ATORVASTATIN+EZETIMIBE/WIN MEDICA F.C.TAB (10+10)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ATORVASTATIN+EZETIMIBE/WIN
Υπερχοληστερολαιμία
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica ως συμπληρωματικό στη δίαιτα ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγη και ομόζυγη οικογενή και μη-οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία ήδη ελεγχόμενη με ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη που χορηγούνται ταυτοχρόνως στην ίδια δοσολογία, ως ξεχωριστά προϊόντα.
Δοσολογία
Η προτεινόμενη δόση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica είναι 1 δισκίο την ημέρα.
Η μέγιστη προτεινόμενη δόση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica είναι 80 mg / 10 mg την ημέρα.
Ο ασθενής θα πρέπει να είναι σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη μείωση των λιπιδίων και θαπρέπει να τη συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Εάν κριθεί απαραίτητο, η έναρξη τηςθεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνουν με τις επιμέρους μονοθεραπείας και αφού έχει ρυθμιστεί η κατάλληλη δοσολογία, είναι δυνατή η μετάβαση στο σταθερό συνδυασμό με την κατάλληλη δόση.
Ηλικιωμένοι
Δε χρειάζεται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh >7, βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2). Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δε απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Συγχορήγηση με ουσίες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα
Η δόση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica θα πρέπει να χορηγείται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ουσιών που δεσμεύουν τα χολικά οξέα.
Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα
Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντι-ιικούς παράγοντες ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη για την ηπατίτιδα C ή λετερμοβίρη για προφύλαξη από λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό ταυτόχρονα με ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).
Δεν ενδείκνυται η χρήση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενημε κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)
Τρόπος χορήγησης
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica χορηγείται από το στόμα. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με μία επαρκή ποσότηταυγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica μπορεί να χορηγηθεί ως μία εφάπαξ δόση σε οποιαδήποτε (αλλά κατά προτίμηση πάντα την ίδια) ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιαδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η θεραπεία με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.6).
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών που υπερβαίνουν 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και σε ασθενείς που θεραπεύονται με τα αντιιικά της ηπατίτιδας C γκλεκαπρεβίρη / πιμπρεντασβίρης.
Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση
Σύμφωνα με την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτοχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.
Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ενδέχεται να επηρεάσει σε σπάνιες περιπτώσεις τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια πουμπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, πουχαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) (>10 φορέςτο ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία, που ενδέχεται να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνια αναφορές περί ανοσολογικάδιαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία μεστατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμίατων εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνταιακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.
Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.
Πριν τη θεραπεία
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της κρεατινο- φωσφορικής-κινάσης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες καταστάσεις:
-
νεφρική δυσλειτουργία
-
υποθυρεοειδισμό
-
προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
-
προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με μια στατίνη ή φιβράτη
-
προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όπου καταναλώνονται σημαντικές ποσότητεςαλκοόλ
-
σε ηλικιωμένους (ηλικία>70 ετών), η αναγκαιότητα αυτής της μέτρησης θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, σύμφωνα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση
-
καταστάσεις στις οποίες στις οποίες ενδέχεται να συμβεί μια αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα,όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλέπε παράγραφο 5.2)
Σε αυτές τις καταστάσεις, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με τοπιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Εάν τα επίπεδα της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης CPK είναι ιδιαίτερα αυξημένα (>5 φορές x ULN)πριν την έναρξη, η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.
Μέτρηση της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης
Η μέτρηση της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από έντονη άσκηση ή με την παρουσία οποιασδήποτε άλλης αιτίας αύξησης της CPK, καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι ιδιαίτερα αυξημένα πριν από την έναρξη (>5 φορές x ULN), θα πρέπει να γίνεται ξανά μέτρηση των επιπέδων μετά από 5 έως 7 ημέρες ώστε να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
Έλεγχος κατά τη διάρκεια της θεραπείας
-
Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες, ή αδυναμία, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμένουν μετά τη διακοπή του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica.
-
Εάν τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica,θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
-
Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως ≤5 x ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενοδιακοπής της θεραπείας.
-
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
-
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων CPK (>10 φορές x ULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.
Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα προϊόντα
Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica, αυξάνεται ο κίνδυνος της ραβδομυόλυσηςόταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορείνα αυξήσουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποζακοναζόλη, λετερμοβίρη και ορισμένοι HIV αναστολείς πρωτεασών, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, τηςαταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης κλπ). Ο κίνδυνος μυοπάθειας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με τη ταυτόχρονη χρήση της γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη, λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη), της ερυθρομυκίνης, νιασίνης ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες θα πρέπει να εξετάζονται στη θέση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
Σε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται μία χαμηλότερη μέγιστη δόση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται μία μικρότερη δόση έναρξης του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.5).
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica δεν πρέπει να συγχορηγείται με μορφές φουσιδικού οξέος συστηματικής χρήσης ήμέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με στατίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται να αναζητά άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.
Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.
Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρής λοίμωξης, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται εξατομικευμένα για κάθε περίπτωση χωριστά και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.
Ηπατικά ένζυμα
Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που εμφανίζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη θα πρέπει να κάνουν έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να ελέγχονται μέχρι να υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Εάν μια αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη των 3 x ULN επιμένει, τότε συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica.
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Ηπατική Ανεπάρκεια
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, γιατί δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Φιβράτες:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγείται με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως, δε συνιστάται ταυτόχρονη θεραπεία με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica (βλέπε παράγραφο 4.5).
Κυκλοσπορίνη
Απαιτείται προσοχή στην έναρξη του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οισυγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αντιπηκτικά
Εάν προστεθεί Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, θα πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα το INR (International Normalised Ratio) (βλέπε παράγραφο 4.5).
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίςστεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοτοπιώδους εμφράκτουκατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοτοπιώδους εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση,
απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με τη στατίνη θα πρέπει να διακοπεί.
Σακχαρώδης διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα καισε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να εμφανίσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη.
Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από την μείωση των αγγειακών κινδύνων με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για την διακοπή θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica περιέχει λακτόζη
Τα 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg and 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica περιέχει νάτριο.
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο, δηλαδή στην ουσία είναι «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Πολλαπλοί μηχανισμοί ενδέχεται να συμβάλλουν σε πιθανές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της HMG Co- A αναγωγάσης. Φάρμακα ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν συγκεκριμένα ένζυμα (π.χ. CYP3A4) και/ή οδούς μεταφοράς (π.χ. OATP1B), ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.
Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκωνώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την ατορβαστατίνη.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica
Εζετιμίμπη
Αντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.
Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55 %. Η επιπρόσθετη μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνη ενδέχεται να μειωθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).
Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα λάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία
διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100 mg στην 7η ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μία μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση τηςσυγχορήγησης εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στην έναρξη του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Θα πρέπει να ελέγχονται οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φιβράτες: Ταυτόχρονη συγχορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε ελαφρώς τις συνολικές συγκεντρώσεις εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, δε συνιστάται η συγχορήγηση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica με φιβράτες.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί έναυπόστρωμα των ηπατικών μεταφορέων, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1(OATP1B1) και του 1B3 (OATP1B3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως ένα υπόστρωμα τηςσχετιζόμενης με αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1,MDR1) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που ενδέχεται να περιορίσειτην εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς, ενδέχεται να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος της ατορβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).
Αναστολείς του CYP3A4:
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλέπε πίνακα 1 και τις συγκεκριμένες πληροφορίες παρακάτω). Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποζακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του HCV (π.χ. ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κλπ.). Σε περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική και μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλέπε πίνακα 1).
Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τις επιδράσεις της αμιωδαρόνης ήτης βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλουν την δραστηριότητα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.
Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνου του Μαστού (BCRP)
Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γκραζοπρεβίρη) ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα καισε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση της ελμπασβίρης και της γκραζοπρεβίρης με ατορβαστατίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9 φορές (βλέπε πίνακα 1). Συνεπώς, η δόση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20/10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπείες με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλέπε 4.2 και 4.4).
Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4: Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 [(π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John´s Wort)] ενδέχεται να οδηγήσει σε ποικίλες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω τουδιπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστέρηση χορήγησης ατορβαστατίνης μετά από τη χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετιστεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα είναι ωστόσο άγνωστη και αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.
Αναστολείς μεταφοράς:
Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη. Η κυκλοσπορίνη και η λετερμοβίρη είναι αμφότεροι αναστολείς των μεταφορέων πουεμπλέκονται στην απόθεση της ατορβαστατίνης, δηλ. OATP1B1 / 1B3, P-gp και BCRP που οδηγεί σε αυξημένη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλέπε πίνακα 1).
Η χρήση της ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Γεμφιβροζίλη /παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία συνδέεται περιστασιακά με περιστατικά που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των περιστατικών ενδέχεται να αυξηθεί με τη ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Η συγχορήγηση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica με φιβράτες δεν ενδείκνυται .
Εζετιμίμπη: Η χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία συνδέεται με συμβάντα που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος για την εμφάνιση αυτών των περιστατικών ενδέχεται συνεπώς να αυξηθεί με τη ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.
Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμαήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25 %), όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη. Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδραση τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.
Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης ενδέχεται να αυξηθεί από την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό. Εάν είναι απαραίτητη η συστηματική θεραπεία με φουσιδικό οξύ, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλέπε παράγραφο 4.4).
Κολχικίνη: Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας κατά τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ατορβαστατίνη με κολχικίνη.
Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε μαζί με μποσεπρεβίρη. Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica θα πρέπει να εξετάζεται η χαμηλότερη δυνατή δόση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica για έναρξη, με τιτλοποίηση έως το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα ενώ παρακολουθείται η ασφάλεια, χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 20/10 mg. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν ήδη Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica, η δόση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica δε θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 20/10 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη.
Επιδράσεις του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Εζετιμίμπη
Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3A4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.
Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, των από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόληκαι λεβονοργεστρέλη), γλιπιζίδης, τολβουταμίδης, ή μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.
Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενήλικων αντρών.
Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση της INR (International Normalised Ratio) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, τότε θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα το INR (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ατορβαστατίνη
Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης και 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.
Βαρφαρίνη: Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μία μικρή μείωση κατά περίπου 1,7 δευτερόλεπτα στο χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών θεραπείας, η οποία επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 15 ημέρες θεραπείας μεατορβαστατίνη.
Αν και έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της ατορβαστατίνης στους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δε συμβαίνει καμία σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα, τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με αιμορραγία ή με μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.
Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της
ατορβαστατίνης
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν και δοσολογικό σχήμα | Ατορβαστατίνη | ||||||||
| Δόση (mg) | Μεταβολή στην AUC& | Κλινική Σύσταση# | |||||||
| Τιπραναβίρη 500 mg BID/ Ριτοναβίρη 200 mg BID, 8 ημέρες(μέρες 14 έως21) | 40 mg την 1η ημέρα, 10 mg την 20η ημέρα | 9,4 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, η δόση να μην υπερβαίνει τα 10 mg ατορβαστατίνης ημερησίως. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. | ||||||
| Τελαπρεβίρη 750 mg q8h, 10 ημέρες | 20 mg, SD | 7,9 | |||||||
| Κυκλοσπορίνη 5.2 mg/kg/την ημέρα, σταθερή δόση | 10 mg ημέρες | OD | για | 28 | 8,7 | ||||
| Λοπιναβίρη 400 mg BID/ Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες | 20 mg ημέρες | OD | για | 4 | 5,9 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα20 mg, συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών τωνασθενών. | |||
| Κλαριθρομυκίνη 500 mg BID, 9 ημέρες | 80 mg ημέρες | OD | για | 8 | 4,5 | ||||
| Σακουϊναβίρη 400 mg BID/Ριτοναβίρη (300 mg | 40 mg ημέρες | OD | για | 4 | 3,9 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη | |||
| BID από τις ημέρες 5-7, με αύξησηστα 400 mg BID την 8η ημέρα), ημέρες 4- 18, 30 λεπτά μετά τη λήψη της δόσηςτης ατορβαστατίνης | είναι απαραίτητη, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης. Σε δόσειςατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα | ||||||||
| 40 mg, συνιστάται κλινικήπαρακολούθηση αυτών των ασθενών. | |||||||||
| Νταρουναβίρη 300 | mg | BID/ | 10 | mg OD για | 4 | 3,4 | |||
| Ριτοναβίρη 100 mg BID, 9 ημέρες | ημέρες | ||||||||
| Ιτρακοναζόλη 200 mg ΟD, 4 ημέρες | 40 mg, SD | 3,3 | |||||||
| Φοσαμπρεναβίρη | 700 | mg | 10 | mg OD για | 4 | 2,5 | |||
| BID/ Ριτοναβίρη100 mg BID, 14 ημέρες | ημέρες | ||||||||
| Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 | 10 | mg OD για | 4 | 2,3 | |||||
| ημέρες | ημέρες | ||||||||
| Λετερνοβίρη 480mg OD, 10 ημέρες | 20SD | mg | 3,29 | Η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης μεπροϊόντα που περιέχουν λετερνοβίρη. | |||||
| Νελφιναβίρη 1250 mg BID, 14 ημέρες | 10 mg OD για 28 ημέρες | 1,74 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. | ||||||
| Ελμπασβίρη 50 mg OD/ Γκραζοπρεβίρη 200 mg OD, 13 ημέρες | 10 mg, SD | 1,95 | Η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη. | ||
| Γκλεκαπρεβίρη 400 mg OD/ Πιμπρεντασβίρη 120 mg OD, 7 ημέρες | 10 mg, ODΓια 7 ημέρες | 8,3 | Αντενδείκνυται η συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν γκλεκαπρεβίρη ή πιμπρεντασβίρη (βλέπε παράγραφο 4.3) | ||
| Χυμός Γκρέιπφρουτ, 240 mL OD * | 40 mg, SD | 1,37 | Δε συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ και ατορβαστατίνης. | ||
| Διλτιαζέμη 240 mg OD, 28 ημέρες | 40 mg, SD | 1,51 | Μετά την έναρξη ή την αναπροσαρμογή της δόσης της διλτιαζέμης, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. | ||
| Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7 ημέρες | 10 mg, SD | 1,33 | Συνιστάται η χαμηλότερη μέγιστη δόση κλινική παρακολούθησηαυτών των ασθενών. | ||
| Αμλοδιπίνη 10 mg, μονή δόση | 80 mg, SD | 1,18 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. | ||
| Σιμετιδίνη 300 mg QID, 2 βδομάδες | 10 mg OD για εβδομάδες | 2 | 1,00 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. | |
| Κολεστιπόλη 10 g BID, 24 βδομάδες | 40 mg OD για εβδομάδες | 8 | 0,74** | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. | |
| Αντιόξινο εναιώρημα υδροξειδίων μαγνησίου καιαργιλίου, 30 mL QID, 17 ημέρες | 10 mg OD για ημέρες | 15 | 0,66 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. | |
| Εφαβιρένζη 600 mg OD, 14 ημέρες | 10 mg για 3 ημέρες | 0,59 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. | ||
| Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 7 ημέρες (συγχορηγούμενη) | 40 mg, SD | 1,12 | Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση, συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, με κλινική παρακολούθηση. | ||
| Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 5 ημέρες (χωριστές δόσεις) | 40 mg, SD | 0,20 | |||
| Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημέρες | 40 mg, SD | 1,35 | Συνιστάται η χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινικός έλεγχος αυτών των ασθενών. | ||
| Φενοφιβράτη 160 mg OD, 7 ημέρες | 40 mg, SD | 1,03 | Συνιστάται η έναρξηςπαρακολούθηση ασθενών. | χαμηλότερη καικλινικήαυτών | δόσητων |
| Μποσεπρεβίρη 800 mg TID, 7 ημέρες | 40 mg, SD | 2,3 | Συνιστάται η χαμηλότερη δόση έναρξης καικλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη, η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mgημερησίως. | ||
& Απεικονίζει απλή αναλογία μεταξύ των θεραπειών (συγχορηγούμενα φάρμακα με την ατορβαστατίνη συγκριτικά με την ατορβαστατίνη μόνο).
# Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημασία.
* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC κατά20.4% του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη. Οι μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (πάνω από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) αύξησαν την AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC των ενεργών (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές.
** Λόγος βασισμένος σε ένα μόνο δείγμα που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη δόση.
OD = μία φορά ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερις φορές ημερησίως.
Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγημένων φαρμακευτικών προϊόντων
| Ατορβαστατίνη και Δοσολογικό Σχήμα | Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | ||
| Φαρμακευτικό προϊόν/Δόση (mg) | Αναλογία της AUC& | Κλινική Σύσταση | |
| 80 mg OD για 10 ημέρες | Διγοξίνη 0,25 mg OD, 20 ημέρες | 1,15 | Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. |
| 40 mg OD για 22 ημέρες | Από του στόματος αντισυλληπτικό OD, 2 μήνες-νορεθινδρόνη 1 mg-αιθινυλοιστραδιόλη 35 µg | 1,281,19 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. |
| 80 mg OD για 15 ημέρες | * Φαιναζόνη, 600 mg SD | 1,03 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. |
| 10 mg, SD | Τιπραναβίρη 500 mg BID/ Ριτοναβίρη200 mg BID, 7 ημέρες | 1,08 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. |
| 10 mg, OD για 4 ημέρες | Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 ημέρες | 0,73 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. |
| 10 mg OD για 4 ημέρες | Φοσαμπρεναβίρη 700 mg BID/ Ριτοναβίρη100 mg BID, 14 ημέρες | 0,99 | Καμία συγκεκριμένη σύσταση. |
& Απεικονίζει απλή αναλογία μεταξύ των θεραπειών (συγχορηγούμενα φάρμακα με την ατορβαστατίνη συγκριτικά με την ατορβαστατίνη μόνο).* Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε μικρή ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.
OD = μία φορά ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Κύηση
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουνδιαθέσιμα κλινικά δεδομένα στη χρήση του Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica κατά τη διάρκεια της κύησης.
Ατορβαστατίνη
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε εγκύους. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες μετά την ενδομήτρια έκθεση σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3).
Η θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά την κύηση ενδέχεται να μειώσει στο έμβρυο τα επίπεδα του μεβαλονικού που αποτελεί πρόδρομο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων για τη μείωση των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στο μακροχρόνιο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
Εζετιμίμπη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια τηςκύησης.
Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης στη μονοθεραπεία δεν έδειξαν καμία ένδειξη άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων στην εγκυμοσύνη, την ανάπτυξη εμβρύων, τη γέννηση ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Ατορβαστατίνη
Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών της μεταβολιτών στο πλάσμα είναι ίδιες με αυτές στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Εζετιμίμπη
Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστόεάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica
Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων
Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Παρ’ όλα αυτά, κατά την οδήγηση οχημάτων ή κατά το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.
Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ Συχνή (≥1/10), Συχνή ≥1/100, < 1/10), Όχι Συχνή(≥1/1000, < 1/100), Σπάνια (≥1/10.000, < 1/1000), και Πολύ Σπάνια (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορεί να αξιολογηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος | Ανεπιθύμητη Ενέργεια | Συχνότητα | ||
| Ατορβαστατίνη | Εζετιμίμπη | Εζετιμίμπη+ Στατίνη | ||
| Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις | Ρινοφαρυγγίτιδα | Συχνή | - | - |
| ∆ιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία | Σπάνια | Μη γνωστή* | - |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού | Αλλεργικές αντιδράσεις | Συχνή | - | - |
| Αναφυλακτικές αντιδράσεις | Πολύ σπάνια | - | - | |
| συστήματος | Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, αναφυλαξίας και αγγειοοιδήματος | - | Μη γνωστή* | - |
| Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής | Υπεργλυκαιμία | Συχνή | - | - |
| Υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους, ανορεξία | Όχι συχνή | - | - | |
| Μειωμένη όρεξη | - | Όχι συχνή | - | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Εφιάλτες, αϋπνία | Όχι συχνή | - | - |
| Κατάθλιψη | - | Μη γνωστή* | - | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Συχνή | - | Συχνή |
| Ζάλη | Όχι συχνή | Μη γνωστή* | ||
| Υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία | Όχι συχνή | - | - | |
| Παραισθησία | Όχι συχνή | Μη γνωστή* | Όχι συχνή | |
| Περιφερική νευροπάθεια | Σπάνια | - | - | |
| Μυασθένεια gravis | Μη γνωστή* | - | - | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Θαμπή όραση | Όχι Συχνή | - | - |
| Οπτική διαταραχή | Σπάνια | - | - | |
| Μυασθένεια των οφθαλμών | Μη γνωστή* | - | - | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Εμβοές | Όχι συχνή | - | - |
| Απώλεια ακοής | Πολύ σπάνια | - | - | |
| Αγγειακές διαταραχές | Έξαψη, υπέρταση | - | Όχι συχνή | - |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | Φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη | Συχνή | - | - |
| Βήχας | - | Όχι Συχνή | - | |
| Δύσπνοια | - | Μη γνωστή* | - | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Μετεωρισμός, διάρροια | Συχνή | Συχνή | - |
| Δυσκοιλιότητα | Συχνή | Μη γνωστή* | - | |
| Ναυτία, δυσπεψία | Συχνή | Όχι Συχνή | - | |
| Έμετος, ερυγή | Όχι συχνή | - | - | |
| Παγκρεατίτιδα | Όχι συχνή | Άγνωστο* | - | |
| Κοιλιακό άλγος | Όχι συχνή | Συχνή | - | |
| Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση | - | Όχι συχνή | - | |
| Ξηροστομία, γαστρίτιδα | - | - | Όχι συχνή | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Ηπατίτιδα | Όχι συχνή | Μη γνωστή* | - |
| Χολόσταση | Σπάνια | - | - | |
| Ηπατική ανεπάρκεια | Πολύ σπάνια | - | - | |
| Χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα | - | Μη γνωστή* | - | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός | Όχι συχνή | - | Όχι συχνή |
| Αλωπεκία | Όχι συχνή | - | - | |
| Αγγειονευρωτικό οίδημα, πομφολυγώδης δερματίτιδα, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης | Σπάνια | - | - | |
| Πολύμορφο ερύθημα | Σπάνια | Μη γνωστή* | - |
| Διαταραχές τουμυοσκελετικού συστήματος και του | Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί | Συχνή | Όχι Συχνή | - |
| Οίδημα αρθρώσεων | Συχνή | - | - |
| συνδετικού ιστού | Άλγος άκρων, οσφυαλγία, | Συχνή | - | Όχι συχνή |
| Μυϊκή κόπωση | Όχι συχνή | - | - | |
| Μυϊκή αδυναμία | Όχι Συχνή | - | Όχι Συχνή | |
| Αυχεναλγία | Όχι συχνή | Όχι συχνή | - | |
| Μυαλγία | Συχνή | Μη γνωστή* | Συχνή | |
| Μυοσίτιδα, τενοντίτιδα(μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη ) | Σπάνια | - | - | |
| Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια | Μη γνωστή | - | - | |
| Μυοπάθεια/ραβδομυόλυση/ Ρήξη μυός | Σπάνια | Μη γνωστή* | ||
| Σύνδρομο προσομοιάζον με ερυθηματώδη λύκο | Πολύ σπάνια | - | - | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Γυναικομαστία | Πολύ σπάνια | - | - |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Περιφερικό οίδημα | Όχι συχνή | - | Όχι Συχνή |
| Εξασθένηση | Όχι συχνή | Μη γνωστή* | Όχι συχνή | |
| Θωρακικό άλγος | Όχι συχνή | Όχι Συχνή | - | |
| Κόπωση | Όχι συχνή | Συχνή | - | |
| Αίσθημα κακουχίας, πυρεξία | Όχι συχνή | - | - | |
| Άλγος | - | Όχι συχνή | - | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας,αυξημένη κρεατινο-φωσφο- κινάση αίματος | Συχνή | - | - |
| Λευκοκύτταρα ούρων θετικά | Όχι συχνή | - | - | |
| Αυξημένη ALT και/ή AST, | - | Όχι συχνή | Συχνή | |
| Αυξημένη CPK αίματος, αυξημένη γ-γλουταμυλ- τρανσφεράση, μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας | - | Όχι συχνή | - |
* Εμπειρία μετά την κυκλοφορία (με ή χωρίς στατίνη)
Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με ορισμένες στατίνες:
-
σεξουαλική δυσλειτουργία
-
κατάθλιψη
-
εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4)
-
σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίαςτου φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, Τηλ.: +30 213-2040380/337, Φαξ:
+ 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά μετην ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας και να ελέγχονται τα επίπεδα της CPK στον ορό.
Εζετιμίμπη
Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης, 50 mg την ημέρα σε 15 υγιή άτομα μέχρι και 14 ημέρες, ή 40 mg την ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία μέχρι και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας από τις οποίες οι περισσότερες δεν έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί δεν είναι σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντίκια και 3.000 mg/kg σε σκύλους.
Ατορβαστατίνη
Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ATORVASTATIN+EZETIMIBE/WIN
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, αναστολείς της αναγωγάσης του 3- υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) σε συνδυασμό με άλλους υπολιπιδαιμικούς παράγοντες , κωδικός ATC: C10BA05
Μηχανισμός δράσης
Τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα προέρχονται από εντερική απορρόφηση και ενδογενή βιοσύνθεση χοληστερόλης. Το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια με αλληλοσυμπληρούμενους μηχανισμούς δράσης. μείωσης λιπιδίων με επιπλέον μηχανισμούς δράσης.
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη ανήκει σε μια νέα κατηγορία ενώσεων μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των σχετικών φυτικών στερολών. Η εζετιμίμπη είναι δραστική χορηγούμενη από το στόμα και έχει έναν μηχανισμό δράσης που διαφέρει από τις λοιπές κατηγορίες σκευασμάτων/ουσιών μείωσης της χοληστερόλης (π.χ. στατίνες, δεσμευτικά χολικού οξέος [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, η πρωτείνη Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), η οποία είναι υπεύθυνη για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτικών στερολών.
Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της μεταφοράς εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και μαζί αυτοί οι δύο διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μια κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo).
Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να καθοριστεί η επιλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]- χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη, σε αντίθεση, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης στο ήπαρ. Αναστέλλει την HMG-CoA αναγωγάση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλο-γλουταρυλο-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, πρόδρομη ουσίατων στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL), τις λεγόμενες μεταφορικές πρωτεΐνες. Αυτές οι μεταφορικές πρωτεΐνες απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθεί η χοληστερόλη στους περιφερικούς ιστούς. Οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL) σχηματίζονται από τις VLDL και καταβολίζονται κυρίως μέσω των υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL.
Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν και καταβολίζουν περισσότερο την LDL.
Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μια ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.
Η ατορβαστατίνη έχει αποδειχτεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης (30% - 46%), της LDL-C (41%-61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34%-50%), και τριγλυκεριδίων (14%-33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις στην HDL-C και την απολιποπρωτεΐνη Α1 σε μία μελέτη δόσης-αποτελέσματος. Τα αποτελέσματα είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μη οικογενείς τύπους υπερχοληστερολαιμίας, και σε μεικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.
Το προϊόν συνδυασμού μειώνει για το λόγο αυτό την αυξημένη συνολική χοληστερόλη (total-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG), και αυξάνει τη λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας (HDL-C) μέσα από τη διπλή αναστολή της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία
Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη, συνολικά
148 άνδρες και γυναίκες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και στεφανιαία νόσο (CHD) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία για 6 εβδομάδες είτε με εζετιμίμπη (EZE) 10 mg + ατορβαστατίνη (ATV) 10 mg (EZE + ATV, n = 72) ή με εικονικό φάρμακο / ατορβαστατίνη 10 mg (ATV, n = 76). Η κύρια μεταβλητή της αποτελεσματικότητας ήταν η μέση ποσοστιαία μεταβολή στη χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) από την έναρξη στο καταληκτικό σημείο της μελέτης. Στις 6 εβδομάδες, το EZE + ATV παρείχε μια πολύ μεγαλύτερη προσαρμοσμένη μέση αλλαγή από την έναρξη στην LDL-C σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία ATV (-50,5% έναντι -36,5%; p <0,0001), που ισοδυναμεί με επιπλέον μείωση 14,1% (95% Cl -17.90, -10.19) σε LDL-C. Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών με EZE + ATV πέτυχε τους νέους στόχους από το Joint British Society (JBS 2) που συνιστούσαν τον στόχο LDL-C <2 mmol / L (62% έναντι 12% με ATV μόνο, p <0,0001) και από το Joint British Society (JBS 2) το ελάχιστο στόχο θεραπείας <3 mmol / L
(93% έναντι 79% μόνο με ATV). Οι ασθενείς που έλαβαν EZE + ATV είχαν 12 φορές περισσότερες πιθανότητες να επιτύχουν τους στόχους LDL-C (αναλογία πιθανότητας 12,1, 95% Cl 5,8, 25,1, p
<0,0001) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία ATV.
Σε μια μετα-ανάλυση συνδυαστικής θεραπείας εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης και μονοθεραπείας
ατορβαστατίνης, αναλύθηκαν 17 τυχαιοποιημένες, παράλληλες ομάδες δοκιμών (11 δημοσιεύσεις) με 5.206 συμμετέχοντες. Όλες οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) πραγματοποιήθηκαν για περισσότερες από 4 εβδομάδες. Όλες οι δοκιμές ήταν τυχαιοποιημένες, μελέτες παράλληλης ομάδας και 9 δοκιμές ήταν διπλά-τυφλές. Οι ασθενείς με επίπεδο LDL-C> 70 mg / dL (σε υψηλό κίνδυνο CHD) ή με υπερχοληστερολαιμία συμπεριλήφθηκαν στις δοκιμές. Δεκαεπτά μελέτες διερεύνησαν την αλλαγή των LDL-C, HDL-C και TC, ενώ 15 μελέτες ανέφεραν τις αλλαγές TG. Περιλαμβάνονται επίσης τέσσερις δόσεις των συγκρίσεων: η συνδυαστική θεραπεία με εζετιμίμπη (10 mg) και ατορβαστατίνη (10 mg) (E10 + A10) έναντι μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη (20 mg) (Α20). E10 + A10 εναντίον A10; E10 + A20 εναντίον A40; E10 + A40 εναντίον A80. Σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ατορβαστατίνη, η συνολική αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη στη μείωση του LDL-C (MD = - 15. 38, 95% CI: -16.17 έως - 14.60; I2 = 26.2%, n = 17 μελέτες), TC (MD = - 9,51, 95% CI: -10,28 έως - 8,74, I2 = 33,7%, n
= 17 μελέτες) και TG (MD = - 6,42, 95% CI: -7,78 έως - 5,06, I2 = 0%, n = 15 μελέτες) και η αύξηση του HDL-C (MD = 0,95, 95% CI: 0,34 σε 1,57, I2 = 0%, n = 17 μελέτες) ήταν σημαντική. Η αποτελεσματικότητα της σύγκρισης σε HDL-C ήταν σε μεγάλο βαθμό σημαντική για τις διαφορετικές δόσεις. Η συνολική αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη στη μείωση των LDL-C, TC και TG ήταν σημαντικά καλύτερη από τη μονοθεραπεία της ατορβαστατίνης. Τα συνολικά αποτελέσματα και η αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας της ομάδας E10 + A10 / A20 στην αύξηση του HDL-C ήταν σημαντική.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εξαιρέσει την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού.
Το προϊόν συνδυασμού έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.
Απορρόφηση
Εζετιμίμπη
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό με ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται μέσα σε 1 με 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και σε 4 με 12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, που είναι κατάλληλα για ενέσιμα.
Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη-λιπαρά γεύματα) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά από την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) συμβαίνουν εντός 1-2 ωρών. Ο βαθμός της απορρόφησης αυξάνεται αναλογικά με τη δόση ατορβαστατίνης. Μετά από την από του στόματος χορήγηση, τα δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99%των πόσιμων διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30 %.. Η χαμηλή διαθεσιμότητά της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σε αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.
Κατανομή
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7 % και 88 έως 92 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο, αντίστοιχα.
Ατορβαστατίνη
Ο μέσος όγκος της κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥98 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσα από τη γλυκουρονική σύζευξη (μία αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μία αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα συνιστώντας περίπου το 10 έως 20 % και το 80 έως 90 % του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημιζωής για την εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο-και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται επιπλέον μέσω της γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο-και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με αυτή της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης επί της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.
Αποβολή
Εζετιμίμπη
Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, σε μία περίοδο συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων του ήπατος, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και του 1B3 (OATP1B3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη ταυτοποιήθηκε επίσης ως υπόστρωμα της σχετιζόμενης με αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα πρωτεΐνης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), οι οποίες ενδέχεται να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης. Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως στη χολή μετά από ηπατικό και/ή εξωηπατικό μεταβολισμό. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόνδε φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής πλάσματος της ατορβαστατίνης στους ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Οχρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής της δράσης στην αναγωγάση HMG-CoA είναι περίπου 20-30 ώρες εξαιτίας των ενεργών μεταβολιτών της.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εζετιμίμπη
Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ≥ 6 ετών και στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας <6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιορίζεται σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) και
σιτοστερολαιμία
Ατορβαστατίνη
Σε μία ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8-εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (N=15) και Σταδίου 2 Tanner (N=24) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-C ≥ 4 mmol/L ακολούθησαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των
5 ή 10 mg ή με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης των 10 ή 20 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική μεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης.
Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG) ήταν σε συμφωνία σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.
Ηλικιωμένοι
Εζετιμίμπη
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για τη συνολική εζετιμίμπη είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥65 ετών) απ’ ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και των νέων ατόμων που θεραπεύονται με εζετιμίμπη.
Ατορβαστατίνη
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιείς ηλικιωμένους απ’ ότι σε νεαρούς ενήλικες ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεότερων ασθενών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Εζετιμίμπη
Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5 ή 6) σεσύγκριση με τα υγιή άτομα. Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 7 έως 9), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 4 φορές κατά την Ημέρα 1και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των μη γνωστών επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια ( Child-Pugh score > 9), δε συνιστάται η εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ατορβαστατίνη
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16 φορές η Cmax και περίπου 11 φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατοπάθεια (Childs-Pugh B).
Νεφρική δυσλειτουργία
Εζετιμίμπη
Μετά από μία εφάπαξ δόση 10-mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφροπάθεια (n=8; μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (n=9).
Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και οποίος λάμβανε πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.
Ατορβαστατίνη
Η ύπαρξη νεφροπάθειας δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια του.
Φύλο
Εζετιμίμπη
Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ότι στους άντρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι ανάλογα μεταξύ των αντρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.
Ατορβαστατίνη
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στις γυναίκες διαφέρουν από αυτές στους άντρες (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η Cmax και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και κατά δεν είναι κλινικά σημαντική η διαφοράστις επιδράσεις στα λιπίδια μεταξύ αντρών και γυναικών.
SLCO1B1 πολυμορφισμός
Ατορβαστατίνη
Η ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, εμπεριέχει τον OATP1B1 μεταφορέα. Σε ασθενείς με SLCO1B1 πολυμορφισμό, υπάρχει ο κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, κάτι που ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4-φορές υψηλότερηέκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μία γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ATORVASTATIN+EZETIMIBE/WIN
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική 101 (Ε460)
Μαννιτόλη (Ε421)
Ανθρακικό ασβέστιο (Ε170)
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)
Πολυσορβικό 80 (E433) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Μαγνήσιο στεατικό
Ποβιδόνη K29/32 (E1201) Λαουρυλοθειϊκό νάτριο [E487]
Επικάλυψη δισκίου
Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg:
Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη 2910 (Ε464) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)
Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica 80 mg/10 mg:
Υπρομελλόζη 2910 (Ε464) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Τάλκη (Ε553b)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica 10 mg/10, 20 mg/ 10 mg, 40 mg/ 10 mg είναι διαθέσιμα σε συσκευασίες των 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 90, 90 x 1, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κυψέλες απόOPA/Αλουμίνιο/PVC σε χάρτινο κουτί.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Atorvastatin+Ezetimibe/ Win Medica 80 mg/ 10 mg είναι διαθέσιμα σε συσκευασίεςτων 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 90, 90 x 1, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και
σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 90(2 συσκευασίες των 45), 90 x 1 (2 συσκευασίες των 45 x 1), επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κυψέλες από OPA/Αλουμίνιο/PVC σε χάρτινο κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.