Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BAVENCIO 20MG/ML
Το Bavencio ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό καρκίνωμα κυττάρων Merkel (MCC).
Το Bavencio ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα (UC) οι οποίοι είναι ελεύθεροι εξέλιξης μετά από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.
Το Bavencio σε συνδυασμό με αξιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (RCC) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρό έμπειρο στη θεραπεία του καρκίνου. Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Bavencio ως μονοθεραπεία είναι 800 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε
60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες.
Η χορήγηση του Bavencio πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με το προτεινόμενο χρονοδιάγραμμα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η συνιστώμενη δόση του Bavencio σε συνδυασμό με αξιτινίμπη είναι 800 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε 60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες, και αξιτινίμπη 5 mg από του στόματος λαμβανόμενα δύο φορές ημερησίως (με μεσοδιάστημα 12 ωρών) με ή χωρίς τροφή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή
μη αποδεκτής τοξικότητας.
Για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία της αξιτινίμπης, παρακαλείστε να ανατρέξετε στις πληροφορίες προϊόντος της αξιτινίμπης.
Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή
Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με αντιισταμινικό και με παρακεταμόλη πριν από τις πρώτες 4 εγχύσεις του Bavencio. Εάν η τέταρτη έγχυση ολοκληρωθεί χωρίς σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση, η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για τις επόμενες δόσεις θα πρέπει να χορηγείται κατά την κρίση του γιατρού.
Τροποποιήσεις της θεραπείας
Η κλιμάκωση ή η μείωση της δόσης δεν συνιστάται. Καθυστέρηση ή διακοπή της χορήγησης ενδέχεται να απαιτείται με βάση την ατομική ασφάλεια και ανεκτικότητα·βλ. Πίνακα 1.
Λεπτομερείς κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση των ανοσοδιαμεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.
Πίνακας 1: Οδηγίες για την παύση ή διακοπή του Bavencio
| Ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με τηθεραπεία | Βαρύτητα* | Τροποποίηση της θεραπείας |
| Σχετιζόμενες με την έγχυση | Βαθμού 1 σχετιζόμενη με την έγχυση | Μείωση του ρυθμού έγχυσης |
| αντιδράσεις | αντίδραση | κατά 50% |
| Βαθμού 2 σχετιζόμενη με την έγχυση | Παύση μέχρι τη βελτίωση | |
| αντίδραση | των ανεπιθύμητων ενεργειών | |
| σε Βαθμού 0-1·εκ νέου | ||
| έναρξη της έγχυσης με 50% | ||
| βραδύτερο ρυθμό | ||
| Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 σχετιζόμενη με την | Οριστική διακοπή | |
| έγχυση αντίδραση | ||
| Πνευμονίτιδα | Βαθμού 2 πνευμονίτιδα | Παύση μέχρι τη βελτίωση των ανεπιθύμητων ενεργειώνσε Βαθμού 0-1 |
| Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 πνευμονίτιδα ή υποτροπιάζουσα Βαθμού 2 πνευμονίτιδα | Οριστική διακοπή | |
| ΗπατίτιδαΓια το Bavencio σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, βλ. παρακάτω | Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) υψηλότερη από 3 και μέχρι 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή ολικήχολερυθρίνη υψηλότερη από 1,5 και μέχρι 3 φορές το ULN | Παύση μέχρι τη βελτίωση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε Βαθμού 0-1 |
| AST ή ALT υψηλότερη από 5 φορές το ULN ή ολική χολερυθρίνη υψηλότερη από3 φορές το ULN | Οριστική διακοπή | |
| Κολίτιδα | Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 κολίτιδα ή διάρροια | Παύση μέχρι τη βελτίωσητων ανεπιθύμητων ενεργειών σε Βαθμού 0-1 |
| Βαθμού 4 κολίτιδα ή διάρροια ή υποτροπιάζουσα Βαθμού 3 κολίτιδα | Οριστική διακοπή | |
| Παγκρεατίτιδα | Πιθανολογούμενη παγκρεατίτιδα | Παύση |
| Επιβεβαιωμένη παγκρεατίτιδα | Οριστική διακοπή |
| Ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με τη θεραπεία | Βαρύτητα* | Τροποποίηση της θεραπείας |
| Μυοκαρδίτιδα | Πιθανολογούμενη μυοκαρδίτιδα | Παύση |
| Επιβεβαιωμένη μυοκαρδίτιδα | Οριστική διακοπή | |
| Ενδοκρινοπάθειες (υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, επινεφριδιακή ανεπάρκεια,υπεργλυκαιμία) | Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ενδοκρινοπάθειες | Παύση μέχρι τη βελτίωση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε Βαθμού 0-1 |
| Νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία | Κρεατινίνη ορού υψηλότερη από 1,5 έως και 6 φορές το ULN | Παύση μέχρι τη βελτίωση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε Βαθμού 0-1 |
| Κρεατινίνη ορού υψηλότερη από 6 φορές το ULN | Οριστική διακοπή | |
| Δερματικές αντιδράσεις | Βαθμού 3 εξάνθημα | Παύση μέχρι τη βελτίωση των ανεπιθύμητων ενεργειώνσε Βαθμού 0-1 |
| Βαθμού 4 ή υποτροπιάζον Βαθμού 3 εξάνθημα ή επιβεβαιωμένο σύνδρομοStevens‑Johnson (SJS) ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) | Οριστική διακοπή | |
| Άλλες ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένων άλλων κλινικά σημαντικών ανοσοδιαμεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατίθενται κάτω από τον τίτλο «Άλλες ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες» (βλ. παράγραφο 4.4)) | Για οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:περιγράφεται παραπάνω | Παύση μέχρι τη βελτίωση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε Βαθμού 0-1 |
| Για οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:12 εβδομάδεςπερισσότερο | Οριστική διακοπή | |
| Αλληλεπικαλυπτόμενο σύνδρομο μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-βαριάς μυασθένειαςα | Βαθμού 2 μυοσίτιδα, Βαθμού 2 βαριάμυασθένεια, πιθανολογούμενη μυοκαρδίτιδα | Παύση |
| Βαθμού 3 μυοσίτιδα, Βαθμού 3 βαριά μυασθένεια, επιβεβαιωμένη μυοκαρδίτιδα | Οριστική διακοπή |
-
Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 κλινικά σημεία ή συμπτώματα ανοσοδιαμεσολαβούμενης ανεπιθύμητης ενέργειας που δεν
-
Απειλητική για τη ζωή ή Βαθμού 4 ανεπιθύμητη ενέργεια (συμπεριλαμβανομένων ενδοκρινοπαθειών ελεγχόμενων με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης)
-
Υποτροπιάζουσα Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια
-
Απαίτηση για 10 mg ή περισσότερο πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα για περισσότερο από
-
Επίμονες Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που διαρκούν 12 εβδομάδες ή
* Η τοξικότητα βαθμολογήθηκε σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύµητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events) του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (National Cancer Institute) Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4.03)
α Που παρουσιάζεται ως αλληλεπικάλυψη μεταξύ δύο ή και των τριών παθήσεων. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο βαρύτερος βαθμός κατά CTCAE από τα μεμονωμένα συμβάντα για την αξιολόγηση της συνιστώμενης τροποποίησης της θεραπείας για την αβελουμάμπη.
Τροποποιήσεις της θεραπείας όταν το Bavencio χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αξιτινίμπη
Εάν ALT ή AST ≥3 φορές το ULN αλλά <5 φορές το ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥1,5 φορές το ULN αλλά <3 φορές το ULN, πρέπει να γίνεται παύση τόσο του Bavencio όσο και της αξιτινίμπης μέχρι τη βελτίωση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών σε Βαθμού 0-1. Εάν είναι επίμονες (περισσότερο από 5 ημέρες), θα πρέπει να εξετάζεται η θεραπεία με κορτικοστεροειδή με πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο, συνοδευόμενη από βαθμιαία μείωση. Η επαναπρόκληση με Bavencio ή αξιτινίμπη ή η διαδοχική επαναπρόκληση με Bavencio και αξιτινίμπη θα πρέπει να εξετάζεται μετά τη βελτίωση. Μείωση της δόσης σύμφωνα με τις πληροφορίες προϊόντος της αξιτινίμπης θα πρέπει να εξετάζεται εάν γίνεται επαναπρόκληση με αξιτινίμπη.
Εάν ALT ή AST ≥5 φορές το ULN ή >3 φορές το ULN με συνοδή ολική χολερυθρίνη ≥2 φορές το ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥3 φορές το ULN, τόσο το Bavencio όσο και η αξιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτονται οριστικά και να εξετάζεται θεραπεία με κορτικοστεροειδή.
Συμβουλές τροποποίησης της δόσης για την αξιτινίμπη όταν χρησιμοποιείται με Bavencio
Όταν το Bavencio χορηγείται σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, παρακαλείστε να ανατρέξετε στις πληροφορίες προϊόντος της αξιτινίμης για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης για την αξιτινίμπη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για δοσολογικές συστάσεις σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ.
παράγραφο 5.2). Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για δοσολογικές συστάσεις σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Bavencio σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των
18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα του Bavencio περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Το Bavencio προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μόνο. Δεν πρέπει να χορηγείται ως ταχεία ενδοφλέβια ένεση εφόδου ή bolus.
Το Bavencio πρέπει να αραιώνεται είτε με διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) είτε με διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%). Χορηγείται για 60 λεπτά ως ενδοφλέβια έγχυση χρησιμοποιώντας εν σειρά (in-line) ή επιπρόσθετο (add-on) στείρο,
μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης φίλτρο 0,2 μικρόμετρων.
Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία και τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες μπορεί να είναι βαριές, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, όπως πυρεξία, ρίγη, έξαψη, υπόταση, δύσπνοια, συριγμό, οσφυαλγία, κοιλιακό πόνο και κνίδωση.
Για Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η αβελουμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).
Για Βαθμού 1 σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, ο ρυθμός έγχυσης πρέπει να επιβραδυνθεί κατά 50% για την τρέχουσα έγχυση. Για ασθενείς με Βαθμού 2 σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, η έγχυση πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι τη βελτίωση σε Βαθμού 1 ή την πλήρη υποχώρηση, οπότε η έγχυση θα ξεκινήσει εκ νέου με βραδύτερο κατά 50% ρυθμό έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε περίπτωση υποτροπής Βαθμού 1 ή Βαθμού 2 σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης, ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει να λαμβάνει αβελουμάμπη υπό στενή παρακολούθηση, μετά την κατάλληλη τροποποίηση του ρυθμού έγχυσης και την προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με παρακεταμόλη και αντιισταμινικό (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, 24,6% (513/2.082) των ασθενών παρουσίασαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις. Από αυτούς, 97,7% (501/513) είχαν μια πρώτη σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 εγχύσεων από τους οποίους 2,7% (14/513) ήταν Βαθμού ≥ 3. Στο υπόλοιπο 2,3% (12/513) των ασθενών, σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις εμφανίστηκαν μετά τις πρώτες 4 εγχύσεις και 91,7% (11/12) ήταν Βαθμού 1 ή Βαθμού 2.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορεί να είναι βαριές ή θανατηφόρες, μπορεί να εμφανιστούν σε ένα ή πολλαπλά οργανικά συστήματα ή ιστούς ταυτόχρονα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αβελουμάμπη. Πρέπει να ξεκινήσει ιατρική διαχείριση άμεσα, συμπεριλαμβανομένης της διαβούλευσης με ειδικότητες ανάλογα με την περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.2), για την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης νοσηρότητας και του κινδύνου θνησιμότητας.
Ενώ οι ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται συνήθως κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα συμπτώματα μπορεί επίσης να εκδηλωθούν μετά τη διακοπή.
Η πρώιμη αναγνώριση και διαχείριση των ανοσοδιαμεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι ουσιώδης για τη διασφάλιση της ασφαλούς χρήσης της αβελουμάμπης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ανοσοδιαμεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Οι περισσότερες ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με την αβελουμάμπη ήταν αναστρέψιμες και αντιμετωπίστηκαν με προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της αβελουμάμπης, χορήγηση κορτικοστεροειδών ή/και υποστηρικτική φροντίδα.
Για πιθανολογούμενες ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να γίνεται επαρκής αξιολόγηση ώστε να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης και χορήγηση κορτικοστεροειδών. Εάν χρησιμοποιηθούν κορτικοστεροειδή για την αντιμετώπιση μιας ανεπιθύμητης ενέργειας, όταν παρουσιαστεί βελτίωση θα πρέπει να αρχίζει βαθμιαία μείωση διάρκειας τουλάχιστον 1 μηνός.
Σε ασθενείς των οποίων οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν δυνατόν να ελεγχθούν με τη χρήση κορτικοστεροειδών, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών.
Σε ασθενείς με προϋπάρχον αυτοάνοσο νόσημα (AID), δεδομένα από μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος ανοσοδιαμεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από θεραπεία με αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου μπορεί να είναι αυξημένος σε σύγκριση με τον κίνδυνο σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχον AID. Επιπλέον, οι εξάρσεις του υποκείμενου AID ήταν συχνές, αλλά στην πλειονότητά τους ήταν ήπιες και διαχειρίσιμες.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα εμφανίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη. Έχει αναφερθεί μία θανατηφόρος περίπτωση σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ανοσοδιαμεσολαβούμενης πνευμονίτιδας και πρέπει να αποκλείονται άλλες αιτίες εκτός από ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα. Πιθανολογούμενη πνευμονίτιδα πρέπει να επιβεβαιώνεται με ακτινογραφική απεικόνιση.
Πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή για συμβάματα Βαθμού ≥2 (αρχική δόση 1 έως 2 mg/kg σωματικoύ βάρους (ΣΒ)/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου, ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών).
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 2 ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα μέχρι την πλήρη υποχώρηση, και οριστική διακοπή για Βαθμού 3, Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσα Βαθμού 2 ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα εμφανίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη. Έχουν αναφερθεί δύο θανατηφόρες περιπτώσεις σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αλλαγές στην ηπατική λειτουργία και συμπτώματα ανοσοδιαμεσολαβούμενης ηπατίτιδας και πρέπει να αποκλείονται άλλες αιτίες εκτός από ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα.
Πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή για συμβάματα Βαθμού ≥2 (αρχική δόση 1 έως 2 mg/kg ΣΒ/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου, ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών).
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 2 ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα μέχρι την πλήρη υποχώρηση, και οριστική διακοπή για Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα
Έχει αναφερθεί ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ανοσοδιαμεσολαβούμενης κολίτιδας και πρέπει να αποκλείονται άλλες αιτίες εκτός από ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα. Πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή για συμβάματα Βαθμού ≥2 (αρχική δόση 1 έως
2 mg/kg ΣΒ/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου, ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών).
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα μέχρι την πλήρη υποχώρηση, και οριστική διακοπή για Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσα Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα
Έχει αναφερθεί ανοσοδιαμεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη. Έχουν αναφερθεί δύο θανατηφόρες περιπτώσεις σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ανοσοδιαμεσολαβούμενης παγκρεατίτιδας. Σε συμπτωματικούς ασθενείς, λάβετε γαστρεντερολογική γνωμοδότηση και εργαστηριακές εξετάσεις (συμπεριλαμβανομένης απεικόνισης) για να διασφαλίσετε τη λήψη των κατάλληλων μέτρων σε πρώιμο στάδιο. Πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή για ανοσοδιαμεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα (αρχική δόση 1 έως 2 mg/kg ΣΒ/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου, ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών).
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης σε περίπτωση πιθανολογούμενης ανοσοδιαμεσολαβούμενης παγκρεατίτιδας. Πρέπει να γίνεται οριστική διακοπή της αβελουμάμπης εάν η ανοσοδιαμεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα επιβεβαιωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα
Έχει αναφερθεί ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη. Έχουν αναφερθεί δύο θανατηφόρες περιπτώσεις σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ανοσοδιαμεσολαβούμενης μυοκαρδίτιδας. Σε συμπτωματικούς ασθενείς, λάβετε καρδιολογική γνωμοδότηση και εργαστηριακές εξετάσεις για να διασφαλίσετε τη λήψη των κατάλληλων μέτρων σε πρώιμο στάδιο. Πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή για ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα (αρχική δόση 1 έως
2 mg/kg ΣΒ/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου, ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών). Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 24 ωρών με κορτικοστεροειδή, θα πρέπει να εξετάζεται πρόσθετη ανοσοκαταστολή (π.χ. μυκοφαινολάτη, ινφλιξιμάμπη, αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη).
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης σε περίπτωση πιθανολογούμενης ανοσοδιαμεσολαβούμενης μυοκαρδίτιδας. Πρέπει να γίνεται οριστική διακοπή της αβελουμάμπης εάν η ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα επιβεβαιωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανοσοδιαμεσολαβούμενες ενδοκρινοπάθειες
Έχουν αναφερθεί ανοσοδιαμεσολαβούμενες διαταραχές του θυρεοειδούς, ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια και σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1 σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ενδοκρινοπαθειών. Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ενδοκρινοπάθειες μέχρι την πλήρη υποχώρηση (βλ. παράγραφο 4.2).
Διαταραχές του θυρεοειδούς (υποθυρεοειδισμός/υπερθυρεοειδισμός)
Διαταραχές του θυρεοειδούς μπορούν να προκύψουν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αλλαγές στη λειτουργία του θυρεοειδούς (κατά την έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση) και για κλινικά σημεία και συμπτώματα διαταραχών του θυρεοειδούς. Η διαχείριση του υποθυρεοειδισμού πρέπει να γίνεται με θεραπεία υποκατάστασης και του υπερθυρεοειδισμού με αντιθυρεοειδικό φαρμακευτικό προϊόν, όπως απαιτείται.
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 διαταραχές του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.2).
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα επινεφριδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή (1 έως
2 mg/kg ΣΒ/ημέρα πρεδνιζόνης ενδοφλεβίως ή ισοδύναμου από του στόματος) για Βαθμού ≥3 επινεφριδιακή ανεπάρκεια, ακολουθούμενα από βαθμιαία μείωση έως την επίτευξη ενός επιπέδου
≤10 mg/ημέρα.
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 συμπτωματική επινεφριδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2).
Σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1
Η αβελουμάμπη μπορεί να προκαλέσει σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1, συμπεριλαμβανομένης διαβητικής κετοξέωσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για υπεργλυκαιμία ή άλλα σημεία και συμπτώματα διαβήτη. Ξεκινήστε θεραπεία με ινσουλίνη για σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1. Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης και χορήγηση αντιυπεργλυκαιμικών σε ασθενείς με Βαθμού ≥3 υπεργλυκαιμία. Η θεραπεία με αβελουμάμπη θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου όταν επιτευχθεί μεταβολικός έλεγχος μέσω της θεραπείας υποκατάστασης ινσουλίνης.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία
Η αβελουμάμπη μπορεί να προκαλέσει ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αυξημένη κρεατινίνη ορού πριν τη θεραπεία και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή (αρχική δόση 1 έως 2 mg/kg ΣΒ/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου, ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών) για Βαθμού ≥2 νεφρίτιδα. Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 νεφρίτιδα μέχρι την πλήρη υποχώρηση σε ≤ Βαθμού 1, και οριστική διακοπή για Βαθμού 4 νεφρίτιδα.
Άλλες ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
Άλλες κλινικά σημαντικές ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ή από τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά της αβελουμάμπης: μυοσίτιδα, υποϋποφυσισμός, ραγοειδίτιδα, βαριά μυασθένεια, μυασθενικό σύνδρομο, αλληλεπικαλυπτόμενο σύνδρομο μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-βαριάς μυασθένειας, μη λοιμώδης κυστίτιδα, σαρκοείδωση, σύνδρομο Guillain-Barré, σκληρυντική χολαγγειίτιδα, αρθρίτιδα, ρευματική πολυμυαλγία, σύνδρομο Sjogren, και γαστρίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8).
Για πιθανολογούμενες ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, διασφαλίστε την επαρκή αξιολόγηση ώστε να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης και χορήγηση κορτικοστεροειδών. Η αβελουμάμπη θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου όταν η ανοσοδιαμεσολαβούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια επανέλθει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερα μετά τη βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών. Πρέπει να γίνεται οριστική διακοπή της αβελουμάμπης για οποιαδήποτε
Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που υποτροπιάζει και για Βαθμού 4 ανοσοδιαμεσολαβούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. παράγραφο 4.2).
Περιπτώσεις αλληλεπικαλυπτόμενου συνδρόμου μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-βαριάς μυασθένειας (που παρουσιάζεται ως αλληλεπικάλυψη μεταξύ δύο ή και των τριών παθήσεων), ορισμένες με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με την αβελουμάμπη. Η πρώιμη αναγνώριση και η επιθετική διαχείριση είναι ουσιώδεις για την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης νοσηρότητας και του κινδύνου θνησιμότητας (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατοτοξικότητα (σε συνδυασμό με αξιτινίμπη)
Παρουσιάστηκε ηπατοτοξικότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη με υψηλότερες από το αναμενόμενο συχνότητες αύξησης Βαθμού 3 και Βαθμού 4 των ALT και AST σε σύγκριση με την αβελουμάμπη μόνο (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά για αλλαγές στην ηπατική λειτουργία και συμπτώματα, συγκριτικά με όταν η αβελουμάμπη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία.
Πρέπει να γίνεται παύση της αβελουμάμπης για Βαθμού 2 ηπατοτοξικότητα μέχρι την πλήρη υποχώρηση, και οριστική διακοπή για Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ηπατοτοξικότητα. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να εξετάζονται για συμβάματα Βαθμού ≥2 (βλ. παράγραφο 4.2).
Ασθενείς που αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες
Οι ασθενείς με τις ακόλουθες καταστάσεις αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες: ενεργό μετάσταση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), ενεργό ή προηγούμενο αυτοάνοσο νόσημα, ιστορικό άλλων κακοηθειών εντός των τελευταίων 5 ετών, μεταμόσχευση οργάνου, καταστάσεις που απαιτούν θεραπευτική ανοσοκαταστολή ή ενεργό λοίμωξη με HIV, ή ηπατίτιδα B ή C.
Η αβελουμάμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς μετά από προσεκτική εξέταση του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 200 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου». Το Bavencio πρέπει να αραιώνεται είτε με διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) είτε με διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου
4,5 mg/ml (0,45%). Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου (βλ. παράγραφο 6.6).
Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 5 mg πολυσορβικού 20 ανά φιαλίδιο. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τη θεραπεία ασθενών με το Bavencio.
Κάρτα Ασθενούς
Ο συνταγογράφος πρέπει να συζητήσει τους κινδύνους της θεραπείας με το Bavencio με τον ασθενή. Ο ασθενής θα προμηθευτεί την Κάρτα Ασθενούς, η οποία υποδεικνύει να έχει την Κάρτα μαζί του ανά πάσα στιγμή.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με την αβελουμάμπη.
Η αβελουμάμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω των καταβολικών οδών, συνεπώς δεν αναμένεται ότι η αβελουμάμπη θα έχει φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να καθοδηγούνται να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη ενόσω λαμβάνουν αβελουμάμπη και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αβελουμάμπη και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση της αβελουμάμπης.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση αβελουμάμπης σε έγκυο γυναίκα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με την αβελουμάμπη. Ωστόσο, σε μοντέλα κύησης σε τρωκτικά, ο αποκλεισμός της σηματοδότησης PD-L1 έχει καταδειχθεί ότι διαταράσσει την ανοχή στο έμβρυο και έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη εμβρυϊκή απώλεια (βλ. παράγραφο 5.3). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν δυνητικό κίνδυνο, με βάση τον μηχανισμό δράσης της, ότι η χορήγηση αβελουμάμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων ποσοστών αποβολής ή θνησιγένειας.
Οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες IgG1 είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό. Επομένως, υπάρχει πιθανότητα μεταφοράς της αβελουμάμπης από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Δεν συνιστάται η χρήση της αβελουμάμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με αβελουμάμπη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η αβελουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εφόσον είναι γνωστό ότι τα αντισώματα μπορούν να απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Οι θηλάζουσες γυναίκες πρέπει να καθοδηγούνται να μη θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση λόγω της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα βρέφη που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Η επίδραση της αβελουμάμπης στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα είναι άγνωστη.
Αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της αβελουμάμπης στη γονιμότητα, δεν προέκυψαν αξιοσημείωτες επιδράσεις στα γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα σε πιθήκους με βάση μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας 1 μηνός και 3 μηνών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η αβελουμάμπη έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί κόπωση μετά τη χορήγηση της αβελουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να είναι επιφυλακτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να βεβαιωθούν ότι η αβελουμάμπη δεν τους επηρεάζει αρνητικά.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η αβελουμάμπη συνδέεται με ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι περισσότερες από αυτές, συμπεριλαμβανομένων των βαριών αντιδράσεων, υποχώρησαν πλήρως μετά την έναρξη της κατάλληλης ιατρικής θεραπείας ή την παύση της αβελουμάμπης (βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με την αβελουμάμπη ήταν κόπωση (30,0%), ναυτία (23,6%), διάρροια (18,5%), δυσκοιλιότητα (18,1%), μειωμένη όρεξη (17,6%), σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (15,9%), έμετος (15,6%) και μειωμένο σωματικό βάρος (14,5%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥3 ήταν αναιμία (5,6%), υπέρταση (3,9%), υπονατριαιμία (3,6%), δύσπνοια (3,5%) και κοιλιακός πόνος (2,6%). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες και σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια της αβελουμάμπης ως μονοθεραπεία έχει αξιολογηθεί σε 2.082 ασθενείς με συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου μεταστατικού MCC ή τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού UC οι οποίοι έλαβαν 10 mg/kg αβελουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες στις κλινικές μελέτες ή αναφέρθηκε από τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά της αβελουμάμπης (βλ. Πίνακα 2).
Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σύμφωνα με την κατάταξη ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000),
μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Αναιμία |
| Συχνές | Λεμφοπενία, θρομβοπενία |
| Όχι συχνές | Ηωσινοφιλία§ |
| Μη γνωστής συχνότητας | Ουδετεροπενία* |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση# |
| Όχι συχνές | Υπερευαισθησία, υπερευαισθησία στο φάρμακο |
| Σπάνιες | Αναφυλακτική αντίδραση, υπερευαισθησία τύπου I, σαρκοείδωση* |
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | |
| Συχνές | Υποθυρεοειδισμός*, υπερθυρεοειδισμός* |
| Όχι συχνές | Επινεφριδιακή ανεπάρκεια*, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα*, θυρεοειδίτιδα*, αυτοάνοσος υποθυρεοειδισμός* |
| Σπάνιες | Οξεία φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια*, υποϋποφυσισμός* |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη |
| Συχνές | Υπονατριαιμία |
| Όχι συχνές | Υπεργλυκαιμία* |
| Σπάνιες | Σακχαρώδης διαβήτης*, σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1* |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | Πονοκέφαλος, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια |
| Όχι συχνές | Βαριά μυασθένεια*,†,ϕ, μυασθενικό σύνδρομο*,†,ϕ |
| Σπάνιες | Σύνδρομο Guillain-Barré*, σύνδρομο Miller Fisher* |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |
| Σπάνιες | Ραγοειδίτιδα* |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Σπάνιες | Mυοκαρδίτιδα*,ϕ |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | Υπέρταση |
| Όχι συχνές | Υπόταση, έξαψη |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |
| Πολύ συχνές | Βήχας, δύσπνοια |
| Συχνές | Πνευμονίτιδα* |
| Σπάνιες | Διάμεση πνευμονοπάθεια* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα, έμετος, κοιλιακός πόνος |
| Συχνές | Ξηροστομία |
| Όχι συχνές | Ειλεός, κολίτιδα* |
| Σπάνιες | Παγκρεατίτιδα*, αυτοάνοση κολίτιδα*, εντεροκολίτιδα*, αυτοάνοση παγκρεατίτιδα*, εντερίτιδα*, πρωκτίτιδα* |
| Μη γνωστής συχνότητας | Γαστρίτιδα* |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Αυτοάνοση ηπατίτιδα* |
| Σπάνιες | Οξεία ηπατική ανεπάρκεια*, ηπατική ανεπάρκεια*, ηπατίτιδα*, ηπατοτοξικότητα* |
| Μη γνωστής συχνότητας | Σκληρυντική χολαγγειίτιδα* |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές | Κνησμός*, εξάνθημα*, ξηροδερμία, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα* |
| Όχι συχνές | Έκζεμα, δερματίτιδα, κνησμώδες εξάνθημα*, ψωρίαση*, ερύθημα*, ερυθηματώδεςεξάνθημα*, γενικευμένο εξάνθημα*, κηλιδώδες εξάνθημα*, βλατιδώδες εξάνθημα* |
| Σπάνιες | Πολύμορφο ερύθημα*, πορφύρα*, λεύκη*, γενικευμένος κνησμός*, απολεπιστική δερματίτιδα*, πεμφιγοειδές*, ψωριασιόμορφη δερματίτιδα*, φαρμακευτικόεξάνθημα*, ομαλός λειχήνας* |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | Οσφυαλγία, αρθραλγία |
| Συχνές | Μυαλγία |
| Όχι συχνές | Μυοσίτιδα*,ϕ, ρευματοειδής αρθρίτιδα* |
| Σπάνιες | Αρθρίτιδα*, πολυαρθρίτιδα*, ολιγοαρθρίτιδα*, σύνδρομο Sjogren* |
| Μη γνωστής συχνότητας | Ρευματική πολυμυαλγία* |
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Όχι συχνές | Νεφρική ανεπάρκεια*, νεφρίτιδα* |
| Σπάνιες | Διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα*, μη λοιμώδης κυστίτιδα* |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Κόπωση, πυρεξία, περιφερικό οίδημα |
| Συχνές | Εξασθένηση, ρίγη, γριπώδης συνδρομή |
| Σπάνιες | Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης* |
| Διερευνήσεις | |
| Πολύ συχνές | Μειωμένο σωματικό βάρος |
| Συχνές | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, λιπάση αυξημένη, γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη, αμυλάση αυξημένη |
| Όχι συχνές | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη*, ασπαρτικήαμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη*, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη* |
| Σπάνιες | Τρανσαμινάσες αυξημένες*, ελεύθερη θυροξίνη μειωμένη*, ορμόνη διέγερσης θυρεοειδούς αίματος αυξημένη* |
* Ανοσοδιαμεσολαβούμενη ανεπιθύμητη αντίδραση με βάση την ιατρική ανασκόπηση
§ Αντίδραση που παρατηρήθηκε μόνο από τη μελέτη EMR100070-003 (Μέρος B) μετά την αποκοπή των δεδομένων της συγκεντρωτικής ανάλυσης, εξ ου και η εκτίμηση της συχνότητας
# Συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών με συχνότητα όχι συχνή
† Ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν κατ' εκτίμηση σε 4.000 ασθενείς που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με αβελουμάμπη πέρα από τη συγκεντρωτική ανάλυση
ϕ Μπορεί να εμφανιστούν ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4)
Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια της αβελουμάμπης σε συνδυασμό με αξιτινίμπη έχει αξιολογηθεί σε 489 ασθενείς με προχωρημένο RCC, οι οποίοι έλαβαν 10 mg/kg αβελουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες και αξιτινίμπη 5 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως σε δύο κλινικές μελέτες.
Σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (62,8%), υπέρταση (49,3%), κόπωση (42,9%), ναυτία (33,5%), δυσφωνία (32,7%), μειωμένη όρεξη (26,0%),
υποθυρεοειδισμός (25,2%), βήχας (23,7%), πονοκέφαλος (21,3%), δύσπνοια (20,9%) και αρθραλγία
(20,9%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για 489 ασθενείς με προχωρημένο RCC που έλαβαν θεραπεία σε δύο κλινικές μελέτες ή αναφέρθηκαν από τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά της αβελουμάμπης σε συνδυασμό με αξιτινίμπη παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σύμφωνα με την κατάταξη ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000),
μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Όχι συχνές | Φλυκταινώδες εξάνθημα* |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Συχνές | Αναιμία, θρομβοπενία |
| Όχι συχνές | Λεμφοπενία, ηωσινοφιλία |
| Μη γνωστής συχνότητας | Ουδετεροπενία* |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση# |
| Συχνές | Υπερευαισθησία |
| Μη γνωστής συχνότητας | Σαρκοείδωση* |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Υποθυρεοειδισμός* |
| Συχνές | Υπερθυρεοειδισμός*, επινεφριδιακή ανεπάρκεια*, θυρεοειδίτιδα* |
| Όχι συχνές | Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα*, υποφυσίτιδα* |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη |
| Συχνές | Υπεργλυκαιμία* |
| Όχι συχνές | Σακχαρώδης διαβήτης*, σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1* |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Πονοκέφαλος, ζάλη |
| Συχνές | Περιφερική νευροπάθεια |
| Όχι συχνές | Βαριά μυασθένεια*, μυασθενικό σύνδρομο* |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Mυοκαρδίτιδα* |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Υπέρταση |
| Συχνές | Υπόταση, έξαψη |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | |
| Πολύ συχνές | Δυσφωνία, βήχας, δύσπνοια |
| Συχνές | Πνευμονίτιδα* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Διάρροια, ναυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος, κοιλιακός πόνος |
| Συχνές | Ξηροστομία, κολίτιδα* |
| Όχι συχνές | Αυτοάνοση κολίτιδα*, αυτοάνοση παγκρεατίτιδα*, εντεροκολίτιδα*, ειλεός, νεκρωτική παγκρεατίτιδα* |
| Μη γνωστής συχνότητας | Γαστρίτιδα* |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Συχνές | Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία* |
| Όχι συχνές | Ηπατίτιδα*, ηπατοτοξικότητα*, ανοσομεσολαβούμενη ηπατίτιδα*, ηπατική διαταραχή* |
| Μη γνωστήςσυχνότητας | Σκληρυντική χολαγγειίτιδα* |
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | Εξάνθημα*, κνησμός* |
| Συχνές | Κνησμώδες εξάνθημα*, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα*, γενικευμένος κνησμός*, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, ερύθημα*, κηλιδώδεςεξάνθημα*, βλατιδώδες εξάνθημα*, ερυθηματώδες εξάνθημα*, δερματίτιδα*, έκζεμα, γενικευμένο εξάνθημα* |
| Όχι συχνές | Φαρμακευτικό εξάνθημα*, πολύμορφο ερύθημα*, ψωρίαση* |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | Αρθραλγία, οσφυαλγία, μυαλγία |
| Όχι συχνές | Αρθρίτιδα* |
| Μη γνωστής συχνότητας | Ρευματική πολυμυαλγία*, σύνδρομο Sjogren* |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Συχνές | Οξεία νεφρική βλάβη* |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Κόπωση, ρίγη, εξασθένηση, πυρεξία |
| Συχνές | Περιφερικό οίδημα, γριπώδης συνδρομή |
| Διερευνήσεις | |
| Πολύ συχνές | Μειωμένο σωματικό βάρος, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη*, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη* |
| Συχνές | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη, αμυλάση αυξημένη, λιπάση αυξημένη, γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη*, ορμόνη διέγερσηςθυρεοειδούς αίματος μειωμένη*, τρανσαμινάσες αυξημένες* |
| Όχι συχνές | Τιμές εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας αυξημένες* |
*Ανοσοδιαμεσολαβούμενη ανεπιθύμητη αντίδραση με βάση την ιατρική ανασκόπηση
# Συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών μη γνωστής συχνότητας
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα δεδομένα για τις ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για την αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία βασίζονται σε 2.082 ασθενείς που συμπεριλαμβάνουν 1.650 ασθενείς στη μελέτη φάσης I EMR100070-001 σε συμπαγείς όγκους, 88 ασθενείς στη μελέτη EMR100070-003 στο MCC, και 344 ασθενείς στη μελέτη B9991001 στο UC, και για την αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη βασίζονται σε 489 ασθενείς στις μελέτες B9991002 και B9991003 στο RCC (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι κατευθυντήριες οδηγίες διαχείρισης για αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, 1,3% (28/2.082) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξε 1 (λιγότερο από 0,1%) ασθενής με θανατηφόρο έκβαση, 1 (λιγότερο από 0,1%) ασθενής με Βαθμού 4, και 6 (0,3%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης πνευμονίτιδας ήταν 2,5 μήνες (εύρος: 3 ημέρες έως 13,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 8,1 εβδομάδες (εύρος: 4 ημέρες έως περισσότερο από 4,9 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,4% (9/2.082) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενης πνευμονίτιδας. Και οι 28 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και 21 (75%) από τους 28 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 9 ημερών (εύρος: 1 ημέρα έως 2,3 μήνες). Η
ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 18 (64,3%) από τους 28 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, 0,6% (3/489) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, κανένας δεν παρουσίασε ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα Βαθμού ≥3.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης πνευμονίτιδας ήταν 3,7 μήνες (εύρος: 2,7 μήνες έως 8,6 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,6 μήνες (εύρος: 3,3 εβδομάδες έως περισσότερο από 7,9 μήνες).
Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα δεν οδήγησε σε διακοπή της αβελουμάμπης σε κανέναν ασθενή. Και οι 3 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα έλαβαν θεραπεία με υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 3,3 μηνών (εύρος: 3 εβδομάδες έως
22,3 μήνες). Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη πνευμονίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 2 (66,7%) από τους 3 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, 1,0% (21/2.082) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 2 (0,1%) ασθενείς με θανατηφόρο έκβαση και 16 (0,8%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης ηπατίτιδας ήταν 3,3 μήνες (εύρος: 9 ημέρες έως 14,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,5 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως περισσότερο από 7,4 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,6% (13/2.082) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενης ηπατίτιδας. Και οι 21 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και 20 (95,2%) από τους 21 ασθενείς έλαβαν υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 17 ημερών (εύρος: 1 ημέρα έως 4,1 μήνες).Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 12 (57,1%) από τους 21 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, 6,3% (31/489) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 18 (3,7%) ασθενείς με Βαθμού 3 και 3 (0,6%) ασθενείς με Βαθμού 4 ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης ηπατίτιδας ήταν 2,3 μήνες (εύρος: 2,1 εβδομάδες έως 14,5 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,1 εβδομάδες (εύρος: 2 ημέρες έως
8,9 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 4,7% (23/489) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενης ηπατίτιδας. Και οι 31 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα έλαβαν θεραπεία για ηπατίτιδα συμπεριλαμβανομένων 30 (96,8%) ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και
1 ασθενούς με μη στεροειδές ανοσοκατασταλτικό. Είκοσι οκτώ (90,3%) από τους 31 ασθενείς έλαβαν υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 2,4 εβδομάδων (εύρος: 1 ημέρα έως 10,2 μήνες). Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 27 (87,1%) από τους 31 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, 1,5% (31/2.082) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 10 (0,5%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης κολίτιδας ήταν 2,0 μήνες (εύρος: 2 ημέρες έως 11,5 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 5,9 εβδομάδες (εύρος: 1 ημέρα έως περισσότερο από 14 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,5% (11/2.082) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενης κολίτιδας. Και οι 31 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και 19 (61,3%) από τους 31 ασθενείς έλαβαν υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 19 ημερών (εύρος: 1 ημέρα έως 2,3 μήνες). Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 22 (71%) από τους 31 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, 2,7% (13/489) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 9 (1,8%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης κολίτιδας ήταν 5,1 μήνες (εύρος: 2,3 εβδομάδες έως 14 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,6 εβδομάδες (εύρος: 1 ημέρα έως περισσότερο από 9 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,4% (2/489) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενης κολίτιδας. Και οι 13 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και 12 (92,3%) από τους 13 ασθενείς έλαβαν υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 2,3 εβδομάδων (εύρος: 5 ημέρες έως 4,6 μήνες). Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη κολίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 10 (76,9%) από τους 13 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, ανοσοδιαμεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα εμφανίστηκε σε λιγότερο από 1% (1/4.000) των ασθενών σε όλες τις κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκου και στο 0,6% (3/489) των ασθενών που έλαβαν αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη συμπεριλαμβανομένων 2 (0,4%) ασθενών με θανατηφόρο έκβαση.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα εμφανίστηκε σε λιγότερο από 1% (5/4.000) των ασθενών σε όλες τις κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκου και στο 0,6% (3/489) των ασθενών που έλαβαν αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη συμπεριλαμβανομένων 2 (0,4%) ασθενών με θανατηφόρο έκβαση.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενες ενδοκρινοπάθειες Διαταραχές του θυρεοειδούς
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, 6,7% (140/2.082) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενες διαταραχές του θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένων 127 (6,1%) ασθενών με υποθυρεοειδισμό, 23 (1,1%) με υπερθυρεοειδισμό, και 7 (0,3%) με θυρεοειδίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 4 (0,2%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενες διαταραχές του θυρεοειδούς.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση διαταραχών του θυρεοειδούς ήταν 2,8 μήνες (εύρος:
2 εβδομάδες έως 12,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί (εύρος: 3 ημέρες έως περισσότερο από 27,6 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,2% (4/2.082) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενων διαταραχών του θυρεοειδούς. Οι διαταραχές του θυρεοειδούς είχαν υποχωρήσει πλήρως σε 14 (10%) από τους 140 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, 24,7% (121/489) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενες διαταραχές του θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένων 111 (22,7%) ασθενών με υποθυρεοειδισμό, 17 (3,5%) με υπερθυρεοειδισμό,
και 7 (1,4%) με θυρεοειδίτιδα. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 2 (0,4%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενες διαταραχές του θυρεοειδούς.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση διαταραχών του θυρεοειδούς ήταν 2,8 μήνες (εύρος:
3,6 εβδομάδες έως 19,3 μήνες). Η διάμεση διάρκεια δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί (εύρος: 8 ημέρες έως περισσότερο από 23,9 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,2% (1/489) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενων διαταραχών του θυρεοειδούς. Οι διαταραχές του θυρεοειδούς είχαν υποχωρήσει πλήρως σε 15 (12,4%) από τους 121 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, 0,5% (11/2.082) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξε 1 (λιγότερο από 0,1%) ασθενής με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης επινεφριδιακής ανεπάρκειας ήταν 3,3 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 7,6 μήνες). Η διάμεση διάρκεια δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί (εύρος: 2 ημέρες έως περισσότερο από 10,4 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,1% (2/2.082) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενης επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Και οι 11 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή, και 5 (45,5%) από τους 11 ασθενείς έλαβαν υψηλής δόσης συστηματικά κορτικοστεροειδή (≥40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) για διάμεσο χρονικό διάστημα 2 ημερών (εύρος: 1 ημέρα έως 24 ημέρες). Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια είχε υποχωρήσει πλήρως σε 3 (27,3%) από τους ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, 1,8% (9/489) των ασθενών ανέπτυξαν ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 2 (0,4%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης επινεφριδιακής ανεπάρκειας ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 3,6 εβδομάδες έως 8,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 3 ημέρες έως περισσότερο από 15,5 μήνες).
Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια δεν οδήγησε σε διακοπή της αβελουμάμπης σε κανέναν ασθενή. Οκτώ (88,9%) ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και 2 (25%) από τους 8 ασθενείς έλαβαν υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή (≥40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) για διάμεσο χρονικό διάστημα 8 ημερών (εύρος: 5 ημέρες έως 11 ημέρες). Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια είχε υποχωρήσει πλήρως σε 4 (44,4%) από τους 9 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1 χωρίς εναλλακτική αιτιολογία εμφανίστηκε στο 0,2% (5/2.082) των ασθενών. Και οι 5 ασθενείς παρουσίασαν Βαθμού 3 σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1 ήταν 3,3 μήνες (εύρος:
1 ημέρα έως 18,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί (εύρος: 14 ημέρες έως περισσότερο από 4,8 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,1% (2/2.082) των ασθενών λόγω σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1. Ο σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1 είχε υποχωρήσει πλήρως σε 2 (40%) ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1 χωρίς εναλλακτική αιτιολογία εμφανίστηκε στο 1,0% (5/489) των ασθενών. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξε 1 (0,2%) ασθενής με Βαθμού 3 σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1 ήταν 1,9 μήνες (εύρος: 1,1 μήνες έως 7,3 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,2% (1/489) των ασθενών λόγω σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1. Και οι 5 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1 έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη. Ο σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 1 δεν είχε υποχωρήσει πλήρως σε κανέναν από τους ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία, ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα εμφανίστηκε στο 0,3% (7/2.082) των ασθενών. Υπήρξε 1 (λιγότερο από 0,1%) ασθενής με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης νεφρίτιδας ήταν 2,4 μήνες (εύρος: 7,1 εβδομάδες έως 21,9 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 6,1 μήνες (εύρος: 9 ημέρες έως 6,1 μήνες).
Η αβελουμάμπη διακόπηκε στο 0,2% (4/2.082) των ασθενών λόγω ανοσοδιαμεσολαβούμενης νεφρίτιδας. Και οι 7 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή. 6 (85,7%) από αυτούς τους 7 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα έλαβαν θεραπεία με υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 2,5 εβδομάδων (εύρος: 6 ημέρες έως 2,8 μήνες). Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 4 (57,1%) ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα εμφανίστηκε στο 0,4% (2/489) των ασθενών. Από αυτούς τους ασθενείς, υπήρξαν 2 (0,4%) ασθενείς με Βαθμού 3 ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκδήλωση ανοσοδιαμεσολαβούμενης νεφρίτιδας ήταν 1,2 μήνες (εύρος: 2,9 εβδομάδες έως 1,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,3 εβδομάδες (εύρος: περισσότερο από
4 ημέρες έως 1,3 εβδομάδες).
Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα δεν οδήγησε σε διακοπή της αβελουμάμπης σε κανέναν ασθενή. Και οι 2 ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα έλαβαν θεραπεία με υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή για διάμεσο χρονικό διάστημα 1,1 εβδομάδων (εύρος: 3 ημέρες έως 1,9 εβδομάδες). Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα είχε υποχωρήσει πλήρως σε 1 (50%) από τους 2 ασθενείς κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων.
Ηπατοτοξικότητα (σε συνδυασμό με αξιτινίμπη)
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αυξημένη ALT και αυξημένη AST αναφέρθηκαν στο 9% και 7% των ασθενών, αντίστοιχα.
Σε ασθενείς με ALT ≥3 φορές το ULN (Βαθμοί 2-4, n=82), η ALT υποχώρησε πλήρως σε Βαθμούς 0-1 στο 92%.
Μεταξύ των 73 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε επαναπρόκληση είτε με μονοθεραπεία με αβελουμάμπη (59%) ή αξιτινίμπη (85%) είτε και με τις δύο (55%), 66% δεν παρουσίασαν υποτροπή της ALT ≥3 φορές το ULN.
Επιδράσεις χαρακτηριστικές της κατηγορίας των αναστολέων των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλους αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ενδέχεται να εμφανιστούν επίσης και κατά τη θεραπεία με αβελουμάμπη: εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια, κοιλιοκάκη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε τρεις ασθενείς αναφέρθηκε υπερδοσολογία με 5% έως 10% πάνω από τη συνιστώμενη δόση αβελουμάμπης. Οι ασθενείς δεν παρουσίασαν συμπτώματα, δεν χρειάστηκαν θεραπεία για την υπερδοσολογία, και συνέχισαν τη θεραπεία με αβελουμάμπη.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών. Η θεραπεία στοχεύει στη διαχείριση των συμπτωμάτων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BAVENCIO 20MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα,
PD-1/PDL-1 (πρωτεΐνη 1 προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου/συνδέτης θανάτου 1) αναστολείς, κωδικός ATC: L01FF04.
Μηχανισμός δράσης
Η αβελουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1) που στρέφεται έναντι του συνδέτη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-L1). Η αβελουμάμπη δεσμεύει τον PD-L1 και αποκλείει την αλληλεπίδραση μεταξύ του PD-L1 και των υποδοχέων προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) και B7.1. Αυτό αναιρεί τις κατασταλτικές επιδράσεις του PD-L1 στα κυτταροτοξικά CD8+ T-κύτταρα, με αποτέλεσμα την αποκατάσταση των αντικαρκινικών αποκρίσεων των T-κυττάρων. Η αβελουμάμπη έχει επίσης καταδειχθεί ότι επάγει τη μεσολαβούμενη από κύτταρα-φυσικούς φονείς (NK) άμεση λύση των κυττάρων του όγκου μέσω αντιγονοεξαρτώμενης κυτταρομεσολαβούμενης κυτταροτοξικότητας (ADCC).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Καρκίνωμα κυττάρων Merkel (μελέτη EMR100070-003)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αβελουμάμπης διερευνήθηκε στη μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη EMR100070-003 με δύο μέρη. Το Μέρος Α πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό MCC, των οποίων η νόσος είχε εξελιχθεί ενώ λάμβαναν ή αφού είχαν λάβει χημειοθεραπεία χορηγούμενη για απομακρυσμένη μεταστατική νόσο, με προσδόκιμο ζωής πάνω από 3 μήνες. Το μέρος B συμπεριέλαβε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό MCC οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με συστηματική θεραπεία στο μεταστατικό περιβάλλον.
Οι ασθενείς με ενεργό ή προηγούμενη μετάσταση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), ενεργό ή προηγούμενο αυτοάνοσο νόσημα, ιστορικό άλλων κακοηθειών εντός των τελευταίων 5 ετών, μεταμόσχευση οργάνου, καταστάσεις που απαιτούν θεραπευτική ανοσοκαταστολή ή ενεργό λοίμωξη με HIV, ή ηπατίτιδα B ή C αποκλείστηκαν.
Οι ασθενείς έλαβαν αβελουμάμπη σε δόση 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Ασθενείς με ακτινολογικά επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου που δεν σχετίζεται με σημαντική κλινική επιδείνωση, κατάσταση οριζόμενη ως απουσία νέων ή επιδεινούμενων συμπτωμάτων, απουσία αλλαγής στην κατάσταση απόδοσης για περισσότερο από δύο εβδομάδες, και απουσία ανάγκης για θεραπεία διάσωσης, μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία.
Αξιολογήσεις της ανταπόκρισης του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες, όπως αξιολογήθηκαν από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου Τελικού Σημείου (IERC) χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδ. 1.1.
Μελέτη 003 Μέρος A – ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία
Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβεβαιωμένη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (BOR), ενώ τα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), την επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS).
Μια ανάλυση αποτελεσματικότητας διενεργήθηκε και στους 88 ασθενείς μετά από ελάχιστη παρακολούθηση 36 μηνών. Οι ασθενείς έλαβαν διάμεσο αριθμό 7 δόσεων αβελουμάμπης (εύρος:
1 δόση έως 95 δόσεις), και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 17 εβδομάδες (εύρος: 2 εβδομάδες έως 208 εβδομάδες).
Από τους 88 ασθενείς, 65 (74%) ήταν άνδρες, η διάμεση ηλικία ήταν 73 έτη (εύρος: 33 έτη έως 88 έτη), 81 (92%) ασθενείς ήταν λευκοί, και 49 (56%) ασθενείς και 39 (44%) ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 και 1, αντίστοιχα.
Συνολικά, 52 (59%) ασθενείς αναφέρθηκε ότι είχαν λάβει 1 προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία για MCC, 26 (30%) με 2 προηγούμενες θεραπείες, και 10 (11%) με 3 ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες. Σαράντα επτά (53%) από τους ασθενείς είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις.
Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη στη συνιστώμενη δόση για τη μελέτη EMR100070-003, Μέρος A, με ελάχιστη παρακολούθηση
36 μηνών. Η συνολική επιβίωση αξιολογήθηκε σε μια ανάλυση με ελάχιστη παρακολούθηση 44 μηνών. Η διάμεση OS ήταν 12,6 μήνες (95% CI 7,5-17,1).
Πίνακας 4: Ανταπόκριση στην αβελουμάμπη 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς με μεταστατικό MCC στη μελέτη EMR100070-003 (Μέρος A)*
| Τελικά σημεία αποτελεσματικότητας (Μέρος A)(κατά RECIST έκδ. 1.1, IERC) | Αποτελέσματα(N=88) |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR)Ποσοστό ανταπόκρισης, CR+PR** n (%) (95% CI) | 29 (33,0%)(23,3-43,8) |
| Επιβεβαιωμένη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (BOR)Πλήρης ανταπόκριση (CR)** n (%) Μερική ανταπόκριση (PR)** n (%) | 10 (11,4%)19 (21,6%) |
| Διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR)αΔιάμεση, μήνες (95% CI)Ελάχιστη, μέγιστη (μήνες)≥6 μήνες κατά K-M, (95% CI)≥12 μήνες κατά K-M, (95% CI)≥24 μήνες κατά K-M, (95% CI)≥36 μήνες κατά K-M, (95% CI) | 40,5(18, δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί) 2,8-41,5+93% (75-98)71% (51-85)67% (47-82)52% (26-73) |
| Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS)Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)Ποσοστό PFS 6 μηνών κατά K-M, (95% CI) Ποσοστό PFS 12 μηνών κατά K-M, (95% CI) Ποσοστό PFS 24 μηνών κατά K-M, (95% CI)Ποσοστό PFS 36 μηνών κατά K-M, (95% CI) | 2,7(1,4-6,9)40% (29-50)29% (19-39)26% (17-36)21% (12-32) |
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης·RECIST: Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους IERC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου Τελικού Σημείου· K-M: Kaplan-Meier·+υποδηλώνει λογοκριμένη τιμή
* Δεδομένα αποτελεσματικότητας με ελάχιστη παρακολούθηση 36 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 14 Σεπτεμβρίου 2018)
** Η CR ή PR επιβεβαιώθηκε σε μετέπειτα αξιολόγηση του όγκου
α Με βάση τον αριθμό ασθενών με επιβεβαιωμένη ανταπόκριση (CR ή PR)
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανταπόκριση ήταν 6 εβδομάδες (εύρος: 6 εβδομάδες έως 36 εβδομάδες) μετά την πρώτη δόση αβελουμάμπης. Είκοσι δύο από τους 29 (76%) ασθενείς με ανταπόκριση ανταποκρίθηκαν εντός 7 εβδομάδων μετά την πρώτη δόση αβελουμάμπης.
Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier της PFS των 88 ασθενών (Μέρος A) με μεταστατικό MCC παρουσιάζονται στην Εικόνα 1.
Εικόνα 1: Εκτιμήσεις Kaplan-Meier της επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης (PFS) κατά RECIST έκδ. 1.1, IERC (Μέρος A, ελάχιστη παρακολούθηση 36 μηνών)
Product-Limit Survival Estimate (N=88)
Εκτίμηση επιβίωσης γινομένου ορίου (N=88)
|
| | ||
||
|
| |
|| |
|
|
|
| |
Εκτίμηση επιβίωσης γινομένου ορίου (N=88)
1.0
0.9
0.8
ΕκτίμηKaσpηlanK-MaepielraEnst-imMateeier
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης κατά IERC (μήνες)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
# At Risk
Αρ. σε κίνδυνο
88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0
Δείγματα όγκου αξιολογήθηκαν για έκφραση καρκινικών κυττάρων PD-L1 και για πολυομαϊό κυττάρων Merkel (MCV) με χρήση μιας υπό έρευνα ανοσοϊστοχημικής (IHC) δοκιμασίας. Ο Πίνακας 5 συνοψίζει τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης κατά την έκφραση PD-L1 και την κατάσταση MCV των ασθενών με μεταστατικό MCC στη μελέτη EMR100070-003 (Μέρος A).
Πίνακας 5: Ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης κατά έκφραση PD-L1 και κατάσταση όγκου MCV σε ασθενείς με μεταστατικό MCC στη μελέτη EMR100070-003 (Μέρος A)
| Αβελουμάμπη ORR (95% CI)* | |
| Έκφραση PD-L1 κατά την αποκοπή ≥ 1% | N=74α |
| Θετική (n=58) | 36,2% (24,0-49,9) |
| Αρνητική (n=16) | 18,8% (4,0-45,6) |
| Κατάσταση όγκου IHC-MCV | N=77β |
| Θετική (n=46) | 28,3% (16,0-43,5) |
| Αρνητική (n=31) | 35,5% (19,2-54,6) |
IHC: Ανοσοϊστοχημεία· MCV: πολυομαϊός κυττάρων Merkel· ORR: ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
* ORR (ημερομηνία αποκοπής 14 Σεπτεμβρίου 2018)
α Με βάση δεδομένα από ασθενείς αξιολογήσιμους για PD-L1
β Με βάση δεδομένα από ασθενείς αξιολογήσιμους για MCV μέσω ανοσοϊστοχημείας (IHC)
Μελέτη 003 Μέρος B – ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει συστηματική θεραπεία στο μεταστατικό περιβάλλον
Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η διαρκής ανταπόκριση, οριζόμενη ως αντικειμενική ανταπόκριση (πλήρης ανταπόκριση (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR)) με διάρκεια τουλάχιστον 6 μήνες τα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης συμπεριλάμβαναν τα BOR, DOR, PFS, και OS.
Η κύρια ανάλυση για το Μέρος B συμπεριέλαβε 116 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση αβελουμάμπης με ελάχιστη παρακολούθηση 15 μηνών κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων (ημερομηνία αποκοπής 02 Μαΐου 2019).
Από τους 116 ασθενείς, 81 (70%) ήταν άνδρες, η διάμεση ηλικία ήταν 74 έτη (εύρος: 41 έως 93 έτη),
75 (65%) ήταν λευκοί, και 72 (62%) και 44 (38%) είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 και 1, αντίστοιχα.
Ο Πίνακας 6 συνοψίζει την κύρια ανάλυση των τελικών σημείων αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβανομένης μιας εκτίμησης των ποσοστών 24 μηνών κατά Kaplan-Meier για DOR και PFS, σε ασθενείς που έλαβαν αβελουμάμπη στη συνιστώμενη δόση για τη μελέτη EMR100070-003, Μέρος B.
Πίνακας 6: Κύρια ανάλυση της ανταπόκρισης στην αβελουμάμπη 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς με μεταστατικό MCC στη μελέτη EMR100070-003 (Μέρος B)*
| Τελικά σημεία αποτελεσματικότητας (Μέρος B)(κατά RECIST έκδ. 1.1, IERC) | Αποτελέσματα(N=116) |
| Διαρκής ανταπόκριση≥ 6 μήνες(95% CI) | 30,2%(22,0-39,4) |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR)Ποσοστό ανταπόκρισης, CR+PR** n (%) (95% CI) | 46 (39,7%)(30,7-49,2) |
| Επιβεβαιωμένη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (BOR)Πλήρης ανταπόκριση (CR)** n (%) Μερική ανταπόκριση (PR)** n (%) | 19 (16,4%)27 (23,3%) |
| Διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR)αΔιάμεση, μήνες (95% CI)Ελάχιστη, μέγιστη (μήνες)≥ 3 μήνες κατά K-M, (95% CI)≥ 6 μήνες κατά K-M, (95% CI)≥ 12 μήνες κατά K-M, (95% CI)≥ 18 μήνες κατά K-M, (95% CI)≥ 24 μήνες κατά K-M, (95% CI) | 18,2(11,3, δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί)1,2-28,389% (75-95)78% (63-87)66% (50-78)52% (34-67)45% (25-63) |
| Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS)Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)Ποσοστό PFS 3 μηνών κατά K-M, (95% CI) Ποσοστό PFS 6 μηνών κατά K-M, (95% CI) Ποσοστό PFS 12 μηνών κατά K-M, (95% CI)Ποσοστό PFS 24 μηνών κατά K-M, (95% CI) | 4,1(1,4-6,1)51% (42-60)41% (32-50)31% (23-40)20% (12-30) |
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης· RECIST: Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους· IERC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου Τελικού Σημείου· K-M: Kaplan-Meier
* Δεδομένα αποτελεσματικότητας με ελάχιστη παρακολούθηση 15 μηνών (ημερομηνία αποκοπής
02 Μαΐου 2019)
** Η CR ή PR επιβεβαιώθηκε σε μετέπειτα αξιολόγηση του όγκου
α Με βάση τον αριθμό ασθενών με επιβεβαιωμένη ανταπόκριση (CR ή PR)
Η Εικόνα 2 παρουσιάζει τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier για PFS από την κύρια ανάλυση με 116 ασθενείς που εντάχθηκαν στο Μέρος B με ελάχιστη παρακολούθηση 15 μηνών.
Εικόνα 2: Εκτιμήσεις Kaplan-Meier της επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης (PFS) κατά RECIST έκδ. 1.1, IERC (Μέρος B, N=116)
Product-Limit Survival Estimate (N=116)
|| |
|
| | |
|| | | |
||
|
|||
| |
|
|
|
|
Εκτίμηση επιβίωσης γινομένου ορίου (N=116)
1.0
0.9
0.8
Kaplan-Meier Estimate
Εκτίμηση Kaplan-Meier
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης κατά IERC (μήνες)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
# At Risk
Αρ. σε κίνδυνο
116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
Δείγματα όγκου αξιολογήθηκαν για έκφραση καρκινικών κυττάρων PD-L1 και για MCV με χρήση μιας υπό έρευνα IHC δοκιμασίας. Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης κατά την έκφραση PD-L1 και την κατάσταση MCV των ασθενών με μεταστατικό MCC στη μελέτη EMR100070-003 (Μέρος B).
Πίνακας 7: Ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης κατά την έκφραση PD-L1 και την κατάσταση όγκου MCV σε ασθενείς με μεταστατικό MCC στη μελέτη EMR100070-003 (Μέρος B)
| Αβελουμάμπη ORR (95% CI)* | |
| Έκφραση PD-L1 κατά την αποκοπή ≥ 1% | N=108α |
| Θετική (n=21) | 61,9% (38,4-81,9) |
| Αρνητική (n=87) | 33,3% (23,6-44,3) |
| Κατάσταση όγκου IHC-MCV | N=107β |
| Θετική (n=70) | 34,3% (23,3-46,6) |
| Αρνητική (n=37) | 48,6% (31,9-65,6) |
IHC: Immunohistochemistry· MCV: πολυομαϊός κυττάρων Merkel· ORR: ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
* ORR (ημερομηνία αποκοπής 02 Μαΐου 2019)
α Με βάση δεδομένα από ασθενείς αξιολογήσιμους για PD-L1
β Με βάση δεδομένα από ασθενείς αξιολογήσιμους για MCV μέσω ανοσοϊστοχημείας (IHC)
Τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα (μελέτη B9991001)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αβελουμάμπης καταδείχθηκε στη μελέτη B9991001, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη η οποία πραγματοποιήθηκε σε
700 ασθενείς με μη αφαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, των οποίων η νόσος δεν είχε εξελιχθεί με 4-6 κύκλους χημειοθεραπείας εφόδου πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς με αυτοάνοση ασθένεια ή μια ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή αποκλείστηκαν.
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε κατά βέλτιστη ανταπόκριση (CR/PR έναντι σταθερής νόσου [SD]) και θέση μετάστασης (σπλαγχνική έναντι μη σπλαγχνικής) κατά τον χρόνο της έναρξης της χημειοθεραπείας εφόδου πρώτης γραμμής. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε ενδοφλέβια έγχυση 10 mg/kg αβελουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) είτε BSC μόνο.
Η χορήγηση της αβελουμάμπης επιτρεπόταν πέρα από την καθοριζόμενη σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδ. 1.1 εξέλιξη της νόσου μέσω Τυφλής Ανεξάρτητης Κεντρικής Ανασκόπησης (BICR) εάν ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και κρινόταν από τον ερευνητή ότι λάμβανε κλινικό όφελος. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κατά την έναρξη, 8 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση, κατόπιν κάθε 8 εβδομάδες έως τους 12 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια μέχρι την τεκμηριωμένη επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου με βάση την αξιολόγηση BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1.
Τα δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους αβελουμάμπης συν BSC και του σκέλους BSC μόνο. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν διάμεση ηλικία 69 ετών (εύρος: 32 έως 90), 66% των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω, 77% ήταν άνδρες, 67% ήταν λευκοί και η κατάσταση απόδοσης (PS) κατά ECOG ήταν 0 (61%) ή 1 (39%) και για τα δύο σκέλη.
Για χημειοθεραπεία εφόδου πρώτης γραμμής, 56% των ασθενών έλαβαν σισπλατίνη συν γεμσιταβίνη, 38% των ασθενών έλαβαν καρβοπλατίνη συν γεμσιταβίνη και 6% των ασθενών έλαβαν σισπλατίνη συν γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη συν γεμσιταβίνη (δηλ. αυτοί οι ασθενείς έλαβαν έναν ή περισσότερους κύκλους του κάθε συνδυασμού). Η βέλτιστη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία εφόδου πρώτης γραμμής ήταν CR ή PR (72%) ή SD (28%). Οι θέσεις μετάστασης πριν τη χημειοθεραπεία ήταν σπλαγχνικές (55%) ή μη σπλαγχνικές (45%). Πενήντα ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν
PD-L1-θετικούς όγκους. Έξι τοις εκατό των ασθενών στο σκέλος αβελουμάμπης συν BSC, και 44% των ασθενών στο σκέλος BSC μόνο, έλαβαν έναν άλλο αναστολέα ανοσολογικών σημείων ελέγχου PD-1/PD-L1 μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Το πρωτεύον μέτρο κύριας έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς και σε ασθενείς με PD-L1-θετικούς όγκους. Η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) με βάση την αξιολόγηση BICR κατά RECIST έκδ. 1.1 ήταν ένα πρόσθετο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας μετρήθηκαν από τον χρόνο της τυχαιοποίησης μετά από 4 έως 6 κύκλους χημειοθεραπείας εφόδου με βάση την πλατίνα.
Η κατάσταση PD-L1 του όγκου αξιολογήθηκε με χρήση της δοκιμασίας Ventana PD-L1 (SP263). Η θετικότητα PD-L1 ορίστηκε ως χρώση ≥ 25% των κυττάρων του όγκου για PD-L1· ή χρώση ≥ 25% των ανοσοκυττάρων για PD-L1 εάν > 1% του εμβαδού του όγκου περιείχε ανοσοκύτταρα· ή χρώση 100% των ανοσοκυττάρων για PD-L1 εάν = 1% του εμβαδού του όγκου περιείχε ανοσοκύτταρα.
Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής 21 Οκτωβρίου 2019), η μελέτη B9991001 εκπλήρωσε το κύριο τελικό σημείο της για OS και στους δύο πληθυσμούς συν-κύριου τελικού σημείου: σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς με διάμεση OS 21,4 μήνες (95% CI: 18,9-26,1· HR 0,69, 95% CI: 0,556-0,863) στο σκέλος αβελουμάμπης συν BSC και με διάμεση OS 14,3 μήνες (95% CI: 12,9-17,8) στο σκέλος BSC μόνο. Για ασθενείς με PD-L1-θετικούς όγκους, η διάμεση OS δεν επετεύχθη (95% CI: 20,3-δεν επετεύχθη· HR 0,56, 95% CI: 0,404-0,787) στο σκέλος αβελουμάμπης συν BSC και η διάμεση OS στο σκέλος BSC μόνο ήταν 17,1 μήνες (95% CI:
13,5-23,7). Τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα OS με ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων
19 Ιανουαρίου 2020 και δεδομένα PFS με ημερομηνία αποκοπής 21 Οκτωβρίου 2019 παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 και στην Εικόνα 3 και στην Εικόνα 4 παρακάτω.
Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας κατά έκφραση PD-L1 στη μελέτη B9991001
| Τελικά σημεία αποτελεσματικότητ ας | Αβελουμάμ πη συν BSC | BSC | Αβελουμάμ πη συν BSC | BSC | Αβελουμάμ πη συν BSC | BSC |
| (N=350) | (N=350) | (N=189) | (N=169) | (N=139) | (N=131) | |
| Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς | PD-L1-θετικοί όγκοι | PD-L1-αρνητικοί όγκοιγ | ||||
| Συνολική επιβίωση (OS)α | ||||||
| Συμβάντα (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
| Διάμεση σε μήνες | 22,1 | 14,6 | ME | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| (95% CI) | (19,0-26,1) | (12,8-17,8) | (20,6-ΜΕ) | (13,5-31,6) | (13,3-22,1) | (10,4-17,3) |
| Λόγος κινδύνου | 0,70 | 0,60 | 0,83 | |||
| (95% CI) | (0,564-0,862) | (0,439-0,833) | (0,603-1,131) | |||
| Αμφίπλευρη τιμή-pδ | 0,0008 | 0,0019 | - | |||
| Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS)β, ε, στ | ||||||
| Συμβάντα (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
| Διάμεση σε μήνες | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| (95% CI) | (3,5-5,5) | (1,9-2,7) | (3,7-7,4) | (1,9-3,5) | (2,0-3,7) | (1,9-2,1) |
| Λόγος κινδύνου | 0,62 | 0,56 | 0,63 | |||
| (95% CI) | (0,519-0,751) | (0,431-0,728) | (0,474-0,847) | |||
| Αμφίπλευρη τιμή-pδ | < 0,0001 | < 0,0001 | - | |||
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, K-M: Kaplan-Meier, ΜΕ: μη εκτιμήσιμο
Σημείωση: 72 ασθενείς (22 ασθενείς στο σκέλος αβελουμάμπης συν BSC και 50 ασθενείς στο σκέλος BSC μόνο) είχαν όγκο με άγνωστη κατάσταση PD-L1
α Ημερομηνία αποκοπής OS 19 Ιανουαρίου 2020
β Ημερομηνία αποκοπής PFS 21 Οκτωβρίου 2019
γ Οι αναλύσεις του PD-L1-αρνητικού πληθυσμού ήταν διερευνητικές και δεν πραγματοποιήθηκε επίσημη εξέταση
δ Τιμή p με βάση στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank
ε Με βάση την αξιολόγηση BICR κατά RECIST έκδ. 1.1
στ Οι λόγοι λογοκρισίας της PFS ακολουθούν την ιεραρχία με διαδοχική σειρά: απουσία επαρκούς αξιολόγησης κατά την έναρξη, έναρξη νέας αντικαρκινικής θεραπείας, συμβάν μετά από 2 ή περισσότερες ελλείπουσες αξιολογήσεις, απόσυρση της συναίνεσης, απώλεια κατά την παρακολούθηση, απουσία επαρκούς αξιολόγησης του όγκου μετά την έναρξη, συνέχιση χωρίς συμβάν
Χρόνος συνολικής επιβίωσης (μήνες)
Αρ. σε κίνδυνο Αβελουμάμπη+BSC:
BSC:
Αβελουμάμπη+BSC
Πιθανότητα OS
Εικόνα 3: Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση (OS) κατά έκφραση PD-L1 (ημερομηνία αποκοπής 19 Ιανουαρίου 2020) - Πλήρες σύνολο ανάλυσης
Χρόνος συνολικής επιβίωσης (μήνες)
Αρ. σε κίνδυνο
Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-θετικοί): Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-αρνητικοί):
BSC (PD-L1-θετικοί): BSC (PD-L1-αρνητικοί):
Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-αρνητικοί) BSC (PD-L1-αρνητικοί)
Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-θετικοί) BSC (PD-L1-θετικοί)
Πιθανότητα OS
(Α): Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς
(Β): Ασθενείς κατά έκφραση PD-L1
Εικόνα 4: Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) κατά έκφραση PD-L1 με βάση την αξιολόγηση BICR (RECIST έκδ 1.1) (ημερομηνία αποκοπής
Χρόνος επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης (μήνες)
Αρ. σε κίνδυνο Αβελουμάμπη+BSC:
BSC:
Αβελουμάμπη+BSC
Πιθανότητα PFS
21 Οκτωβρίου 2019) - Πλήρες σύνολο ανάλυσης
Χρόνος επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης (μήνες)
Αρ. σε κίνδυνο
Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-θετικοί): Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-αρνητικοί):
BSC (PD-L1-θετικοί): BSC (PD-L1-αρνητικοί):
Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-αρνητικοί) BSC (PD-L1-αρνητικοί)
Αβελουμάμπη+BSC (PD-L1-θετικοί) BSC (PD-L1-θετικοί)
Πιθανότητα PFS
(Α): Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς
(Β): Ασθενείς κατά έκφραση PD-L1
Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (μελέτη B9991003)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αβελουμάμπης σε συνδυασμό με αξιτινίμπη καταδείχθηκε στη μελέτη B9991003, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη της αβελουμάμπης σε συνδυασμό με αξιτινίμπη σε 886 ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC με ένα στοιχείο διαυγών κυττάρων χωρίς πρότερη θεραπεία.
Οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν ανεξάρτητα από προγνωστικές ομάδες κινδύνου ή την έκφραση PD-L1 του όγκου και έπρεπε να έχουν τουλάχιστον μία μετρήσιμη αλλοίωση όπως καθορίζεται από τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδοση 1.1, η οποία δεν είχε υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοβολία. Δεν επιλέχθηκαν ασθενείς με πρότερη συστηματική θεραπεία στρεφόμενη προς το προχωρημένο ή μεταστατικό RCC,·πρότερη συστηματική ανοσοθεραπευτική αγωγή με αντισώματα IL-2, IFN-α, αντι-PD-1, αντι-PD-L1 ή αντι-CTLA-4, ή ενεργή μετάσταση στον εγκέφαλο· ενεργή αυτοάνοση ασθένεια η οποία θα μπορούσε να επιδεινωθεί με τη λήψη ανοσοδιεγερτικών παραγόντων· ιστορικό άλλων κακοηθειών εντός των τελευταίων
5 ετών· μεταμόσχευση οργάνου.
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την κατάσταση απόδοσης (PS) κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 έναντι 1) και την περιοχή (Ηνωμένες Πολιτείες έναντι Καναδά/Δυτική Ευρώπη έναντι του υπόλοιπου κόσμου). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε ένα από τα ακόλουθα σκέλη θεραπείας:
-
Ενδοφλέβια έγχυση αβελουμάμπης 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με αξιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως από του στόματος (N=442). Οι ασθενείς που ανέχθηκαν 5 mg αξιτινίμπης δύο φορές ημερησίως χωρίς Βαθμού 2 ή υψηλότερου βαθμού σχετιζόμενα με την αξιτινίμπη ανεπιθύμητα συμβάματα για 2 διαδοχικές εβδομάδες μπορούσαν να αυξήσουν τη δόση σε 7 mg και ακολούθως σε 10 mg δύο φορές ημερησίως. Η αξιτινίμπη μπορούσε να διακοπεί προσωρινά ή να μειωθεί σε 3 mg δύο φορές ημερησίως και ακολούθως σε 2 mg δύο φορές ημερησίως για τη διαχείριση της τοξικότητας.
-
Σουνιτινίμπη 50 mg μία φορά ημερησίως από του στόματος για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 2 εβδομάδες χωρίς λήψη του φαρμάκου (N=444) μέχρι την τεκμηριωμένη με ακτινογραφικές ή κλινικές μεθόδους εξέλιξη ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η θεραπεία με αβελουμάμπη και αξιτινίμπη συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, όπως καθορίστηκε με χρήση των κριτηρίων RECIST έκδ. 1.1 μέσω αξιολόγησης Τυφλής Ανεξάρτητης Κεντρικής Ανασκόπησης (BICR), ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η χορήγηση της αβελουμάμπης και της αξιτινίμπης επιτρεπόταν πέρα από την καθοριζόμενη από τα κριτήρια RECIST εξέλιξη της νόσου με βάση την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς από τον ερευνητή, συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης απόδοσης, των κλινικών συμπτωμάτων, των ανεπιθύμητων συμβαμάτων και των εργαστηριακών δεδομένων. Η πλειονότητα (n=160, 71,4%) των ασθενών με προοδευτική νόσο συνέχισαν τη θεραπεία και με τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα μετά την εξέλιξη. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κατά την έναρξη, μετά την τυχαιοποίηση στις 6 εβδομάδες, κατόπιν κάθε 6 εβδομάδες στη συνέχεια μέχρι 18 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια μέχρι την τεκμηριωμένη επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου μέσω BICR.
Τα κύρια τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS), όπως αξιολογήθηκε από την BICR με χρήση των κριτηρίων RECIST έκδ. 1.1, και η συνολική επιβίωση (OS) στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με προχωρημένο RCC οι οποίοι έχουν θετικούς για PD-L1 όγκους (επίπεδο έκφρασης PD-L1 ≥1%). Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η PFS
με βάση την αξιολόγηση BICR κατά RECIST έκδ. 1.1 και η OS ανεξάρτητα από την έκφραση PD-L1. Η κατάσταση PD-L1 προσδιορίστηκε μέσω ανοσοϊστοχημείας. Επιπρόσθετα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν την αντικειμενική ανταπόκριση (OR), τον χρόνο μέχρι την ανταπόκριση (TTR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR).
Χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης: διάμεση ηλικία 61 ετών (εύρος: 27,0 έως 88,0), 38% των ασθενών ήταν 65 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας, 75% ήταν άνδρες, 75% ήταν λευκοί, και η βαθμολογία απόδοσης ECOG ήταν 0 (63%) ή 1 (37%).
Η κατανομή των ασθενών σύμφωνα με τις ομάδες κινδύνου της Διεθνούς Κοινοπραξίας Βάσης Δεδομένων για το Μεταστατικό Καρκίνωμα Νεφρικών Κυττάρων (IMDC) ήταν 21% ευνοϊκή, 62% ενδιάμεση και 16% πτωχή. Η κατανομή των ασθενών σύμφωνα με τις ομάδες κινδύνου του Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (IMDC) ήταν 22% ευνοϊκή, 65% ενδιάμεση και 11% πτωχή.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και στην Εικόνα 5 με βάση την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων 28 Ιανουαρίου 2019. Με διάμεση παρακολούθηση της OS 19 μηνών, τα δεδομένα OS ήταν ανώριμα με 27% θανάτους. Ο παρατηρούμενος λόγος κινδύνου (HR) για OS ήταν 0,80 (95% CI: 0,616‑1,027) υπέρ της αβελουμάμπης σε συνδυασμό με αξιτινίμπη σε σύγκριση με τη σουνιτινίμπη.
Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη B9991003 σε ασθενείς ανεξαρτήτως της έκφρασης PD-L1
| Τελικά σημεία αποτελεσματικότητας (Με βάση την αξιολόγηση BICR) | Αβελουμάμπη συν αξιτινίμπη(N=442) | Σουνιτινίμπη(N=444) |
| Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) | ||
| Συμβάντα (%) | 229 (52) | 258 (58) |
| Διάμεση σε μήνες (95% CI) | 13,3 (11,1-15,3) | 8,0 (6,7-9,8) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,69 (0,574-0,825) | |
| Τιμή p* | < 0,0001 | |
| Ποσοστό PFS 12 μηνών κατά K-M, (95% CI)** | 52,4% (47,4-57,2) | 39,2% (34,1-44,2) |
| Ποσοστό PFS 18 μηνών κατά K-M, (95% CI)** | 43,9% (38,8-49,0) | 29,3% (24,2-34,6) |
| Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) | ||
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) n (%) | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (95% CI) | 47,7-57,2 | 23,2-31,6 |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
| Χρόνος μέχρι την ανταπόκριση (TTR) | 2,7 (1,2-20,7) | 4,0 (1,2-18,0) |
| Διάμεσος, μήνες (εύρος) | ||
| Διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) | 18,5 (17,8-ΜΕ) | ΜΕ (16,4-ΜΕ) |
| Διάμεση, μήνες (95% CI) | ||
BICR: Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Κεντρική Ανασκόπηση (Blinded Independent Central Review), CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, K-M: Kaplan-Meier, ΜΕ: Μη εκτιμήσιμο
* Μονόπλευρη τιμή p με βάση στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank
** Οι τιμές CI εξάγονται με χρήση του μετασχηματισμού log-log με αντίστροφο μετασχηματισμό σε μη μετασχηματισμένη κλίμακα
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Αρ. σε κίνδυνο
Αβελουμάμπη + αξιτινίμπη:
Αβελουμάμπη + αξιτινίμπη: (N=442, Συμβάντα=229, Διάμεση=13,3 μήνες, 95% CI (11,1-15,3)) Σουνιτινίμπη: (N=444, Συμβάντα=258, Διάμεση=8,0 μήνες, 95% CI (6,7-9,8))
Σουνιτινίμπη:
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (μήνες)
Εικόνα 5: Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης με βάση την αξιολόγηση BICR σε ασθενείς ανεξαρτήτως της έκφρασης PD-L1
Βελτίωση της PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες.
Λόγος κινδύνου (95% διάστημα εμπιστοσύνης)
Υποομάδα Αβελουμάμπη + αξιτινίμπη
Όλοι οι ασθενείς
0,69 (0,57-0,83)
Σουνιτινίμπη
Αριθμός συμβαμάτων/Αριθμός ασθενών
Εικόνα 6: Διάγραμμα forest plot της επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης με βάση την αξιολόγηση BICR σε ασθενείς ανεξαρτήτως της έκφρασης PD-L1
| Βαθμολογία απόδοσης ECOG: 0,71 (0,57-0,89) | |||||
| 0,67 (0,50-0,90) | |||||
| Γεωγραφική περιοχή: | |||||
| Ηνωμένες Πολιτείες | 0,81 (0,57-1,15) | ||||
| Καναδάς/Δυτική Ευρώπη | 0,55 (0,40-0,76) | ||||
| Υπόλοιπος κόσμος | 0,76 (0,58-1,00) | ||||
| Ηλικία: | |||||
| <65 ετών | 0,63 (0,50-0,79) | ||||
| ≥65 ετών | 0,85 (0,63-1,15) | ||||
| Φύλο: | |||||
| Άνδρες | 0,65 (0,52-0,80) | ||||
| Γυναίκες | 0,86 (0,60-1,23) | ||||
| Φυλή: | |||||
| Λευκή | 0,72 (0,58-0,89) | ||||
| Ασιατική | 0,61 (0,38-0,98) | ||||
| Άλλη | 0,69 (0,35-1,36) | ||||
| Νεφρεκτομή: | |||||
| Ναι | 0,70 (0,57-0,85) | ||||
| Όχι | 0,72 (0,48-1,07) | ||||
| Προγνωστικά κριτήρια MSKCC: Ευνοϊκή | 0,73 (0,47-1,13) | ||||
| Ενδιάμεση | 0,71 (0,57-0,89) | ||||
| Πτωχή | 0,47 (0,28-0,76) | ||||
| Προγνωστικά κριτήρια IMDC: Ευνοϊκή | 0,63 (0,40-0,99) | ||||
| Ενδιάμεση | 0,76 (0,60-0,95) | ||||
| Πτωχή | 0,51 (0,34-0,77) | ||||
| 0,0 | 0,5 | 1,0 | 1,5 | 2,0 | |
| Υπέρ της αβελουμάμπης + αξιτινίμπη | Υπέρ της σουνιτινίμπης | ||||
Ανοσογονικότητα
Αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανιχνεύθηκαν στο 8,5% των ασθενών με MCC (μελέτη EMR107000-003, 8,9% για το Μέρος Α και 8,2% για το Μέρος Β), στο 19% των ασθενών με UC (μελέτη B9991001) και στο 16% των ασθενών με RCC (μελέτη B9991003). Η πλειονότητα των ADA ήταν ουδετεροποιητικού χαρακτήρα. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA ή των ουδετεροποιητικών αντισωμάτων (nAb) στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μελέτη MS100070-0306 ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης I/II για την αξιολόγηση της δόσης, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας, της αντικαρκινικής δράσης, της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής της αβελουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 18 ετών με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και λεμφώματος, για τους οποίους δεν υπάρχει διαθέσιμη συνήθης θεραπεία ή για τους οποίους ο ασθενής δεν ήταν επιλέξιμος για την υπάρχουσα θεραπεία.
Στη μελέτη εντάχθηκαν 21 παιδιατρικοί ασθενείς με ηλικία στο εύρος από 3 έως 17 ετών (11 ασθενείς
≤ 12 ετών και 10 ασθενείς > 12 ετών), οι οποίοι έλαβαν είτε 10 mg/kg (N=6) είτε 20 mg/kg (N=15) αβελουμάμπης ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Οι κατηγορίες πρωτοπαθών όγκων ήταν σάρκωμα μαλακών μορίων/οστών (N=12), κακοήθειες του ΚΝΣ (N=8) και καρκίνωμα του γαστρεντερικού συστήματος (N=1).
Δεν υπήρξε πλήρης ανταπόκριση (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR) σε αυτή τη μελέτη που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Bavencio σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του καρκινώματος κυττάρων Merkel, του ουροθηλιακού καρκινώματος και του καρκινώματος νεφρικών κυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) της αβελουμάμπης αξιολογήθηκε με χρήση προσέγγισης ΦΚ πληθυσμού για την αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία και την αβελουμάμπη σε συνδυασμό με αξιτινίμπη.
Με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού για την αβελουμάμπη ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με αξιτινίμπη, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση της αβελουμάμπης μεταξύ σχημάτων με χορήγηση κάθε 2 εβδομάδες στα 800 mg ή 10 mg/kg.
Κατανομή
Η αβελουμάμπη αναμένεται να κατανέμεται στη συστηματική κυκλοφορία και σε μικρότερο βαθμό στον εξωκυττάριο χώρο. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 4,72 l.
Όπως συμβαίνει με μια περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή, ο όγκος κατανομής της αβελουμάμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι μικρός. Όπως είναι αναμενόμενο για ένα αντίσωμα, η αβελουμάμπη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες πλάσματος με ειδικό τρόπο.
Αποβολή
Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού από 1.629 ασθενείς, η τιμή της ολικής συστηματικής κάθαρσης (CL) είναι 0,59 l/ημέρα. Στη συμπληρωματική ανάλυση, η CL της αβελουμάμπης βρέθηκε ότι μειώνεται με την πάροδο του χρόνου: η μεγαλύτερη μέση μέγιστη μείωση (% συντελεστής διακύμανσης [CV%]) από την τιμή κατά την έναρξη με διαφορετικούς τύπους όγκου ήταν περίπου 32,1% (CV 36,2%).
Συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης της αβελουμάμπης επετεύχθησαν μετά από περίπου 4 έως 6 εβδομάδες (2 έως 3 κύκλοι) επαναλαμβανόμενης χορήγησης στα 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, και η συστηματική συσσώρευση ήταν υψηλότερη κατά περίπου 1,25 φορές.
Η ημίσεια ζωή (t½) αποβολής στη συνιστώμενη δόση είναι 6,1 ημέρες με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση της αβελουμάμπης αυξήθηκε δοσο-αναλογικά στο εύρος δόσης 10 mg/kg έως 20 mg/kg
κάθε 2 εβδομάδες.
Όταν η αβελουμάμπη 10 mg/kg χορηγήθηκε σε συνδυασμό με αξιτινίμπη 5 mg, οι αντίστοιχες εκθέσεις της αβελουμάμπης και της αξιτινίμπης ήταν αμετάβλητες σε σύγκριση με τους μεμονωμένους παράγοντες. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν μια κλινικά σχετική μεταβολή της κάθαρσης της αβελουμάμπης με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς με προχωρημένο RCC.
Ειδικοί πληθυσμοί
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υπέδειξε απουσία διαφοράς στην ολική συστηματική κάθαρση της αβελουμάμπης με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την κατάσταση PD-L1, το καρκινικό φορτίο, τη νεφρική δυσλειτουργία και την ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Η ολική συστηματική κάθαρση αυξάνεται με το σωματικό βάρος. Η έκθεση σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν περίπου ομοιόμορφη σε ένα μεγάλο εύρος τιμών σωματικού βάρους (30 έως 204 kg) για δοσολογία κανονικοποιημένη για σωματικό βάρος.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν εντοπίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της αβελουμάμπης μεταξύ ασθενών με ήπια (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) 60 έως 89 ml/min, κάθαρση κρεατινίνης
Cockcroft-Gault (CrCL) n=623), μέτρια (GFR 30 έως 59 ml/min, n=320) και ασθενών με φυσιολογική (GFR ≥90 ml/min, n=671) νεφρική λειτουργία.
Η αβελουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (GFR 15 έως 29 ml/min).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της αβελουμάμπης μεταξύ ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ULN και AST >ULN ή χολερυθρίνη υψηλότερη από 1 και μέχρι 1,5 φορές το ULN, n=217) και φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη και AST ≤ULN, n=1.388) σε μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού. Η ηπατική δυσλειτουργία καθορίστηκε μέσω των κριτηρίων ηπατικής δυσλειτουργίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI).
Η αβελουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη υψηλότερη από 1,5 και μέχρι 3 φορές το ULN) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη
>3 φορές το ULN).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της αβελουμάμπης αξιολογήθηκε σε 21 παιδιά και εφήβους από 3 έως 17 ετών στη μελέτη MS100070-0306 που έλαβαν είτε 10 mg/kg (N=6) είτε 20 mg/kg (N=15) αβελουμάμπης ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο ή τη
μη αποδεκτή τοξικότητα.
Οι παιδιατρικές ΦΚ παράμετροι και τα αντίστοιχα ΦΚ προφίλ για όλους τους ασθενείς αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τη δοσολογία και στρωματοποιήθηκαν με βάση το σωματικό βάρος.
Η έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν 20 mg/kg αβελουμάμπης ήταν παρόμοια ή υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη σε ενήλικες που έλαβαν 10 mg/kg ή 800 mg αβελουμάμπης. Σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν 10 mg/kg αβελουμάμπης, η έκθεση ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με εκείνη στους ενήλικες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BAVENCIO 20MG/ML
Μαννιτόλη (E421) Παγόμορφο οξικό οξύ Πολυσορβικό 20 (E432) Υδροξείδιο του νατρίου Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 χρόνια
Μετά το άνοιγμα
Από μικροβιολογική άποψη, αφού ανοιχθεί, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αραιωθεί και να εγχυθεί αμέσως.
Μετά την προετοιμασία της έγχυσης
Η χημική και φυσική σταθερότητα του αραιωμένου διαλύματος κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί ως εξής:
| Προετοιμασία έγχυσης | Φύλαξη στους 2°C έως 8°C προστατευμένο από το φως | Φύλαξη στους 20°C έως 25°C και σε φωτισμό δωματίου |
| Διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) | 96 ώρες | 72 ώρες |
| Διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) | 24 ώρες | 24 ώρες |
Από μικροβιολογική άποψη, εκτός εάν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να εγχυθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης εντός χρήσης και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
10 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί Τύπου I) με πώμα εισχώρησης από αλοβουτυλικό ελαστικό και σφράγιση αλουμινίου εφοδιασμένη με αποσπώμενο πλαστικό πώμα.
Μέγεθος συσκευασίας του 1 φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Το Bavencio είναι συμβατό με σάκκους έγχυσης πολυαιθυλενίου, πολυπροπυλενίου και οξικού αιθυλενοβινυλίου, γυάλινες φιάλες, σετ έγχυσης χλωριούχου πολυβινυλίου και φίλτρα εντός γραμμής με μεμβράνες πολυαιθεροσουλφόνης με μέγεθος πόρων 0,2 μικρόμετρα.
Οδηγίες χειρισμού
Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική για την προετοιμασία του διαλύματος για έγχυση.
-
Το φιαλίδιο πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Το Bavencio είναι ένα διαυγές, άχρωμο ως υποκίτρινο διάλυμα. Εάν το διάλυμα είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει σωματιδιακή ύλη, το φιαλίδιο πρέπει απορρίπτεται.
-
Πρέπει να χρησιμοποιείται σάκκος έγχυσης κατάλληλου μεγέθους (κατά προτίμηση 250 ml) που περιέχει είτε διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) είτε διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%). Ο κατάλληλος όγκος του Bavencio πρέπει να αναρροφηθεί από το(α) φιαλίδιο(α) και να μεταφερθεί στον σάκκο έγχυσης. Οποιαδήποτε μερικώς χρησιμοποιημένα ή κενά φιαλίδια πρέπει να απορρίπτονται.
-
Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να αναμειγνύεται αναστρέφοντας απαλά τον σάκκο για να αποφευχθεί η δημιουργία αφρού ή η υπερβολική διάτμηση του διαλύματος.
-
Το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται για να διασφαλιστεί ότι είναι διαυγές, άχρωμο και απαλλαγμένο από ορατά σωματίδια. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την προετοιμασία.
-
Μη συγχορηγείτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής. Χορηγείτε το διάλυμα για έγχυση χρησιμοποιώντας εν σειρά (in-line) ή επιπρόσθετο (add-on) στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης φίλτρο 0,2 μικρόμετρων, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.
Μετά τη χορήγηση του Bavencio, η γραμμή πρέπει να εκπλένεται είτε με διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) είτε με διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%).
Μην καταψύχετε ή αναταράσσετε το αραιωμένο διάλυμα. Εάν έχει ψυχθεί, αφήστε το αραιωμένο διάλυμα στους σάκκους ενδοφλέβιας έγχυσης να έλθει σε θερμοκρασία δωματίου (20°C έως 25°C) πριν τη χρήση.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.