AYVAKYT F.C.TAB 100MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AYVAKYT 100MG/TAB
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός γαστρεντερικός στρωματικός όγκος (GIST)
Το AYVAKYT ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη εξαιρέσιμους ή μεταστατικούς γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους (GIST) που φέρουν τη μετάλλαξη του υποδοχέα άλφα του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων (PDGFRA) D842V.
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση (AdvSM)
Το AYVAKYT ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση (ASM), συστηματική μαστοκυττάρωση με συσχετιζόμενο αιματολογικό νεόπλασμα (SM-AHN) ή λευχαιμία εκ μαστοκυττάρων (MCL), μετά από τουλάχιστον μία συστηματική θεραπεία.
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση (ISM)
Το AYVAKYT ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση (ISM) με μέτριας έως βαριάς μορφής συμπτώματα ανεπαρκώς ρυθμισμένα με τη συμπτωματική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται το avapritinib (βλ. παράγραφο 4.1).
Δοσολογία
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Για GIST, η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση του avapritinib είναι 300 mg από στόματος άπαξ ημερησίως με άδειο στομάχι (βλ. Τρόπος χορήγησης). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η επιλογή ασθενών για τη θεραπεία του μη εξαιρέσιμου ή μεταστατικού GIST που φέρει τη μετάλλαξη PDGFRA D842V θα πρέπει να βασίζεται σε επικυρωμένη μέθοδο δοκιμής.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση του avapritinib με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A. Εάν δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση με μέτριο αναστολέα του CYP3A, η εναρκτήρια δόση του avapritinib πρέπει να μειωθεί από 300 mg σε 100 mg από στόματος άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.5).
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Για AdvSM, η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση του avapritinib είναι 200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως με άδειο στομάχι (βλ. Τρόπος χορήγησης). Αυτή η δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως είναι επίσης η μέγιστη συνιστώμενη δόση, την οποία οι ασθενείς με AdvSM δεν πρέπει να υπερβαίνουν. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι να εμφανιστεί η εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η θεραπεία με avapritinib δεν συνιστάται σε ασθενείς με τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/L (βλ. Πίνακα 2 και παράγραφο 4.4).
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση του avapritinib με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A. Εάν δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση με μέτριο αναστολέα του CYP3A, η εναρκτήρια δόση του avapritinib πρέπει να μειωθεί από 200 mg σε 50 mg από στόματος άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.5).
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Για την ISM, η συνιστώμενη δόση του avapritinib είναι 25 mg από στόματος άπαξ ημερησίως με άδειο στομάχι (βλ. Τρόπος χορήγησης). Αυτή η δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως είναι επίσης η μέγιστη συνιστώμενη δόση την οποία οι ασθενείς με ISM δεν πρέπει να υπερβαίνουν. Η θεραπεία της ISM θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι να εμφανιστεί η εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση του avapritinib με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).
Τροποποιήσεις δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεξάρτητα από την ένδειξη, το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ή χωρίς μείωση της δόσης μπορεί να εξεταστεί για τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών με βάση τη βαρύτητα και την κλινική εικόνα.
Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως συνιστάται, με βάση την ασφάλεια και την ανεκτικότητα.
Οι μειώσεις και τροποποιήσεις δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστώνται σε ασθενείς με GIST, AdvSM ή ISM και παρέχονται στους Πίνακες 1 και 2.
Πίνακας 1. Συνιστώμενες μειώσεις δόσης του AYVAKYT λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών| Μείωση δόσης | GIST (εναρκτήρια δόση 300 mg) | AdvSM (εναρκτήρια δόση 200 mg) | ISM (εναρκτήρια δόση25 mg)* |
| Πρώτη | 200 mg άπαξημερησίως | 100 mg άπαξ ημερησίως | 25 mg μία φορά κάθεδεύτερη ημέρα |
| Δεύτερη | 100 mg άπαξ ημερησίως | 50 mg άπαξ ημερησίως | - |
| Τρίτη | - | 25 mg άπαξ ημερησίως | - |
* Οι ασθενείς με ISM που χρειάζονται μείωση της δόσης κάτω από τα 25 mg μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία.
Πίνακας 2. Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης του AYVAKYT λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Βαρύτητα* | Τροποποίηση δόσης |
| Ασθενείς με GIST, AdvSM ή ISM | ||
| Ενδοκρανιακή αιμορραγία(βλ. παράγραφο 4.4) | Όλοι οι βαθμοί | Οριστική διακοπή του AYVAKYT. |
| Επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες**(βλ. παράγραφο 4.4) | Βαθμός 1 | Συνέχιση στην ίδια δόση, μείωση δόσης ή διακοπή έως τη βελτίωση με αποκατάσταση στις αρχικές τιμές ή την αποδρομή. Επανέναρξη στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση. |
| Βαθμός 2 ή Βαθμός 3 | Διακοπή της θεραπείας έως τη βελτίωση με αποκατάσταση στις αρχικές τιμές, σε επίπεδα Βαθμού 1 ή έως την αποδρομή. Επανέναρξη στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση. | |
| Βαθμός 4 | Οριστική διακοπή του AYVAKYT. | |
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8) | Βαθμός 3 ή Βαθμός 4 | Διακοπή της θεραπείας έως την αποκατάσταση σε επίπεδα χαμηλότερα ή ίσα με Βαθμού 2. Επανέναρξη στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, αν δικαιολογείται. |
| Ασθενείς με AdvSM | ||
| Θρομβοκυτταροπενία(βλ. παράγραφο 4.4) | Λιγότερα από 50 x 109/L | Διακοπή της χορήγησης δόσης μέχρι η τιμή αιμοπεταλίων να είναι ≥ 50 x 109/L, και μετά επανέναρξη σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1). Αν η τιμή αιμοπεταλίων δεν αποκατασταθεί σε τιμή άνω των 50 x 109/L, εξετάστε το ενδεχόμενο αιμοπεταλιακήςυποστήριξης. |
* Η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που βαθμολογούνται από τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI) έκδοση 4.03 και 5.0
** Ανεπιθύμητες ενέργειες με επιπτώσεις στις Δραστηριότητες Καθημερινής Ζωής (ADL) για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 και άνω
Παραλειφθείσες δόσεις
Εάν παραλειφθεί μια δόση του avapritinib, ο ασθενής θα πρέπει να αναπληρώσει την παραληφθείσα δόση, εκτός εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι εντός 8 ωρών (βλ. Τρόπος χορήγησης). Εάν η δόση δεν έχει ληφθεί τουλάχιστον 8 ώρες πριν από την επόμενη δόση, τότε αυτή η δόση πρέπει να παραλειφθεί και ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει τη θεραπεία με την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Εάν προκύψει έμετος μετά τη λήψη μιας δόσης του avapritinib, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά να συνεχίσει με την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2). Τα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με ISM ηλικίας 75 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλ.
παράγραφο 5.1).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη εντός του ανώτερου φυσιολογικού ορίου [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN ή ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερη από 1 έως 1,5 φορές του ULN και AST οποιασδήποτε τιμής) και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3,0 φορές του ULN και AST οποιασδήποτε τιμής). Συνιστάται τροποποιημένη εναρκτήρια δόση του avapritinib για ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh). Η εναρκτήρια δόση του avapritinib θα πρέπει να ελαττώνεται από 300 mg σε 200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για ασθενείς με GIST, από 200 mg σε 100 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για ασθενείς με AdvSM, και από 25 mg από στόματος άπαξ ημερησίως έως 25 mg από στόματος μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα για ασθενείς με ISM (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 30-89 mL/min όπως εκτιμάται κατά Cockcroft-Gault). Το avapritinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15-29 mL/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CLcr < 15 mL/min), επομένως δεν είναι δυνατή η σύσταση χρήσης του σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AYVAKYT σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το AYVAKYT προορίζεται για από στόματος χρήση.
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με άδειο στομάχι τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή τουλάχιστον 2 ώρες μετά το γεύμα (βλ. παράγραφο 5.2).
Οι ασθενείς πρέπει να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αιμορραγίες
Το avapritinib συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση αιμορραγικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και βαριάς μορφής ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως γαστρεντερική αιμορραγία και ενδοκρανιακή αιμορραγία, σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST και AdvSM. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες γαστρεντερικής αιμορραγίας ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες αιμορραγικές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη θεραπεία με avapritinib ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST, ενώ εμφανίστηκαν επίσης ηπατική αιμορραγία και αιμορραγία όγκου σε ασθενείς με GIST (βλ. παράγραφο 4.8).
Η τακτική επιτήρηση των αιμορραγικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με GIST ή AdvSM πρέπει να περιλαμβάνει κλινική εξέταση. Πρέπει να παρακολουθούνται οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, και οι παράμετροι πήξης σε ασθενείς με GIST ή AdvSM, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παθήσεις που προδιαθέτουν για αιμορραγία και σε εκείνους που λαμβάνουν
θεραπεία με αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη και φαινπροκουμόνη) ή άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Ενδοκρανιακές αιμορραγίες
Ανεπιθύμητες ενέργειες ενδοκρανιακής αιμορραγίας εμφανίστηκαν σε ασθενείς με GIST και AdvSM που έλαβαν avapritinib.
Πριν από την έναρξη του avapritinib σε οποιαδήποτε δόση, ο κίνδυνος ενδοκρανιακής αιμορραγίας θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά ως ενδεχόμενο σε ασθενείς με δυνητικό αυξημένο κίνδυνο συμπεριλαμβανομένων αυτών με ιστορικό αγγειακού ανευρύσματος, ενδοκρανιακής αιμορραγίας, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου εντός του προηγούμενου έτους, ταυτόχρονης χρήσης αντιπηκτικών ή θρομβοκυτταροπενίας.
Ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά συναφή νευρολογικά σημεία και συμπτώματα (π.χ. κεφαλαλγία βαριάς μορφής, προβλήματα όρασης, υπνηλία ή/και εστιακή αδυναμία) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το avapritinib πρέπει να διακόπτουν τη χορήγηση δόσης του avapritinib και να ενημερώνουν αμέσως τον επαγγελματία υγείας τους. Η απεικόνιση εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία (MRI) ή αξονική τομογραφία (CT) μπορεί να πραγματοποιηθεί κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού, βάσει της βαρύτητας και της κλινικής εικόνας.
Στους ασθενείς με παρατηρηθείσα ενδοκρανιακή αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με avapritinib σε οποιαδήποτε ένδειξη, ανεξαρτήτως βαθμού βαρύτητας, το avapritinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST που έλαβαν avapritinib (βλ. παράγραφο 4.8). Ο ακριβής μηχανισμός είναι άγνωστος.
Δεν υπάρχει εμπειρία από κλινικές μελέτες για τη χρήση του avapritinib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις.
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε ασθενείς με AdvSM που λάμβαναν avapritinib (βλ. παράγραφο 4.8). Ο ακριβής μηχανισμός είναι άγνωστος. Η επίπτωση της ενδοκρανιακής αιμορραγίας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/L και σε ασθενείς με εναρκτήρια δόση ≥ 300 mg.
Λαμβάνοντας υπόψη τα ανωτέρω, πρέπει να γίνει μέτρηση της τιμής αιμοπεταλίων πριν από την έναρξη θεραπείας. Το avapritinib δε συνιστάται σε ασθενείς με τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/L. Μετά την έναρξη θεραπείας, η μέτρηση της τιμής αιμοπεταλίων πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 2 εβδομάδες για τις πρώτες 8 εβδομάδες, ανεξαρτήτως της τιμής αιμοπεταλίων στην έναρξη. Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας, να παρακολουθείτε τις τιμές αιμοπεταλίων κάθε 2 εβδομάδες (ή πιο συχνά, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις), αν οι τιμές είναι μικρότερες από 75 x 109/L, κάθε
4 εβδομάδες, αν οι τιμές είναι μεταξύ 75 και 100 x 109/L, και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, αν οι τιμές είναι μεγαλύτερες από 100 x 109/L.
Διαχειριστείτε τις τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/L διακόπτοντας προσωρινά το avapritinib. Η αιμοπεταλιακή υποστήριξη μπορεί να είναι απαραίτητη και πρέπει να ακολουθείται η συνιστώμενη τροποποίηση δόσης του Πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 4.2). Η θρομβοκυτταροπενία ήταν γενικά αναστρέψιμη με τη μείωση ή τη διακοπή του avapritinib σε κλινικές μελέτες. Η μέγιστη δόση για ασθενείς με AdvSM δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg άπαξ ημερησίως.
Επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες
Επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες, όπως εξασθένιση της μνήμης, γνωστική διαταραχή, κατάσταση σύγχυσης και εγκεφαλοπάθεια, μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν avapritinib (βλ. παράγραφο 4.8). Ο μηχανισμός των επιδράσεων στις γνωστικές λειτουργίες δεν είναι γνωστός.
Συνιστάται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών με GIST ή AdvSM για σημεία και συμπτώματα συμβάντων που αφορούν τις γνωστικές λειτουργίες, όπως νέα ή αυξημένη απώλεια μνήμης, σύγχυση ή/και δυσκολία με τη γνωστική λειτουργία. Οι ασθενείς με GIST ή AdvSM πρέπει να ενημερώσουν αμέσως τον επαγγελματία υγείας τους, εάν παρουσιάσουν νέα ή επιδεινούμενα γνωστικά συμπτώματα.
Σε ασθενείς με GIST ή AdvSM με παρατηρηθείσες επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες που σχετίζονται με τη θεραπεία με avapritinib, πρέπει να ακολουθείται η συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης του Πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 4.2). Σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με GIST και AdvSM, οι μειώσεις της δόσης ή οι διακοπές βελτίωσαν τις επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες Βαθμού ≥ 2 σε σύγκριση με τη μη λήψη μέτρων.
Σε ασθενείς με ISM, ένα από τα συμπτώματα της νόσου μπορεί να είναι οι επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες. Οι ασθενείς με ISM πρέπει να ενημερώσουν τον επαγγελματία υγείας τους, εάν παρουσιάσουν νέα ή επιδεινούμενα γνωστικά συμπτώματα.
Κατακράτηση υγρών
Έχουν αναφερθεί περιστατικά κατακράτησης υγρών, συμπεριλαμβανομένων βαριάς μορφής περιστατικών εντοπισμένου οιδήματος (οίδημα προσώπου, περικογχικό οίδημα, περιφερικό οίδημα ή/και υπεζωκοτική συλλογή) ή γενικευμένου οιδήματος, με κατηγορία συχνότητας τουλάχιστον συχνών, σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST που λαμβάνουν avapritinib. Άλλα εντοπισμένα οιδήματα (οίδημα λάρυγγα ή/και περικαρδιακή συλλογή) έχουν αναφερθεί όχι συχνά (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε ασθενείς με AdvSM, έχουν παρατηρηθεί εντοπισμένο (οίδημα προσώπου, περικογχικό οίδημα, περιφερικό οίδημα, πνευμονικό οίδημα, περικαρδιακή ή/και υπεζωκοτική συλλογή) ή γενικευμένο οίδημα και ασκίτης με κατηγορία συχνότητας τουλάχιστον συχνών (βλ. παράγραφο 4.8). Άλλα εντοπισμένα οιδήματα (οίδημα λάρυγγα) έχουν αναφερθεί όχι συχνά.
Επομένως, συνιστάται η αξιολόγηση των ασθενών με GIST ή AdvSM για αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της τακτικής εκτίμησης του βάρους και των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Μια απροσδόκητη, ταχεία αύξηση βάρους ή αναπνευστικά συμπτώματα που υποδεικνύουν κατακράτηση υγρών πρέπει να διερευνηθούν προσεκτικά και να ληφθούν κατάλληλα μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας και θεραπευτικά μέτρα, όπως τα διουρητικά. Για ασθενείς με GIST ή AdvSM που παρουσιάζουν ασκίτη, συνιστάται η αξιολόγηση της αιτιολογίας του ασκίτη.
Σε ασθενείς με ISM, έχουν αναφερθεί εντοπισμένα οιδήματα (περιφερικά, προσώπου) με κατηγορία συχνότητας τουλάχιστον «συχνή» (βλ. παράγραφο 4.8).
Παράταση του διαστήματος QT
Η παράταση του διαστήματος QT παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST και AdvSM που έλαβαν θεραπεία με avapritinib στο πλαίσιο κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8 και 5.1). Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένων κοιλιακών ταχυκαρδιών δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).
To avapritinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με GIST ή AdvSM που έχουν γνωστή παράταση του διαστήματος QT ή που διατρέχουν κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT (π.χ. λόγω συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, προϋπάρχουσας καρδιακής νόσου ή/και ηλεκτρολυτικών διαταραχών). Η ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών,
συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT και σχετιζόμενων αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν η ταυτόχρονη χρήση μέτριων αναστολέων του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες τροποποίησης δόσης.
Σε ασθενείς με GIST ή AdvSM, οι εκτιμήσεις του διαστήματος QT με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) θα πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο, εάν το avapritinib λαμβάνεται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να παρατείνουν το διάστημα QT.
Σε ασθενείς με ISM, θα πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο οι εκτιμήσεις του διαστήματος QT με ΗΚΓ, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συνυπάρχοντες παράγοντες που θα μπορούσαν να παρατείνουν το QT (π.χ. ηλικία, προϋπάρχουσες διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, κ.λπ.).
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST και AdvSM (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με GIST ή AdvSM που παρουσιάζουν διάρροια, ναυτία και έμετο θα πρέπει να αξιολογούνται για να αποκλειστούν σχετιζόμενες με τη νόσο αιτιολογίες. Η υποστηρικτική φροντίδα για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού που απαιτούν θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει φαρμακευτικά προϊόντα με αντιεμετικές, αντιδιαρροϊκές ή αντιόξινες ιδιότητες.
Η κατάσταση ενυδάτωσης των ασθενών με GIST ή AdvSM που παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού πρέπει να παρακολουθείται στενά και να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Η θεραπεία με avapritinib σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST και AdvSM συσχετίζεται με αναιμία, ουδετεροπενία ή/και θρομβοκυτταροπενία. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος σε τακτική βάση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με avapritinib σε ασθενείς με GIST ή AdvSM. Βλ. επίσης ενδοκρανιακές αιμορραγίες ανωτέρω σε αυτήν την παράγραφο και στην παράγραφο 4.8.
Η θεραπεία με το avapritinib συσχετίζεται με αυξήσεις στα επίπεδα χολερυθρίνης και τρανσαμινασών του ήπατος, σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST και AdvSM (βλ. παράγραφο 4.8). Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάσες και χολερυθρίνη) θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς με GIST ή AdvSM που λαμβάνουν avapritinib.
Αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται διότι ενδέχεται να αυξήσει τη συγκέντρωση του avapritinib στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Η συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται διότι ενδέχεται να μειώσει τη συγκέντρωση του avapritinib στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Η απευθείας έκθεση στο ηλιακό φως πρέπει να αποφεύγεται ή να ελαχιστοποιείται λόγω του κινδύνου φωτοτοξικότητας που συσχετίζεται με το avapritinib. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία να χρησιμοποιούν μέτρα όπως προστατευτικό ρουχισμό και αντηλιακά με υψηλό δείκτη προστασίας (SPF).
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δραστικές ουσίες που μπορεί να έχουν επίδραση στο avapritinib
Ισχυροί και μέτριοι αναστολείς του CYP3A
Η συγχορήγηση του avapritinib με ισχυρό αναστολέα του CYP3A αύξησε τις συγκεντρώσεις του avapritinib στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συγχορήγηση ιτρακοναζόλης (200 mg δις ημερησίως την Ημέρα 1 ακολουθούμενη από 200 mg άπαξ ημερησίως για 13 ημέρες) με εφάπαξ δόση 200 mg του avapritinib την Ημέρα 4 σε υγιή άτομα, αύξησε τη Cmax του avapritinib κατά 1,4 φορές και την AUC0-inf κατά 4,2 φορές σε σχέση με τη δόση 200 mg του avapritinib που χορηγείται ως μονοθεραπεία.
Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση του avapritinib με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (όπως τα αντιμυκητιασικά, συμπεριλαμβανομένων της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της ποζακοναζόλης, της βορικοναζόλης, ορισμένα μακρολίδια όπως η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη και η τελιθρομυκίνη, οι δραστικές ουσίες για τη θεραπεία των λοιμώξεων από τον ιό ανθρώπινης ανοσολογικής ανεπάρκειας / του συνδρόμου επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (HIV/AIDS), όπως η κομπισιστάτη, η ινδιναβίρη, η λοπιναβίρη, η νελφιναβίρη, η ριτοναβίρη και η σακουιναβίρη, καθώς και η κονιβαπτάνη για την υπονατριαιµία και η μποσεπρεβίρη για τη θεραπεία της ηπατίτιδας) συμπεριλαμβανομένου του γκρέιπφρουτ ή του χυμού γκρέιπφρουτ. Εάν δεν είναι δυνατό να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A, η εναρκτήρια δόση του avapritinib θα πρέπει να μειωθεί από 300 mg σε 100 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για ασθενείς με GIST και από 200 mg σε 50 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για ασθενείς με AdvSM. Για ασθενείς με ISM, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση του avapritinib με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ισχυροί και μέτριοι επαγωγείς του CYP3A
Η συγχορήγηση του avapritinib με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A μείωσε τις συγκεντρώσεις του avapritinib στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του avapritinib. Η συγχορήγηση της ριφαμπικίνης (600 mg άπαξ ημερησίως για 18 ημέρες) με εφάπαξ δόση 400 mg του avapritinib την Ημέρα 9 σε υγιή άτομα, μείωσε την Cmax του avapritinib κατά 74% και την AUC0-inf κατά 92% σε σχέση με μια δόση 400 mg του avapritinib που χορηγείται ως μονοθεραπεία.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του avapritinib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, φωσφενυτοΐνη, πριμιδόνη, μποσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, νταμπραφενίμπη, ναφκιλίνη ή Hypericum perforatum, επίσης γνωστό ως βαλσαμόχορτο).
Επίδραση του avapritinib σε άλλες δραστικές ουσίες
Η συγχορήγηση του avapritinib των 300 mg άπαξ ημερησίως με από στόματος μιδαζολάμη αύξησε την AUC και τη Cmax της μιδαζολάμης κατά 51% και 20%, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το avapritinib των 300 mg άπαξ ημερησίως είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A. Φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις βασισμένες στη φυσιολογία προβλέπουν ότι το avapritinib δεν είναι αναστολέας του CYP3A σε δόσεις των 200 mg άπαξ ημερησίως και χαμηλότερες. Συνεπώς, πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγηση του avapritinib των 300 mg άπαξ ημερησίως και υποστρωμάτων του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη, καθώς οι συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν.
Το avapritinib είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K και BSEP in vitro. Επομένως, το avapritinib έχει τη δυνατότητα να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται ότι το avapritinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3).
Η κατάσταση κύησης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να επαληθευτεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με AYVAKYT.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του AYVAKYT. Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του AYVAKYT.
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται όπως επικοινωνήσουν αμέσως με τον επαγγελματία υγείας τους, εάν μείνουν έγκυες ή εάν υπάρχει υποψία εγκυμοσύνης, ενόσω λαμβάνουν το AYVAKYT.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση avapritinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το AYVAKYT δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.
Εάν το AYVAKYT χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει το AYVAKYT, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το avapritinib/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AYVAKYT και για
2 εβδομάδες μετά την τελική δόση. Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του AYVAKYT στην ανθρώπινη γονιμότητα. Ωστόσο, με βάση μη κλινικά ευρήματα σε ζώα, η γονιμότητα ανδρών και γυναικών μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά από τη θεραπεία με το avapritinib (βλ. παράγραφο 5.3).
Το AYVAKYT μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που επηρεάζουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασής τους. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις
ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να προσέχουν ιδιαίτερα όταν οδηγούν αυτοκίνητο ή χειρίζονται μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η βάση δεδομένων αναφορικά με την ασφάλεια περιλαμβάνει συνολικά 585 ασθενείς με GIST (όλες οι δόσεις), εκ των οποίων 550 ασθενείς έλαβαν avapritinib σε εναρκτήρια δόση των 300 mg ή των 400 mg. 193 ασθενείς εντάχθηκαν σε μελέτες για AdvSM (όλες οι δόσεις), εκ των οποίων
126 ασθενείς έλαβαν avapritinib σε εναρκτήρια δόση των 200 mg, και 246 ασθενείς με ISM (δόσεις 25 mg-100 mg), εκ των οποίων 141 ασθενείς έλαβαν avapritinib στη συνιστώμενη δόση των 25 mg στο μέρος 2, το βασικό μέρος της μελέτης PIONEER (βλ. παράγραφο 5.1).
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με avapritinib σε εναρκτήρια δόση των 300 mg ή των 400 mg ήταν ναυτία (45%), κόπωση (40%), αναιμία (39%), περικογχικό οίδηµα (33%), οίδημα προσώπου (27%), υπερχολερυθριναιμία (28%),
διάρροια (26%), έμετος (24%), περιφερικό οίδημα (23%), αυξημένη δακρύρροια (22%), μειωμένη όρεξη (21%), και εξασθένηση της μνήμης (20%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 23% των ασθενών που έλαβαν avapritinib. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με avapritinib ήταν αναιμία (6%) και υπεζωκοτική συλλογή (1%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας ήταν κόπωση, εγκεφαλοπάθεια και ενδοκρανιακή αιμορραγία (< 1% έκαστη). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης περιελάμβαναν αναιμία, κόπωση, μειωμένο αριθμό των ουδετερόφιλων, αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης στο αίμα, εξασθένηση της μνήμης, γνωστική διαταραχή, περικογχικό οίδημα, ναυτία και οίδημα προσώπου.
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με avapritinib σε εναρκτήρια δόση των 200 mg ήταν το περικογχικό οίδημα (38%), η θρομβοκυτταροπενία (37%), το περιφερικό οίδημα (33%) και η αναιμία (22%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε ποσοστό 12% των ασθενών που έλαβαν avapritinib. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με avapritinib ήταν το υποσκληρίδιο αιμάτωμα (2%), η αναιμία (2%) και η αιμορραγία (2%).
Σε ασθενείς με AdvSM υπό θεραπεία σε δόση 200 mg, ποσοστό 7,1% είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας. Σε δύο ασθενείς (1,6%) εμφανίστηκε υποσκληρίδιο αιμάτωμα. Γνωστική διαταραχή, καταθλιπτική διάθεση, διάρροια, διαταραχή της προσοχής, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αλλαγές στο χρώμα των μαλλιών, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία (λίμπιντο), ναυτία, ουδετεροπενία, πρόωρη εμμηνόπαυση και θρομβοκυτταροπενία εμφανίστηκαν σε μία ασθενή (0,8% έκαστο). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης περιλάμβαναν θρομβοκυταροπενία, ουδετεροπενία, περικογχικό οίδημα, γνωστική διαταραχή, περιφερικό οίδημα, μειωμένη τιμή αιμοπεταλίων, αναιμία, εξασθένηση, κόπωση, αρθραλγία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος και μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων.
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Στο μέρος 2 της μελέτης PIONEER, η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με avapritinib στη συνιστώμενη δόση των 25 mg ήταν το περιφερικό οίδημα (12%). Συνολικά, η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών οιδήματος που αναφέρθηκαν ήταν Βαθμού 1 (94% για το περιφερικό οίδημα, 90% για το οίδημα προσώπου). Καμία δεν ήταν Βαθμού ≥ 3 και καμία δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας.
Στο μέρος 2 της μελέτης PIONEER δεν παρουσιάστηκε καμία σοβαρή ή θανατηφόρα ανεπιθύμητη ενέργεια στους 141 ασθενείς που έλαβαν avapritinib στη συνιστώμενη δόση των 25 mg. Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκε σε ποσοστό < 1% των ασθενών που έλαβαν avapritinib.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ≥ 1% των ασθενών με GIST παρατίθενται κατωτέρω (Πίνακας 3) εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στην παράγραφο 4.4, οι οποίες καταγράφονται ανεξαρτήτως συχνότητας, ανάλογα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα και τη συχνότητα, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Για ασθενείς με AdvSM, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ποσοστό
≥ 3% των ασθενών αναφέρονται παρακάτω (Πίνακας 4). Για τους ασθενείς με ISM, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο μέρος 2 της μελέτης PIONEER σε ποσοστό ≥ 5% των ασθενών παρατίθενται στον Πίνακα 5.
Οι συχνότητες ορίζονται με τη χρήση της ακόλουθης συνθήκης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST που έλαβαν θεραπεία με avapritinib| Κατηγορία/ορ γανικό σύστημα / συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμοί ≥ 3% |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Συχνές | Επιπεφυκίτιδα | 2,0 | - |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων) | |||
| Όχι συχνές | Αιμορραγία όγκου | 0,2 | 0,2 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | ΑναιμίαΑριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος | 39,614,015,8 | 20,43,18,9 |
| Συχνές | ΘρομβοκυτταροπενίαAριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος | 8,44,7 | 0,92,2 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη | 21,1 | 0,5 |
| Κατηγορία/ορ γανικό σύστημα / συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμοί ≥ 3% |
| Συχνές | Υποφωσφαταιμία Υποκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία Υπονατριαιμία Αφυδάτωση Υπολευκωματιναιμία Υπασβεστιαιμία | 8,96,03,81,31,82,42,2 | 2,50,90,40,70,5-0,4 |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Συχνές | Κατάσταση σύγχυσης ΚατάθλιψηΆγχος Αϋπνία | 4,74,21,83,8 | 0,50,4-- |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | Επηρεασμένη μνήμη Γνωστική διαταραχή ΖάληΑλλοίωση γεύσης | 22,711,810,512,7 | 0,90,90,2- |
| Συχνές | Ενδοκρανιακή αιμορραγία1 Νοητική δυσλειτουργία2 Περιφερική νευροπάθεια ΥπνηλίαΑφασία Υποκινησία ΚεφαλαλγίαΔιαταραχή ισορροπίας Διαταραχή λόγου Τρόμος | 1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2 | 1,10,70,4--0,20,2--0,2 |
| Όχι συχνές | Εγκεφαλοπάθεια | 0,9 | 0,5 |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Πολύ συχνές | Δακρύρροια αυξημένη | 22,2 | - |
| Συχνές | Οφθαλμική αιμορραγία3 Όραση θαμπή Αιμορραγία επιπεφυκότος Φωτοφοβία | 1,12,92,41,6 | ---- |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |||
| Συχνές | Ίλιγγος | 2,4 | - |
| Καρδιακές διαταραχές | |||
| Όχι συχνές | Περικαρδιακή συλλογή | 0,9 | 0,2 |
| Αγγειακές διαταραχές | |||
| Συχνές | Υπέρταση | 3,3 | 1,1 |
| Κατηγορία/ορ γανικό σύστημα / συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμοί ≥ 3% |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||
| Συχνές | Πλευριτική συλλογή ΔύσπνοιαΡινική συμφόρηση Βήχας | 6,06,01,52,2 | 0,90,7-- |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | Κοιλιακό άλγος Έμετος Διάρροια Ναυτία ΞηρότηταΓαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος | 10,924,226,445,110,912,9 | 1,10,72,71,50,20,5 |
| Συχνές | Γαστρεντερική αιμορραγία4 ΑσκίτηςΔυσκοιλιότητα Δυσφαγία Στοματίτιδα ΤυμπανισμόςΥπερέκκριση σιελογόνων | 2,27,55,82,42,41,61,5 | 1,61,3-0,4--- |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | Υπερχολερυθριναιμία | 27,5 | 5,8 |
| Όχι συχνές | Ηπατική αιμορραγία | 0,2 | 0,2 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Πολύ συχνές | Αλλαγές στο χρώμα μαλλιών Εξάνθημα | 15,312,7 | 0,21,6 |
| Συχνές | Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας Αντίδραση φωτοευαισθησίας Υπομελάγχρωση δέρματος ΚνησμόςΑλωπεκία | 1,31,11,12,99,6 | ----- |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Συχνές | Μυαλγία Αρθραλγία Οσφυαλγία Μυϊκοί σπασμοί | 2,01,81,11,6 | ---- |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |||
| Συχνές | Οξεία νεφρική βλάβηΑυξημένα επίπεδα κρεατίνης στο αίμα Αιματουρία | 2,04,41,1 | 0,9-- |
| Κατηγορία/ορ γανικό σύστημα / συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμοί ≥ 3% |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Πολύ συχνές | Οίδημα5 Κόπωση | 70,239,6 | 4,75,3 |
| Συχνές | Εξασθένηση Πυρεξία Κακουχία Αίσθημα ψύχους | 7,81,82,52,9 | 1,60,20,2- |
| Διερευνήσεις | |||
| Πολύ συχνές | Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών | 12,4 | 0,9 |
| Συχνές | Παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη Σωματικό βάρος μειωμένοΣωματικό βάρος αυξημένοΓαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη | 2,03,37,54,71,3 | 0,20,40,2-- |
1 Ενδοκρανιακή αιμορραγία (συμπεριλαμβανομένων της εγκεφαλικής αιμορραγίας, της ενδοκρανιακής αιμορραγίας, του υποσκληριδίου αιματώματος, του εγκεφαλικού αιματώματος) 2 Νοητική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων της διαταραχής της προσοχής, της νοητικής δυσλειτουργίας, των αλλαγών ψυχικής κατάστασης, της άνοιας)
3 Οφθαλμική αιμορραγία (συμπεριλαμβανομένων της οφθαλμικής αιμορραγίας, της αμφιβληστροειδικής αιμορραγίας, της αιμορραγίας υαλώδους)
4 Γαστρεντερική αιμορραγία (συμπεριλαμβανομένων της γαστρικής αιμορραγίας, της γαστρεντερικής αιμορραγίας, της αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού, της αιμορραγίας του ορθού, της μέλαινας κένωσης)
5 Οίδημα (συμπεριλαμβανομένου του περικογχικού οιδήματος, του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος προσώπου, του οιδήματος βλεφάρων, της κατακράτησης υγρών, του γενικευμένου οιδήματος, του κογχικού οιδήματος, του οφθαλμικού οιδήματος, του οιδήματος, της περιφερικής διόγκωσης, της διόγκωσης προσώπου, της διόγκωσης του ματιού, του οιδήματος του επιπεφυκότα, του λαρυγγικού οιδήματος, του εντοπισμένου οιδήματος, της διόγκωσης των χειλέων)
-: δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥ 3
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση υπό θεραπεία με avapritinib με εναρκτήρια δόση 200 mg| Κατηγορία/οργανικό σύστημα / συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμοί ≥3% |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | Θρομβοκυτταροπενία* | 46,8 | 23,0 |
| Αναιμία* | 23,0 | 11,9 | |
| Ουδετεροπενία* | 21,4 | 19,0 | |
| Συχνές | Λευκοπενία* | 8,7 | 2,4 |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Συχνές | Κατάσταση σύγχυσης | 1,6 | - |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα / συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμοί ≥3% |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | Αλλοίωση γεύσης* | 15,9 | 0,8 |
| Γνωστική διαταραχή | 11,9 | 1,6 | |
| Συχνές | Κεφαλαλγία | 7,9 | - |
| Επηρεασμένη μνήμη* | 5,6 | - | |
| Ζάλη | 5,6 | - | |
| Νευροπάθεια περιφερική1 | 4,8 | - | |
| Ενδοκρανιακή αιμορραγία2 | 2,4 | 0,8 | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Συχνές | Δακρύρροια αυξημένη | 6,3 | - |
| Καρδιακές διαταραχές | |||
| Όχι συχνές | Περικαρδιακή συλλογή | 0,8 | - |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||
| Συχνές | Επίσταξη | 5,6 | - |
| Πλευριτική συλλογή | 2,4 | - | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | Διάρροια | 14,3 | 1,6 |
| Ναυτία | 12,7 | - | |
| Συχνές | Έμετος* | 8,7 | 0,8 |
| Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος* | 4,8 | - | |
| Ασκίτης* | 4,0 | 0,8 | |
| Ξηρότητα* | 4,0 | - | |
| Δυσκοιλιότητα | 3,2 | - | |
| Κοιλιακό άλγος* | 3,2 | - | |
| Γαστρεντερική αιμορραγία3 | 2,4 | 1,6 | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |||
| Συχνές | Υπερχολερυθριναιμία* | 7,9 | 0,8 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Πολύ συχνές | Αλλαγές στο χρώμα μαλλιών | 15,1 | - |
| Συχνές | Εξάνθημα* | 7,9 | 0,8 |
| Αλωπεκία | 7,1 | - | |
| Όχι συχνές | Αντίδραση φωτοευαισθησίας | 0,8 | - |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |||
| Όχι συχνές | Οξεία νεφρική βλάβη* | 0,8 | - |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Συχνές | Αρθραλγία | 4,8 | 0,8 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Πολύ συχνές | Οίδημα4 | 69,8 | 4,8 |
| Κόπωση* | 18,3 | 2,4 | |
| Συχνές | Πόνος | 3,2 | - |
| Διερευνήσεις | |||
| Συχνές | Αυξημένο σωματικό βάρος | 6,3 | - |
| Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος | 4,8 | 1,6 | |
| Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών* | 4,8 | - | |
| Παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα | 1,6 | 0,8 | |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |||
| Συχνές | Θλάση | 3,2 | - |
1Περιφερική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένων της παραισθησίας, της περιφερικής νευροπάθειας, της υπαισθησίας)
2Ενδοκρανιακή αιμορραγία (συμπεριλαμβανομένων της ενδοκρανιακής αιμορραγίας, του υποσκληριδίου αιματώματος)
3Γαστρεντερική αιμορραγία (συμπεριλαμβανομένων της γαστρικής αιμορραγίας, της γαστρεντερικής αιμορραγίας, της μέλαινας κένωσης)
4Οίδημα (συμπεριλαμβανομένων του περικογχικού οιδήματος, του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος προσώπου, του οιδήματος βλεφάρων, της κατακράτησης υγρών, του γενικευμένου οιδήματος, του οιδήματος, της περιφερικής διόγκωσης, της διόγκωσης του προσώπου, του οφθαλμικού οιδήματος, του οιδήματος του επιπεφυκότος, του λαρυγγικού οιδήματος, του εντοπισμένου οιδήματος)
*Αποτελείται από ομαδοποιημένους όρους που αντιπροσωπεύουν συναφείς ιατρικές έννοιες.
-: δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση| Κατηγορία/οργανικό σύστημα / συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Avapritinib (25 mg άπαξ ημερησίως) + βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδαΌλοι οι βαθμοί% | Βαθμοί ≥ 3% |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Συχνές | Αϋπνία | 5,7 | - |
| Αγγειακές διαταραχές | |||
| Συχνές | Ερυθρίαση | 9,2 | 1,4 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Συχνές | Αντίδραση φωτοευαισθησίας | 2,8 | - |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Πολύ συχνές | Περιφερικό οίδημα1 | 12,1 | - |
| Συχνές | Οίδημα προσώπου | 7,1 | - |
| Διερευνήσεις | |||
| Συχνές | Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος | 6,4 | 0,7 |
1Περιφερικό οίδημα (συμπεριλαμβανομένων του οιδήματος περιφερικού και της περιφερικής διόγκωσης)
-: δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ενδοκρανιακή αιμορραγία
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Ενδοκρανιακή αιμορραγία εμφανίστηκε σε 10 (1,7%) από τους 585 ασθενείς με GIST (όλες οι δόσεις) και σε 9 (1,6%) από τους 550 ασθενείς με GIST που έλαβαν avapritinib σε εναρκτήρια δόση 300 mg ή 400 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4).
Συμβάντα ενδοκρανιακής αιμορραγίας (όλων των βαθμών) εμφανίστηκαν σε διάστημα από 8 εβδομάδες έως 84 εβδομάδες μετά την έναρξη του avapritinib, με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη των συμβάντων τις 22 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος έως τη βελτίωση και αποδρομή ήταν 25 εβδομάδες για την ενδοκρανιακή αιμορραγία Βαθμού ≥ 2.
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Ενδοκρανιακή αιμορραγία εμφανίστηκε συνολικά (ανεξαρτήτως αιτιολογικής σχέσης) σε 4 (3,2%) από τους 126 ασθενείς με AdvSM που έλαβαν avapritinib με εναρκτήρια δόση των 200 mg άπαξ
ημερησίως, ανεξαρτήτως της τιμής αιμοπεταλίων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Σε 3 από αυτούς τους 4 ασθενείς, το συμβάν αξιολογήθηκε ως σχετιζόμενο με το avapritinib (2,4%). Ο κίνδυνος συμβάντων ενδοκρανιακής αιμορραγίας είναι υψηλότερος σε ασθενείς με τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/L. Ενδοκρανιακή αιμορραγία εμφανίστηκε συνολικά (ανεξαρτήτως αιτιολογικής σχέσης) σε 3 (2,5%) από τους 121 ασθενείς με AdvSM που έλαβαν εναρκτήρια δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως και είχαν τιμή αιμοπεταλίων > 50 x 109/L πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Σε 2 από τους 3 ασθενείς, το συμβάν αξιολογήθηκε ως σχετιζόμενο με το avapritinib (1,7%). Από τους 126 ασθενείς υπό θεραπεία με τη συνιστώμενη εναρκτήρια δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως, 5 είχαν τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/L πριν από την έναρξη της θεραπείας, από τους οποίους ένας ασθενής είχε ενδοκρανιακή αιμορραγία.
Συμβάντα ενδοκρανιακής αιμορραγίας (όλων των βαθμών) εμφανίστηκαν σε διάστημα από 12,0 εβδομάδες έως 15,0 εβδομάδες μετά την έναρξη του avapritinib, με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη των συμβάντων τις 12,1 εβδομάδες.
Σε κλινικές μελέτες με το avapritinib, η επίπτωση ενδοκρανιακής αιμορραγίας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν εναρκτήρια δόση ≥ 300 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν τη συνιστώμενη εναρκτήρια δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως. Από τους 50 ασθενείς που έλαβαν εναρκτήρια δόση των ≥ 300 mg άπαξ ημερησίως, 8 είχαν συμβάν (ανεξαρτήτως αιτιολογικής σχέσης) ενδοκρανιακής αιμορραγίας ανεξαρτήτως της τιμής αιμοπεταλίων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Σε 6 από τους 8 ασθενείς, το συμβάν αξιολογήθηκε ως σχετιζόμενο με το avapritinib (12,0%). Από αυτούς τους 50 ασθενείς, 7 είχαν τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/L πριν από την έναρξη της θεραπείας, από τους οποίους 4 ασθενείς είχαν ενδοκρανιακή αιμορραγία, η οποία αξιολογήθηκε ως σχετιζόμενη με το avapritinib σε 3 από τα 4 περιστατικά. Τέσσερις από 43 ασθενείς με τιμές αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/L πριν από την έναρξη της θεραπείας είχαν ενδοκρανιακή αιμορραγία, η οποία αξιολογήθηκε ως σχετιζόμενη με το avapritinib σε 3 από τα 4 περιστατικά.
Θανατηφόρα συμβάντα ενδοκρανιακής αιμορραγίας έχουν εμφανιστεί σε ποσοστό μικρότερο του 1% των ασθενών με AdvSM (όλες οι δόσεις).
Η μέγιστη δόση για ασθενείς με AdvSM δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg άπαξ ημερησίως.
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Δεν αναφέρθηκαν ενδοκρανιακές αιμορραγίες σε 141 ασθενείς με ISM που λάμβαναν 25 mg avapritinib κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων του μέρους 2 της μελέτης PIONEER.
Επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες
Ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων στις γνωστικές λειτουργίες που είναι γενικά αναστρέψιμες (με παρέμβαση) μπορούν να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν avapritinib. Οι επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες αντιμετωπίστηκαν με διακοπή ή/και μείωση της δόσης και ποσοστό 2,7% οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας με avapritinib σε ασθενείς με GIST και AdvSM.
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Οι επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες εμφανίστηκαν σε 194 (33%) από τους 585 ασθενείς με GIST (όλες οι δόσεις) και σε 182 (33%) από τους 550 ασθενείς με GIST που έλαβαν avapritinib σε εναρκτήριες δόσεις είτε των 300 είτε των 400 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4). Στους ασθενείς που είχαν ένα συμβάν (οποιουδήποτε βαθμού), ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του συμβάντος ήταν 8 εβδομάδες.
Οι περισσότερες επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες ήταν Βαθμού 1, με επιδράσεις Βαθμού ≥ 2 να εμφανίζονται στο 11% των 550 ασθενών. Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες Βαθμού ≥ 2 (η οποία επηρέασε τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής), ο διάμεσος χρόνος έως τη βελτίωση ήταν 15 εβδομάδες.
Εξασθένηση της μνήμης εμφανίστηκε στο 20% των ασθενών, ενώ το < 1% αυτών των συμβάντων ήταν Βαθμού 3. Γνωστική διαταραχή εμφανίστηκε στο 12% των ασθενών. Το < 1% αυτών των συμβάντων
ήταν Βαθμού 3. Κατάσταση σύγχυσης εμφανίστηκε στο 5% των ασθενών. Το < 1% αυτών των συμβάντων ήταν Βαθμού 3. Εγκεφαλοπάθεια εμφανίστηκε στο < 1% των ασθενών. Το < 1% αυτών των συμβάντων ήταν Βαθμού 3. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες επιδράσεων στις γνωστικές λειτουργίες αναφέρθηκαν για 9 από τους 585 (1,5%) ασθενείς με GIST (όλες οι δόσεις), εκ των οποίων 7 από τους 550 (1,3%) ασθενείς παρατηρήθηκαν στην ομάδα GIST που έλαβε εναρκτήρια δόση είτε των 300 είτε των 400 mg άπαξ ημερησίως.
Συνολικά, για το 1,3% των ασθενών απαιτήθηκε οριστική διακοπή του avapritinib λόγω επίδρασης στις γνωστικές λειτουργίες.
Επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες εμφανίστηκαν στο 37% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών που έλαβαν εναρκτήρια δόση είτε των 300 είτε των 400 mg άπαξ ημερησίως.
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες εμφανίστηκαν σε 51 (26%) από τους 193 ασθενείς με AdvSM (όλες οι δόσεις) και σε 23 (18%) από τους 126 ασθενείς με AdvSM που έλαβαν avapritinib σε εναρκτήρια δόση των 200 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Στους ασθενείς με AdvSM υπό θεραπεία με εναρκτήρια δόση των 200 mg, οι οποίοι εμφάνισαν συμβάν (οποιουδήποτε βαθμού), ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξή του ήταν 12 εβδομάδες (εύρος: 0,1 εβδομάδες έως 108,1 εβδομάδες).
Οι περισσότερες επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες ήταν Βαθμού 1, με επιδράσεις Βαθμού ≥ 2 να εμφανίζονται στο 7% των 126 ασθενών υπό θεραπεία με εναρκτήρια δόση των 200 mg. Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες Βαθμού ≥ 2 (επηρεάζοντας τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής), ο διάμεσος χρόνος έως τη βελτίωση ήταν 6 εβδομάδες.
Για ασθενείς με AdvSM υπό θεραπεία με εναρκτήρια δόση των 200 mg, γνωστική διαταραχή εμφανίστηκε στο 12% των ασθενών, επηρεασμένη μνήμη εμφανίστηκε στο 6% των ασθενών και κατάσταση σύγχυσης εμφανίστηκε στο 2% των ασθενών. Κανένα από αυτά τα συμβάντα δεν ήταν Βαθμού 4.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες επιδράσεων στις γνωστικές λειτουργίες αναφέρθηκαν για 1 από τους 193 (<1%) ασθενείς με AdvSM (όλες οι δόσεις), ενώ καμία δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα AdvSM που έλαβε εναρκτήρια δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως.
Συνολικά, για το 1,6% των ασθενών με AdvSM (όλες οι δόσεις) απαιτήθηκε οριστική διακοπή του avapritinib λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στις γνωστικές λειτουργίες, για το 8% απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης και για το 9% απαιτήθηκε μείωση της δόσης.
Επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες εμφανίστηκαν στο 20% των ασθενών ηλικίας ≥65 ετών που έλαβαν εναρκτήρια δόση με 200 mg άπαξ ημερησίως.
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Στο μέρος 2 της μελέτης PIONEER, επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες παρουσιάστηκαν στο 2,8% των ασθενών με ISM που έλαβαν 25 mg avapritinib (βλ. παράγραφο 4.4). Όλες οι επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες ήταν Βαθμού 1 ή 2. Συνολικά, κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν avapritinib στο μέρος 2 της μελέτης PIONEER δεν χρειάστηκε οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω επιδράσεων στις γνωστικές λειτουργίες.
Αναφυλακτικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Η αναφυλαξία είναι μια συχνή κλινική εκδήλωση της ISM. Στο μέρος 2 της μελέτης PIONEER, οι ασθενείς που έλαβαν 25 mg avapritinib είχαν λιγότερα επεισόδια αναφυλαξίας με την πάροδο του χρόνου (5% κατά τη διάρκεια της περιόδου διαλογής ~8 εβδομάδων έναντι 1% κατά τη διάρκεια του μέρους 2).
Ηλικιωμένοι
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Στις μελέτες NAVIGATOR και VOYAGER (N = 550) (βλ. παράγραφο 5.1), το 39% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 9% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς (< 65), περισσότεροι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είχαν αναφέρει ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μειώσεις της δόσης (55% έναντι 45%) και διακοπή της δόσης (18% έναντι 4%). Οι τύποι ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ήταν παρόμοιοι ανεξαρτήτως ηλικίας. Οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας ανέφεραν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς (63% έναντι 50%).
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Σε ασθενείς υπό θεραπεία με δόση 200 mg στις μελέτες EXPLORER και PATHFINDER (N = 126) (βλ. παράγραφο 5.1), το 63% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω και το 21% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς (< 65), περισσότεροι ασθενείς ≥ 65 ετών ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μειώσεις της δόσης (62% έναντι 73%). Ένα
παρόμοιο τμήμα ασθενών ανέφερε ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης (9% έναντι 6%). Οι τύποι ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ήταν παρόμοιοι ανεξαρτήτως ηλικίας. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ανέφεραν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου (63,3%) σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς (53,2%).
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Στο μέρος 2 της μελέτης PIONEER, (N = 141) (βλ. παράγραφο 5.1), 9 (6%) ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 1 (< 1%) ασθενής ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν συμπεριλήφθηκε κανένας ασθενής ηλικίας άνω των 84 ετών. Συνολικά, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών και ασθενών ηλικίας < 65 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Έχει αναφερθεί περιορισμένη εμπειρία με περιπτώσεις υπερδοσολογίας σε κλινικές μελέτες με το avapritinib. Η μέγιστη δόση του avapritinib που μελετήθηκε κλινικά είναι 600 mg από στόματος άπαξ ημερησίως. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε αυτήν τη δόση ήταν συνεπείς με το προφίλ ασφάλειας στα 300 mg ή 400 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.8).
Διαχείριση
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για υπερδοσολογία του avapritinib. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας, το avapritinib θα πρέπει να διακοπεί και να γίνει έναρξη υποστηρικτικής φροντίδας. Βάσει του μεγάλου όγκου κατανομής του avapritinib και της εκτεταμένης πρόσδεσής του με πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική απομάκρυνση του avapritinib.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AYVAKYT 100MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX18.
Μηχανισμός δράσης
Το avapritinib είναι αναστολέας κινάσης τύπου 1 ο οποίος έχει καταδείξει βιοχημική in vitro δραστηριότητα στους μεταλλάκτες PDGFRA D842V και KIT D816V που συσχετίζονται με ανθεκτικότητα στην ιματινίμπη, τη σουνιτινίμπη και τη ρεγοραφενίμπη με ημιμέγιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (IC50) στα 0,24 nM και 0,27 nM, αντίστοιχα, και μεγαλύτερη δραστικότητα έναντι των κλινικά συναφών μεταλλάξεων του εξονίου 11 του ΚΙΤ, του εξονίου 11/17 του ΚΙΤ και του
εξονίου 17 του ΚΙΤ από ό,τι έναντι του ενζύμου άγριου τύπου του ΚΙΤ.
Σε κυτταρικούς προσδιορισμούς, το avapritinib ανέστειλε την αυτοφωσφορυλίωση του KIT D816V και του PDGFRA D842V με IC50 της τάξης των 4 nM και 30 nM, αντίστοιχα. Σε κυτταρικούς προσδιορισμούς, το avapritinib ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των μεταλλαγμένων κυτταρικών σειρών KIT συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής σειράς μαστοκυττώματος ποντικού και της κυτταρικής σειράς ανθρώπινων λευχαιμικών μαστοκυττάρων. Το avapritinib επέδειξε επίσης ανασταλτική δραστηριότητα της ανάπτυξης σε μοντέλο ξενομοσχεύματος μαστοκυττώματος ποντικού με μετάλλαξη KIT στο εξόνιο 17.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT
Η ικανότητα του avapritinib να παρατείνει το διάστημα QT εκτιμήθηκε σε 27 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε avapritinib σε δόσεις των 300/400 mg (1,33 φορές τη δόση των 300 mg που συνιστάται για ασθενείς με GIST, 12 έως 16 φορές τη δόση των 25 mg που συνιστάται για ασθενείς με ISM) άπαξ ημερησίως σε μια ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη σε ασθενείς με GIST. Η εκτιμώμενη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στο QTcF ήταν 6,55 ms (διάστημα εμπιστοσύνης 90% [CI]: 1,80 έως 11,29) στον παρατηρηθέντα γεωμετρικό μέσο της Cmax σταθερής κατάστασης των 899 ng/mL (12,8 φορές υψηλότερος από τον γεωμετρικό μέσο της Cmax σταθερής κατάστασης για το avapritinib σε δόση 25 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ISM). Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στις σφύξεις ή στην καρδιακή αγωγιμότητα (διαστήματα PR, QRS και RR).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινικές μελέτες μη εξαιρέσιμου ή μεταστατικού GIST
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του avapritinib αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη (BLU-285-1101, NAVIGATOR). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση GIST και κατάσταση απόδοσης (PS) σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG) 0 έως 2 (το 58% και 3% των ασθενών είχαν κατάσταση ECOG 1 και 2, αντίστοιχα). Συνολικά 217 ασθενείς έλαβαν εναρκτήρια δόση είτε των 300 mg είτε των 400 mg άπαξ ημερησίως.
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) έκδ. 1.1 τροποποιημένα για ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST (mRECIST έκδ. 1.1) και τη διάρκεια ανταπόκρισης (DOR), όπως αξιολογήθηκε από Τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση (BICR).
Επιπλέον, συνολικά 239 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με avapritinib στη σχετική εναρκτήρια δόση σε μια υπό εξέλιξη ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (BLU-285-1303, VOYAGER), στην οποία το πρωτεύον τελικό σημείο είναι η PFS. Ενενήντα έξι επιπρόσθετοι ασθενείς έλαβαν avapritinib σε αυτή τη μελέτη, μετά από εξέλιξη της νόσου κατά τη θεραπεία
ελέγχου με regorafenib (μετάβαση). Έως την τελευταία ημερομηνία αποκοπής δεδομένων, την 9η Μαρτίου 2020, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 8,9 μήνες σε ασθενείς με GIST που φέρει τη μετάλλαξη PDGFRA D842V, οι οποίοι συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν τη μελέτη, γεγονός που παρέχει ορισμένα προκαταρκτικά συγκριτικά δεδομένα για την ασφάλεια.
Μετάλλαξη PDGFRA D842V
Συνολικά 38 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST που φέρει τη μετάλλαξη PDGFRA D842V εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία με avapritinib σε εναρκτήρια δόση είτε των 300 mg είτε των 400 mg άπαξ ημερησίως. Στη μελέτη NAVIGATOR, στο 71% των ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST που φέρει τη μετάλλαξη PDGFRA D842V έγιναν μειώσεις της δόσης στα 200 mg ή 100 mg άπαξ ημερησίως, κατά τη πορεία της θεραπείας. Ο διάμεσος χρόνος έως τη μείωση της δόσης ήταν 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς με GIST έπρεπε να έχουν μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο και να έχουν τεκμηριωμένη μετάλλαξη PDGFRA D842V που να προσδιορίζεται από μια τοπικά διαθέσιμη διαγνωστική εξέταση. Στους 12 μήνες, 27 ασθενείς εξακολουθούσαν να λαμβάνουν το avapritinib με το 22% να λαμβάνει 300 mg άπαξ ημερησίως, το 37% να λαμβάνει 200 mg άπαξ ημερησίως και το 41% να λαμβάνει 100 mg άπαξ ημερησίως.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν διάμεση ηλικία
64 ετών (εύρος: 29 έως 90 ετών), 66% άνδρες, 66% λευκοί, ECOG PS 0-2 (61% και 5% των ασθενών είχαν κατάσταση ECOG 1 και 2, αντίστοιχα), το 97% είχε μεταστατική νόσο, η μεγαλύτερη στοχευόμενη αλλοίωση ήταν > 5 cm για το 58%, το 90% είχε προηγούμενη χειρουργική εκτομή και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης ήταν 1 (εύρος: 0 έως 5).
Τα αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη BLU-285-1101 (NAVIGATOR) για ασθενείς με GIST που φέρουν τη μετάλλαξη PDGFRA D842V συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Τα δεδομένα αντιπροσωπεύουν μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 26 μηνών σε όλους τους ασθενείς με μεταλλάξεις PDGFRA D842V που ήταν εν ζωή, ενώ η διάμεση OS δεν είχε επιτευχθεί στο 74% των εν ζωή ασθενών. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 24 μήνες.
Ακτινογραφικές μειώσεις όγκου παρατηρήθηκαν στο 98% των ασθενών.
Πίνακας 6. Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα για τη μετάλλαξη PDGFRA D842V σε ασθενείς με GIST (μελέτη NAVIGATOR)| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | N = 38 |
| mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95% CI) CRPR | 95 (82,3, 99,4)1382 |
| DOR (μήνες), διάμεσο (CI) | 22,1 (14,1, ΜΕ) |
Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, mRECIST 1.1 = Κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους εκδ.
1.1 τροποποιημένα για ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST, N = αριθμός ασθενών, ΜE =
μη εκτιμητέο, ORR = ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, PR = μερική ανταπόκριση
1 Το ORR ορίζεται ως ασθενείς που πέτυχαν CR ή PR (CR + PR)
Σε ασθενείς με GIST με μεταλλαγμένο PDGFRA D842V που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εναρκτήριες δόσεις 300 ή 400 mg άπαξ ημερησίως, το ORR με βάση την κεντρική ακτινολογική αξιολόγηση κατά τα κριτήρια mRECIST εκδ.1.1 ήταν 95%.
Σύμφωνα με τα προκαταρκτικά αποτελέσματα από την υπό εξέλιξη μελέτη φάσης 3 BLU-285-1303 (VOYAGER) σε υποσύνολο 13 ασθενών με μεταλλάξεις του PDGFRA D842V, μερική ανταπόκριση παρουσιάστηκε σε 3 από τους 7 ασθενείς στην ομάδα avapritinib (43% ORR) και σε κανέναν από τους 6 ασθενείς στην ομάδα regorafenib (0% ORR). Η διάμεση PFS δεν μπορούσε να εκτιμηθεί σε
ασθενείς με μεταλλάξεις του PDGFRA D842V που τυχαιοποιήθηκαν σε avapritinib (95% CI: 9,7, NE) σε σύγκριση με τους 4,5 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν regorafenib (95% CI: 1,7, NE).
Κλινικές μελέτες προχωρημένης συστηματικής μαστοκυττάρωσης
Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του avapritinib αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 2 BLU-285-2202 (PATHFINDER). Οι κατάλληλοι ασθενείς έπρεπε να έχουν βαθμολογία 0 έως 3 στην κλίμακα ECOG PS. Οι ασθενείς με ΑΗΝ υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου, όπως AML ή MDS υψηλού κινδύνου και θετικές στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας κακοήθειες, αποκλείστηκαν. Επιτρέπονταν τα φάρμακα παρηγορητικής και υποστηρικτικής φροντίδας. Ο αξιολογήσιμος ως προς την ανταπόκριση πληθυσμός σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια IWG-MRT-ECNM, όπως κρίνεται από κεντρική επιτροπή, περιλαμβάνει ασθενείς με διάγνωση AdvSM, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 1 δόση του avapritinib, είχαν τουλάχιστον 2 αξιολογήσεις του μυελού των οστών μετά την έναρξη και συμμετείχαν στη μελέτη για τουλάχιστον 24 εβδομάδες ή ολοκλήρωσαν μια επίσκεψη τέλους της μελέτης. Το μέτρο της κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν το ORR σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια IWG-MRT-ECNM, όπως κατακυρώθηκαν από την κεντρική επιτροπή.
Από τους 107 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, οι 67 ασθενείς είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία και έλαβαν θεραπεία με εναρκτήρια δόση 200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως.
Η αξιολόγηση του πρωτεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας βασιζόταν σε συνολικά 47 ασθενείς με AdvSM, αξιολογήσιμους σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια ανταπόκρισης IWG-MRT-ECNM, ενταγμένους στη μελέτη, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον μία
προγενέστερη συστηματική θεραπεία και έλαβαν εναρκτήρια δόση με 200 mg του avapritinib άπαξ ημερησίως, με το 78,7% των ασθενών να έχουν λάβει προγενέστερα μιντοσταυρίνη, το 17,0% να έχει λάβει προγενέστερα κλαδριβίνη, το 14,9% να έχει λάβει προγενέστερα ιντερφερόνη α, το 10,6% να έχει λάβει προγενέστερα υδροξυκαρβαμίδη και το 6,4% να έχει λάβει προγενέστερα αζακυτιδίνη. Σε τριάντα επτά (79%) από τους 47 ασθενείς με AdvSM που είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία και έλαβαν εναρκτήρια δόση των 200 mg του avapritinib έγιναν μία ή περισσότερες μειώσεις δόσης κατά τη διάρκεια της πορείας της θεραπείας με διάμεσο χρόνο
6 εβδομάδων έως τη μείωση της δόσης. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 69 ετών (εύρος: 31 έως 86 έτη), 70% άνδρες, 92% λευκοί, βαθμολογία 0-3 στην κλίμακα ECOG PS (66% και 34% των ασθενών είχαν βαθμολογία 0-1 και 2-3 στην κλίμακα ECOG PS, αντίστοιχα) και το 89% είχαν ανιχνεύσιμη μετάλλαξη KIT D816V. Πριν την έναρξη της θεραπείας με avapritinib, η διάμεση διήθηση των μαστοκυττάρων στον μυελό των οστών ήταν 70%, το διάμεσο επίπεδο τρυπτάσης ορού ήταν 325 ng/mL και το διάμεσο κλάσμα μεταλλαγμένων αλληλίων (MAF) KIT D816V ήταν 26,2%.
Τα αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με AdvSM που είναι ενταγμένοι στη μελέτη, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία και έλαβαν εναρκτήρια δόση των 200 mg avapritinib άπαξ ημερησίως με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 12 μηνών, συνοψίζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7. Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα για ασθενείς με προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία στη μελέτη PATHFINDER| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Συνολικά | ASM | SM-AHN | MCL |
| ORR1 σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια IWG-MRT-ECNM, n (%) (95%διάστημα εμπιστοσύνης)Ανταπόκριση κατά κατηγορία τροποποιημένων κριτηρίων IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI | N = 4728 (60)(44,3, 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9) | N = 85 (63)(24,5, 91,5)02 (25)3 (38)0 | N = 2919 (66)(45,7, 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10) | N = 104 (40)(12,2, 73,8)003 (30)1 (10) |
| DOR2 (μήνες), διάμεσος (95% διάστημα εμπιστοσύνης) | N = 28 NR(ΜE, ΜE) | N = 5NR (ΜE, ΜE) | N = 19NR (ΜE, ΜE) | N = 4NR (ΜE, ΜE) |
| Ποσοστό DOR στους 12 μήνες, % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Ποσοστό DOR στους 24 μήνες, % | 85,6 | ΜE | 83,3 | ΜE |
| Χρόνος έως την ανταπόκριση (μήνες), διάμεσος (ελάχ., μέγ.) | N = 281,9(0,5, 12,2) | N = 52,3(1,8, 5,5) | N = 191,9(0,5, 5,5) | N = 43,6(1,7, 12,2) |
| Χρόνος έως την CR/CRh (μήνες), διάμεσος (ελάχ., μέγ.) | N = 53,7(1,8, 14,8) | N = 22,8(1,8, 3,7) | N = 35,6(1,8, 14,8) | N = 0ΜE |
Συντομογραφίες: CI=κλινική βελτίωση, CR=πλήρης ύφεση, CRh=πλήρης ύφεση με μερική αποκατάσταση των περιφερικών μετρήσεων παραμέτρων, DOR=διάρκεια ανταπόκρισης, ΜE=μη εκτιμητέο, NR=δεν επιτεύχθηκε, ORR=ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, PR=μερική ύφεση
1 Ως ORR, σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια IWG-MRT-ECNM, ορίζεται η επιτευχθείσα από τους ασθενείς CR, CRh, PR ή CI (CR + CRh + PR+CI)
2 Εκτιμήθηκε από την ανάλυση Kaplan-Meier
Από τους ασθενείς υπό θεραπεία με avapritinib σε εναρκτήρια δόση 200 mg άπαξ ημερησίως μετά από τουλάχιστον μία προγενέστερη θεραπεία, το 83,1% των ασθενών είχε ≥ 50% μείωση των μαστοκυττάρων του μυελού των οστών με το 58,5% των ασθενών να έχουν πλήρη εξάλειψη των συσσωματωμάτων των μαστοκυττάρων του μυελού των οστών, το 88,1% των ασθενών είχε ≥ 50% μείωση της τρυπτάσης ορού με το 49,3% να έχει μειωμένη τρυπτάση ορού < 20 ng/mL, το 68,7% των ασθενών είχε ≥ 50% μείωση του KIT D816V MAF στο αίμα και το 60,0% των ασθενών είχε ≥ 35% μείωση του όγκου του σπλήνα σε σχέση με την έναρξη.
Στην υποστηρικτική πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 1 BLU-285-2101 (EXPLORER), το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια mIWG-MRT-ECNM ήταν 73% (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 39,0, 94,0) για 11 ασθενείς με AdvSM που είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον
μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία και έλαβαν εναρκτήρια δόση των 200 mg του avapritinib άπαξ ημερησίως.
Κλινικές μελέτες ανώδυνης συστηματικής μαστοκυττάρωσης
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του avapritinib αξιολογήθηκαν στη μελέτη BLU-285-2203 (PIONEER), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 3 μερών που διεξήχθη σε ενήλικες ασθενείς με ISM με συμπτώματα μέτριας έως βαριάς μορφής μη επαρκώς ρυθμισμένα με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα. Στο μέρος 2 (βασικό μέρος), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν avapritinib στη συνιστώμενη δόση των 25 mg από στόματος άπαξ ημερησίως μαζί με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (141 ασθενείς) έναντι εικονικού φαρμάκου μαζί με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (71 ασθενείς). Το τυχαιοποιημένο τμήμα της μελέτης αποτελείτο από μια περίοδο 24 εβδομάδων. Το μέρος 3 της μελέτης BLU-285-2203 είναι υπό εξέλιξη.
Το πρωτεύον τελικό σημείο στο μέρος 2 ήταν η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 24 στη συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων (TSS) βάσει μέτρησης με τη Φόρμα αξιολόγησης των συμπτωμάτων της ISM (ISM-SAF). Η φόρμα ISM-SAF είναι ένα εργαλείο αναφοράς εκβάσεων από τους ασθενείς, το οποίο αποτελείται από ένα ερωτηματολόγιο 12 σημείων σχεδιασμένο ειδικά για την αξιολόγηση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με ISM. Οι βαθμολογίες βαρύτητας που αναφέρονται από τους ασθενείς για τα 11 συμπτώματα της ISM (οστικό άλγος, κοιλιακό άλγος, ναυτία, κηλίδες, φαγούρα, ερυθρίαση, κόπωση, ζάλη, ομίχλη εγκεφάλου, κεφαλαλγία, διάρροια, 0 = καθόλου, 10 = χειρότερο δυνατό) αθροίζονται για να υπολογιστεί η TSS (εύρος 0-110), με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιστοιχούν σε μεγαλύτερο φορτίο συμπτωμάτων. Το 12ο σημείο του ερωτηματολογίου αξιολογεί τον αριθμό των επεισοδίων διάρροιας.
Για τον σκοπό της μελέτης, οι εγγεγραμμένοι ασθενείς χρειάζονταν κατά τη διαλογή συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων (TSS) από 28 και άνω. Οι ασθενείς χρειαζόταν να έχουν αποτύχει να σημειώσουν επαρκή έλεγχο των συμπτωμάτων για 1 ή περισσότερα από τα αρχικά συμπτώματα με τουλάχιστον 2 συμπτωματικές θεραπείες, όπως, ενδεικτικά, οι ακόλουθες: αντιισταμινικά H1, αντιισταμινικά H2, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, αναστολείς λευκοτριενίων, νατριούχος χρωμολίνη, κορτικοστεροειδή ή ομαλιζουμάμπη.
Πρόσθετα αναφερόμενα από τους ασθενείς βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με avapritinib που πέτυχαν μείωση ≥ 50% και ≥ 30% από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 24 στην TSS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ως βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας αναφέρθηκαν και αντικειμενικά μέτρα του φορτίου των μαστοκυττάρων, και περιλάμβαναν το ποσοστό των ασθενών με μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 24 στην τρυπτάση ορού, το κλάσμα αλληλίων KIT D816V περιφερικού αίματος και τα μαστοκύτταρα του μυελού των οστών.
Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης είχαν ως εξής: διάμεση ηλικία 51 ετών (εύρος: 18 έως 79 έτη), το 73% ήταν γυναίκες, το 80% ήταν λευκοί και το 94% είχαν μετάλλαξη KIT D816V. Κατά την έναρξη, η μέση TSS ήταν 50,93 (εύρος: 12,1 έως 104,4), το διάμεσο επίπεδο τρυπτάσης ορού ήταν 39,20 ng/mL (εύρος: 3,6 έως 501,6 ng/mL), το διάμεσο κλάσμα μεταλλαγμένων αλληλίων KIT D816V ήταν 0,32% βάσει ψηφιακής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης τεχνολογίας σταγονιδίων (ddPCR), και η διάμεση διήθηση των μαστοκυττάρων στον μυελό των οστών ήταν 7%.
Η πλειονότητα των ασθενών (99,5%) λάμβανε κατά την έναρξη συγχορηγούμενη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (διάμεση τιμή: 3 θεραπείες). Οι πιο συχνές θεραπείες ήταν τα αντιισταμινικά H1 (98,1%), τα αντιισταμινικά H2 (66%), οι αναστολείς λευκοτριενίων (34,9%) και η νατριούχος χρωμολίνη (32,1%).
Η θεραπεία με avapritinib κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις για όλα τα πρωτεύοντα και βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8. Μείωση στην TSS της φόρμας ISM-SAF και μέτρα φορτίου μαστοκυττάρων σε ασθενείς με ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση στη μελέτη PIONEER την εβδομάδα 24| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | AYVAKYT (25 mgάπαξ ημερησίως) + BSCN = 141 | Εικονικό φάρμακο+ BSCN = 71 | Τιμή p μονόπλευρου ελέγχου |
| TSS της ISM-SAF | |||
| Μέση μεταβολή στην TSS | |||
| Μεταβολή από την | -15,58 | -9,15 | |
| αρχική τιμή (95% CI) | (-18,61, -12,55) | (-13,12, -5,18) | |
| 0,003 | |||
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) | -6,43*(-10,90, -1,96) | ||
| % των ασθενών που πέτυχαν μείωση ≥ 50% στην TSS (95% CI) | 25(17,9, 32,8) | 10(4,1, 19,3) | 0,005 |
| % των ασθενών που πέτυχαν μείωση ≥ 30% στην TSS (95% CI) | 45(37,0, 54,0) | 30(19,3, 41,6) | 0,009 |
| Μέτρα φορτίου μαστοκυττάρων | |||
| % των ασθενών με | N = 141 | N = 71 | |
| μείωση ≥ 50% στην τρυπτάση ορού (95% CI) | 54(45,3, 62,3) | 0(0,0, 5,1) | < 0,0001 |
| % των ασθενών με | N = 118 | N = 63 | |
| μείωση ≥ 50% στο κλάσμα αλληλίων KIT | 68 | 6 | |
| D816V περιφερικού | (58,6, 76,1) | (1,8, 15,5) | < 0,0001 |
| αίματος ή με μη | |||
| ανιχνεύσιμη μετάλλαξη | |||
| (95% CI) | |||
| % των ασθενών με | N = 106 | N = 57 | |
| μείωση ≥ 50% στα μαστοκύτταρα του μυελού των οστών ή | 53(42,9, 62,6) | 23(12,7, 35,8) | < 0,0001 |
| χωρίς συσσωματώματα | |||
| (95% CI) | |||
Συντομογραφίες: BSC = βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ISM-SAF = φόρμα αξιολόγησης συμπτωμάτων ανώδυνης συστηματικής μαστοκυττάρωσης,
TSS = συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων
* Η μείωση στην TSS είναι αποτέλεσμα μέσης μείωσης σε όλα τα επιμέρους συμπτώματα που συνιστούν την ISM-SAF.
Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα του avapritinib αξιολογήθηκε σε μια ανοιχτής επισήμανσης επέκταση της μελέτης PIONEER σε ασθενείς που λάμβαναν 25 mg avapritinib (μέρος 3). Συνολικά, 201 ασθενείς μεταφέρθηκαν από το μέρος 2 στο μέρος 3 της μελέτης PIONEER. Οι ασθενείς υπό
θεραπεία με avapritinib από το μέρος 2 συνέχισαν να αναφέρουν βελτιώσεις στην TSS με την πάροδο του χρόνου έως περίπου τις 48 εβδομάδες (ημέρα 1 του κύκλου 7 στο μέρος 3) θεραπείας με μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στην TSS -18,05 μονάδων (95% CI -21,55, -14,56). Οι ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο από το μέρος 2 οι οποίοι έλαβαν avapritinib στο μέρος 3 ανέφεραν ουσιαστικές πρόσθετες μειώσεις στις βαθμολογίες TSS τους εντός των πρώτων 24 εβδομάδων θεραπείας (ημέρα 1 του κύκλου 7 στο μέρος 3) με συνολική μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στην TSS -19,71 μονάδων (95% CI -24,32, -15,11), που περιλάμβανε μια περαιτέρω μείωση
10,78 μονάδων από την αρχική τιμή του μέρους 3 ακριβώς πριν τη μετάβαση στο avapritinib. Ηλικιωμένος πληθυσμός
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST
Το σαράντα δύο τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν AYVAKYT σε εναρκτήρια δόση των 300 mg και 400 mg άπαξ ημερησίως στη μελέτη NAVIGATOR ήταν 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χρήση του avapritinib σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω (8% (3 από τους 38)).
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση
Από τους 47 ασθενείς που έλαβαν το AYVAKYT σε εναρκτήρια δόση των 200 mg και οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία στη μελέτη PATHFINDER, ποσοστό 64% ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω, ενώ ποσοστό 21% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών και ασθενών ηλικίας < 65 ετών.
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση
Από τους 141 ασθενείς με ISM που έλαβαν AYVAKYT στο μέρος 2 (βασικό μέρος) της μελέτης PIONEER, 9 (6%) ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, ενώ 1 (< 1%) ασθενής ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν συμπεριλήφθηκε κανένας ασθενής ηλικίας άνω των 84 ετών. Συνολικά, δεν
παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών και ασθενών ηλικίας < 65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το AYVAKYT σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με υποτροπιάζον/ανθεκτικό συμπαγή όγκο που φέρει μεταλλάξεις είτε στο KIT είτε στο PDGFRA (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το AYVAKYT σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη μαστοκυττάρωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Μετά τη χορήγηση του avapritinib άπαξ ημερησίως, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε σε 15 ημέρες.
Μη εξαιρέσιμος ή μεταστατικός GIST (δόση των 300 mg άπαξ ημερησίως)
Μετά από εφάπαξ δόση και επαναλαμβανόμενη χορήγηση του avapritinib, η συστηματική έκθεση του
avapritinib ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος δόσεων από 30 έως 400 mg άπαξ ημερησίως σε
ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST. Ο γεωμετρικός μέσος (CV%) της μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) σταθερής κατάστασης και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC0-tau) του avapritinib στα 300 mg άπαξ ημερησίως ήταν 813 ng/mL (52%) και
15400 h•ng/mL (48%), αντίστοιχα. Ο λόγος συσσώρευσης των γεωμετρικών μέσων μετά την επαναλαμβανόμενη δόση ήταν 3,1 προς 4,6.
Προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση (δόση 200 mg άπαξ ημερησίως)
Η Cmax και AUC σταθερής κατάστασης του avapritinib αυξήθηκαν αναλογικά στο εύρος δόσεων από 30 mg έως 400 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με AdvSM. Ο γεωμετρικός μέσος σταθερής κατάστασης (CV%) των Cmax και AUC0-24 του avapritinib στα 200 mg άπαξ ημερησίως ήταν
377 ng/mL (62%) και 6600 h•ng/mL (54%), αντίστοιχα. Ο λόγος συσσώρευσης των γεωμετρικών μέσων μετά την επαναλαμβανόμενη δόση (30-400 mg) ήταν 2,6 προς 5,8.
Ανώδυνη συστηματική μαστοκυττάρωση (δόση 25 mg άπαξ ημερησίως)
Η Cmax και η AUC του avapritinib αυξήθηκαν αναλογικά στο εύρος δόσεων από 25 mg έως 100 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ISM. Ο γεωμετρικός μέσος σταθερής κατάστασης (CV%) της Cmax και της AUC0-24 του avapritinib στα 25 mg άπαξ ημερησίως ήταν 70,2 ng/mL (47,8%) και
1.330 h•ng/mL (49,5%), αντίστοιχα. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος συσσώρευσης μετά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση ήταν 3,59.
Απορρόφηση
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσεων του avapritinib των 25 έως 400 mg, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Τmax) κυμαινόταν από 2 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί. Η μέση από στόματος βιοδιαθεσιμότητα του avapritinib που εκτιμήθηκε με βάση τον πληθυσμό σε ασθενείς με GIST και AdvSM είναι 16% και 47% μικρότερη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με εκείνη στους ασθενείς με ISM.
Επίδραση της τροφής
Η Cmax και η AUCinf του avapritinib αυξήθηκαν κατά 59% και 29%, αντίστοιχα, σε υγιή άτομα στα οποία χορηγήθηκε το avapritinib μετά από γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (περίπου
909 θερμίδες, 58 γραμμάρια υδατανθράκων, 56 γραμμάρια λιπαρών και 43 γραμμάρια πρωτεΐνης) σε σύγκριση με τη Cmax και την AUCinf μετά από ολονύκτια νηστεία.
Κατανομή
Το avapritinib προσδένεται κατά 98,8% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro και η πρόσδεση δεν είναι εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση. Ο λόγος του αίματος προς πλάσμα είναι 0,95. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής κεντρικού διαμερίσματος του avapritinib (Vc/F) που εκτιμήθηκε με βάση τον πληθυσμό είναι 971 L με διάμεσο βάρος ισχνής μάζας σώματος 54 kg. Η διακύμανση του Vc/F μεταξύ ατόμων είναι 50,1%.
Βιομετασχηματισμός
In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός του avapritinib γίνεται κυρίως με τη διαμεσολάβηση του CYP3A4, του CYP3A5 και σε μικρό βαθμό του CYP2C9. Οι σχετικές συνεισφορές των CYP2C9 και CYP3A στον in vitro μεταβολισμό του avapritinib ήταν 15,1% και 84,9%, αντίστοιχα. Ο σχηματισμός του γλυκουρονιδίου Μ690 καταλύεται κυρίως από το UGT1A3. Μετά από εφάπαξ δόση avapritinib των 310 mg περίπου (~100 µCi) [14C] σε υγιή άτομα, η οξείδωση, η γλυκουρονιδίωση, η οξειδωτική απαμίνωση και η N-αλκυλίωση ήταν οι κύριες μεταβολικές οδοί.
Το αμετάβλητο avapritinib (49%) και οι μεταβολίτες, το M690 (υδροξυγλυκουρονίδιο, 35%) και το M499 (οξειδωτική αποαμίνωση, 14%) ήταν τα κύρια κυκλοφορούντα ραδιενεργά συστατικά. Μετά την από στόματος χορήγηση του avapritinib των 300 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς, η AUC σταθερής κατάστασης των συστατικών εναντιομερών M499, BLU111207 και BLU111208 είναι περίπου 35% και 42% της AUC του avapritinib. Σε μια δόση 25 mg άπαξ ημερησίως, ο λόγος μεταβολίτη προς μητρικό φάρμακο για την BLU111207 και την BLU111208 ήταν 10,3% και 17,5%
αντίστοιχα. Σε σύγκριση με το avapritinib (IC50 = 4 nM), τα εναντιομερή BLU111207
(IC50 = 41,8 nM) και το BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) είναι 10,5 και 3,1 φορές λιγότερο ισχυρά, αντίστοιχα, έναντι του KIT D816V in vitro.
Οι in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το avapritinib είναι ένας άμεσος αναστολέας του CYP3A4 και ένας χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις (βλ.
παράγραφο 4.5). In vitro, το avapritinib δεν ανέστειλε τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις.
In vitro, η επαγωγή του CYP1A2 ή CYP2B6 δεν έγινε από το avapritinib σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Μετά από εφάπαξ δόσεις AYVAKYT σε ασθενείς με GIST, AdvSM και ISM, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του avapritinib στο πλάσμα ήταν 32 έως 57 ώρες, 20 έως 39 ώρες και 38 έως 45 ώρες, αντίστοιχα.
Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του avapritinib που εκτιμήθηκε με βάση τον πληθυσμό είναι 16,9 L/h. Σε ασθενείς με AdvSM, η χρονοεξαρτώμενη CL/F την ημέρα 9 μειώθηκε σε 39,4% σε σύγκριση με τους ασθενείς με GIST και ISM. Η διακύμανση της CL/F μεταξύ ατόμων είναι 44,4%.
Μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 310 mg περίπου (~ 100 μCi) [14C] του avapritinib σε υγιή άτομα, το 70% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 18% απεκκρίθηκε στα ούρα. Το αμετάβλητο avapritinib αντιπροσώπευε το 11% και το 0,23% της χορηγούμενης ραδιενεργού δόσης που απεκκρίνεται στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.
Επιδράσεις του avapritinib στις πρωτεΐνες μεταφοράς
In vitro, το avapritinib δεν είναι υπόστρωμα των P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K και BSEP σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις.
Το avapritinib είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K και BSEP in vitro (βλ. παράγραφο 4.5). In vitro, το avapritinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ή OCT2 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις.
Γαστρικό οξύ που μειώνει τις δραστικές ουσίες
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων. Με βάση τόσο τις πληθυσμιακές όσο και τις μη διαμερισματικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, η επίδραση των παραγόντων μείωσης γαστρικού οξέος στη βιοδιαθεσιμότητα του avapritinib δεν είναι κλινικά συναφής.
Ειδικοί πληθυσμοί
Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού υποδεικνύουν ότι η ηλικία (18-90 ετών), το σωματικό βάρος (40-156 kg), το φύλο και η συγκέντρωση αλβουμίνης δεν έχουν επίδραση στην έκθεση στο avapritinib. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPI) όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα (F) και το βάρος ισχνής μάζας σώματος όσον αφορά τον εμφανή κεντρικό όγκο κατανομής (Vc/F) προσδιορίστηκαν ως στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές που επηρεάζουν την έκθεση στο avapritinib. Η ισχνή μάζα σώματος (30 kg έως 80 kg) κατέδειξε μέτρια επίδραση στο Cmax σε σταθερή κατάσταση (+/- 5%), ενώ η ταυτόχρονη χρήση PPI οδήγησε σε ~19% μείωση στο AUC και το Cmax. Αυτές οι μικρές επιδράσεις στην έκθεση δεν είναι κλινικά σημαντικές δεδομένης της φαρμακοκινητικής μεταβλητότητας (> 40% CV) και δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική του avapritinib, παρόλο που ο χαμηλός αριθμός ασθενών της μαύρης (N = 27) και ασιατικής (N = 26) φυλής περιορίζει τα συμπεράσματα που μπορούν να εξαχθούν με βάση τη φυλή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Καθώς η ηπατική αποβολή είναι μια μείζων οδός απέκκρισης για το avapritinib, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις του avapritinib στο πλάσμα. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, οι εκθέσεις στο avapritinib ήταν παρόμοιες σε 72 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη εντός ανώτατου φυσιολογικού ορίου [ULN] και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορές του ULN και AST οποιασδήποτε τιμής), 13 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3,0 φορές του ULN και AST οποιασδήποτε τιμής), και 402 ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST εντός ULN). Σε μια κλινική μελέτη που διερευνούσε την επίδραση της βαριάς ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του avapritinib έπειτα από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης 100 mg του avapritinib, η μέση AUC της ελεύθερης ουσίας ήταν 61% υψηλότερη στους συμμετέχοντες με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh) συγκριτικά με τους αντίστοιχους υγιείς συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Συνιστάται χαμηλότερη εναρκτήρια δόση σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, οι εκθέσεις στο avapritinib ήταν παρόμοιες σε 136 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 60-89 mL/min), 52 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30-59 mL/min) και 298 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr
≥ 90 mL/min), υποδηλώνοντας ότι δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική του avapritinib σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15-29 mL/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CLcr < 15 mL/min) δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AYVAKYT 100MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κοποβιδόνη
Νατριούχος καρμελλόζη διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου Τάλκης Μακρογόλη 3350 Πολυβινυλαλκοόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μελάνη εκτύπωσης (μόνο για επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 100 mg, 200 mg και 300 mg)
Κόμμεα λάκκας 45% (20% εστεροποιημένα) σε αιθανόλη Κυανό FCF (E133)
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο, μέλαν (E172) Προπυλενογλυκόλη
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για παιδιά (πολυπροπυλένιο) με επικάλυψη από φύλλο αλουμινίου επαγωγικής σφράγισης (φύλλο αλουμινίου με θερμοκόλληση και επικάλυψη της πίσω πλευράς από χάρτινο πολτό) και αποξηραντικό σε δοχείο.
Κάθε χάρτινη συσκευασία περιέχει μία φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.