται με καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη.
δεν συνιστάται η συγχορήγηση με φαμοτιδίνη αλλά εάν είναι απαραίτητη, η αταζαναβίρη χωρίς ριτοναβίρη θα πρέπει να χορηγείται είτε 2 ώρες μετά τη φαμοτιδίνη, ή 12 ώρες πριν. Οι επιμέρους δόσεις της φαμοτιδίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τα 20 mg και η συνολική ημερήσια δόση της φαμοτιδίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg.
θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι:
- η συγχορήγηση απιξαμπάνης, δαβιγατράνης ή ριβαροξαμπάνης και αταζαναβίρης χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της απιξαμπάνης, της δαβιγατράνης ή της ριβαροξαμπάνης
- η συγχορήγηση βορικοναζόλης και αταζαναβίρης χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης
- η συγχορήγηση φλουτικαζόνης και αταζαναβίρης χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φλουτικαζόνης σε σχέση με τη χορήγηση φλουτικαζόνης μόνο
- εάν χορηγηθεί ένα από στόματος αντισυλληπτικό μαζί με αταζαναβίρη χωρίς ριτοναβίρη, το από στόματος αντισυλληπτικό συνιστάται να μην περιέχει περισσότερα από 30 µg αιθινυλοιστραδιόλης
- δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λαμοτριγίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης κύησης περισσότερες από 2000) καταδεικνύουν την απουσία αύξησης των εμβρυοτοξικών συγγενών ανωμαλιών από τη χρήση της αταζαναβίρης. Επίσης, μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η χρήση του Atazanavir Viatris θα μπορούσε να αποφασισθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν είναι απαραίτητο.

Στην κλινική δοκιμή AI424-182, χορηγήθηκε αταζαναβίρη/ριτοναβίρη (300/100 mg ή 400/100 mg) σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη σε 41 έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου. Οι έξι στις 20 (30%) γυναίκες σε αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300/100 mg και οι 13 στις 21 (62%) γυναίκες σε αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού υπερχολερυθριναιμία. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης στην κλινική δοκιμή AI424-182.

Η μελέτη αξιολόγησε 40 βρέφη που έλαβαν αντιρετροϊκή προφυλακτική θεραπεία (που δεν περιελάμβανε αταζαναβίρη) και ήταν αρνητικά για HIV-1 DNA την ώρα της γέννησης ή/και τους πρώτους 6 μήνες μετά τον τοκετό. Τρία από τα 20 βρέφη (15%) γεννήθηκαν από γυναίκες που ελάμβαναν θεραπεία με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300/100 mg και τέσσερα από τα 20 βρέφη (20%) γεννήθηκαν από γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού χολερυθρίνη. Δεν υπήρξαν ενδείξεις παθολογικού ίκτερου και έξι από τα 40 βρέφη αυτής της μελέτης έλαβαν φωτοθεραπεία για 4 ημέρες το μέγιστο. Δεν υπήρξε αναφορά περιπτώσεων πυρηνικού ίκτερου στα νεογνά.

Για προτεινόμενες δόσεις βλέπε παράγραφο 4.2 και για φαρμακοκινητικά δεδομένα βλέπε παράγραφο 5.2.

Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η χορήγηση Atazanavir Viatris με ριτοναβίρη στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης θα επιδεινώσει τη φυσιολογική υπερχολερυθριναιμία και θα οδηγήσει σε πυρηνικό ίκτερο των νεογνών και των βρεφών. Κατά την προ του τοκετού περίοδο, θα πρέπει να εξετάζεται επιπλέον παρακολούθηση.

Θηλασμός

H αταζαναβίρη έχει ανιχνευθεί στο ανθρώπινο γάλα. Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα

Σε μία μη κλινική μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, η αταζαναβίρη τροποποίησε τον οιστρικό κύκλο χωρίς επίδραση στο ζευγάρωμα και στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήματα που περιλαμβάνουν αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Η αταζαναβίρη έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια και την ανοχή του σε θεραπεία συνδυασμού με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες 1.806 ενήλικων ασθενών, που έλαβαν αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως (1.151 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 52 εβδομάδες και μέγιστη διάρκεια 152 εβδομάδες) ή αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως (655 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων και μέγιστη διάρκεια

108 εβδομάδων).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως και των ασθενών που έλαβαν αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως εκτός του ίκτερου και των αυξημένων επιπέδων ολικής χολερυθρίνης, που αναφέρθηκαν πιο συχνά με την αταζαναβίρη μαζί με τη ριτοναβίρη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως ή αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιασδήποτε σοβαρότητας που αναφέρθηκαν πολύ συχνά με τουλάχιστον πιθανή σχέση με σχήματα που περιελάμβαναν αταζαναβίρη και επιπλέον ένα ή περισσότερους NRTI ήταν ναυτία (20%), διάρροια (10%), και ίκτερος (13%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg, η συχνότητα του ίκτερου ήταν 19%. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, ο ίκτερος αναφέρθηκε εντός μερικών ημερών έως μερικών μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών για την αταζαναβίρη βασίζεται σε δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία εμπειρία. Η συχνότητα ορίζεται με την ακόλουθη αλληλουχία: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:	όχι συχνές: υπερευαισθησία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές:	όχι συχνές: σωματικό βάρος μειωμένο, αύξηση βάρους, ανορεξία, όρεξη αυξημένη
Ψυχιατρικές διαταραχές:	όχι συχνές: κατάθλιψη, αποπροσανατολισμός, άγχος, αϋπνία, διαταραχή ύπνου, μη φυσιολογικά όνειρα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:	συχνές: κεφαλαλγίαόχι συχνές: περιφερική νευροπάθεια, συγκοπή, αμνησία, ζάλη, υπνηλία, δυσγευσία
Διαταραχές του οφθαλμού:	συχνές: ίκτερος των οφθαλμών
Καρδιακές διαταραχές:	όχι συχνές: πολύμορφη ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου^α σπάνιες: παράταση OTc^α, οίδημα, αίσθημα παλμών
Αγγειακές διαταραχές:	όχι συχνές: υπέρταση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου:	όχι συχνές: δύσπνοια
Γαστρεντερικές διαταραχές:	συχνές: έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, δυσπεψίαόχι συχνές: παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, διάτασηκοιλίας, αφθώδης στοματίτιδα, μετεωρισμός, ξηροστομία
Ηπατοχολικές διαταραχές:	συχνές: ίκτεροςόχι συχνές: ηπατίτιδα, χολολιθίαση^α, χολόσταση^α σπάνιες: ηπατοσπληνομεγαλία, χολοκυστίτιδα^α
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:	συχνές: εξάνθημαόχι συχνές: πολύμορφο ερύθημα^α,β, τοξικό εξάνθημα δέρματος^α,β, εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο εξανθήματος από φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)^α,β, αγγειοοίδημα^α, κνίδωση, αλωπεκία, κνησμόςσπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson^α,β, φλυκταινοπομφολυγώδες εξάνθημα, έκζεμα, αγγειοδιαστολή
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:	όχι συχνές: μυϊκή ατροφία, αρθραλγία, μυαλγία σπάνιες: μυοπάθεια
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:	όχι συχνές: νεφρολιθίαση, αιματουρία, πρωτεϊνουρία, συχνουρία, διάμεση νεφρίτιδα, χρόνια νεφρική νόσος^ασπάνιες: άλγος νεφρού
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:	όχι συχνές: γυναικομαστία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης:	συχνές: κόπωσηόχι συχνές: θωρακικό άλγος, αίσθημα κακουχίας, πυρεξία, εξασθένισησπάνιες: διαταραχή βάδισης

α Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια της μετά την κυκλοφορία παρακολούθησης, όμως, οι συχνότητες εκτιμήθηκαν από έναν στατιστικό υπολογισμό βασισμένο στον συνολικό αριθμό ασθενών που εκτέθηκαν σε αταζαναβίρη σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες και άλλες διαθέσιμες κλινικές δοκιμές (n=2.321).

β Βλέπε περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περισσότερες λεπτομέρειες. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως

την έναρξή τους ποικίλλει πολύ και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι

Σωματικό βάρος και επίπεδα λιπιδίων στο αίμα και γλυκόζη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Η πιο συχνά αναφερθείσα εργαστηριακή ανωμαλία σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσολογικά σχήματα που περιλαμβάνουν αταζαναβίρη και έναν ή περισσότερους NRTI ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη αναφερθείσα κατά κύριο λόγο ως αυξημένη έμμεση [μη συζευγμένη] χολερυθρίνη (87% Βαθμού 1, 2, 3 ή 4). Αύξηση Βαθμού 3 ή 4 της ολικής χολερυθρίνης σημειώθηκε στο 37% (6% Βαθμού 4). Μεταξύ των ασθενών με προηγούμενη θεραπεία, στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως, για διάμεση διάρκεια 95 εβδομάδων, το 53% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4. Μεταξύ των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως για διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων, το 48% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4 (βλέπε παράγραφο 4.4).

Άλλες χαρακτηριστικές κλινικές εργαστηριακές ανωμαλίες (Βαθμού 3 ή 4) που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών που ελάμβαναν δοσολογικά σχήματα που περιελάμβαναν αταζαναβίρη και έναν ή περισσότερους NRTI περιλαμβάνουν: αυξημένη κινάση της κρεατίνης (7%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/γλουταμική-πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (ALT/SGPT) (5%), χαμηλά ουδετερόφιλα (5%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανφεράση/γλουταμική-οξαλοξική αμινοτρανσφεράση ορού (AST/SGOT) (3%), και αυξημένη λιπάση (3%).

Στο δύο τοις εκατό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη παρουσιάσθηκαν ταυτόχρονα αυξήσεις Βαθμού 3-4 ALT/AST και Βαθμού 3-4 ολικής χολερυθρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία κλινική μελέτη, τη μελέτη AI424-020, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως κάτω των 18 ετών, οι οποίοι έλαβαν ή τη σύνθεση της πόσιμης κόνεως ή τη σύνθεση των καψακίων, είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με αταζαναβίρη 115 εβδομάδων. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτή τη μελέτη μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό των ενηλίκων. Και οι δύο ασυμπτωματικοί πρώτου βαθμού (23%) και δευτέρου βαθμού (1%) κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί αναφέρονταν σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η συχνότερα αναφερόμενη εργαστηριακή ανωμαλία σε παιδιατρικούς ασθενείς που τους χορηγείτο αταζαναβίρη ήταν η αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (≥ 2,6 φορές ULN, Βαθμός 3-4) που εμφανίστηκε στο 45% των ασθενών.

Στις κλινικές μελέτες AI424-397 και AI424-451, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως και λιγότερο από 11 ετών, είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με πόσιμη κόνι αταζαναβίρης

80 εβδομάδων. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτές τις μελέτες μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε προηγούμενες μελέτες με παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς. Οι συχνότερα αναφερόμενες εργαστηριακές ανωμαλίες σε παιδιατρικούς ασθενείς

που τους χορηγούνταν πόσιμη κόνις αταζαναβίρης ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη (≥ 2,6 φορές υψηλότερη από το ULN, Βαθμού 3-4, 16 %) και αυξημένη αμυλάση (Βαθμού 3-4, 33 %), η οποία γενικά ήταν μη παγκρεατικής προέλευσης. Αύξηση των επιπέδων ALT αναφέρθηκαν πιο συχνά σε αυτές τις μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενήλικες.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C

Μεταξύ 1.151 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 177 ασθενείς είχαν συνοδό χρόνια ηπατίτιδα B ή C, και μεταξύ των 655 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 97 ασθενείς είχαν συνοδό χρόνια ηπατίτιδα Β ή C. Οι ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες κατά την έναρξη της θεραπείας από αυτούς χωρίς χρόνια ιογενή ηπατίτιδα.

Καμιά διαφορά δεν παρατηρήθηκε στη συχνότητα των αυξήσεων της χολερυθρίνης μεταξύ αυτών των ασθενών και εκείνων χωρίς ιογενή ηπατίτιδα. Η συχνότητα της εμφανιζόμενης κατά τη θεραπεία ηπατίτιδας ή αυξήσεων των τρανσαμινασών στους ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν συγκρίσιμες μεταξύ της αταζαναβίρης και των συγκρινόμενων με αυτό θεραπευτικών σχημάτων

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Η εμπειρία σε ανθρώπους με οξεία λήψη υπερβολικής δοσολογίας της αταζαναβίρης είναι περιορισμένη. Μεμονωμένες δόσεις έως 1.200 mg έχουν χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές χωρίς να εμφανισθούν συμπτωματικές δυσμενείς επιδράσεις. Σε υψηλές δόσεις που οδηγούν σε υψηλές εκθέσεις στο φάρμακο, μπορεί να εμφανισθούν ίκτερος, κυρίως οφειλόμενος στην έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία (χωρίς συνοδές αλλαγές στις εργαστηριακές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας) ή επιμηκύνσεις του διαστήματος PR (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με αταζαναβίρη πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ), καθώς και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Εάν ενδείκνυται, απομάκρυνση της μη απορροφηθείσας αταζαναβίρης μπορεί να επιτευχθεί με έμετο ή πλύση στομάχου. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί η χορήγηση ενεργού άνθρακα για να απομακρύνει το μη απορροφηθέν φάρμακο. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με αταζαναβίρη. Αφού η αταζαναβίρη μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό από το ήπαρ και είναι εκτεταμένα συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι ωφέλιμη στην απομάκρυνση κατά σημαντικό βαθμό αυτού του φαρμάκου.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ATAZANAVIR 200MG/CAP

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικά φάρμακα για συστηματική χρήση, αναστολείς της πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05A E08

Mηχανισμός δράσης

Η αταζαναβίρη είναι ένας αναστολέας της πρωτεάσης (ΡΙ) του αζαπεπτιδίου του HIV-1. Η χημική ένωση εκλεκτικά αποκλείει την επεξεργασία των ιικών Gag-Pol πρωτεϊνών στα προσβεβλημένα από

τον HIV-1 κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι το σχηματισμό ώριμων σωματίων του ιού και την προσβολή άλλων κυττάρων.

Αντι-ιική δραστηριότητα in vitro: η αταζαναβίρη εμφανίζει αντι-HIV-1 (συμπεριλαμβανομένων όλων των κλάδων που εξετάστηκαν) και αντι-HIV-2 δραστικότητα σε κυτταρική καλλιέργεια.

Αντοχή

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν αταζαναβίρη χωρίς ενίσχυση, η υποκατάσταση Ι50L, μερικές φορές σε συνδυασμό με μια αλλαγή Α71V, είναι η χαρακτηριστική υποκατάσταση αντοχής για την αταζαναβίρη. Τα επίπεδα αντοχής στην αταζαναβίρη κυμάνθηκαν από 3,5-πλάσια έως 29-πλάσια χωρίς ένδειξη φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής σε άλλους PI. Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν ενισχυμένη αταζαναβίρη, η υποκατάσταση Ι50L δεν εμφανίστηκε σε κανένα ασθενή χωρίς αρχικές υποκαταστάσεις PI. Η υποκατάσταση N88S έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία στην αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη). Ενώ θα μπορούσε να συμβάλλει στη μειωμένη ευαισθησία στην αταζαναβίρη όταν συμβαίνει με άλλες υποκαταστάσεις πρωτεασών, σε κλινικές μελέτες η N88S από μόνη της, δεν οδηγεί πάντοτε σε φαινοτυπική αντίσταση στην αταζαναβίρη ή δεν έχει μια συνεπή επίδραση στην κλινική αποτελεσματικότητα.

Πίνακας 3: De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη αγωγή στους οποίους απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 138, 96 εβδομάδες)
Συχνότητα	de novo υποκατάσταση PI (n=26)α
>20%	καμιά
10-20%	καμιά

α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA

≥ 400 αντίγραφα/mL).

Η υποκατάσταση M184I/V εμφανίστηκε σε 5/26 ασθενείς αταζαναβίρης/ριτοναβίρης και 7/26 ασθενείς λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, με ιολογική αποτυχία.

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία

Στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας από τις Μελέτες 009, 043 και 045, 100 στελέχη ασθενών χαρακτηριζόμενων ως ιολογικές αποτυχίες σε θεραπεία που περιελάμβανε είτε αταζαναβίρη, αταζαναβίρη + ριτοναβίρη ή αταζαναβίρη + σακουιναβίρη προσδιορίσθηκαν να έχουν αναπτύξει αντοχή στην αταζαναβίρη. Από τα 60 στελέχη ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε είτε αταζαναβίρη ή αταζαναβίρη + ριτοναβίρη, 18 (30%) έδειξαν τον φαινότυπο I50L που περιγράφηκε προηγουμένως σε ασθενείς δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία.

Πίνακας 4: De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία στους οποίους απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 045, 48 εβδομάδες)
Συχνότητα	de novo υποκατάσταση PI (n=35)α,β
>20%	M36, M46, I54, A71, V82
10-20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA

≥ 400 αντίγραφα/mL).

β Δέκα ασθενείς είχαν αρχική φαινοτυπική αντοχή στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη (μεταβολή κατά φορές [FC]>5,2). Η ευαισθησία FC στην κυτταροκαλλιέργεια σε σχέση με την αναφορά του φυσικού τύπου προσδιορίστηκε με χρήση PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, Η.Π.Α.)

Καμιά από τις de novo υποκαταστάσεις (βλέπε Πίνακα 4) δεν είναι ειδικές για την αταζαναβίρη και πιθανόν να αντανακλούν επανεμφάνιση συσσωρευμένης αντοχής στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη του πληθυσμού με προηγούμενη θεραπεία της Μελέτης 045.

Η αντοχή στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας εμφανίζεται κυρίως δια της συσσώρευσης των κύριων και δευτερευόντων υποκαταστάσεων αντοχής που περιγράφηκαν προηγουμένως ότι ενέχονται στην αντοχή των αναστολέων της πρωτεάσης.

Κλινικά αποτελέσματα

Σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας

Η μελέτη 138 είναι μια διεθνής τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη ασθενών χωρίς προηγούμενη εμπειρία θεραπείας, που συνέκρινε την αταζαναβίρη/ριτοναβίρη (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως) με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως), το καθένα σε συνδυασμό με σταθερή δόση τενοφοβίρης δισοπροξίλης φουμαρικής /εμτρισιταβίνης (δισκία

300 mg/200 mg ημερησίως). Το σκέλος αταζαναβίρης/ριτοναβίρης έδειξε παρόμοια (όχι κατώτερη) αντι-ιική αποτελεσματικότητα, συγκρινόμενος με τον βραχίονα λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, όπως αξιολογήθηκε από την αναλογία των ασθενών με HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 (Πίνακας 5).

Η ανάλυση των δεδομένων από 96 εβδομάδες θεραπείας κατέδειξε τη διάρκεια της αντι-ιικής δραστικότητας (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στη Μελέτη 138^α

Παράμετρος	Αταζαναβίρη/ριτοναβίρηβ (300 mg/100 mgεφάπαξ ημερησίως)n=440		Λοπιναβίρη/ριτοναβίρηγ (400 mg/100 mgδύο φορές ημερησίως)n=443
	Εβδομάδα 48	Εβδομάδα 96	Εβδομάδα 48	Εβδομάδα 96
HIV RNA <50 αντίγραφα/mL, %
Όλοι οι ασθενείς^δ	78	74	76	68
Εκτίμηση διαφοράς [95% CI]^δ	Εβδομάδα 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Εβδομάδα 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Ανάλυση κατά τοπρωτόκολλο^ε	86(n=392^ζ)	91(n=352)	89(n=372)	89(n=331)
Εκτίμηση διαφοράς^ε [95% CI]	Εβδομάδα 48: -3% [-7,6%, 1,5%]Εβδομάδα 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 αντίγραφα/mL, % ανά Χαρακτηριστικό Αναφοράςδ
HIV RNA<100,000 αντίγραφα/mL	82 (n=217)	75 (n=217)	81 (n=218)	70 (n=218)
≥100.000 αντίγραφα/mL	74 (n=223⁾	74 (n=223)	72 (n=225)	66 (n=225)
Μέτρηση CD4<50 κύτταρα/mm³	78 (n=58)	78 (n=58)	63 (n=48)	58 (n=48)
50 έως <100 κύτταρα/mm³	76 (n=45)	71 (n=45)	69 (n=29)	69 (n=29)
100 έως <200κύτταρα/mm³	75 (n=106)	71 (n=106)	78 (n=134)	70 (n=134)
≥ 200 κύτταρα/mm³	80 (n=222)	76 (n=222)	80 (n=228)	69 (n=228)

Παράμετρος	Αταζαναβίρη/ριτοναβίρηβ (300 mg/100 mgεφάπαξ ημερησίως)n=440		Λοπιναβίρη/ριτοναβίρηγ (400 mg/100 mgδύο φορές ημερησίως)n=443
Μέση Μεταβολή HIV RNA από την Αρχική Τιμή, log10 αντίγραφα/mL
Όλοι οι ασθενείς	-3,09 (n=397)	-3,21 (n=360)	-3,13 (n=379)	-3,19 (n=340)
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3
Όλοι οι ασθενείς	203 (n=370)	268 (n=336)	219 (n=363)	290 (n=317)
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm³ ανά Χαρακτηριστικό Αναφοράς
HIV RNA<100,000 αντίγραφα/mL	179 (n=183)	243 (n=163)	194 (n=183)	267 (n=152)
≥100.000 αντίγραφα/mL	227 (n=187)	291 (n=173)	245 (n=180)	310 (n=165)

α Η μέση τιμή αναφοράς των κυττάρων CD4 ήταν 214 κύτταρα/mm³ (εύρος 2 έως 810 κύτταρα/mm³) ^{και η μέση τιμή αναφοράς του HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,94 log}10 ^{αντίγραφα/mL (εύρος 2,6 έως 5,88 log}10 ^{αντίγραφα/mL)}

β Aταζαναβίρη/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση δισκίων

300 mg/200 mg εφάπαξ ημερησίως).

γ Λοπιναβίρη/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση δισκίων

300 mg/200 mg εφάπαξ ημερησίως).

δ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες.

ε Ανάλυση κατά το πρωτόκολλο: Αποκλειομένων των ασθενών που δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη και εκείνων με μείζονες αποκλίσεις από το πρωτόκολλο.

ζ Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

Δεδομένα από την απόσυρση της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.4)

Μελέτη 136 (INDUMA)

Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη μετά από μία φάση επαγωγής διάρκειας 26 έως 30 εβδομάδων με αταζαναβίρη 300 mg + ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως και δύο NRTI, το μη ενισχυμένο αταζαναβίρη 400 mg άπαξ ημερησίως και δύο NRTI χορηγούμενα κατά τη διάρκεια μίας φάσης συντήρησης 48 εβδομάδων (n=87) επέδειξε παρόμοια αντι-ιική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την αταζαναβίρη + ριτοναβίρη και δύο NRTI (n=85) σε άτομα με λοίμωξη από HIV με πλήρη καταστολή της αντιγραφής του HIV, όπως αξιολογήθηκε από το ποσοστό των ατόμων με HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL: 78% των ατόμων που έλαβαν μη ενισχυμένη αταζαναβίρη και δύο NRTI συγκριτικά με 75% των ατόμων που έλαβαν αταζαναβίρη + ριτοναβίρη και δύο NRTI.

Σε έντεκα άτομα (13%) από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένη αταζαναβίρη και 6 άτομα (7%) από την ομάδα που έλαβε αταζαναβίρη + ριτοναβίρη παρατηρήθηκε ιολογική υποτροπή. Τέσσερα άτομα από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένη αταζαναβίρη και 2 άτομα από την ομάδα που έλαβε αταζαναβίρη + ριτοναβίρη είχαν HIV RNA > 500 αντίγραφα/mLκατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης. Σε κανένα άτομο από καμία ομάδα δεν εμφανίστηκε αντοχή στους αναστολείς της πρωτεάσης. Σε 2 άτομα από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο αταζαναβίρη και 1 άτομο από την ομάδα που έλαβε αταζαναβίρη + ριτοναβίρη ανιχνεύθηκε η υποκατάσταση M184V στην ανάστροφη μεταγραφάση, η οποία σχετίζεται με αντοχή στη λαμιβουδίνη και την εμτρισιταβίνη.

Τα περιστατικά διακοπής της θεραπείας στην ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένη αταζαναβίρη ήταν λιγότερα (1 έναντι 4 ατόμων στην ομάδα που έλαβε αταζαναβίρη + ριτοναβίρη). Υπήρχαν λιγότερα περιστατικά υπερχολερυθριναιμίας και ίκτερου στην ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένη αταζαναβίρη σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε αταζαναβίρη + ριτοναβίρη (18 και 28 άτομα, αντίστοιχα).

Σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία

Η μελέτη 045 είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη που συγκρίνει το συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (300/100 mg εφάπαξ ημερησίως) και την αταζαναβίρη/σακουιναβίρη (400/1.200 mg εφάπαξ ημερησίως), προς το συνδυασμό λοπιναβίρη + ριτοναβίρη (400/100 mg συνδυασμού σταθερής δόσης δύο φορές ημερησίως), κάθε ένα σε συνδυασμό με τενοφοβίρη

δισοπροξίλη φουμαρική (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8) και έναν NRTI, σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία σε δύο ή περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα που περιελάμβαναν τουλάχιστον έναν PI, NRTI και NNRTI. Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο μέσος χρόνος προηγούμενης έκθεσης σε αντιρετροϊκή θεραπεία ήταν 138 εβδομάδες για τους PI, 281 εβδομάδες για τους NRTI και 85 εβδομάδες για τους NNRTI. Κατά την έναρξη, το 34% των ασθενών ελάμβαναν έναν PI και το 60% έναν NNRTI. Δέκα πέντε από τους 120 (13%) ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με αταζαναβίρη + ριτοναβίρη και 17 από τους 123 (14%) των ασθενών στο σκέλοςθεραπείας με λοπιναβίρη + ριτοναβίρη είχαν τέσσερις ή περισσότερες από τις PI υποκαταστάσεις L10, M46, I54, V82, I84 και L90. Τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών στη μελέτη αυτή είχαν ένα ιικό στέλεχος με λιγότερες από δύο υποκαταστάσεις NRTI.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο χρονικά μεσοσταθμισμένος μέσος όρος της διαφοράς της μεταβολής από την έναρξη του HIV RNA σε διάστημα 48 εβδομάδων (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Εβδομάδα 48^α και την Εβδομάδα 96 (Μελέτη 045)

Παράμετρος	ATV/RTVβ (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως) n=120		LPV/RTVγ (400 mg/ 100 mg δύο φορές ημερησίως)n=123		Χρονικά Μεσοσταθμισμένη Διαφορά ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CId]
	Εβδομάδα48	Εβδομάδα96	Εβδομάδα48	Εβδομάδα96	Εβδομάδα48	Εβδομάδα96
Μέση Μεταβολή HIV RNA από την Αρχική Τιμή, log10 αντίγραφα/mL
Όλοι οιασθενείς	-1,93(n=90 ^ε)	-2,29(n=64)	-1,87(n=99)	-2,08(n=65)	0,13[-0,12, 0,39]	0,14[-0,13, 0,41]
HIV RNA <50 αντίγραφα/mL, %ζ (ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)
Όλοι οιασθενείς	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	NA	NA
HIV RNA <50 αντίγραφα/mL ανά επιλεγμένες αρχικές υποκαταστάσεις PI,ζ, η %(ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	NA	NA
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	NA	NA
≥4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	NA	NA
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3
Όλοι οιασθενείς	110 (n=83)	122 (n=60)	121 (n=94)	154 (n=60)	NA	NA

α Η μέση τιμή του αριθμού των κυττάρων CD4 κατά την έναρξη, ήταν 337 κύτταρα/mm3 (εύρος: 14 έως 1.543 κύτταρα/mm3) και το μέσο επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν

4,4 log10 αντίγραφα/mL (εύρος: 2,6 έως 5,88 log10 αντίγραφα/mL).

β ATV/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg

δισκίων εφάπαξ ημερησίως).

γ LPV/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg

δισκίων εφάπαξ ημερησίως).

δ Διάστημα εμπιστοσύνης.

ε Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

ζ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες. Ανταποκρινόμενοι υπό LPV/RTV που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία πριν την Εβδομάδα 96 αποκλείονται από την ανάλυση της Εβδομάδας 96. Το ποσοστό των ασθενών με HIV RNA

< 400 αντίγραφα/mL ήταν 53% και 43% για ATV/RTV και 54% και 46% για LPV/RTV στις

Εβδομάδες 48 και 96 αντίστοιχα.

η Επιλεγμένες υποκαταστάσεις περιλαμβάνουν κάθε μεταβολή στις θέσεις L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, και L90 (0-2, 3, 4 ή περισσότερο) στην αρχική κατάσταση.

NA = δεν εφαρμόζεται.

Κατά τις 48 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές των επιπέδων HIV RNA από την αρχική κατάσταση για τους συνδυασμούς αταζαναβίρη + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν παρόμοιες (μη κατωτερότητα). Ελήφθησαν συγκλίνοντα αποτελέσματα με την μέθοδο ανάλυσης της μεταφοράς της τελικής παρατήρησης (χρονικά μεσοσταθμισμένη διαφορά της μεταβολής 0,11, 97,5% διάστημα εμπιστοσύνης [-0,15, 0,36]). Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία (as-treated), αποκλείοντας τις τιμές που έλειπαν, οι αναλογίες των ασθενών με HIV RNA < 400 αντίγραφα/mL

(< 50 αντίγραφα/mL) στο βραχίονα του σχήματος αταζαναβίρη + ριτοναβίρη και στο βραχίονα του σχήματος λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν 55% (40%) και 56% (46%), αντιστοίχως.

Κατά τις 96 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές του HIV RNA από την έναρξη για τους συνδυασμούς αταζαναβίρη + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη πληρούσαν τα κριτήρια για μη-κατωτερότητα με βάση τις παρατηρηθείσες περιπτώσεις. Ελήφθησαν συνεπή αποτελέσματα με τη μέθοδο ανάλυσης της προώθησης της τελευταίας παρατήρησης. Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία, εξαιρώντας τις τιμές που λείπουν, τα ποσοστά των ασθενών με HIV RNA <400 αντίγραφα/mL (<50 αντίγραφα/mL) για το συνδυασμό της αταζαναβίρης + ριτοναβίρης ήταν 84% (72%) και για το συνδυασμό λοπιναβίρης + ριτοναβίρης ήταν 82% (72%). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι κατά τη στιγμή της ανάλυσης των 96 εβδομάδων, το 48% συνολικά των ασθενών παρέμεναν στη μελέτη.

Το σχήμα αταζαναβίρη + σακουιναβίρη απεδείχθη υποδεέστερο του σχήματος λοπιναβίρη + ριτοναβίρη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, ασφάλειας, ανοχής και αποτελεσματικότητας της αταζαναβίρης βασίζεται σε δεδομένα από μια ανοικτού τύπου πολυκεντρικής κλινικής δοκιμής PACTG 1020A που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 21 ετών. Συνολικά σε αυτή τη μελέτη,

182 παιδιατρικοί ασθενείς (81 που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή και 101 που έχουν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή) έλαβαν εφάπαξ ημερησίως αταζαναβίρη (σε μορφή καψακίου ή κόνεος), με ή χωρίς ριτοναβίρη, σε συνδυασμό με δύο NRTI.

Τα κλινικά δεδομένα που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη χρήση της αταζαναβίρης (με ή χωρίς ριτοναβίρη) σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 6 ετών.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρατηρήθηκαν στους 41 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 18 ετών που έλαβαν καψάκια αταζαναβίρης με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στο Πίνακα 7. Για παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αγωγή, η μέτρηση της μέσης τιμής αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 344 κύτταρα/mm³ (κλίμακα: 2 έως 800 κύτταρα/ mm³) και η μέση τιμή ^{αναφοράς του πλάσματος HIV 1 RNA ήταν 4.67 log}10 ^{αντίγραφα/mL (κλίμακα: 3.70 έως 5.00 log}10 αντίγραφα/mL). Για παιδιατρικούς ασθενείς που ήδη έχουν λάβει αγωγή, η μέτρηση της μέσης τιμής αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 522 κύτταρα/mm³ (κλίμακα: 100 έως 1157 κύτταρα/mm³) και η ^{μέση τιμή αναφοράς του πλάσματος HIV 1 RNA ήταν 4.09 log}10 ^{αντίγραφα/mL (κλίμακα: 3.28 έως 5.00 log}10 ^{αντίγραφα/mL).}

Πίνακας 7: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας (παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών) στην Εβδομάδα 48 (Μελέτη AI424-020)

Παράμετρος	Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά αγωγή με καψάκια αταζαναβίρης/ριτοναβίρη(300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως)n=16	Ασθενείς που έχουν ήδη λάβει αγωγή με καψάκια αταζαναβίρης/ριτοναβίρη (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως)n=25
HIV RNA <50 αντίγραφα/mL, %α
Όλοι οι ασθενείς	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA <400 αντίγραφα/mL, %α
Όλοι οι ασθενείς	88 (14/16)	32 (8/25)

Παράμετρος	Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά αγωγή με καψάκια αταζαναβίρης/ριτοναβίρη(300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως)n=16	Ασθενείς που έχουν ήδη λάβει αγωγή με καψάκια αταζαναβίρης/ριτοναβίρη (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως)n=25
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύττταρα/mm3
Όλοι οι ασθενείς	293 (n=14^β)	229 (n=14^β)
HIV RNA <50 αντίγραφα/mL ανά επιλεγμένες ΡΙ υποκαταστάσεις βάσης,γ % (ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοιδ)
0-2	ΝΑ	27 (4/15)
3	ΝΑ	-
≥4	ΝΑ	0 (0/3)

α ΙΤΤ ανάλυση, με τις ελλειπείς τιμές να θεωρήθηκαν ως αποτυχίες

β Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών.

γ PI μείζων L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI ελάσσων: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς με τιμή αναφοράς με στοιχεία αντίστασης NA = μη εφαρμόσιμο.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης αξιολογήθηκε σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων. Η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης δείχνει μια μη γραμμική τάση.

Απορρόφηση

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV (n= 33, συνδυασμένες μελέτες), πολλαπλές δόσεις αταζαναβίρης 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και με φαγητό έδωσαν μια γεωμετρική μέση (CV%) τιμή Cmax της αταζαναβίρης 4466 (42%) ng/mL, με χρόνο για το Cmax περίπου 2,5 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) Cmin και AUC της αταζαναβίρης ήταν 654 (76%) ng/mL και

44.185 (51%) ng•h/mL, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV (n=13), πολλαπλές δόσεις αταζαναβίρης 400 mg (χωρίς ριτοναβίρη) άπαξ ημερησίως με τροφή έδωσαν μια γεωμετρική μέση τιμή (CV%) Cmax για την αταζαναβίρη

2.298 (71) ng/mL, με χρόνο έως τη Cmax περίπου 2,0 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) των Cmin

και AUC για την αταζαναβίρη ήταν 120 (109) ng/mL και 14.874 (91) ng•h/mL, αντίστοιχα.

Επίδραση τροφής

Η συγχορήγηση αταζαναβίρης και ριτοναβίρης με φαγητό βελτιστοποιεί τη βιοδιαθεσιμότητα της αταζαναβίρης. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg αταζαναβίρης και δόσης 100 mg ριτοναβίρης με ένα ελαφρύ γεύμα είχε ως αποτέλεσμα 33% αύξηση της AUC και 40% αύξηση της Cmax και της συγκέντρωσης 24ώρου της αταζαναβίρης σε σύγκριση με τη κατάσταση νηστείας. Η συγχορήγηση με γεύμα υψηλό σε λιπαρά, δεν επηρέασε την AUC της αταζαναβίρης σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας και η Cmax ήταν εντός του 11% των τιμών νηστείας. Η συγκέντρωση 24-ώρου μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά αυξήθηκε κατά περίπου 33% λόγω καθυστερημένης απορρόφησης. Η διάμεση Tmax αυξήθηκε από 2,0 σε 5,0 ώρες. Χορήγηση αταζαναβίρης με ριτοναβίρη είτε με ελαφρύ γεύμα ή με γεύμα υψηλό σε λιπαρά μείωσε το συντελεστή διακύμανσης για την AUC και την Cmax κατά περίπου 25% σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Για να ενισχυθεί η βιοδιαθεσιμότητα και να ελαχιστοποιηθεί η διακύμανση, η αταζαναβίρη πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.

Κατανομή

Η αταζαναβίρη δεσμευόταν περίπου κατά 86% από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού, για εύρος συγκεντρώσεων από 100 έως 10.000 ng/mL. Η αταζαναβίρη δεσμεύεται και από το άλφα-1-γλυκοπρωτεϊνικό οξύ (alpha-1-acid glycoprotein -AAG) και την λευκωματίνη σε παρόμοιο βαθμό (89% και 86%, αντίστοιχα, στα 1.000 ng/mL). Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα για 12 εβδομάδες, η αταζαναβίρη ανιχνεύθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και το σπέρμα.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro που χρησιμοποίησαν μικροσώμια ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4 σε οξυγονωμένους μεταβολίτες. Οι μεταβολίτες στη συνέχεια εκκρίνονται στη χολή είτε ελεύθεροι είτε σαν γλυκουρονιδιωμένοι μεταβολίτες. Συμπληρωματικές μικρότερης σημασίας μεταβολικές οδοί ήταν η Ν-απαλκυλίωση και η υδρόλυση. Δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες της αταζαναβίρης στο πλάσμα έχουν χαρακτηρισθεί. Κανένας μεταβολίτης δεν έδειξε αντι-ιική δράση in vitro.

Αποβολή

Μετά από μία μόνη δόση 400-mg ¹⁴C-αταζαναβίρης, το 79% και το 13% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Αναλλοίωτο φάρμακο αντιστοιχεί περίπου στο 20% και το 7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Η μέση απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμάκου στα ούρα ήταν 7% μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης 800 mg εφάπαξ ημερησίως. Στους ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV (n= 33, συνδυασμένες μελέτες) η μέση τιμή ημιζωής εντός του δοσολογικού διαστήματος για την αταζαναβίρη ήταν 12 ώρες στη σταθερή κατάσταση μετά από δόση 300 mg καθημερινά με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε υγιή άτομα, η νεφρική απέκκριση της αμετάβλητης αταζαναβίρης ήταν περίπου το 7% της χορηγηθείσης δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για αταζαναβίρη με ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η αταζαναβίρη (χωρίς ριτοναβίρη) έχει μελετηθεί σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=20), περιλαμβανομένων εκείνων σε αιμοδιύλιση, σε πολλαπλές δόσεις των 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Παρόλο που αυτή η μελέτη είχε κάποιους περιορισμούς (π.χ. δεν μελετήθηκαν οι αδέσμευτες συγκεντρώσεις φαρμάκου), τα αποτελέσματα υπέδειξαν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της αταζαναβίρης μειώθηκαν κατά 30% έως 50% σε ασθενείς που υπόκειντο σε αιμοδιύλιση, έναντι ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο μηχανισμός αυτής της μείωσης δεν είναι γνωστός. (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Η αταζαναβίρη (χωρίς ριτοναβίρη) έχει μελετηθεί σε ενήλικα άτομα με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (14 άτομα Κατηγορίας B κατά Child-Pugh και 2 άτομα Κατηγορίας C κατά Child-Pugh) μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 400 mg. Η μέση AUC(0-∞) ήταν κατά 42% μεγαλύτερη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία από ότι σε υγιή άτομα. Η μέση ημιζωή της αταζαναβίρης σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία ήταν 12,1 ώρες έναντι 6,4 ωρών σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης μετά από δόση 300 mg με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί. Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης με ή χωρίς ριτοναβίρη αναμένεται να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3

και 4.4).

Ηλικία/Φύλο

Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης διεξήχθη σε 59 υγιείς άνδρες και γυναίκες (29 νεαρής ηλικίας, 30 ηλικιωμένους). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική βασιζόμενες στην ηλικία ή το φύλο.

Φυλή

Μια φαρμακοκινητική ανάλυση των δειγμάτων του πληθυσμού των κλινικών μελετών της Φάσης ΙΙ έδειξε ότι δεν υπάρχει επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης.

Κύηση

Τα στοιχεία φαρμακοκινητικής από έγκυες γυναίκες με λοίμωξη ΗΙV που λαμβάνουν καψάκια αταζαναβίρης με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στο Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Σταθερή κατάσταση της Φαρμακοκινητικής της Αταζαναβίρης με ριτοναβίρη σε Έγκυες Γυναίκες με λοίμωξη HIV σε μεταγευματική κατάσταση

	αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg
Φαρμακοκινητική Παράμετρος	2ο Τρίμηνο(n=9)	3ο Τρίμηνο(n=20)	Μετά τον τοκετόα(n=36)
Cmax ng/mLΓεωμετρικός μέσος όρος (CV%)	3729,09(39)	3291,46(48)	5649,10(31)
AUC ng•h/mLΓεωμετρικός μέσος όρος (CV%)	34399,1(37)	34251,5(43)	60532,7(33)
Cmin ng/mL^βΓεωμετρικός μέσος όρος (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1420,64(47)

α Οι μεγαλύτερες συγκεντρώσεις και AUC της αταζαναβίρης βρέθηκαν να είναι περίπου 26-40% ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό (4-12 εβδομάδες) από εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV. Οι συγκεντρώσεις αταζαναβίρης στην καμπύλη πλάσματος ήταν περίπου δύο φορές ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό συγκρινόμενες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV.

^β Cmin είναι η συγκέντρωση 24 ώρες μετά τη δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχει μια τάση προς μια υψηλότερη κάθαρση στα μικρότερα παιδιά όταν ομαλοποιείται το βάρος του σώματος. Ως αποτέλεσμα παρατηρείται μεγαλύτερη αύξηση στην αναλογία του κοίλου της καμπύλης, ωστόσο στις συνιστώμενες δόσεις, οι τιμές του γεωμετρικού μέσου όρου έκθεσης στην αταζαναβίρη (Cmin, Cmax και AUC) στους παιδιατρικούς ασθενείς αναμένονται να είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - ATAZANAVIR 200MG/CAP

Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη Στεατικό μαγνήσιο

Κάλυμμα κελύφους καψακίου 150 mg

Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Patent blue V, κυανή χρωστική (E131) Ζελατίνη

Σώμα κελύφους καψακίου 150 mg

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Patent blue V, κυανή χρωστική (E131) Ζελατίνη

Κάλυμμα κελύφους καψακίου 200 mg

Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ινδικοκαρμίνη (E132) Ζελατίνη

Σώμα κελύφους καψακίου 200 mg

Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Patent blue V, κυανή χρωστική (E131) Ζελατίνη

Κάλυμμα κελύφους καψακίου 300 mg

Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172) Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη

Σώμα κελύφους καψακίου 300 mg

Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Patent blue V, κυανή χρωστική (E131) Ζελατίνη

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη

Διάλυμα αμμωνίας, συμπυκνωμένο Οξείδιο σιδήρου μέλαν (E172) Υδροξείδιο του καλίου

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Για φιάλες: Χρησιμοποιείτε εντός 90 ημερών μετά το πρώτο άνοιγμα.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

150 mg

OPA/αλουμίνιο/PVC - Κυψέλες (blister) αλουμινίου που περιέχουν 60, 60 x 1 (μονάδα δόσης) καψάκια.

PVC/PVDC/Αλουμινίου κυψέλες (blister) που περιέχουν 60, 60 x 1 (μονάδα δόσης) καψάκια. Φιάλη από HDPE με βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο που περιέχει 60 καψάκια.

200 mg

OPA/αλουμίνιο/PVC - Κυψέλες (blister) αλουμινίου που περιέχουν 60, 60 x 1 (μονάδα δόσης) καψάκια.

PVC/PVDC/Αλουμινίου κυψέλες (blister) που περιέχουν 30, 60, 60 x 1 (μονάδα δόσης) καψάκια. Φιάλη από HDPE με βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο που περιέχει 60 καψάκια.

300 mg

OPA/αλουμίνιο/PVC - Κυψέλες (blister) αλουμινίου που περιέχουν 30, 30 x 1 (μονάδα δόσης) καψάκια.

PVC/PVDC/Αλουμινίου κυψέλες (blister) που περιέχουν 30, 30 x 1 (μονάδα δόσης) καψάκια. Φιάλη από HDPE με βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο που περιέχει 30, 90 καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.