Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AZURVIG 25MG/ML
Το Azurvig ενδείκνυται για ενήλικες άνδρες με στυτική δυσλειτουργία, η οποία είναι η ανικανότητα επίτευξης ή διατήρησης μίας επαρκούς στύσης για ικανοποιητική σεξουαλική δραστηριότητα.
Για να είναι αποτελεσματικό το Azurvig πρέπει να υπάρχει σεξουαλική διέγερση.
Δοσολογία
Χρήση στους ενήλικες
Το Azurvig είναι φαρμακευτικό προϊόν που χορηγείται με ιατρική συνταγή. Ως εκ τούτου, η καταλληλότερη δόση για κάθε ασθενή θα πρέπει να συνταγογραφείται λαμβάνοντας υπόψη τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά κάθε ασθενούς. Το Azurvig θα πρέπει να μειώνεται στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση με τη χρήση του ίδιου προϊόντος και διευκολύνει την τιτλοποίηση της δόσης, σε περίπτωση που απαιτείται από τον ασθενή και σύμφωνα με την κλινική αξιολόγηση. Αυτό επιτρέπει επίσης την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων συμβάντων (βλ. παράγραφο 5.1).
Η συνιστώμενη δόση είναι 4 πατήματα της δοσομετρικής αντλίας, που ισοδυναμεί με 50 mg σιλντεναφίλης, λαμβανόμενη όπως απαιτείται κατά προσέγγιση μία ώρα πριν από τη σεξουαλική δραστηριότητα. Με βάση την αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα, η δόση μπορεί να μειωθεί σε 4 πατήματα της δοσομετρικής αντλίας (25 mg σιλντεναφίλης) ή να αυξηθεί σε 8 πατήματα της δοσομετρικής αντλίας (100 mg σιλντεναφίλης). Η μέγιστη ημερήσια δόση για το Azurvig είναι 8 πατήματα της δοσομετρικής αντλίας, που ισοδυναμεί με 100 mg σιλντεναφίλης. Η μέγιστη συνιστώμενη συχνότητα χορήγησης είναι μια φορά την ημέρα. Εάν το Azurvig ληφθεί με φαγητό, μπορεί να παρατηρηθεί καθυστερημένη έναρξη δράσης συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας (βλ. παράγραφο 5.2).
Κάθε πάτημα της δοσομετρικής αντλίας περιέχει 12,5 mg σιλντεναφίλης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών).
Ασθενείς με νεφρική διαταραχή
Οι συστάσεις χορήγησης που περιγράφονται στην παράγραφο «Χρήση σε ενήλικες» ισχύουν για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική διαταραχή (κάθαρση κρεατινίνης = 30-80 mL/min).
Καθώς σε ασθενείς με βαριά νεφρική διαταραχή (κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min) μειώνεται η κάθαρση της σιλντεναφίλης, θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση δόσης 2 πατημάτων της δοσομετρικής αντλίας (25 mg σιλντεναφίλης). Με βάση την αποτελεσματικότητα και την ανοχή στο φάρμακο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά σε 4 πατήματα της δοσομετρικής αντλίας (50 mg σιλντεναφίλης), εάν είναι απαραίτητο.
Ασθενείς με ηπατική διαταραχή
Καθώς η κάθαρση της σιλντεναφίλης ελαττώνεται σε ασθενείς με ηπατική διαταραχή (όπως με κίρρωση), θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση δόσης 2 πατημάτων της δοσομετρικής αντλίας, που ισοδυναμεί με 25 mg σιλντεναφίλης. Με βάση την αποτελεσματικότητα και την ανοχή στο φάρμακο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά σε 4 πατήματα της δοσομετρικής αντλίας (50 mg σιλντεναφίλης), εάν είναι απαραίτητο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Azurvig δεν ενδείκνυται για άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Με εξαίρεση τη ριτοναβίρη, για την οποία δεν συνιστάται συγχορήγηση με τη σιλντεναφίλη (βλ. παράγραφο 4.4), στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς CYP3A4 θα πρέπει να εξετάζεται δόση έναρξης 2 πατημάτων της δοσομετρικής αντλίας, που ισοδυναμεί με 25mg σιλντεναφίλης (βλ. παράγραφο 4.5).
Για να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο ορθοστατικής υπότασης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με α-αποκλειστή, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν σταθεροποιηθεί στη θεραπεία με α-αποκλειστή πριν την έναρξη θεραπείας με σιλντεναφίλη. Επιπρόσθετα, θα πρέπει να εξετάζεται η έναρξη σιλντεναφίλης σε δόση2 πατημάτων της δοσομετρικής αντλίας, που ισοδυναμεί με 25 mg σιλντεναφίλης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
| Αριθμός πατημάτων δοσομετρικής αντλίας | Ποσότητα χορηγούμενου εναιωρήματος | Ποσότητα σιλντεναφίλης |
| 2 | 1 ml | 25 mg |
| 4 | 2 ml | 50 mg |
| 8 | 4 ml | 100 mg |
Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 4 πατήματα της δοσομετρικής αντλίας του εναιωρήματος, που ισοδυναμεί με 50 mg σιλντεναφίλης.
Μέθοδος χορήγησης
Για από του στόματος χορήγηση.
Να μη χορηγείται από τη μύτη ή το δέρμα (τοπική εφαρμογή).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή οποιοδήποτε από τα έκδοχα, που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σύμφωνα με τις γνωστές επιδράσεις της επί της μεταβολικής οδού του μονοξειδίου του αζώτου/κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) (βλ. παράγραφο 5.1), έχει δειχθεί ότι η σιλντεναφίλη ενισχύει τις υποτασικές δράσεις των νιτρωδών, και επομένως αντενδείκνυται η συγχορήγησή της με δότες μονοξειδίου του αζώτου (όπως το νιτρώδες αμύλιο) ή τα νιτρώδη σε οποιαδήποτε μορφή.
Τα φάρμακα για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της σιλντεναφίλης, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε άνδρες στους οποίους δεν συνιστάται η σεξουαλική δραστηριότητα (π.χ. ασθενείς με σοβαρές καρδιαγγειακές διαταραχές, όπως ασταθή στηθάγχη ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια).
Το Azurvig αντενδείκνυται σε ασθενείς με απώλεια της όρασης στον ένα οφθαλμό λόγω μη-αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (ΝΑΙΟΝ), ανεξάρτητα από το αν το συμβάν αυτό έχει συσχετισθεί ή όχι με προηγούμενη χορήγηση ενός αναστολέα της PDE5 (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ασφάλεια της σιλντεναφίλης δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες υποκατηγορίες ασθενών και επομένως αντενδείκνυται η χρήση της σε: σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, υπόταση (αρτηριακή πίεση < 90/50 mmHg), πρόσφατο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή εμφράγματος του μυοκαρδίου και γνωστές κληρονομικές, εκφυλιστικές αμφιβληστροειδοπάθειες, όπως η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια (μία μειονότητα των ασθενών αυτών παρουσιάζουν γενετικές διαταραχές των αμφιβληστροειδικών φωσφοδιεστερασών).
Η συγχορήγηση των αναστολέων PDE5, συμπεριλαμβανομένης της σιλντεναφίλης, με διεγέρτες γουανυλικής κυκλάσης, όπως η ριοσιγουάτη, αντενδείκνυται διότι ενδέχεται να οδηγήσει σε υπόταση με κλινική συμπτωματολογία (βλ. παράγραφο 4.5).
Πρέπει να προηγείται λήψη ιατρικού ιστορικού και φυσική εξέταση του ασθενή, ούτως ώστε να διαγνωστεί η στυτική δυσλειτουργία και να καθοριστούν τα πιθανά υποκείμενα αίτια, πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής.
Για από του στόματος χορήγηση μόνο. Να μη χρησιμοποιείται για καμία άλλη οδό χορήγησης. Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου
Πριν την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας για τη στυτική δυσλειτουργία, ο γιατρός πρέπει να κάνει
εκτίμηση της καρδιαγγειακής κατάστασης του ασθενούς, δεδομένου ότι η σεξουαλική δραστηριότητα συσχετίζεται με ένα βαθμό καρδιαγγειακού κινδύνου. Η σιλντεναφίλη παρουσιάζει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, που προκαλούν ήπια και παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Πριν τη συνταγογράφηση της σιλντεναφίλης, ο γιατρός πρέπει να εξετάζει με προσοχή εάν οι ασθενείς του με ορισμένες υποκείμενες νόσους θα μπορούσαν να επηρεασθούν δυσμενώς από τις αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις του φαρμάκου, και ιδιαίτερα σε συσχετισμό με τη σεξουαλική δραστηριότητα. Στους ασθενείς με αυξημένη ευαισθησία στα αγγειοδιασταλτικά συμπεριλαμβάνονται και αυτοί με αποφρακτικές παθήσεις του χώρου εξόδου της αριστεράς κοιλίας (π.χ. στένωση της αορτής ή υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια) ή εκείνοι με το σπάνιο σύνδρομο ατροφίας πολλαπλών οργανικών συστημάτων, που παρουσιάζουν σοβαρή δυσλειτουργία αυτόνομου ελέγχου της αρτηριακής πίεσης.
Η σιλντεναφίλη ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα των νιτρικών (βλ. παράγραφο 4.3).
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά αναφέρθηκαν σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάντα, συσχετιζόμενα με ταυτόχρονη χρήση της σιλντεναφίλης, συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου, ασταθούς στηθάγχης, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, κοιλιακής αρρυθμίας, αγγειακής εγκεφαλικής αιμορραγίας, παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, υπέρτασης και υπότασης.
Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι, από τους ασθενείς αυτούς είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Πολλά από τα συμβάντα αναφέρθηκε ότι συνέβησαν κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής πράξης ή αμέσως μετά από αυτή και ορισμένα αναφέρθηκαν ότι συνέβησαν μετά τη χρήση
της σιλντεναφίλης, χωρίς σεξουαλική δραστηριότητα. Δεν είναι δυνατόν να προσδιορισθεί εάν τα συμβάντα αυτά συσχετίζονται άμεσα με τους παράγοντες αυτούς ή με άλλους παράγοντες.
Πριαπισμός
Τα φάρμακα για την θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της σιλντεναφίλης, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ανατομικές δυσμορφίες του πέους (όπως γωνίωση, ίνωση των σηραγγωδών σωμάτων ή νόσο του Peyronie) ή σε ασθενείς που η κατάστασή τους μπορεί να προδιαθέτει για πριαπισμό (όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία, το πολλαπλούν μυέλωμα ή η λευχαιμία).
Έχουν αναφερθεί παρατεταμένες στύσεις και πριαπισμός με τη χρήση σιλντεναφίλης κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Σε περίπτωση που μία στύση διαρκεί για διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών, ο ασθενής θα πρέπει να αναζητήσει άμεση ιατρική βοήθεια. Εάν ο πριαπισμός δεν θεραπευτεί άμεσα, ενδέχεται να προκληθεί βλάβη των ιστών του πέους και μόνιμη απώλεια της σεξουαλικής ικανότητας.
Ταυτόχρονη χρήση με άλλους αναστολείς PDE5 ή άλλες θεραπείες της δυσλειτουργίας στύσης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιλντεναφίλης, σε συνδυασμό με άλλους Αναστολείς PDE5 ή άλλες θεραπείες για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) που περιέχουν σιλντεναφίλη ή άλλες μεθόδους θεραπείας της στυτικής δυσλειτουργίας, δεν έχουν μελετηθεί. Κατά συνέπεια η χρήση τέτοιων συνδυασμών δεν συνιστάται.
Επιδράσεις στην όραση
Έχουν αναφερθεί, αυθόρμητα, περιπτώσεις διαταραχών της όρασης με τη χορήγηση της σιλντεναφίλης και άλλων αναστολέων της PDE5 (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί, αυθόρμητα και σε μια μελέτη παρατήρησης, περιπτώσεις μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας, μιας σπάνιας κατάστασης, με τη χορήγηση της σιλντεναφίλης και άλλων αναστολέων της PDE5 (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι σε περίπτωση αιφνίδιας διαταραχής της όρασης, πρέπει να σταματήσουν τη λήψη του Azurvig και να συμβουλευτούν άμεσα γιατρό (βλ. παράγραφο 4.3).
Ταυτόχρονη χρήση με ριτοναβίρη
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση σιλντεναφίλης με ριτοναβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χρήση με α-αδρενεργικούς αποκλειστές
Συνιστάται προσοχή, όταν η σιλντεναφίλη χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν α-αδρενεργικό αποκλειστή, αφού η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε συμπτωματική υπόταση σε ορισμένα ευπαθή άτομα (βλ. παράγραφο 4.5). Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί μέσα σε διάστημα 4 ωρών μετά από τη χορήγηση της σιλντεναφίλης. Προκειμένου να μειωθεί το ενδεχόμενο εμφάνισης ορθοστατικής υπότασης, οι ασθενείς πρέπει να είναι αιμοδυναμικά σταθεροποιημένοι στη θεραπεία με α- αδρενεργικό αποκλειστή πριν από την έναρξη θεραπείας με σιλντεναφίλη. Επιπρόσθετα, θα πρέπει να εξετάζεται η έναρξη σιλντεναφίλης σε δόση 2 πατημάτων της δοσομετρικής αντλίας, που ισοδυναμεί με 25 mg σιλντεναφίλης (βλ. παράγραφο 4.2). Επιπλέον, οι γιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς για το τι πρέπει να κάνουν σε περίπτωση που εμφανιστούν συμπτώματα ορθοστατικής υπότασης.
Επίδραση στην αιμορραγία
Μελέτες με ανθρώπινα αιμοπετάλια υποδεικνύουν ότι η σιλντεναφίλη ενισχύει την αντισυγκολλητική επίδραση του νιτροπρωσσικού νατρίου in vitro. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφάλεια χορήγησης της σιλντεναφίλης σε ασθενείς με αιμορραγικές παθήσεις ή με ενεργό πεπτικό έλκος. Επομένως, η σιλντεναφίλη πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων ωφελειών σε σχέση προς τους πιθανούς κινδύνους.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,5 mg βενζοϊκού νατρίου σε κάθε 0,5 ml, ποσότητα που ισοδυναμεί με 1 mg/ ml.
Γυναίκες
Δεν ενδείκνυται η χρήση του Azurvig από γυναίκες.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιλντεναφίλη
Μελέτες in vitro
Η σιλντεναφίλη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο μέσω των ισομορφών 3A4 (κύρια οδός) και 2C9 (δευτερεύουσα οδός) του κυτοχρώματος P450 (CYP). Επομένως, οι αναστολείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να μειώσουν την κάθαρση της σιλντεναφίλης και οι επαγωγείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση της σιλντεναφίλης.
Μελέτες in vivo
Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων κλινικής δοκιμής έδειξε μία ελάττωση της κάθαρσης της σιλντεναφίλης όταν συγχορηγήθηκε με αναστολείς του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, σιμετιδίνη). Αν και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών
σε αυτούς τους ασθενείς, όταν η σιλντεναφίλη χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρησιμοποίησης αρχικής δόσης των 25 mg.
Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV, ριτοναβίρης, η οποία αποτελεί έναν ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος P450, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (500 mg δύο φορές ημερησίως) με σιλντεναφίλη (εφάπαξ δόση 100 mg) είχε ως αποτέλεσμα μια ποσοστιαία αύξηση της Cmax της σιλντεναφίλης ίση με 300% (4 φορές μεγαλύτερη) και της AUC της σιλντεναφίλης στο πλάσμα ίση με 1.000% (11 φορές μεγαλύτερη). Μέσα σε 24 ώρες, τα επίπεδα της σιλντεναφίλης στο πλάσμα παρέμειναν ίσα με 200 ng/mL περίπου, σε σύγκριση με την τιμή των 5 ng/ml περίπου, όταν η σιλντεναφίλη χορηγείται μόνη της. Αυτό συμφωνεί με τις ισχυρές επιδράσεις της ριτοναβίρης σε ένα μεγάλο αριθμό υποστρωμάτων του κυτοχρώματος P450. Η σιλντεναφίλη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της ριτοναβίρης. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής ανάλυσης δεν συνιστάται συγχορήγηση σιλντεναφίλης με ριτοναβίρη (βλ. παράγραφο 4.4) και σε κάθε περίπτωση η μέγιστη δόση σιλντεναφίλης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει το 1 ml, ποσότητα που ισοδυναμεί με 25 mg σιλντεναφίλης, σε διάστημα 48 ωρών.
Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV, σακουιναβίρης, ενός αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (1.200 mg τρεις φορές ημερησίως) με σιλντεναφίλη (εφάπαξ δόση 100 mg) είχε ως αποτέλεσμα μια ποσοστιαία αύξηση της Cmax της σιλντεναφίλης ίση με
140% και της AUC της σιλντεναφίλης ίση με 210%. Η σιλντεναφίλη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της σακουιναβίρης (βλ. παράγραφο 4.2). Ισχυρότεροι αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη, αναμένεται να έχουν μεγαλύτερες επιδράσεις.
Όταν μια εφάπαξ δόση 100 mg σιλντεναφίλης χορηγήθηκε με ερυθρομυκίνη, έναν μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (500 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες), υπήρξε 182% αύξηση της συστηματικής έκθεσης (AUC) στη σιλντεναφίλη. Σε φυσιολογικούς υγιείς άρρενες εθελοντές, δεν υπήρχε ένδειξη για οποιαδήποτε επίδραση της αζιθρομυκίνης (σε δόση 500 mg ημερησίως για 3 ημέρες) στην AUC, στη Cmax, στον tmax, στη σταθερά του ρυθμού αποβολής και στον χρόνο ημιζωής της σιλντεναφίλης ή των κυρίων μεταβολιτών
της. Η σιμετιδίνη (800 mg), ένας αναστολέας του κυτοχρώματος P450 και μη ειδικός αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε 56% αύξηση των συγκεντρώσεων της σιλντεναφίλης στο πλάσμα, όταν συγχορηγήθηκε με σιλντεναφίλη (50 mg) σε υγιείς εθελοντές.
Ο χυμός grapefruit είναι ασθενής αναστολέας του μεταβολισμού του CYP3A4 στο τοίχωμα του εντέρου και μπορεί να προκαλέσει ήπιες αυξήσεις των επιπέδων της σιλντεναφίλης στο πλάσμα.
Χορήγηση εφάπαξ δόσεων αντιόξινων (υδροξείδιο του μαγνησίου/υδροξείδιο του αλουμινίου) δεν επηρέασαν την βιοδιαθεσιμότητα της σιλντεναφίλης.
Αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης για όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα, η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε κάποια επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιλντεναφίλης, όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP2C9 (όπως τολβουταμίδη,
βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη), αναστολείς του CYP2D6 (όπως εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά), θειαζίδη και παρόμοιας δράσης διουρητικά, διουρητικά της αγκύλης και καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, β-αδρενεργικούς ανταγωνιστές ή επαγωγείς μεταβολισμού μέσω του CYP450 (όπως η ριφαμπικίνη, τα βαρβιτουρικά). Σε μία μελέτη σε υγιείς άρρενες εθελοντές, η συγχορήγηση του ανταγωνιστή της ενδοθελίνης, της βοσεντάνης (ενός επαγωγέα του CYP3A4 [μέτριας ισχύος)], του CYP2C9 και πιθανόν του CYP2C19)
σε σταθεροποιημένη κατάσταση (125 mg δύο φορές ημερησίως) με σιλντεναφίλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (80 mg τρεις φορές ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση της AUC και Cmax της σιλντεναφίλης, κατά 62,6 % και 55,4%, αντιστοίχως. Συνεπώς, ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, αναμένεται να προκαλέσει μεγαλύτερες μειώσεις στις συγκεντρώσεις του πλάσματος της σιλντεναφίλης.
Η νικορανδίλη είναι υβριδικός συνδυασμός ενεργοποιητή των διαύλων καλίου και νιτρώδους. Εξαιτίας της νιτρώδους ομάδας που περιέχει, η νικορανδίλη έχει δυνατότητα σοβαρής αλληλεπίδρασης με τη σιλντεναφίλη.
Επιδράσεις της σιλντεναφίλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Μελέτες in vitro
Η σιλντεναφίλη αποτελεί έναν ασθενή αναστολέα των ισομορφών 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και
3A4 (IC50 > 150 μΜ) του κυτοχρώματος P450. Δεδομένου ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις της σιλντεναφίλης στο πλάσμα, μετά από λήψη των συνιστώμενων δόσεων, είναι ίσες με 1 μΜ περίπου, δεν είναι πιθανό το Azurvig να μεταβάλει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των ισοενζύμων.
Δεν υπάρχουν δεδομένα που να αφορούν στην αλληλεπίδραση μεταξύ σιλντεναφίλης και μη ειδικών αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης, όπως η θεοφυλλίνη ή η διπυριδαμόλη.
Μελέτες in vivo
Σύμφωνα με τις γνωστές επιδράσεις της επί της μεταβολικής οδού του μονοξειδίου του αζώτου/κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) (βλ. παράγραφο 5.1), η σιλντεναφίλη έχει
δειχθεί ότι ενισχύει τις υποτασικές δράσεις των νιτρωδών, και επομένως αντενδείκνυται η συγχορήγησή της με δότες μονοξειδίου του αζώτου ή νιτρώδη σε οποιαδήποτε μορφή (βλ. παράγραφο
4.3).
Ταυτόχρονη χορήγηση σιλντεναφίλης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με α-αδρενεργικούς αποκλειστές, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση συμπτωματικής υπότασης σε ορισμένα ευπαθή άτομα. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί μέσα σε διάστημα 4 ωρών μετά από τη χορήγηση της σιλντεναφίλης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Σε τρεις συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, ο α-αδρενεργικός αποκλειστής δοξαζοσίνη (4 mg και 8 mg) και η σιλντεναφίλη (25 mg, 50 mg, ή 100 mg) χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία προστάτη (BPH) σταθεροποιημένους σε θεραπεία με δοξαζοσίνη.
Στους πληθυσμούς αυτών των μελετών παρατηρήθηκαν κατά μέσο όρο μειώσεις στην αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση κατά 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg και 8/4 mm Hg και κατά μέσο όρο επιπλέον μειώσεις στην αρτηριακή πίεση σε όρθια θέση κατά 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg και 4/5 mm Hg, αντιστοίχως. Όταν η σιλντεναφίλη και η δοξαζοσίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε ασθενείς σταθεροποιημένους σε θεραπεία με δοξαζοσίνη, υπήρξαν σπάνιες αναφορές ασθενών στους οποίους εμφανίστηκε συμπτωματική ορθοστατική υπόταση. Οι αναφορές αυτές συμπεριλάμβαναν ζάλη και καρηβαρία, αλλά όχι συγκοπή.
Δεν βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν η σιλντεναφίλη (50 mg) συγχορηγήθηκε με τολβουταμίδη (250 mg) ή βαρφαρίνη (40 mg), οι οποίες μεταβολίζονται από το CYP2C9.
Η σιλντεναφίλη (50 mg) δεν ενίσχυσε την αύξηση στο χρόνο ροής του αίματος που προκλήθηκε από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (150 mg).
Η σιλντεναφίλη (50 mg) δεν ενίσχυσε την υποτασική δράση του οινοπνεύματος σε υγιείς εθελοντές με μέση μέγιστη τιμή οινοπνεύματος στο αίμα της τάξης των 80 mg/dl.
Η συγκεντρωτική ανάλυση των ακόλουθων κατηγοριών αντιϋπερτασικών φαρμάκων: διουρητικά, β-αναστολείς, αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, αντιϋπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα (αγγειοδιασταλτικά και αντιϋπερτασικά με κεντρική δράση), αναστολείς των αδρενεργικών νευρώνων, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και α-αδρενεργικοί αποκλειστές, δεν έδειξε διαφορές στο προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που λάμβαναν σιλντεναφίλη σε σύγκριση με αυτούς που βρίσκονταν υπό θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Σε συγκεκριμένη μελέτη αλληλεπίδρασης, στην οποία συγχορηγήθηκε σιλντεναφίλη (100 mg) μαζί με αμλοδιπίνη σε υπερτασικούς ασθενείς, παρουσιάστηκε μια επιπρόσθετη μείωση της συστολικής πίεσης σε ύπτια θέση κατά 8 mm Hg. Η αντίστοιχη επιπρόσθετη μείωση της διαστολικής πίεσης σε ύπτια θέση ήταν
7 mm Hg. Αυτές οι επιπρόσθετες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν παρόμοιου βαθμού με αυτές που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η σιλντεναφίλη ως μονοθεραπεία σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 5.1).
Η σιλντεναφίλη (100 mg) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική σε σταθεροποιημένη κατάσταση των αναστολέων της πρωτεάσης του HIV, της σακουιναβίρης και της ριτοναβίρης, οι οποίοι αποτελούν υποστρώματα του CYP3A4.
Σε υγιείς άρρενες εθελοντές, η σιλντεναφίλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (80 mg τρεις φορές ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση κατά 49,8% στην AUC της βοσεντάνης και μία αύξηση κατά 42% στη Cmax της βοσεντάνης (125 mg δύο φορές ημερησίως).
Ριοσιγουάτη: Προκλινικές μελέτες έδειξαν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στη συστηματική κυκλοφορία, όταν αναστολείς PDE5 συνδυάζονταν με ριοσιγουάτη. Σε κλινικές μελέτες, η ριοσιγουάτη έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τις υποτασικές επιδράσεις των αναστολέων PDE5. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ευνοϊκής κλινικής επίδρασης αυτού του συνδυασμού, στον πληθυσμό που μελετήθηκε. Η ταυτόχρονη χρήση ριοσιγουάτης και αναστολέων PDE5, συμπεριλαμβανομένης της σιλντεναφίλης, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Προσθήκη μιας μεμονωμένης δόσης σιλντεναφίλης σε σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε ασθενείς σε σταθεροποιημένη κατάσταση με υπέρταση συσχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με την χορήγηση μόνο σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με σιλντεναφίλη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.
Το Azurvig δεν ενδείκνυται για χρήση στις γυναίκες.
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους ή γυναίκες που θηλάζουν.
Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια, μετά από χορήγηση σιλντεναφίλης από το στόμα, δεν παρουσιάστηκαν σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες.
Δεν διαπιστώθηκαν επιδράσεις στην κινητικότητα ή τη μορφολογία του σπέρματος μετά από χορήγηση, από του στόματος, απλών δόσεων 100 mg σιλντεναφίλης σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 5.1).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Καθώς έχουν αναφερθεί ζάλη και διαταραχές της όρασης σε κλινικές δοκιμές με σιλντεναφίλη, οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν την αντίδρασή τους στο Azurvig, πριν οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Το προφίλ ασφαλείας του Azurvig βασίζεται σε 9.570 ασθενείς σε 74 διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς υπό θεραπεία με σιλντεναφίλη, ήταν κεφαλαλγία, έξαψη, δυσπεψία, ρινική συμφόρηση, ζάλη, ναυτία, εξάψεις, οπτική διαταραχή, κυανοψία και όραση θαμπή.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά έχουν συγκεντρωθεί, καλύπτοντας μία περίοδο > 10 χρόνια, κατ’ εκτίμηση. Επειδή δεν αναφέρονται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Κάτοχο Αδείας Κυκλοφορίας και δε συμπεριλαμβάνονται όλες στη βάση δεδομένων ασφαλείας, οι συχνότητες αυτών των συμβαμάτων δεν μπορούν να καθοριστούν με αξιοπιστία.
Παράθεση ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον παρακάτω πίνακα παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥10.000 έως
<1/1.000), όλες οι κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, με επίπτωση μεγαλύτερη από αυτή του εικονικού φαρμάκου.
Επιπρόσθετα, η συχνότητα ιατρικά σημαντικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων που έχουν αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφέρεται ως άγνωστη.
Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με επίπτωση μεγαλύτερη απ’ ότι το εικονικό φάρμακο σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες καθώς και κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές(≥ 1/10) | Συχνές (≥1/100 και<1/10) | Όχι συχνές(≥1/1000 και<1/100) | Σπάνιες (≥ 1/10000και <1/1000 |
| Λοιμώξεις καιπαρασιτώσεις | Ρινίτιδα | |||
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Ζάλη | Υπνηλία, Υπαισθησία | Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, Επιληπτική κρίση*, Υποτροπή επιληπτικής κρίσης*,Συγκοπή |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Οπτικές χρωματικέςπαραμορφώσεις**, Οπτική διαταραχή,Όραση θαμπή | Διαταραχές δακρύρροιας***, Πόνος του οφθαλμού, Φωτοφοβία, Φωτοψία, Υπεραιμία του οφθαλμού, Λάμπον βλέμμα, Επιπεφυκίτιδα | Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)*,Απόφραξη των αμφιβληστροειδικών αγγείων*, Αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς,Αρτηριοσκληρυντική αμφιβληστροπάθεια, |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές(≥ 1/10) | Συχνές (≥1/100 και<1/10) | Όχι συχνές(≥1/1000 και<1/100) | Σπάνιες (≥ 1/10000και <1/1000 |
| Διαταραχή του αμφιβληστροειδούς, Γλαύκωμα, Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, Διπλωπία, Οπτική οξύτητα μειωμένη, Μυωπία, Ασθενωπία, Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, Διαταραχή της ίριδας, Μυδρίαση, Όραση δίκην φωτοστεφάνου, Οίδημα του οφθαλμού, Διόγκωση του οφθαλμού, Οφθαλμική διαταραχή, Υπεραιμία του επιπεφυκότα, Ερεθισμός του οφθαλμού, Μη φυσιολογικό αίσθημα στον οφθαλμό, Οίδημα βλεφάρου,Δυσχρωματισμός του σκληρού | ||||
| Διαταραχές του ωτός και τουλαβυρίνθου | Ίλιγγος, Εμβοές | Κώφωση | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία, Αίσθημα παλμών | Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος*, Έμφραγμα του μυοκαρδίου, Κοιλιακή αρρυθμία*, Kολπική μαρμαρυγή,Ασταθής στηθάγχη | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Παροδικό ερύθημα (flushing), Εξάψεις | Υπέρταση, Υπόταση | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μεσοθωράκιου | Ρινική συμφόρηση | Επίσταξη, Συμφόρηση κόλπων του προσώπου | Συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού, Ρινικό οίδημα,Ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία, Δυσπεψία | Νόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, Έμετος, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας,Ξηροστομία | Υπαισθησία στόματος | |
| Διαταραχές του δέρματος και | Εξάνθημα | Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS)*, |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές(≥ 1/10) | Συχνές (≥1/100 και<1/10) | Όχι συχνές(≥1/1000 και<1/100) | Σπάνιες (≥ 1/10000και <1/1000 |
| του υποδόριουιστού | Τοξική επιδερμικήνεκρόλυση (TEN)* | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος καιτου συνδετικού ιστού | Μυαλγία, Άλγος στα άκρα | |||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών | Αιματουρία | |||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικο ύ συστήματος και του μαστού | Αιμορραγία πέους, Πριαπισμός*, Aιματοσπερμία, Στύση αυξημένη | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | Θωρακικό άλγος, Κόπωση, Αίσθηση θερμού | Ευερεθιστότητα | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Καρδιακός ρυθμός αυξημένος |
*Έχει αναφερθεί μόνο κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά
**Οπτικές χρωματικές παραμορφώσεις: Πρασινοψία, Χρωματοψία, Κυανοψία, Ερυθροψία και Ξανθοψία
*** Διαταραχές δακρύρροιας: Ξηροφθαλμία, Δακρυϊκή διαταραχή και Δακρύρροια αυξημένη
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Σε μελέτες εφάπαξ δόσεων έως 800 mg, με εθελοντές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με χορήγηση χαμηλότερων δόσεων, αλλά οι συχνότητες εμφάνισης και η σοβαρότητά τους ήταν αυξημένες. Δόσεις των 200 mg δεν αύξησαν την αποτελεσματικότητα αλλά αυξήθηκε η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών (κεφαλαλγία, έξαψη, ζάλη, δυσπεψία, ρινική συμφόρηση, διαταραχές της όρασης).
Σε περιπτώσεις λήψης υπερβολικής δόσης, πρέπει να εφαρμόζονται τα απαιτούμενα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα. Ο τεχνητός νεφρός δεν αναμένεται να επιταχύνει την κάθαρση του φαρμάκου, γιατί η σιλντεναφίλη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν αποβάλλεται με τα ούρα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AZURVIG 25MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ουρολογικά φάρμακα. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, κωδικός ATC: G04B E03.
Μηχανισμός δράσης
Η σιλντεναφίλη αποτελεί μία από του στόματος θεραπεία για τη στυτική δυσλειτουργία. Σε φυσιολογικές συνθήκες, δηλαδή σε κατάσταση σεξουαλικής διέγερσης, αποκαθιστά την ανεπαρκή στύση αυξάνοντας τη ροή του αίματος στο πέος.
Ο φυσιολογικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για τη στύση του πέους περιλαμβάνει την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στα σηραγγώδη σώματα κατά τα διάρκεια της σεξουαλικής διέγερσης. Στη συνέχεια, το ΝΟ ενεργοποιεί το ένζυμο γουανυλική κυκλάση με αποτέλεσμα να αυξάνονται τα επίπεδα της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) και να προκαλείται χάλαση των λείων μυών στο σηραγγώδες σώμα επιτρέποντας την εισροή του αίματος.
Η σιλντεναφίλη αποτελεί έναν ισχυρό και εκλεκτικό αναστολέα της ειδικής cGMP φωσφωδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) στο σηραγγώδες σώμα, όπου η PDE5 είναι υπεύθυνη για την αποικοδόμηση της cGMP. Η δράση της σιλντεναφίλης επί της στύσης είναι περιφερική. Η σιλντεναφίλη δεν έχει άμεση χαλαρωτική επίδραση σε ιστό που απομονώθηκε από σηραγγώδες σώμα, αλλά ενισχύει σε μεγάλο βαθμό τη χαλαρωτική επίδραση του ΝΟ σε αυτό τον ιστό. Όταν η οδός ΝΟ/cGMP ενεργοποιείται, όπως συμβαίνει με τη σεξουαλική διέγερση, η αναστολή της PDE5 από τη σιλντεναφίλη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της cGMP στο σηραγγώδες σώμα. Επομένως, προκειμένου η σιλντεναφίλη να παράγει τα προσδοκώμενα φαρμακολογικά της αποτελέσματα, απαιτείται σεξουαλική διέγερση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η σιλντεναφίλη δρα εκλεκτικά ως προς την PDE5, η οποία εμπλέκεται στη διαδικασία της στύσης. Η επίδρασή της στην PDE5 είναι περισσότερο ισχυρή σε σχέση με άλλες γνωστές φωσφοδιεστεράσες. Παρουσιάζει 10 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς την PDE6, που συμμετέχει στην μεταβολική οδό της φωτομετατροπής στον αμφιβληστροειδή. Στις μέγιστες συνιστώμενες δόσεις εμφανίζεται 80 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς την PDE1 και μεγαλύτερη από 700 φορές ως προς τις PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 και 11. Ειδικότερα, η σιλντεναφίλη παρουσιάζει μεγαλύτερη από 4.000 φορές εκλεκτικότητα ως προς την PDE5 σε σχέση με την PDE3, την cAMP-εξειδικευμένη ισομορφή της φωσφωδιεστεράσης, που συμμετέχει στον έλεγχο της καρδιακής συσπαστικότητας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Από κλινικής άποψης, ο υψηλός επιπολασμός στυτικής δυσλειτουργίας (ED), σε άνδρες όλων των ηλικιακών ομάδων με διαφορετικές ψυχογενείς και οργανικές διαταραχές, απαιτεί εξατομικευμένη προσέγγιση στην επιλογή της θεραπείας και είναι γνωστό ότι η ανταπόκριση στη σιλντεναφίλη είναι δοσο-εξαρτώμενη και διαφέρει από ασθενή σε ασθενή. Αυτό εξηγεί το γιατί η δυνατότητα προσαρμογής της δόσης σύμφωνα με τις συννοσηρότητες, την ανοχή και την αποτελεσματικότητα για κάθε ασθενή αποτελεί σημαντικό χαρακτηριστικό ενός δοσολογικού φαρμακευτικού σχήματος που περιέχει σιλντεναφίλη.
Ο στόχος του γιατρού είναι να βρει τη χαμηλότερη ιδανική δόση, η οποία θα είναι ταυτόχρονα επαρκής, για να επιτευχθεί ικανοποιητικό φαρμακολογικό αποτέλεσμα, αλλά και όσο το δυνατόν χαμηλότερη για ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων συμβάντων.
Δύο κλινικές μελέτες σχεδιάστηκαν ειδικά για να αξιολογήσουν το χρονικό διάστημα, μετά τη χορήγηση δόσης, κατά τη διάρκεια του οποίου η σιλντεναφίλη μπορούσε να προκαλέσει στύση σε ανταπόκριση σεξουαλικής διέγερσης. Σε μια μελέτη κατά την οποία χρησιμοποιήθηκε πληθυσμογραφία του πέους (RigiScan) σε ασθενείς σε κατάσταση νηστείας, ο διάμεσος χρόνος έναρξης για όσους απέκτησαν στύση με 60% σκληρότητα (ικανοποιητική για σεξουαλική επαφή) ήταν 25 λεπτά (διακύμανση 12-37 λεπτά) μετά τη χορήγηση της σιλντεναφίλης. Σε μία ξεχωριστή RigiScan μελέτη 4-5 ώρες μετά τη δόση, η σιλντεναφίλη ήταν ακόμη ικανή να προκαλεί στύση σε ανταπόκριση σεξουαλικής διέγερσης.
Η σιλντεναφίλη προκαλεί μικρές και παροδικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, οι οποίες, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, δεν εμφανίζονται ως κλινικές εκδηλώσεις. Η μέση μέγιστη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση μετά από 100 mg δόσης σιλντεναφίλης από το στόμα ήταν 8,4 mm Hg. H αντίστοιχη μεταβολή στη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση ήταν 5,5 mm Hg. Οι μειώσεις αυτές στην αρτηριακή πίεση είναι συμβατές με την αγγειοδιασταλτική επίδραση της σιλντεναφίλης πιθανά λόγω των αυξημένων cGMP επιπέδων στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων.
Εφάπαξ δόσεις έως 100 mg σιλντεναφίλης, από το στόμα, σε υγιείς εθελοντές δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο ΗΚΓ.
Σε μία μελέτη των αιμοδυναμικών επιδράσεων μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg σιλντεναφίλης σε 14 ασθενείς με σοβαρή νόσο των στεφανιαίων αγγείων (CAD) (>70% στένωση τουλάχιστον μίας στεφανιαίας αρτηρίας), η μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε κατάσταση ηρεμίας μειώθηκε κατά 7% και 6% αντίστοιχα, συγκριτικά με τις τιμές αναφοράς. Η μέση πνευμονική συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 9%. Η σιλντεναφίλη δεν έδειξε καμία επίδραση στην καρδιακή παροχή, και δεν επηρέασε δυσμενώς την ροή του αίματος διαμέσου των στενωμένων στεφανιαίων αρτηριών.
Μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη άσκησης αξιολόγησε 144 ασθενείς με δυσλειτουργία στύσης και χρόνια σταθερή στηθάγχη, οι οποίοι λάμβαναν τακτικά τα αντιστηθαγχικά τους φάρμακα (εκτός από νιτρώδη). Τα αποτελέσματα δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της σιλντεναφίλης και του εικονικού φαρμάκου στο χρόνο έως την εμφάνιση σοβαρής στηθάγχης που περιορίζει την συνήθη σωματική δραστηριότητα.
Ήπιες και παροδικές διαφορές στην αντίληψη των χρωμάτων (μπλε/ πράσινο) ανιχνεύτηκαν σε κάποιους ασθενείς χρησιμοποιώντας το Farnsworth-Munsell 100 hue test μία ώρα μετά από χορήγηση μίας δόσης
100 mg, ενώ καμιά επίδραση δεν ήταν ανιχνεύσιμη δύο ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο πιθανολογούμενος μηχανισμός αυτής της διαταραχής στην αντίληψη των χρωμάτων σχετίζεται με αναστολή του PDE6, η οποία εμπλέκεται στις αλυσιδωτές αντιδράσεις φωτομετατροπής στον αμφιβληστροειδή. Η σιλντεναφίλη δεν επηρεάζει την οπτική οξύτητα και την ευαισθησία αντίθεσης. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με μικρό πληθυσμό ασθενών με τεκμηριωμένη πρώιμη εκφύλιση της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την ηλικία (9 άτομα), η σιλντεναφίλη (εφάπαξ δόση 100 mg) δεν εμφάνισε σημαντικές μεταβολές στις οφθαλμολογικές εξετάσεις που διενεργήθηκαν (οπτική οξύτητα, Amsler grid, διάκριση των χρωμάτων σε προσομοίωση των φαναριών κυκλοφορίας, περιμετρία Humphrey και φωτοστρές).
Δεν διαπιστώθηκαν επιδράσεις στην κινητικότητα ή τη μορφολογία του σπέρματος μετά από χορήγηση, από το στόμα, εφάπαξ δόσεων 100 mg σιλντεναφίλης σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.6).
Πρόσθετες πληροφορίες από κλινικές δοκιμές
Σε κλινικές δοκιμές η σιλντεναφίλη χορηγήθηκε σε περισσότερους από 8.000 ασθενείς ηλικίας 19-87 ετών. Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών αντιπροσωπεύτηκαν: ηλικιωμένοι (19,9%), ασθενείς με υπέρταση (30,9%), με σακχαρώδη διαβήτη (20,3%), με ισχαιμική καρδιακή νόσο (5,8%), με υπερλιπιδαιμία (19,8%), με κάκωση του νωτιαίου μυελού (0,6%), με κατάθλιψη (5,2%), με διουρηθρική προστατεκτομή (3,7%), με ριζική προστατεκτομή (3,3%). Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών αντιπροσωπεύτηκαν ανεπαρκώς ή αποκλείστηκαν τελείως από τις κλινικές δοκιμές: ασθενείς που χειρουργήθηκαν για παθήσεις της πυέλου, ασθενείς μετά από ακτινοθεραπεία, ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς με ορισμένες καρδιαγγειακές παθήσεις (βλ. παράγραφο 4.3).
Σε μελέτες με σταθερή δόση, τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν ότι η θεραπεία βελτίωσε την στύση τους ήταν 62% (25 mg), 74% (50 mg) και 82% (100 mg) σε σύγκριση με το 25% για τους ασθενείς που έπαιρναν το εικονικό φάρμακο. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία και έπαιρναν σιλντεναφίλη ήταν χαμηλό και παρόμοιο με το αντίστοιχο ποσοστό στους ασθενείς που έπαιρναν εικονικό φάρμακο.
Στο σύνολο των κλινικών δοκιμών, τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν βελτίωση από τη θεραπεία με σιλντεναφίλη ήταν σε: ψυχογενή στυτική δυσλειτουργία (84%), μεικτή στυτική δυσλειτουργία (77%), οργανική στυτική δυσλειτουργία (68%), ηλικιωμένους ασθενείς (67%), σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (59%), ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο (69%), ασθενείς με υπέρταση (68%), ασθενείς με διουρηθρική προστατεκτομή (61%), ασθενείς με ριζική προστατεκτομή (43%), ασθενείς με κάκωση του νωτιαίου μυελού (83%), ασθενείς με κατάθλιψη (75%). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιλντεναφίλης διατηρήθηκε σταθερή κατά τη διάρκεια μακροχρόνιων μελετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Azurvig σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού, για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Η σιλντεναφίλη απορροφάται ταχέως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 30 με 120 λεπτά (διάμεσος χρόνος 60 λεπτά) μετά από χορήγηση από το στόμα, σε κατάσταση νηστείας. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, μετά από χορήγηση από το στόμα, είναι 41% (με διακύμανση από 25-63%). Μετά από χορήγηση σιλντεναφίλης από το στόμα, η AUC και η Cmax αυξάνουν ανάλογα με τη δόση σε όλο το συνιστώμενο φάσμα δόσης (25-100 mg).
Όταν η σιλντεναφίλη λαμβάνεται μαζί με τροφή, ο ρυθμός απορρόφησης είναι μειωμένος, με μέση καθυστέρηση του tmax 60 λεπτά και μέση μείωση της Cmax 29%.
Κατανομή:
Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) της σιλντεναφίλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 105 l, γεγονός που δείχνει κατανομή της στους ιστούς. Μετά από εφάπαξ δόση 100 mg, από το στόμα, η μέση μέγιστη συνολική συγκέντρωση της σιλντεναφίλης στο πλάσμα είναι περίπου 440 ng/ml (CV 40%). Καθώς η σιλντεναφίλη (και ο κύριος μεταβολίτης της στην κυκλοφορία, ο N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης) δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό ίσο με 96% αυτό έχει ως αποτέλεσμα η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ελεύθερης σιλντεναφίλης να είναι 18 ng/ml (38 nM). Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τις συνολικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου.
Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν σιλντεναφίλη (100 mg εφάπαξ δόση), ποσοστό μικρότερο από το 0,0002% (μέσος όρος 188 ng) της χορηγηθείσας δόσης βρέθηκε στο σπερματικό υγρό 90 λεπτά μετά τη δόση.
Βιομετασχηματισμός
Η σιλντεναφίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω των ισοενζύμων των ηπατικών μικροσωμάτων CYP3A4 (κύρια οδός) και CYP2C9 (κύρια οδός). Ο κύριος μεταβολίτης της σιλντεναφίλης στη κυκλοφορία προέρχεται από την Ν-απομεθυλίωσή της. Ο μεταβολίτης αυτός έχει προφίλ εκλεκτικότητας ως προς τις φωσφοδιεστεράσες ανάλογο αυτού της σιλντεναφίλης και παρουσιάζει περίπου 50% δραστικότητα, in vitro, ως προς την PDE5, σε σχέση με την αρχική ένωση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη αποτελούν το 40% περίπου των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν για τη σιλντεναφίλη. Ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περαιτέρω, με τελικό χρόνο ημιζωής 4 ώρες περίπου.
Αποβολή
Η ολική κάθαρση της σιλντεναφίλης από το σώμα είναι ίση με 41 L/h, με επακόλουθο τελικό χρόνο ημιζωής, ίσο με 3-5 ώρες. Μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση, η σιλντεναφίλη απεκκρίνεται με τη μορφή μεταβολιτών κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 80% της δόσης που χορηγήθηκε από το στόμα) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (περίπου το 13% της δόσης που χορηγήθηκε από το στόμα).
Φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ειδικές ομάδες ασθενών
Ηλικιωμένοι
Υγιείς ηλικιωμένοι εθελοντές (65 ετών και άνω) εμφάνισαν μειωμένη κάθαρση της σιλντεναφίλης, με αποτέλεσμα την εμφάνιση κατά 90% περίπου υψηλότερων συγκεντρώσεων της σιλντεναφίλης και του ενεργού Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη της στο πλάσμα σε σύγκριση με εκείνες που εμφανίζονται σε νεότερους υγιείς εθελοντές (18-45 ετών). Λόγω διαφορών στο βαθμό δέσμευσης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, που οφείλονται στην ηλικία, η αντίστοιχη αύξηση στη συγκέντρωση της ελεύθερης σιλντεναφίλης στο πλάσμα ήταν περίπου 40%.
Νεφρική ανεπάρκεια:
Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης = 30 -80 mL/min), η φαρμακοκινητική της σιλντεναφίλης δεν μεταβλήθηκε μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ από το στόμα
δόσης των 50 mg. Η μέση AUC και Cmax του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη αυξήθηκε κατά 126% και 73% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους εθελοντές της ίδιας ηλικίας χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, λόγω της υψηλής διαφοροποίησης μεταξύ των ατόμων που μελετήθηκαν, οι διαφορές αυτές δεν είναι στατιστικά σημαντικές. Σε εθελοντές με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η κάθαρση της σιλντεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση των AUC και Cmax ίση με 100% και 88% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους εθελοντές ίδιας ηλικίας χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Επιπλέον, οι τιμές AUC και Cmax για το Ν-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη αυξήθηκαν σημαντικά και ήταν ίσες με 79% και 200% αντίστοιχα.
Ηπατική ανεπάρκεια:
Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού κίρρωση του ήπατος (Child-Pugh Α & Β), η κάθαρση της σιλντεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC (84%) και της Cmax (47%) σε σύγκριση με τους εθελοντές της ίδιας ηλικίας χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της σιλντεναφίλης σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AZURVIG 25MG/ML
- Βενζοϊκό νάτριο
- Άνυδρο κιτρικό οξύ
- Σουκραλόζη (E-955)
- Ακεσουλφαμικό κάλιο (E-950)
- Υπρομελλόζη (15 cP)
- Ξανθανικό κόμμι
- Άρωμα μέντας 501500 TP0504 που περιέχει: μαλτοδεξτρίνη από καλαμπόκι, αρωματικά συστατικά (μενθοφουράνιο 0,6%, πουλεγόνη 0,2%, εστραγόλη 0,09%) και τροποποιημένο άμυλο καλαμποκιού E-1450 (7,9%)
- Καλυπτικό οσμών SC241160 που περιέχει: φυσικές αρωματικές ουσίες, σουκραλόζη E-955 (94,5%), μαλτοδεξτρίνη πατάτας και γλυκυρριζινικό μονοαμμώνιο (0,4%)
- Απιονισμένο νερό.
Για μη ανοιγμένη φιάλη:
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία κάτω των 30ºC.
Μετά το πρώτο άνοιγμα:
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία κάτω των 30ºC.
Η βασική συσκευασία του Azurvig περιέχει φιαλίδια υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου (HDPE) των 30 ml, τα οποία διαθέτουν κλείδωμα ασφαλείας που αποτελείται από καπάκι υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου (HDPE), και περιλαμβάνει δοσομετρική αντλία πολυπροπυλενίου των 0,5 ml ανά πάτημα.
και άλλος χειρισμός
ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ:
-
Ανακινήστε πολύ καλά τη φιάλη για περίπου 20 δευτερόλεπτα, διασφαλίζοντας ότι δεν έχει παραμείνει ίζημα φαρμάκου στη φιάλη πριν από κάθε χρήση. Βλ. εικόνα 1.
-
Το βιδωτό καπάκι ασφαλείας θα πρέπει να αφαιρεθεί, ασκώντας σταθερή ώθηση προς τα κάτω και αντι-ωρολογιακή φορά. Βλ. εικόνα 2.
-
Η δοσομετρική αντλία πρέπει να τοποθετηθεί πάνω στη φιάλη, σπρώχνοντας τον πλαστικό σωλήνα εμβάπτισης προσεκτικά μέσα στη φιάλη. Στη συνέχεια, η δοσομετρική αντλία πρέπει να κρατηθεί στον αυχένα της φιάλης και να βιδωθεί με ωρολογιακή φορά μέχρι να ασφαλίσει σταθερά στη θέση της. Βλ. εικόνα 3.
-
Περιστρέψτε τη δοσομετρική αντλία στην ανοιχτή θέση. Βλ. εικόνα 4,
-
Πριν από κάθε χρήση (συμπεριλαμβανομένης της πρώτης χρήσης): Πατήστε την αντλία τρεις φορές για να γίνει η προετοιμασία (αρχική πλήρωση) της δοσομετρικής αντλίας και απορρίψτε τυχόν προϊόν που θα απελευθερωθεί κατά το πάτημα αυτό σε απορροφητικό υλικό. Η αντλία είναι τώρα έτοιμη για χρήση και κάθε πάτημά της χορηγεί κατά μέσο όρο 12,5 mg σιλντεναφίλης.
Αν δεν πραγματοποιηθεί αυτή η διαδικασία αρχικής πλήρωσης, μπορεί να χορηγηθεί μικρότερη δόση κατά τη χρήση.
Απορρίψτε το προϊόν κάτω από την κόκκινη γραμμή.
-
Γείρετε το κεφάλι σας ελαφρώς προς τα πίσω. Τοποθετήστε την αντλία στο στόμα σας. Πιέστε τη δοσομετρική αντλία όσες φορές απαιτείται, σύμφωνα με τη δοσολογία που σας έχει συνταγογραφήσει ο γιατρός σας, εφαρμόστε το εναιώρημα στη γλώσσα και καταπιείτε το αμέσως μαζί με το σάλιο σας. Αποφύγετε την άμεση επαφή ανάμεσα στο άκρο της δοσομετρικής αντλίας και το εσωτερικό του στόματός σας και της γλώσσας. Βλ. εικόνα 5.
-
Περιστρέψτε τη δοσομετρική αντλία στην κλειστή θέση (Εικόνα 6) και αφαιρέστε την αντλία αφού την τινάξετε στα εσωτερικά τοιχώματα της φιάλης ξεβιδώνοντας με αντι-ωρολογιακή φορά (Εικόνα 7).
-
Το βιδωτό καπάκι ασφαλείας θα πρέπει να τοποθετείται πίσω στη φιάλη αμέσως έπειτα από κάθε χρήση (Εικόνα 8).
-
Πλύνετε πλήρως τη δοσομετρική αντλία με νερό, διασφαλίζοντας ότι δεν παραμένει προϊόν ή νερό στην αντλία πατώντας την αρκετές φορές πάνω σε απορροφητικό υλικό. Αφήστε τη να στεγνώσει καλά πριν από την επόμενη χρήση. Βλ. εικόνα 9 και εικόνα 10.
Φυλάσσετε αυτό το φάρμακο σε σημείο που δε βλέπουν και δεν μπορούν να φτάσουν παιδιά.
ΣΗΜΕΙΩΣΗ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ – Καθώς οι παρούσες οδηγίες χρήσης απαιτούν την επαναπλήρωση πριν από κάθε δόση και το πλύσιμο της δοσομετρικής αντλίας, η φιάλη θα περιέχει τελικό χορηγούμενο όγκο πόσιμου εναιωρήματος 20 ml κατά μέσο όρο.
Για σωστή απόρριψη, τα υπολείμματα του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διατηρούνται εντός της φιάλης κατάλληλα κλεισμένα, όπως και όλο το υλικό που έχει χρησιμοποιηθεί.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.